Anda di halaman 1dari 10

Studi klinis

Pengobatan Vertigo: Sebuah Percobaan Acak, Double-Blind


Trial Membandingkan Khasiat dan Keamanan Ginkgo
biloba ekstrak EGB 761 dan Betahistin

Larysa Sokolova,1 Robert Hoerr,2 dan Tamara Mishchenko3


1
Fakultas Neurology, Bohomolets University Medical Nasional, Shevchenko Avenue, 13, Kiev 01.601, Ukraina
2
Klinis Departemen Riset, Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co KG, Willmar-Schwabe-Strae 4, 76.227 Karlsruhe, Jerman
3
Institute of Neurology, Psikiatri dan Narcology dari NAMS Ukraina SI, 46, Akademika Pavlova Street, Kharkiv 61.068,
Ukraina

Sebuah uji klinis multicenter dilakukan untuk membandingkan khasiat dan keamanan
Ginkgo biloba ekstrak EGB 761 dan betahistin pada dosis yang direkomendasikan pada pasien
dengan vertigo. Seratus enam puluh pasien (usia rata-rata 58 tahun) secara acak diberikan
pengobatan dengan EGB 761 (240 mg per hari) atau betahistin (32 mg per hari) selama 12
minggu. 11-point numeric analogue scale, the Vertigo Symptom Scaleshort form, the
Clinical Global Impression Scales dan the Sheehan Disability Scale digunakan sebagai ukuran
hasil. Kedua kelompok dibandingkan dari awal dan menunjukan hasil yang meningkat pada
semua hasil pengukuran selama pengobatan. Tidak ada perbedaan yang signifikan antar
kelompok berkaitan dengan perubahan dalam ukuran hasil. Secara numerik, perbaikan dari
pasien yang menerima EGB 761 yang sedikit lebih jelas pada semua skala. Kesan global yang
klinis dinilai sangat jauh lebih baik atau lebih ditingkatkan di 79% dari pasien yang
diobati dengan EGB 761 dan di 70% menerima betahistin. Dengan 27 kejadian buruk di 19
pasien, EGB 761 menunjukkan tolerabilitas lebih baik dari betahistin dengan 39 efek samping
di 31 pasien. Kesimpulannya, dua obat yang sama efektif dalam pengobatan vertigo, tapi EGB
761 lebih dapat ditolerir. percobaan ini terdaftar dengan controlled-trials.com
ISRCTN02262139

1. Introduction
Pusing adalah gejala yang sering dilaporkan dalam perawatan primer, lebih sering pada
perempuan dibandingkan laki-laki. Dalam sampel nasional Representative dari 4869 orang
dewasa di Jerman, berusia 18 hingga 79 tahun, prevalensi satu tahun pusing sedang sampai
berat (termasuk vertigo vestibular dan vertigo nonvestibular) adalah 22,9% dan prevalensi
satu tahun vertigo vestibular sedang sampai parah adalah 4,9%. Insiden satu tahun pusing
sedang sampai berat adalah 3,1% dan kejadian satu tahun vertigo vestibular sedang hingga
parah adalah 1,4%. Prevalensi seumur hidup dari konsultasi medis terkait pusing sebesar
17,1% Dalam survei cross-nasional kunjungan ke instalasi gawat darurat di Amerika Serikat,
3,3% kasus datang dengan keluhan pusing. Dari jumlah tersebut, 32,9% adalah dari berasal
dari otological/vestibular dan 4% adalah karena penyakit serebrovaskular. Central-vestibular
vertigo (12,4%), bilateral vestibulopathy perifer (5,1%), dan disfungsi paroksismal dari saraf
vestibular atau organ vestibular (3,9%) adalah salah satu jenis kasus tersering pada vertigo.
Dalam 3,3% dari pasien, penyebab vertigo masih belum jelas. Vertigo sering terjadi pada
pasien dengan penyakit cerebrovascular. Kekurangan suplai darah di wilayah vertebrobasilar
telah dilaporkan berhubungan dengan vertigo yang terisolasi di 24% dari pasien dan 17% dari
pasien dengan mikroangiopati otak mengeluhkan vertigo.
Dalam vertigo berhubungan dengan gangguan serebrovaskular, obat-obatan yang
meningkatkan aliran darah otak sering diresepkan. Survei internasional menemukan betahistin
menjadi obat yang paling sering diresepkan untuk pengobatan berbagai macam vertigo,
termasuk penyakit Meniere's, benign paroxysmal positional vertigo, vertigo perifer lainnya,
dan vertigo perifer asal tidak diketahui, diikuti oleh piracetam dan Ginkgo biloba ekstrak.
Betahistin adalah analog histamin dengan aktivitas atletik di H1 dan aktivitas antagonis di
H3reseptor histamin. kemanjurannya dalam mengobati penyakit Meniere's dan sindrom
pusing lainnya telah dibuktikan oleh percobaan acak, plasebo-terkontrol.
Ginkgo Biloba ekstrak EGB 761 meningkatkan aliran otak dan vestibular darah
dengan mengurangi kekentalan darah. Hal ini meningkatkan plastisitas neuron serta fungsi
mitokondria dan metabolisme energi dan melindungi neuron dari kerusakan oksidatif.
Kemanjurannya dalam pengobatan vertigo vestibular dan nonvestibular juga telah dibuktikan
oleh percobaan acak, plasebo-terkontrol.
Penelitian ini dilakukan untuk membandingkan khasiat dan keamanan EGB 761
dengan agen antivertigo yang paling sering diresepkan, betahistin, pada pasien dengan vertigo.

2. Patient and Methods


Percobaan acak, plasebo-terkontrol, double-blind, uji klinis multi-pusat ini dilakukan
oleh klinik rawat jalan (sebagian besar berhubungan dengan departemen neurologi) di 10
rumah sakit di Ukraina sesuai dengan Deklarasi Helsinki, Pedoman untuk Good Clinical
Practice (GCP) dari the International Conference on Harmonization (ICH), dan hukum
setempat yang berlaku. Protokol ini disetujui oleh komite etika Departemen Kesehatan
Ukraina dan komite etika lokal dari situs yang berpartisipasi; itu terdaftar dengan nomor
ISRCTN02262139 sebelum pendaftaran pasien mulai. Informed consent diperoleh dari semua
pasien sebelum prosedur terkait dilaksanakan.

2.1. Seleksi pasien. Pasien dari kedua jenis kelamin, setidaknya 45 tahun, yang
memenuhi syarat jika mereka didiagnosis dengan periferal vertigo tidak spesifik (H81.3) atau
sindrom pusing tidak spesifik (H81.9) diklasifikasikan oleh Klasifikasi International dari
penyakit, edisi 10 (ICD-10), memiliki gejala vertigo selama 3 bulan, mencetak setidaknya 3
pada skala analog numerik satu-ke-sepuluh (NAS) di skrining, dan memiliki bahasa Rusia
atau Ukraina yang cukup, keterampilan untuk menanggapi pertanyaan wawancara dan
kuesioner lengkap. Tes kehamilan negatif dan kontrasepsi yang memadai yang diperlukan dari
pasien wanita. Pasien dengan sindrom vertiginous tertentu (misalnya, penyakit Meniere's,
Lermoyez syndrome, dan benign paroxysmal positional vertigo), vertigo karena penyakit
somatik ditentukan (kecuali penyakit serebrovaskular), gangguan penyakit lain yang parah,
kontraindikasi pada salah satu obat yang diteliti, kebutuhan akan obat-obatan yang mungkin
mengganggu penilaian khasiat, atau gangguan gastrointestinal dengan tingkat penyerapan zat
yang tidak terkonsentrasi dari yang diperkirakan.

2.2. Pengacakan dan Pengobatan. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan pusat-


pusat dilakukan oleh pihak sponsor departemen biometrik menggunakan program komputer
divalidasi yang cocok perawatan untuk nomor obat di rasio 1: 1. Blinding dicapai dengan
teknik double-dummy: yaitu, semua pasien menerima jumlah yang sama tablet dilapisi (EGB
761 atau plasebo) dan kapsul (betahistin atau plasebo) dengan cara setiap pasien menerima
hanya satu obat aktif. Obat dan plasebo tablet dan obat dan plasebo kapsul, masing-masing,
tidak bisa dibedakan dalam penampilan dan rasa; semua paket dan label identik kecuali untuk
nomor obat. Setiap pasien menyerahkan paket obat dengan jumlah obat terendah masih
tersedia di situs merekrut. Prosedur ini dijamin membutkaan pasien, peneliti, dan staf situs,
penyembunyian alokasi, dan keseimbangan ukuran kelompok perlakuan.
Masa pengobatan adalah 12 minggu, di mana pasien mengambil baik 240 mg per hari
(120 mg b.i.d) Ginkgo biloba ekstrak EGB 761 atau 32 mg per hari (16 mg b.i.d) betahistin
dihidroklorida. EGB 761 adalah ekstrak kering dari daun Ginkgo biloba (35-67: 1), ekstraksi
pelarut: aseton 60% (w / w) (produsen: Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co KG, Karlsruhe,
Jerman; EGB 761 adalah merek dagang dari Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co KG). Ekstrak
disesuaikan dengan 22,0-27,0% flavonoid ginkgo dihitung sebagai glikosida flavon ginkgo
dan 5,0-7,0% lakton terpene yang terdiri dari 2.8- 3,4% ginkgolides A, B, dan C dan 2,6-3,2%
bilobalide dan mengandung kurang dari 5 ppm asam ginkgolic . Dosis kedua obat dipilih
sesuai dengan bukti yang ada khasiat yang berasal dari tinjauan sistematik.

2.3. Kunjungan dan Penilaian. Untuk memverifikasi diagnosis untuk inklusi dan
kriteria kelayakan, sejarah medis dicatat dan pemeriksaan umum fisik, tes laboratorium, dan
pemeriksaan neurootological klinis, termasuk tes Romberg, Unterberger tes melangkah, dan
evaluasi nystagmus spontan dengan bantuan kacamata Frenzel dilakukan. Penilaian khasiat
dan keamanan obat dijadwalkan 4, 8, dan 12 minggu setelah kunjungan awal. Khasiat
dievaluasi menggunakan sebelas titik skala analog numerik (NAS) dengan 0 menunjukkan
tidak adanya vertigo dan 10 mewakili vertigo sangat parah, bentuk pendek dari Vertigo
Symptom Scale (VSS-SF), Sheehan Disability Scale (SDS), dan Clinical Global Impresson
(CGI) Scale. 15-item VSS-SF adalah skala self-rating dengan mempertimbangkan frekuensi
account dan tingkat keparahan vertigo dalam bulan lalu. Ini terdiri dari dua sub-skala untuk
menilai dua dimensi vertigo: vertigo-balance (VSS-V) dan otonom-kecemasan (VSS-A)
gejala. Skor maksimum 60 menunjukkan gejala yang paling parah. SDS adalah 3-item self-
rating persediaan awalnya dirancang untuk menilai apa gejala psikologis sejauh mengganggu
pekerjaan pasien, kehidupan sosial, dan kehidupan keluarga. Ini telah berhasil digunakan
dalam penyakit somatik dengan tekanan emosional. skor yang lebih tinggi (maksimum: 10)
mengindikasikan penurunan lebih parah. CGI, 2 (perubahan) dan 3 (indeks terapeutik) yang
dinilai oleh para peneliti mengikuti wawancara dengan pasien. Untuk memantau keamanan
dari perawatan, tanda-tanda vital diperiksa pada semua kunjungan dan pemeriksaan fisik,
EKG 12-lead, dan tes laboratorium dilakukan di screening dan kunjungan akhir. Semua efek
samping yang dialami oleh pasien selama masa pengobatan dan periode washout dua hari
berikutnya dicatat dan dinilai untuk keseriusan, tingkat keparahan, dan kausalitas.

2.4. Statistik Analisis. Untuk masing-masing variabel khasiat, kelompok EGB 761
dibandingkan dengan kelompok betahistin dengan metode analisis data deskriptif. statistik
standar Ringkasan (mean aritmetik dan standar deviasi) dihitung untuk semua variabel
kuantitatif. nilai-nilai kategoris disajikan dalam tabel frekuensi termasuk frekuensi mutlak dan
relative. nilai deskriptif dihitung dengan menggunakan tes Wilcoxon dan uji Fisher untuk
parameter kuantitatif dan kategoris, masing-masing. analisis Khasiat didasarkan pada full set
analisis data termasuk semua pasien yang menerima pengobatan penelitian secara acak
setidaknya sekali dan memiliki setidaknya satu pengukuran parameter keberhasilan selama
masa pengobatan secara acak. subkelompok Selain itu prespecified (usia, jenis kelamin,
temuan neurootological klinis, dan keparahan gejala) dianalisis. variabel keselamatan
dievaluasi untuk populasi keselamatan yang mencakup semua pasien secara acak untuk
mempelajari pengobatan dan yang mengambil obat studi setidaknya sekali. Efek samping
yang dirangkum dengan cara tabel frekuensi yang tepat berdasarkan item kode dan
mempertimbangkan tingkat keparahan dan hubungan untuk belajar obat. tingkat kejadian
secara keseluruhan dibandingkan antara kelompok perlakuan. Karena sifat eksplorasi
penelitian, tidak ada yang formal perhitungan ukuran sampel dilakukan. Ukuran sampel 2
80 = 160 pasien dianggap cukup besar untuk memungkinkan perbandingan yang valid dari
EGB 761 dan kelompok betahistin sehubungan dengan khasiat dan keamanan.

3. Result and Discussion


Dari 169 pasien yang diskrining, 160 memenuhi syarat, menerima pengobatan acak
yang dialokasikan, dan dimasukkan dalam set analisis lengkap (EGB 761, 80 pasien;
betahistin, 80 pasien). Tiga pasien dalam kelompok EGB 761 (peningkatkan/remisi tak
terduga, 1 pasien; pelanggaran inklusi/eksklusi kriteria, 2 pasien) dan dua pasien dalam
kelompok betahistin (penarikan informed consent tanpa memberikan alasan) dihentikan
penelitian sebelum waktunya. Pasien disposisi dan analisis set digambarkan dalam Gambar 1.
Data demografi, skor skala rating, dan temuan neurootological klinis pada saat pendaftaran
disajikan pada Tabel 1. Tidak ada perbedaan mencolok antara kelompok perlakuan saat
pengobatan dimulai.

3.1. Kemanjuran. Pasien dinilai keparahan keseluruhan vertigo (NAS) serta gejala
vertigo (VSS-SF) dan cacat akibat vertigo (SDS) membaik pada kedua kelompok perlakuan
(Tabel 2, Gambar 2). Demikian pula, kesan global yang dokter nilai dari perubahan dan
temuan neurootological menunjukkan perbaikan yang cukup di bawah perawatan kedua EGB
761 dan betahistine (Tabel 2, Gambar 2, 3, 4, dan 5). Tidak ada perbedaan yang signifikan
antara kedua kelompok perlakuan terhadap perubahan terkait pengobatan. Ukuran efek
pengobatan tidak berbeda dengan usia, jenis kelamin, temuan neurootological klinis, atau
keparahan gejala.

3.2. Keamanan. Selama masa pengobatan dan periode washout dua hari berikutnya,
27 efek samping (AE) dilaporkan untuk 19 pasien dalam kelompok EGB 761 dan 39 AE yang
didokumentasikan untuk 31 pasien yang menerima betahistin. tinjauan dibutakan tidak bisa
mengesampingkan hubungan kausal dengan obat studi selama 6 AE di 5 pasien yang memakai
EGB 761 dan untuk 18 AE pada 16 pasien dari kelompok betahistin. Ada satu AE serius dalam
kelompok betahistin (spondylolisthesis) yang hubungan kausal dapat dikecualikan. Jenis yang
paling sering diamati AE tercantum dalam Tabel 3.

3.3. Diskusi. Dalam hal ini secara acak, double-blind, uji klinis multi-pusat, kami
menemukan Ginkgo biloba ekstrak EGB 761 dan betahistin untuk sama-sama efektif dalam
pengobatan vertigo. Kami terdaftar pasien dengan vertigo yang tidak ditentukan, karena, di
satu sisi, sindrom pusing tertentu (misalnya, penyakit Meniere's dan benign paroxysmal
positional vertigo) membutuhkan perawatan khusus, dan, di sisi lain, kedua obat secara luas
diresepkan untuk vertigo tidak didefinisikan sebagai bagian dari sindrom tertentu. Bahkan,
betahistin adalah jauh obat yang paling sering diresepkan untuk vertigo seluruh dunia. Hasil
melengkapi temuan dari uji coba terkontrol plasebo dari EGB 761 yang menunjukkan khasiat
klinis di vestibular dan nonvestibular vertigo.
Lebih dari 70% dari pasien dinilai lebih ditingkatkan atau sangat jauh lebih baik
oleh dokter mereka setelah masa pengobatan 12 minggu. Menariknya, peringkat pasien
perbaikan secara keseluruhan (NAS) cocok dengan tingkat perubahan dinilai oleh skala gejala
yang komprehensif (VSS-SF), dengan peningkatan sekitar 60% dari nilai awal. Pasien
peringkat subjektif dan dokter tayangan global perubahan yang sangat didukung oleh temuan
obyektif dari klinis neurootological examination: bergoyang dalam tes Romberg dan rotasi di
uji loncatan Unterberger ini menurun jauh dan nystagmus spontan tidak lagi ditemukan dalam
setengah dari pasien yang memiliki nystagmus sebelum pengobatan. Kendala dalam
kehidupan sehari-hari karena vertigo, yang dinilai sebagai moderat pada saat pendaftaran,
berkurang dan dianggap tidak lebih dari sekedar perawatan akhir.
Dengan ukuran sampel 80 pasien per kelompok pengobatan studi ini tidak memiliki
kekuatan statistik untuk membuktikan kesetaraan dari dua perlakuan. Segala temuan harus
ditafsirkan sebagai deskriptif. Keterbatasan lain dari penelitian kami adalah kurangnya
kelompok plasebo sebagai kontrol negatif. Dengan mempertimbangkan bahwa kedua
perawatan yang berbasis bukti dan tingginya tingkat perbaikan spontan ditandai tidak sangat
mungkin setelah durasi rata-rata gejala sekitar 2 tahun, ada alasan untuk menganggap bahwa
efek yang diamati sebagian besar pengobatan efek plasebo hanya terkait dan tidak. Data
numerik (statistik tidak signifikan) perbaikan lebih jelas pada semua hasil pengukuran pada
pasien yang diobati dengan EGb 761 dibandingkan dengan mereka yang menerima betahistin.
Setiap kemungkinan untuk mengetahui perbedaan antara dua kelompok perlakuan yang
berada dalam arah yang sama di antara perkiraan yang sama dengan yang terjadi pada kejadian
di bawah ini tidak penting, maka hal ini dapat menunjukkan keunggulan superioritas EGb761.
Namun, perbedaan kecil antara kelompok perlakuan pada variabel epidemiologi tidak
terdokumentasi pada awal dan tidak sepenuhnya diimbangi dengan pengacakan tidak dapat
dikesampingkan, sehingga temuan ini harus ditafsirkan dengan hati-hati.
Dosis betahistin menjamin beberapa pertimbangan, karena, berdasarkan sebuah
penelitian open-label, penggunaan dosis harian yang lebih tinggi telah disarankan baru-baru
ini untuk pencegahan serangan penyakit Meniere's. Hal ini mungkin wajar; perbedaan yang
jelas harus dibuat, bagaimanapun, antara pencegahan serangan dan pengobatan gejala vertigo
yang ada. tinjauan sistematis menemukan dosis harian 32 mg sampai 36 mg yang paling
efektif dalam pengobatan gejala vertigo. Sementara review uji coba di berbagai sindrom
pusing ditemukan efek ukuran yang sama untuk 32 mg dan 36 mg, Cochrane review betahistin
penyakit Meniere's menemukan efek terkuat di berkualitas tinggi uji coba terkontrol plasebo
pada 32 mg tapi tidak ada perbedaan dari plasebo selama 72 mg per hari. Demikian pula,
analisis lain-yang baru-baru ini diputuskan untuk menemukan keuntungan dari kelompok-
kelompok yang sejajar. Oleh karena itu kami percaya bahwa kami menggunakan dosis yang
tepat untuk pengobatan gejala dari sindrom pusing.
Dalam penelitian terbaru, salah satu mekanisme mungkin terlibat dalam aksi
antivertiginous dari EGb 761 layak perhatian. Vertigo dan sensasi pusing dapat menyebabkan
disfungsi labirin atau pemutusan atau gangguan pemrosesan informasi dalam nervous jaringan
pusat (vestibular, okular, okulomotorius, korteks, dan cerebellar) yang terlibat dalam
keseimbangan dan kontrol postur. Penuaan terkait hilangnya neuron dan integritas saluran
serat kortikal serta melambatnya pengolahan informasi dapat berkontribusi atau
meningkatkan disfungsi tersebut. Gangguan mekanisme intrinsik dan sinaptik plastisitas
neuron cenderung untuk mencegah kompensasi penuh gangguan dalam sistem vestibular dan
memainkan peran dalam sindrom pusing tahan lama. EGB 761 telah ditunjukkan untuk
meningkatkan plastisitas saraf dengan merangsang neurogenesis, neurite out-growth,
synaptogenesis, dan fungsi sinaptik. Dari catatan, Lacour dan rekan diamati pemulihan
dipercepat kepadatan sinaptik dalam inti vestibular medial kucing EGB 761-diperlakukan
setelah neurectomy vestibular unilateral.
Mengenai keamanan dan tolerabilitas, EGB 761 tampaknya memiliki beberapa
keuntungan atas betahistin. Tidak ada pasien menarik diri dari pengobatan karena efek
samping, namun jumlah total efek samping serta jumlah pasien yang mengalami efek samping
lebih rendah pada kelompok EGB 761 dibandingkan kelompok betahistin.
4. Conclusion
Studi ini memberikan bukti bahwa Ginkgo biloba ekstrak EGB 761 setidaknya sama
efektif sebagai dunia yang paling sering pra-jelaskan antivertiginous agen, betahistin, dalam
pengobatan sindrom pusing yang tidak ditentukan.

Anda mungkin juga menyukai