7.1. Diagnosis Klinis.

Rasa terbakar di dada/perut (heartburn) dan regurgitasi adalah gejala khas dari
sindrom refluks tipikal[9]. Sindrom refluks tipikal dapat didiagnosis berdasarkan
manifestasi klinis tanpa uji diagnostik [1], asalkan gejala alarm telah disingkirkan.
Gejala alarm adalah gejala yang menimbulkan kecurigaan kuat terhadap penyakit
keganasan atau komplikasinya. Gejala alarm tersebut antara lain muntah, perdarahan
gastrointestinal, anemia, teraba/adanya massa di perut, penurunan berat badan yang
tidak dapat dijelaskan, dan disfagia progresif. Selama bertahun-tahun, beberapa
kuesioner diagnostik berbasis gejala telah dikembangkan untuk membantu dokter
pelayanan primer dalam membuat kategorisasi sementara pasien yang mengalami
keluhan pada perut bagian atas dan dalam pemilihan pasien dengan gejala refluks untuk
menjalani terapi empiris. Kuesioner penyakit refluks yang asli dikembangkan oleh
Carlsson dkk. [39] dan versi modifikasi dari kuesioner tersebut [40] telah terbukti
berguna untuk membantu diagnosis sindrom refluks.

7.2. Radiologi.
Pemeriksaan radiologi ini memiliki sensitivitas dan spesifitas yang rendah untuk
diagnosis esofagitis erosif. Tidak dapat digunakan untuk membantu diagnosis NERD.

7.3. Endoskopi
Endoskopi ini memiliki spesifitas yang tinggi namun sensitivitas rendah karena
lebih dari 60% pasien dengan GERD benar-benar memiliki NERD [14]. Di masa depan,
prosedur pencitraan baru diharapkan dapat memberi lebih banyak pencerahan, terutama
untuk membedakan kasus-kasus yang sampai sekarang diklasifikasikan sebagai NERD
melalui pemeriksaan endoskopi cahaya putih standar. Prosedur tersebut antara lain
endoskopi pembesaran resolusi tinggi, kromoendoskopi, pencitraan pita sempit, dan
endomikroskopi confocal [41-43].

7.4. Histologi.
Berbagai lesi histologis telah dijelaskan di NERD, termasuk adanya ruang
interselular yang melebar (DIS) [44], hiperplasia sel basal [45], elastisasi/peningkatan
elastisitas papilla [46], eosinofil intraepitel, dan neutrofil [48]. Pemeriksaan histologi ini
memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang bervariasi. Zentilin dkk. [49] telah
membentuk suatu sistem penilaian untuk memperhitungkan kelainan histologi yang
terjadi. Dengan menggunakan analisis kurva karakteristik operator penerima, skor 2
dianggap sebagai nilai titik potong (cut-off) yang optimal untuk membedakan antara
pasien GERD dengan pasien bukan GERD. Sebuah studi terbaru pada pasien di Nigeria
dengan NERD menunjukkan tingkat infiltrasi neutrofil intraepitel yang tinggi pada
mukosa esofagus (temuan ini mungkin terkait dengan adanya esophagus Barrett pada
masyarakat Nigeria yang relatif langka) [50]. Tanpa memandang kemampuan diagnosis
dari pemeriksaan histopatologi, pemeriksaan histopatologi ini sepertinya masih belum
dapat digunakan secara luas karena tidak memiliki teknik biopsi dan teknik pemeriksaan
mikroskopi yang baku..

7.5. Uji Inhibitor Pompa Proton (PPI).

Dalam tes ini, PPI diberikan pada pasien dan dilihat apak pasien mengalami
perbaikan gejala atau tidak. Apabila pasien mengalami perbaikan gejala yang signifikan,
maka kemungkinan besar penyakit tersebut adalah GERD. Hasil negatif palsu dan
positif palsu dapat terjadi dalam tes ini. Jika pasien sudah dapat dipastikan memiliki
riwayat GERD tanpa komplikasi, percobaan menggunakan PPI saat awal pemeriksaan
pasien (termasuk modifikasi gaya hidup) dapat digunakan [51]. Hal ini merupakan
rekomendasi dari American Gastroenterological Association. Konsensus Asia Pasifik
tentang pengelolaan GERD juga mendukung pendekatan/percobaan pemeberian PPI ini
[52].

7.6. Manometri.
Pada pasien dengan gejala refluks persisten meskipun telah mendapat terapi PPI
dan memiliki temuan yang normal berdasarkan pemeriksaan endoskopi, evaluasi lebih
lanjut dengan manometri dapat dilakukan untuk mengidentifikasi apakah pasien
memiliki diagnosis yang lain, seperti kelainan pada sistem motorik esofagus.
Manometri membantu menganalisis fungsi dan aktivitas peristaltik badan esofagus dan
sfingter esofagus bagian bawah (LES) sebelum pasien menjalani operasi antireflux.
Namun manometri tidak diindikasikan untuk mengkonfirmasikan pasien yang dicurigasi
mengalami GERD. Pemeriksaan ini terutama digunakan untuk pasien yang mengalami
disfagia namun tidak dapat ditemukan bukti adanya sumbatan (misalnya, penyempitan).
Pemeriksaan ini juga digunakan untuk menentukan apakah pasien perlu dilakukan
operasi antireflux atau tidak, untuk menyingkirkan achalasia atau adanya peristaltik
yang tidak efektif [53]. Selain itu, manometri berfungsi untuk melokalisasi LES guna
memantau pH lambung kemudian untuk menentukan apakah LES tersebut pernah
mengalami paparan oleh asam lambung yang abnormal.

7.7. Ambulatory pH Monitoring.

Pasien dengan NERD yang tidak responsif terhadap pengobatan sebaiknya
dievaluasi dengan pemantauan pH ambulatori (Ambulatory pH Monitoring). Tes harus
dilakukan pada saat pasien tidak mendapat terapi (jika diagnosis masih ragu-ragu) tetapi
harus dilakukan pada saat pasien mengapa terapi (jika pemeriksaan ini dilakukan untuk
menentukan kemampuan/respons penyakit terhadap terapi). Kapas radiotelemetri pH
nirkabel menghilangkan kebutuhan tabung nasogastrik yang tidak nyaman dan
meningkatkan hasil diagnostik dengan memungkinkan pemantauan lebih lama.
Pemeriksaan Ambulatory pH Monitoring didasarkan pada lamanya waktu saat pH
intraesofagus kurang dari 4. Hasil Ambulatory pH Monitoring dianggap normal apabila
kurang dari 4% selama periode 24 jam [54]. Sebanyak 50% pasien dengan NERD
memiliki hasil pemeriksaan Ambulatory pH Monitoring 24 jam yang normal.
Esophageal impedance pH monitoring merupakan teknik yang sangat
menjanjikan. Pemantauan impedansi intraluminal Multichannel dengan sensor pH (MII-
pH) dapat mendeteksi semua jenis refluks (asam, asam lemah, dan alkalin lemah). Tes
ini mengukur ketahanan konduktivitas listrik dari kandungan esofagus, sehingga
mendeteksi adanya perubahan pH esofagus karena adanya refluks cair atau gas [55, 56].

8. Pengobatan
Tujuan pengobatan termasuk menghilangkan gejala, penyembuhan esofagitis,
pencegahan kekambuhan, dan pencegahan komplikasi. Prinsip pengobatan meliputi
modifikasi gaya hidup dan pengendalian sekresi asam lambung dengan menggunakan
obat-obatan atau perawatan bedah dengan operasi korektif antireflux.

8.1. Modifikasi Gaya Hidup / Diet.

 Modifikasi gaya hidup / diet dianggap sebagai terapi lini pertama. Modifikasi
gaya hidup / diet meliputi penurunan berat badan (untuk pasien yang kelebihan berat
badan); menghindari alkohol, coklat, jus jeruk, produk berbasis tomat, peppermint,
kopi, dan bawang merah. Tindakan lainnya termasuk menghindari makanan besar,
mengurangi asupan lemak, berhenti merokok, kepala sedikit diangkat saat tidur, dan
tidak berbariang sebelum 3 jam postprandial [57]. Meskipun tidak ada uji coba secara
acak untuk menguji keefektifan tindakan ini, kebanyakan ahli gastroenterologi
berpendapat bahwa modifikasi gaya hidup / diet ini masuk akal untuk diterapkan.
Wanita hamil yang memiliki GERD harus ditawarkan modifikasi gaya hidup sebagai
terapi lini pertama.

8.2. Antasida / Alginat.

Antasida ini efektif untuk membantu meringankan gejala [58-60] dan harus
diminum setelah makan dan waktu tidur.

8.3. Terapi Penekan Asam.

Saat ini, terapi penekan asam merupakan pengobatan andalan untuk GERD [61].
Antagonis reseptor Histamin 2 (H2RAs) dapat menurunkan sekresi asam lambung
setelah makan dan lebih baik dari pada antasida [62]. Namun, terapi ini tidak dapat
digunakan untuk esofagitis. Selain itu, terapi rumatan dengan H2RA dosis standar tidak
dapat mencegah kekambuhan [63]. Hingga saat ini terapi H2RA digunakan untuk
pengobatan bentuk penyakit yang ringan dan untuk terapi on-demand, terutama untuk
gejala yang muncul pada malam hari/nokturnal [64].
Proton pump inhibitor (PPI) adalah jenis penekan asam yang paling ampuh.
Mereka adalah benzimidazol tersubstitusi yang mengikat secara ireversibel H + K +
ATPase, langkah terakhir dalam sekresi asam lambung [65]. Beberapa uji coba dan
ulasan telah menunjukkan keunggulan PPI atas H2RA dalam pengobatan esofagitis
refluks [61, 62, 66, 67]. Namun PPI memiliki kemampuan yang lebih rendah untuk
meringankan gejala pada pasien NERD apabila dibandingkan dengan respons terapi PPI
pada pasien esofagitis erosi. Hal ini terjadi karena hanya 61% pasien mengalami
penurunan gejala rasa panas di dada/perut namun hasil ini masih lebih baik jika
dibandingkan dengan respons terapi H2RA pada pasien NERD, yaitu sebesar 40% [68,
69].
Pengalaman klinis menunjukkan bahwa 20-30% pasien dengan GERD terus
memiliki gejala refluks persisten bahkan saat mengkonsumsi PPI setiap hari [70] dan
seperempat pasien melaporkan penggunaan terapi over-the-counter (beli sendiri di toko)
tambahan untuk membantu mengendalikan/mengurangi gejala [71]. Beberapa
mekanisme yang diperkirakan dapat menggagalkan terapi PPI antara lain kepatuhan
pasien dalam pengobatan, waktu pemberian/penggunaan obat yang tidak tepat, refluks
asam lemah, refluks asam duodenogastroesofagus (DGER), adanaya pengosongan
lambung yang tertunda, hipersensitivitas esofagus, esofagitis eosinofilik, refluks
nokturnal, refluks asam residu, penurunan kadar PPI di serum, dan adanya
gangguan/komorbid psikologis [72 , 73].
Agen prokinetik sepertinya cukup efektif namun hanya pada pasien dengan
gejala ringan. Pasien lain biasanya membutuhkan obat penekan asam tambahan seperti
PPI. Metoclopramide adalah anggota kelompok yang umum digunakan. Domperidone
memiliki keuntungan efek ekstrapiramidal yang ringan. Penggunaan agen prokinetik
jangka panjang mungkin memiliki komplikasi serius, bahkan berpotensi fatal dan
sebaiknya penggunannya dibatasi. Uji coba terkontrol secara acak menunjukkan bahwa
terapi menggunakan agen prokinetik memiliki bukti kualitas terapi yang tinggi.
Menurut penelitian tersebut, agen prokinetik dapat memperbaiki gejala pada pasien
dengan esofagitis refluks. Namun tingkat penyembuhan pasien berdasarkan
pemeriksaan endoskopi masih tergolong rendah [74].

8.4. Terapi Rumatan.

Angka kekambuhan esophagitis secara substansial berkurang pada pasien yang
menerima terapi PPI setiap hari [61]. Rekomendasi terapi rumatan untuk GERD adalah
dengan menggunakan dosis efektif terendah. Uji coba terkontrol secara acak
menunjukkan bahwa subyek yang diobati dengan H2RA sebagai terapi rumatan
memiliki risiko dua kali lebih besar mengalami esofagitis berulang dibandingkan
dengan terapi rumatan menggunakan PPI. Namun, di antara pasien dengan NERD,
regimen terapi on-demand (diperlukan sekarang, biasanya digunakan untuk meredakan
gejala yang saat itu muncul) mungkin efektif [61].
8.5. Isu dengan Terapi PPI Kronis.
Proton pump inhibitor umumnya dapat ditoleransi dengan baik tetapi ada
laporan efek samping ringan seperti sakit kepala, diare, dan sakit perut [75, 76]. Secara
umum, efek samping ini terjadi pada sekitar 1-4% pasien dan sembuh saat pengobatan
dihentikan. Dalam jangka pendek, PPI aman.
Keamanan jangka panjang PPI tidak sepenuhnya dipahami. Beberapa isu
keselamatan akibat penggunaan PPI jangka panjang telah meningkat, walaupun
sebagian besar sudah ada studi epidemiologi dan studi kasus yang membahas hal
tersebut. Data epidemiologi berguna dalam mencari hubungan antara terapi dan
komplikasi, yang tentu saja tidak boleh dibingungkan dengan kausalitas.
Proton pump inhibitor menyebabkan hipergastrinemia sebagai respons terhadap
penekanan asam. Enterochromaffin-like cell (ECL), hiperplasia, dan tumor karsinoid
terbukti terjadi pada penggunaan PPI jangka panjang pada tikus [77]. Sehingga hal ini
meningkatkan perhatian keselamatan pada manusia. Namun, beberapa penelitian pada
manusia tidak menunjukkan lesi serupa [78-81]. Hubungan antara kejadian patah tulang
pinggul, pergelangan tangan, lengan bawah, dan lokasi lainnya dengan penggunaan PPI
jangka panjang tampak lemah atau risikonya hanya sedikit lebih tinggi dibandingkan
dengan kelompok/populasi kontrol yang sesuai dengan usia [82-85]. Namun, ada
kebutuhan mendesak untuk penelitian prospektif yang hati-hati tentang efek PPI pada
metabolisme tulang dan masih diperlukan studi epidemiologi yang dirancang dengan
cermat untuk meminimalkan adanya bias/faktor pengganggu oleh berbagai variabel
klinis. Resiko kolitis Clostridium difficile, infeksi enterik lainnya, pertumbuhan bakteri
di usus kecil, dan kemungkinan peritonitis bakteri spontan juga meningkat [86-88].
Gangguan sekresi lambung dapat berdampak buruk terhadap penyerapan berbagai
nutrisi namun dampak klinisnya masih belum jelas [89]. Interaksi PPI dengan obat lain
telah dianggap sangat penting baru-baru ini. Terapi clopidogrel yang dikombinasi
dengan PPI dosis rendah banyak digunakan untuk meminimalkan risiko perdarahan
gastrointestinal serius, terutama pada pasien berisiko tinggi, sehingga keseimbangan
risiko pada masing-masing pasien sesuai. Meskipun FDA baru-baru ini mengumumkan
beberapa peringatan bahwa hal tersebut masih tetap kontroversial [90]. Maka dari itu,
keamanan penggunaan PPI jangka panjang hanya dapat diperkirakan/diamati dari studi
kolektif prospektif. Selain itu, apabila memungkinkan penelitian tersebut dirancang
semata-mata untuk mengukur keamanan, dengan meminimalkan faktor-faktor
pengganggu.

9. Terapi yang lebih baru

Terapi penekan asam saat ini menjadi pengobatan utama untuk GERD, dan PPI
adalah obat pilihan tersebut [51]. Namun, sebagian besar pasien yang didiagnosis
dengan GERD terus mengalami gejala meskipun telah mendapat pengobatan PPI [70,
91], dan 22% pengguna PPI melaporkan mengkonsumsi obat bebas (obat yang dijual
bebas dipasaran) over-the-counter (OTC) tambahan untuk mengendalikan gejala mereka
[71].
Relaksasi sfingter esofagus yang lebih rendah (TLESR) merupakan faktor
penting di balik terjadinya refluks, dan studi praklinis telah mengidentifikasi agonis
gamma aminobutyric acid (GABA) tipe B reseptor (GABAB) dan modulator glutamat
metabolik 1 (mG1uR5) sebagai obat yang mungkin memiliki kemampuan untuk
memodifikasi TLESR tersebut. Baclofen adalah contoh gamma aminobutyric acid
(GABA) type B receptor (GABAB) agonists, sedangkan ADX10059 adalah contoh
metabotropic glutamate receptor 5 (mG1uR5) modulators. Kedua obat tersebut
mengurangi kejadian TLESR namun obat-obatan tersebut memiliki nilai toleransi yang
rendah (mudah menimbulkan efek samping). Hal ini merupakan masalah utama pada
obat-obatan tersebut [92].
Potassium-competitive acid blockers (P-CAB) adalah kelompok obat penekan
asam yang menghambat H + K + -ATPase gaster (pompa proton) secara reversibel dan
secara ireversibel. Sedangkan PPI menghalangi pompa proton sel parietal lambung
secara kovalen dan ireversibel [93, 94], P-CABs dapat menimbulkan efek dengan cara
berikatan dengan lokasi ikatan dari kalium di pompa proton secara kompetitif dan
reversibel [95]. Sayangnya percobaan acak double-blind belum menunjukkan
keunggulan P-CABs terhadap PPI [95, 96]. Namun, ada dua molekul lain dalam
kelompok yang sama dan mungkin memiliki efek terapi yang menjanjikan [97, 98].
Agonis reseptor 5-hydroxytryptamine tipe 4 (5-HT4) meningkatkan
kontraktilitas otot polos lambung. Reseptor ini merupakan target terapi baru yang
mungkin potensial untuk menghilangkan/meredakan gejala GERD [99]. Obat-obatan di
kelas ini antara lain cisapride, monsapride, dan togaserod (yang juga digunakan untuk
pengobatan konstipasi dan irritable bowel syndrome). Namun, masalah keamanan telah
membatasi kegunaannya dalam praktik klinis pada saat itu [100, 101]. ATI 7505 adalah
analog cisapride yang saat ini masih menjalani uji coba [102].
Modulator nyeri viseral yang telah diketahui seperti antidepresan trisiklik dan
inhibitor reuptake selektif serotonin (SSRI) dapat menjadi terapi pilihan yang menarik
untuk pasien GERD. Uji coba double-blind acak yang menilai keefektifan modulasi
nyeri menggunakan obat nortriptyline (antidepresan trisiklik) pada pasien GERD (yang
tidak merespon terhadap terapi PPI dosis standar) saat ini sedang berlangsung [103].

10. Bedah
Hingga saat ini terdapat dua pilihan terapi untuk mengatasi gejala GERD yang
kronis dan sering kambuh. Dua pilihan terapi tersebut antara lain terapi medikamentosa
jangka panjang dan operasi. Keuntungan dan kerugian terapi medikamentosa jangka
panjang dan pembedahan ditunjukkan pada Tabel 2 [104]. Sebuah studi multicentre
yang membandingkan terapi esomeprazol yang telah dioptimalkan dan operasi
antireflux laparoskopi standar (LARS) pada pasien dengan GERD menunjukkan bahwa
kedua terapi tersebut sama-sama efektif karena kebanyakan pasien mencapai dan tetap
dalam periode remisi pada 5 tahun [105].

10.1. Indikasi untuk Pembedahan

(1) Terapi medikamentosa yang gagal (tidak mampu mengontrol atau mengurangi
gejala, terjadi regurgitasi berat yang tidak terkontrol dengan obat penekan asam,
atau muncul efek samping obat).
(2) Pasien yang memilih operasi meskipun terapi medikamentosa yang diberikan telah
berhasil (karena pertimbangan kualitas hidup, kebutuhan seumur hidup untuk
asupan obat-obatan, biaya pengobatan dan lain-lain)
(3) Komplikasi GERD (Barrett's esophagus, striktur peptik) [106, 107].
(4) Munculnya gejala di luar esofagus (asma, suara serak, batuk, nyeri dada, dan
aspirasi) [108-111]. Adanya penyakti penyerta seperti esofagus Barrett dianggap
sebagai indikasi yang jelas untuk operasi antireflux [112].
 Selama 50 tahun terakhir, operasi untuk GERD telah berevolusi dari prosedur
laparoskopi secara terbuka dan baru-baru ini menjadi prosedur baru dengan insisi
minimal yang disebut transoral incisionless fundoplication. Prosedur yang paling
umum adalah Nissen fundoplication, yang bisa dilakukan secara terbuka atau
laparoskopi. Fundoplication dapat dilakukan dengan pembungkus LES secara lengkap
(360 derajat) atau secara parsial (bervariasi) pada bagian lambung, sehingga
meningkatkan tekanan LES. Di era operasi antireflux terbuka, tingkat respons gejala 80-
90% [113, 114]. Bahkan pada saat itu, banyak pasien menolak operasi tersebut karena
memiliki morbiditas yang tinggi. Dengan munculnya teknik laparoskopi, operasi
antireflux menjadi lebih berkembang. Kelebihannya meliputi insisi hernia yang lebih
sedikit, lama rawat inap di rumah sakit yang lebih pendek, lebih sedikit rasa sakit, dan
lebih cepat untuk kembali bekerja. Selain itu, berdasarkan follow-up menggunakan
endoskopi, angka kejadian kerusakan pembungkus lebih sedikit [115].
Komplikasi fundoplikasi meliputi disfagia persisten, ketidakmampuan untuk
bersendawa dan muntah, perasaan penuh di epigastrium, kembung dan nyeri
postprandial, ketidaknyamanan menelan yang terjadi secara sementara, dan terkadang
flatus menjadi lebih sering [116]. Ketidakmampuan untuk bersendawa, kepenuhan
epigastrik, kembung, dan flatus merupakan sindrom "gas kembung/ gas bloat ".
Fundoplikasi endoluminal adalah versi baru dari fundoplikasi terbuka atau
laparoskopi yang dapat digunakan untuk mengakses perut melalui mulut, sehingga
sayatan menjadi lebih minimal.

11. Tumpang Tindih antara GERD dengan Gangguan Gastrointestinal Lainnya

Pasien dengan NERD memiliki gejala gastrointestinal fungsional lainnya, seperti
dispepsia fungsional dan sindrom iritasi usus besar (IBS), dengan frekuensi lebih tinggi
daripada yang diamati pada kebanyakan studi penyakit refluks erosif [117-119].
Kemungkinan penyebab yang paling sering terjadi adalah hipersensitivitas viseral [120].
Kelompok pasien NERD menggabungkan subkelompok yang berbeda secara signifikan
dalam hal presentasi, patofisiologi, dan manajemen. Pasien dengan rasa terbakar di
dada/perut fungsional lebih cenderung memiliki gangguan psikopatologi, serupa dengan
pasien dispepsia fungsional [121]. Gejala perut tampaknya merupakan prediktor
independen terhadap tingkat keparahan gejala refluks pada pasien NERD bila
dibandingkan dengan subjek kontrol yang tidak memiliki gejala tersebut [122].
Tumpang tindih antara GERD dan gangguan gastrointestinal lainnya masih menjadi
bahan penelitian serius, dan tampaknya revisi lebih banyak menunggu klasifikasi
gangguan gastrointestinal fungsional.

12. Kesimpulan
Kesimpulannya, GERD merupakan salah satu aspek gastroenterologi yang telah
mengalami inovasi luar biasa dalam 30-40 tahun terakhir dan masih menjadi bahan
penelitian yang intensif. Terdapat inovasi/perubahan dalam hal definisi, klasifikasi,
diagnosis, jalur klinis, dan manajemen GERD. Nonerosive reflux disease (NERD)
adalah varian dari GERD yang terjadi pada lebih dari 60% pasien dengan GERD.
NERD ini tidak hanya lebih heterogen daripada esofagitis erosif namun juga memiliki
patofisiologi dan respons yang berbeda terhadap terapi medis standar. Karena GERD
adalah penyakit kronis yang sering kambuh, pasien harus ditangani dengan perawatan
medis jangka panjang atau operasi setelah melakukan analisis menyeluruh terhadap
poin-poin yang dapat mendukung atau menghambat tindakan operasi tersebut. Sejumlah
isu mengenai GERD masih belum terselesaikan dan diharapkan beberapa tahun ke
depan ada lebih banyak hasil penemuan mengenai penyakit penting ini.