Artikel Review

Target Terapi Baru untuk Menurunkan Tekanan Intraokular

A. Rocha-Sousa,1,2 J. Rodrigues-Araujo,2 Petra Gouveia,2 Joio Barbosa Breda,2 S.
Azevedo-Pinto,3 P. Pereira-Silva,3dan A. Leite-Moreira3
1
Department of Sense Organs, Faculty of Medicine, University of Porto, 4200-319 Porto, Portugal
2
Department of Ophthalmology, Saro Joaro Hospital, 4200-319 Porto, Portugal
3
Department of Physiology and Cardiothoracic Surgery, Faculty of Medicine, University of Porto, 4200-319 Porto, Portugal

Abstrak

Primary Open-Angle Glaukoma (POAG) adalah penyebab utama kebutaan ireversibel dan
kebutaan yang dapat dicegah dan hipertensi okular adalah faktor risiko terkuat yang diketahui.
Dengan kelas obat saat ini, manajemen penyakit berfokus pada menurunkan tekanan intraokular
(TIO). Meskipun penggunaannya untuk memodifikasi perjalanan penyakit, tidak ada obat saat ini
untuk POAG yang mampu mengurangi TIO lebih dari 25% -30%. Selain itu, beberapa pasien
glaukoma menunjukkan perkembangan penyakit meskipun sudah di terapi. Makalah ini membahas
target fisiologis baru untuk mengurangi TIO. Penyebab utama peningkatan TIO di POAG adalah
meningkatnya resistensi outflow melalui sistem outflow trabekular tekanan-dependent, sehingga
ada focus pengobatan dengan meningkatkan trabecular meshwork outflow dengan extracellular
matrix remodeling dan/atau dengan modulasi kontraktilitas / TM sitoskeleton disruption. Modulasi
agen baru yang bertindak terutama pada trabecular meshwork outflow mungkin pengobatan
hipotensi masa depan untuk pasien glaukoma. Ada juga agen lain di mana modulasi dapat
menurunkan produksi humor aqueous atau meningkatkan uveoscleral outflow dengan mekanisme
yang berbeda dari obat-obatan yang tersedia untuk pengobatan glaukoma. Baru-baru ini, peran
sistem ghrelin-GHSR dalam modulasi patofisiologi segmen anterior, khususnya mengenai
glaukoma, telah diusulkan.

Pendahuluan

Glaukoma adalah neuropati optik progresif yang disebabkan oleh kematian sel-sel ganglion
retina (Retina Ganglion Cell / RGCs) dan merupakan penyebab utama kebutaan di seluruh dunia.
Mekanisme yang terjadi kematian RGC progresif ini tidak sepenuhnya dipahami. Jelas beberapa
penyebab dapat menimbulkan efek umum dari kematian sel ganglion.
Secara klinis, faktor risiko utama untuk glaukoma peningkatan tekanan intraokular (TIO).
Dalam glaukoma sudut terbuka (Open Angle Glaucoma / OAG), meningkatnya TIO terjadi dari
ketidakseimbangan antara produksi dan arus keluar aqueous humor (AH).
Teori mekanik berpendapat pentingnya kompresi langsung dari serat aksonal dan struktur
dukungan dari saraf optik anterior oleh peningkatan TIO mengakibatkan kematian RGCs.
Menurunkan TIO (baroprotection) tetap satu-satunya pendekatan terapi saat ini untuk
mempertahankan fungsi visual pada pasien glaukoma. Enam golongan obat yang tersedia untuk
pengobatan glaukoma (miotics, beta-blocker, alfa-agonist, epinefrin derivatives, carbonic
anhydrase inhibitor, dan prostaglandin analogues) tindakan dengan mengurangi produksi humor
aqueous dan/atau dengan meningkatkan trabecular meshwork kanal-Schlemm atau uveoscleral
outflow.
Pengetahuan yang lebih baik tentang perubahan seluler dan molekuler glaucomatus dalam
produksi dan keluar aqueus membuka cakrawala baru bagi agen kelas hipotensi baru. Penyebab
utama peningkatan TIO di glaukoma primer sudut terbuka (POAG) dianggap meningkatnya
resistensi outflow melalui sistem trabecular outflow pressure-dependent oleh akumulasi
peningkatan materi matriks ekstraselular (ECM) di trabecular meshwork, karena keseimbangan
terganggu antara deposisi ECM dan degradasi.
Dari semua obat glaukoma, yang disetujui untuk digunakan klinis, untuk menurunkan
tekanan intraokular, hanya Analog prostaglandin (PG) mungkin memiliki peran pada modulasi
perubahan molekuler yang terjadi pada pasien glaukoma. Beberapa studi menunjukkan bahwa
analog PG ini dapat menyebabkan stimulasi kolagenase dan matriks metaloproteinase lainnya yang
diduga mengakibatkan dilatasi ruang antara otot siliaris. Namun, penelitian lain, menggunakan
kedua cahaya dan mikroskop elektron, telah menemukan bukti dilatasi ruang antara otot siliaris
atau perubahan lain dalam otot siliaris atau jaringan mata lainnya pada monyet yang diobati dengan
PGF2a.
Ada 2 pendekatan terapi utama baru untuk meningkatkan fasilitas outflow di TM. Yang
pertama meliputi perubahan dalam kegiatan atau perilaku sel TM. Beberapa agen mempengaruhi
volume sel dan bentuk dan melonggarkan sel ke sel junction dan / atau sel-to-ekstraseluler adhesi
matriks dalam TM dan dalam dinding kanal Schlemm ini. bukti yang menunjukkan bahwa sel-sel
TM sangat kontraktil dan berperan aktif dalam dinamika aqueous humor. Modulasi kontraktilitas
dari TM merupakan konsep terapi yang memungkinkan kedua dalam TM. Telah terbukti bahwa
jaringan TM memiliki sel seperti properti otot polos. Kontraktilitas dan relaksasi sifat sel TM
diatur oleh beberapa enzim, yang telah menjadi target terapi eksperimental untuk menurunkan
TIO.
Ada juga pendekatan terapi baru untuk mengurangi produksi humor aqueous atau
meningkatkan uveoscleral outflow oleh jalur subselular yang berbeda dari yang sudah ada.
Bahkan, sejumlah besar pasien dengan glaukoma terus kehilangan pengelihatan meskipun
merespon dengan baik untuk terapi yang menurunkan tekanan mata. "Non-IOP-dependent" faktor
risiko tampaknya bertanggung jawab untuk sekitar 30-70% dari kasus glaukoma. Peningkatan
suplai darah saraf optik dan pelindung saraf strategi pengobatan yang potensial untuk glaukoma,
namun berada di luar cakupan makalah ini.
Dalam makalah ini, kita membahas konsep potensial untuk pengobatan masa depan OAG
berdasarkan efek hipotensi oleh mekanisme-mekanisme tindakan yang berbeda dari pendekatan
terapi saat ini yang tersedia untuk penggunaan klinis.
Material dan Metode

Fokus dari makalah ini adalah target terapi baru untuk menurunkan TIO. Obat yang di
eksklusi adalah obat yang tidak terbukti memberi efek hipotensi intraokular dan obat yang
memiliki mekanisme yang sama dari pendekatan terapi saat ini. Sebuah revisi sistematis dari
penelitian yang diterbitkan antara tahun 2000 dan 2013 dalam bahasa Inggris, Spanyol dan
Portugis di MEDLINE, EMBASE, dan Scopus. Kata kunci yang digunakan termasuk terapi
glaukoma, tekanan intraokular, trabecular meshwork, baroprotection, obat-obatan baru, dan
glaukoma sudut terbuka.

Hasil dan Pembahasan

3.1.Rho Kinase. Awalnya diidentifikasi sebagai downstream effector of the small GTPase
Rho, Rho-associated kinase, juga dikenal sebagai ROCK, bagian AGC (PKA/PKG/PKC) keluarga
serine/threonine kinase.
Terdapat dua isoform Rho-kinase, Rho-kinase α/ROCK2/ROKα dan Rho-kinase β/ROCK1
/ROKβ/p160ROCK, secara kolektif disebut sebagai Rho-kinase. Rho-kinase sangat homolog
dalam struktur molekulnya (65% dari urutan asam amino yang sama dan 92% homologi dalam
domain kinase) dan juga dalam fungsinya. Knockout null homozygous mice mengembangkan
fenotype yang serupa di antara kedua isoform (mata terbuka saat lahir dan omphalocele),
menunjukkan bahwa fungsi biologis dari kedua isoform yang berlebihan dan tidak dapat
dipisahkan. Dan juga, mereka berdua bekerja pada substrat hilir utama yang sama. Jalur sinyal
Rho, dimediasi melalui ROCK, memainkan peran utama dalam regulasi kontraksi otot polos,
melalui regulasi dari bundel aktin-myosin filamen. Activated RhoA/ROCK mengarah ke
fosforilasi rantai ringan myosin (MLC), Di mana dikombinasikan dengan aktin menginduksi
kontraksi otot polos kalsium-independen, dengan pembentukan serat stres aktin dan perlengketan
fokus, yang memungkinkan penataan ulang cytoskeletal, motilitas sel, dan proliferasi.
Ekspresi dari RhoA GTPase, ROCKs (ROCK 1 dan ROCK2), dan MLC di TM dan otot
siliaris (CM) sel dari manusia dan spesies lainnya telah dikonfirmasi. Fisiologis agonis yang
mengaktifkan Rho kinase signaling pathway, seperti endotelin-1, mengubah faktor pertumbuhan
(TGF), trombin, dan lysophospholipids, mengurangi aqueous humor outflow pada hewan.
Penghambatan ROCK itu didemonstrasikan untuk memberi efek seperti relaksasi otot polos dan
perubahan persimpangan antar di TM mata, dengan menurunkan MLC fosforilasi. Inhibitors dari
ROCK dan Rho GTPase menurunkan TIO yang lebih rendah pada kedua model hewan dan
manusia; uji klinis fase II menunjukkan bahwa K-115 memiliki kemampuan untuk menurunkan
tekanan intraokular pada manusia dengan POAG atau OH.
Terlepas dari ini, Rho GTPase dan inhibitor ROCK memiliki potensi efek saraf dengan
meningkatkan aliran darah mata dan meningkatkan kelangsungan hidup sel ganglionary retina dan
regenerasi akson pada model binatang. Pertama Rho-kinase inhibitor adalah Y-27632. Hal ini tidak
spesifik untuk ROCK (Tidak untuk setiap isoform nya) karena mempengaruhi protein kinase
lainnya dalam konsentrasi yang lebih tinggi, seperti PKA dan PKC. Fasudil (HA-1077) juga tidak
spesifik dan ROCK inhibitor satu-satunya klinis disetujui sejauh ini, yang digunakan untuk
vasospasme serebral setelah perdarahan subarachnoid di Jepang.
Selama analisis ROCK inhibitor sebagai potensi terapi farmakologi topikal glaukoma
beberapa masalah muncul. Pertama, kurangnya spesifisitas inhibitor yang dalam konsentrasi tinggi
juga menghambat kinase lainnya. Juga, sedikit tolerabilitas digambarkan, karena ROCK inhibitor
mengakibatkan vasodilatasi, sehingga menyababkan hiperemia ocular yang sementara, tetapi tetap
menjadi efek samping utama yang dijelaskan sejauh ini. Mengenai ini dua masalah terakhir, salah
satu solusi yang mungkin bagi banyak penulis adalah kombinasi dengan obat untuk menurunkan
TIO lainnya, memungkinkan untuk penggunaan konsentrasi ROCK inhibitor rendah.
Kesimpulannya, ROCK inhibitor memiliki kemampuan untuk menurunkan TIO pada
pasien dengan POAG dan/atau hipertensi okular (OH) dengan meningkatkan outflow melalui
trabecular meshwork.
3.2. Endotelin-l. Endotelin-1 (ET-1) adalah peptida vasokonstriksi yang berasal dari
endotelium . Konsentrasi tinggi dari endotelin-1 telah didokumentasikan dalam aqueous humor
dari pasien dengan glaukoma. Sebuah korelasi yang sangat signifikan telah ditemukan antara TIO
dan ET-1. Namun, belum terbukti hubungan kausatifnya.
Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa ET-1 mampu menginduksi kontraksi kedua sel
trabecular meshwork dan matriks selular. Kontraksi tampaknya dipicu oleh aktivasi jalur
RhoA/ROCK yang mengarah ke peningkatan resistensi outflow dan akibatnya ke peningkatan
TIO. Sebuah antagonis reseptor ETA ideal untuk menurunkan TIO. Beberapa percobaan,
bagaimanapun, menunjukkan korelasi antara ET-1 dan NO: ET-1 mampu untuk mengaktifkan
NOS isoform III yang akan menginduksi TM relaksasi jika tingkat tinggi NO hadir.
ETA antagonis reseptor merupakan potensi modalitas perawatan baru untuk mengelola
glaukoma melalui pengurangan TIO. ETB antagonis reseptor juga tampaknya memainkan peran
saraf dengan menghambat RGCs apoptosis.
3.3. Transforming Growth Factor-β. Transforming growth factor-β (TGF-β) superfamili
adalah sekelompok protein regulasi multifungsi yang terkait secara struktural. Setidaknya ada tiga
isoform: TGF-β1, TGF-β2, dan TGF-β3. Pada fisiologi normal, proses sel dipengaruhi oleh TGF-
β yang proliferasi, rekognisi, diferensiasi, dan apoptosis. TGF-β ditemukan meningkat pada AH
dari yang normal serta pada mata yang glaukoma, tetapi dalam tingkat yang tingkat yang lebih
tinggi dari TGF-β2 di POAG, yang isoform lainnya meningkat pada bentuk lain dari glaukoma.
Selain itu, penelitian menunjukkan bahwa TGF-β2 diproduksi terutama di mata, dengan
konsentrasi serum minimal pada pasien dengan tingkat okular tinggi dan tidak ada korelasi antara
AH dan tingkat serum. Beberapa penelitian terbukti TGF-β menjadi penyebab TIO tinggi. Sebuah
infus TGF-β2 di segmen anterior mata hewan secara signifikan meningkat TIO. Selain itu, Shepard
et al. Mengamati peningkatan TIO dan berkurangnya AH outflow pada hewan pengerat berikut
transfer gen adenoviral aktif manusia TGF-β2. Dapat diasumsikan bahwa peningkatan kadar TGF-
β2 dalam AH memicu peningkatan risiko peningkatan TIO, dan akibatnya menempatkan pasien
pada risiko kerusakan saraf optik dan kehilangan penglihatan.
 Trivedi et al. menyatakan bahwa peningkatan risiko untuk berkembangnya glaukoma
dengan bertambahnya usia mungkin terkait dengan munculnya TGF-β2.
Perubahan yang terjadi di TM, TGF-β2 menyebabkan penurunan cellularity nya, dengan
menghambat proliferation, stimulasi apoptosis, dan fagositosis. Di saat yang sama, perubahan
jumlah sel, juga sel phenotype dipengaruhi, beralih ke jenis sekretorik, yang mengarah ke
peningkatan kandungan kolagen dari ECM, yang mungkin menyebabkan obstruksi TM dan
penurunan AH outflow.
TGF-β1 dan TGF-β2 tidak hanya telah terbukti meningkatkan produksi ECM, juga
menghambat degradasi; kedua isoform β1 dan β2 menyebabkan berlebihnya gen yang mengkode
ECM Proteins sehingga meningkatkan produksi. Gottanka et Al. menunjukkan bagaimana dalam
pengobatan vitro dengan TGF-β2 menyebabkan fasilitas outflow berkurang, berkat akumulas
bahan fibrillar matriks di bawah dinding bagian dari kanal Schlemm, dan juga dengan panjang
berkurang kanal. Selain bertindak langsung, TGF-β2 isomer juga menginduksi ekspresi efektor
lainnya, seperti pertumbuhan jaringan ikat faktor, thrombospondin-1, fibronektin, cochlin,
Kolagen types IV dan VI, dan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), dalam sel TM manusia
dan hewan. PAI-1 peningkatan hasil di penurunan aktivitas MMPs, karena bertindak sebagai
inhibitor dari plasminogen/sistem plasmin required untuk mengaktifkan MMPs. Ini adalah jalur
lain TGF-β2 meningkatkan ECM di TM dari mata glaucoma.
Thrombospondin-1dinyatakan intens di seluruh TM di mata glaukoma; bertindak sebagai
aktivator ampuh TGF-β juga meningkat sebesar itu, membuat mekanisme self-amplifying TGF-
β2.
Beberapa molekul ada untuk menangkal atau mengakhiri TGF-β berefek dalam mata. Bone
morfogenetik protein 4 dan 7 (BMP-4 dan BMP-7), Anggota TGF-β superfamily, mencegah
deposisi ECM dan antagonis fibrogenic TGF-β2 pada sel TM manusia. Selain ini, ada molekul
yang mengikat BMP menghambatnya dan melepaskan efek TGF-β ini. Beberapa molekul BMP-
binding, seperti follistatin, gremlin, dan chordin, dinyatakan dalam sel TM, dan tingkat yang lebih
tinggi dari Gremlin telah ditemukan dalam sel-sel TM dari mata POAG dibandingkan dengan mata
nonglaucomatous. Pengobatan sel TM dengan Gremlin rekombinan menginduksi ekspresi TGF-β
sasaran gen yang khas, seperti untuk fibronektin, kolagen tipe I, elastin, atau PAI-1. Meskipun
TGF-β1 bukan isoform utama dalam POAG, kita akan mencurahkan ke paragraf selanjutnya untuk
fungsinya. Pengalihan aktif TGF-β1 gene ke mata tikus menyebabkan perubahan anatomi di
segmen anterior yang mengakibatkan peningkatan TIO. TGF-β1 juga terbukti menginduksi
fenotipe myofibroblast seperti dalam sel TM manusia in vitro maka menyebabkan peningkatan
kontraktilitas sel TM dan penurunan fasilitas outflow. Pembentukan serat stres aktin dalam sel TM
dipicu by TGF-β1 dimediasi oleh protein kinase C dan Rho GTPase. Kedua TGF-β1 dan TGF-β2
peningkatan fibronektin, tetapi juga masalah transglutaminase, pada gilirannya mengarah ke cross-
link ireversibel menghubungkan fibronektin in vitro, Fibronektin Meningkatkan TM diperantarai
sel kontraksi, sehingga, memfasilitasi sambungan listrik dari sel TM untuk matriks sekitarnya dan
formasi dari serat stres. Juga, keluarga lysyl oksidasi protein (LOX, LOXL 1-4) memiliki
kemampuan untuk cross-link protein ECM mengubahnya larut dan kaku, dan ekspresi mereka
diinduksi oleh pengobatan dengan tiga isoform dari TGF-β. Masih belum ada laporan disregulasi
ekspresi LOX di POAG. Selain itu, TGF-β1 meningkatkan faktor pertumbuhan jaringan ikat dan
produksi elastin dalam sel TM manusia in vitro, yang berkontribusi dalam resistensi outflow. Juga
myocilin sel TM meningkat setelah paparan TGF-β1 in vitro. Myocilin berkontribusi pada TM
resistensi outflow dan ketinggian TIO dengan berinteraksi dengan TM. Selain itu, akumulasi dari
myocilin di TM terjadi pada mata glaukoma.
Seperti yang ditunjukkan di atas, TGF-β memainkan peran sentral dalam aktivasi ini
beberapa jalur fisiologis yang mengarah ke peningkatan TIO di mata glaukoma. Bukti yang
mendukung fakta bahwa target utama TGF-β di POAG melibatkan TM. TGF-β1 dan TGF-β2 telah
diidentifikasi sebagai modulator potensial aqueous outflow melalui ECM renovasi dan TM
cellularity dan kontraksi, membuat protein ini target untuk pengobatan glaucoma.
3.4. Connective Tissue Growth Factor. Connective tissue growth factor (CTGF) adalah
protein empat modul yang berfungsi sebagai mediator sinyal di jalur aktivasi oleh TGF β yang di
sisi lain meningkatkan kadar CTGF. Berbagai jenis glaukoma mengungkapkan berbagai jenis TGF
dalam aqueous humor: TGF-β2 adalah tertinggi di aqueous humor dari pasien POAG. Sementara
pasien dengan PXG digambarkan dengan peningkatan TGF-β1. Studi sebelumnya telah
mendokumentasikan efek jelas pada produksi ECM pada kapsul Tenon pada pasien PXG dengan
peningkatan TGF-β1, sementara pada pasien POAG tinggi akan TGF-β2, migrasi sel dan kolagen
kontraksi. Sejauh CTGF yang bersangkutan, tingkat yang lebih tinggi pada aqueous humor dari
pasien PXG dan besarnya elevasi tampaknya berhubungan dengan keparahan penyakit.
Penelitian mekanisme CTGF berkontribusi untuk pengembangan dan perkembangan PXG
telah terbukti menjadi sulit terutama karena kemampuan protein ini mengikat reseptor yang
mengaktifkan jalur sinyal yang berbeda seperti p42/44 MAPK, PI3J, RhoGTPase , dan p38
MAPK. Jalur ini saling terkait dan penulis sebelumnya telah menyarankan pentingnya dalam
memahami CTGF dikendalikan gen transkripsi. Dalam POAG, resistansi outflow di daerah
juxtacanalicular menyebabkan resistensi aliran aqueous humor dan meningkatkan TIO. Kuantitas
dan kualitas dari TM matriks ekstraselular telah diusulkan sebagai dua faktor yang berkontribusi
sebagai POAG menunjukkan peningkatan ECM di juxtacanalicular daerah aliran. Peningkatan
ekspresi CTGF menginduksi ECM protein ekspresi terutama kolagen fibril dan basement
membran. Bahkan, CTGF tampaknya langsung berkorelasi dengan akumulasi dan deposisi
kolagen I. Browne et al. menunjukkan bahwa CTGF peningkatan ekspresi fibrillin-1, menguatkan
studi sebelumnya yang telah dijelaskan peran tingkat tinggi fibrillin atau agregasi abnormal dari
mikrofibril fibrillin mengandung dalam patogenesis sindrom PX. Bahkan, dalam sindrom PX, ada
tingkat yang lebih tinggi dari fibrillin mengandung fibril dalam matriks ekstraselular dan fibrillin
salah satu komponen hadir dalam fibril elastis dalam materi PX.
Beberapa penelitian telah menekankan peran TGF-β2 dalam meningkatkan ekspresi dan
deposisi molekul ECM seperti fibronektin dan kolagen IV dan VI, yang semuanya komponen dari
ECM fibrillar di JCT. Lebih lanjut, percobaan ini juga mengungkapkan penurunan aktivitas
metaloproteinase matriks (MMPs), yang biasanya mendegradasi senyawa ECM. Studi terbaru
menunjukkan TIO tinggi dan kerusakan saraf optik mata tikus dalam menanggapi diekspresikan
CTGF. Aksi ini dinetralkan oleh Rho kinase inhibitor. Para penulis juga menegaskan bahwa CTGF
menginduksi fibronectin serta serat stres aktin dan kontraktilitas dalam sel trabecular meshwork,
akibatnya meningkatkan TIO. Iyer dan rekan menguatkan temuan ini dengan menyatakan bahwa
Rho GTPase dan Rho kinase mengatur CTGF expression dalam sel TM, mungkin melalui
pengendalian actomyosin-based kontraksi dan tingkat bebas G-aktin. Juga perubahan dalam
organisasi actomyosin dan aktivitas myosin II disebabkan oleh CTGF dikaitkan dengan tingkat
yang lebih tinggi dari fibronektin dan laminin dalam sel TM. Neuromedin U adalah neuropeptida
yang diinduksi oleh CTGF dalam sel TM. Ini memfasilitasi AH outflow melalui mengaktifkan
kontraksi actomyosin sel TM.
Data ini menunjukkan adanya interaksi antara Rho/Rho aktivitas kinase, ekspresi CTGF,
dan sifat-sifat kontraktil dari sel TM. Interaksi ini mengatur homeostasis sintesis ECM dan
drainase AH melalui jalur trabecular. Mengganggu ekspresi CTGF karena itu akan memiliki efek
pada sintesis ECM dan AH outflow yang mungkin terbukti bermanfaat dalam pengobatan
glaukoma.
3.5. Oksida nitrat. Maxi-K channel adalah kalsium-dependent kalium channel dengan
distribusi padat di trabecular meshwork. Fungsinya adalah untuk mengatur tonus otot polos dan,
pada kenyataannya, ia bertindak sebagai target untuk beberapa faktor mediasi yang tujuan
utamanya adalah relaksasi otot polos.
NO dihasilkan dari L-arginin oleh NOS di meshwork trabecular dan seluler matriks. Ia
mengikat saluran maxi-K dan memicu ekspresi peningkatan cGMP. cGMP-dependent kinase
kemudian diaktifkan dan phosphorylates channels, memperpanjang jumlah waktu yang tetap
terbuka. Akibatnya, penghabisan kalium lebih besar dan berpuncak pada repolarisasi. Pada saat
yang sama, tegangan-dependent calcium L-jenis saluran dekat dan otot rileks. NO agonis
menginduksi relaksasi sel trabecular meshwork dan mereka muncul untuk melakukannya melalui
mengubah konformasi protein sitoskeletal seperti aktin, myosin, dan tubulin.
3.6. Angiopoietin-Like Molekules. Angiopoietin-like (ANG- PTL) molekul adalah keluarga
dari glikoprotein yang menyerupai angiopoietins structural. Tetapi gagal untuk mengikat reseptor
angiopoietin Tie1 dan Tie2. Meskipun, beberapa anggota keluarga ini adalah regulator ampuh
angiogenesis dan berfungsi sebagai mediator dalam induksi peradangan dan regulasi lipid dan
metabolisme glukosa.
Angiopoietin-like 7, sebelumnya bernama kornea yang diturunkan transkrip 6 (CDT6)
dinyatakan dalam meshwork trabecular manusia dan dapat diinduksi oleh pengobatan dengan
dexamethasone dan juga oleh TGF-β2, sebuah faktor pertumbuhan yang diekspresikan dalam
aqueous humor dari pasien glaukoma. Sebuah model beagle dari POAG menunjukkan elevasi
ANGPTL7 di aqueous humor anjing yang konsisten dengan ketinggian protein yang sama dalam
aqueous humor dari pasien glaukoma. Menggunakan hewan model yang sama, penulis terdeteksi
ANGPTL7 dengan penyakit perkembangan meningkat. Peningkatan ekspresi ANGPTL-7 diduga
timbul karena peningkatan TIO.
Gen untuk ANGPTL-7 terletak dekat TCF/LEF transkripsi faktor yang merupakan kunci
untuk aktivasi NTB/b-catenin. Jalur ini sebelumnya telah dikaitkan dengan TIO tinggi dan
glaucoma. NTB disekresikan glikoprotein mengirimkan sinyal oleh binding reseptor
transmembran frizzled. Hal ini menyebabkan defosforilasi dan translokasi nuklir akibat dari b-
catenin. B-catenin maka akan mengaktifkan ekspresi gen melalui interaksi dengan faktor
transkripsi dari keluarga TCF/LEF. Oleh karena itu mungkin bahwa aktivasi ANGPTL7 dapat
dimediasi oleh aktivasi dari NTB pathway regulatory elements.
Telah dipelajari tentang bagaimana ANGPTL-7 mempengaruhi dan memodifikasi
trabecular meshwork. Peek et al. telah menyatakan bahwa ANGPTL-7 meningkatkan ekspresi
proteoglikan dan kolagen tipe l dan V. Gabelt dan Kaufmanwent lanjut, yang menyatakan bahwa
perubahan kolagen bisa mengubah trabecular meshwork dengan cara yang kompatibel dengan
peningkatan resistensi dan konsekuen penurunan humor aqueous outflow dan, selanjutnya,
menyebabkan mata hipertensi. Meningkatnya kolagen di sclera juga bisa membatasi aliran humor
aqueous melalui jalur uveal-scleral yang akan menghasilkan peningkatan TIO. Studi pada tikus
transgenik telah menunjukkan bahwa kolagen l berlebih dikaitkan dengan peningkatan TIO dan
kerusakan saraf optik, seperti yang diamati dalam POAG manusia. Comes et al., Di sisi lain,
memverifikasi penurunan ekspresi kolagen LA1, fibronectin kolagen tipe VA1, versican, dan
untuk myocilin tingkat yang lebih rendah. Selain itu, induksi MMP1 tercatat. Ketika ANGPTL-7
terbungkam, protein terbalik expression terjadi. Para penulis berspekulasi bahwa hasil yang
berbeda mengenai kolagen l mungkin karena sel-sel yang berbeda digunakan (berubah
dibandingkan sel trabecular meshwork primer) atau karena peraturan posttranscription kolagen l
di sel-sel ini. Studi sebelumnya telah mengungkapkan bagaimana fibronectin mungkin terlibat
dalam meningkatkan resistensi aliran. Sejak berlebih dari ANGPTL-7 mengurangi tingkat
fibronektin, Comes dan rekan menunjukkan bahwa protein ini mungkin benar-benar memfasilitasi
bukan yang membatasi air humor outflow. Efek ini didukung oleh peningkatan ekspresi MMP1,
sebuah kolagenase yang telah dikaitkan dengan peningkatan arus keluar dalam cultures organ.
Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi manfaat dari ANGPTL-7 agonis dalam
menurunkan TIO.
3.7. Adenosine. Adenosine memodulasi beberapa jalur fisiologis dan patofisiologis melalui
reseptor G protein-coupled, dan peningkatan level ditemukan di iskemia retina dan peningkatan
TIO. Ada empat subtipe reseptor adenosin dikenal sejauh ini (A1, A2a, A2b, dan A3), dan A1,
A2a, dan A3 agonis dan antagonis A3 telah dianggap potensial sebagai obat penurun TIO.
Mekanisme yang diusulkan adalah sekresi dari MMPs di TM, yang menyebabkan renovasi dari
ECM dan akibatnya peningkatan TM outflow. Adapun agonis A1, studi praklinis dengan
pengobatan topikal menunjukkan signifikan secara statistik penurunan TIO pada primata, Kelinci,
dan tikus. Agonis A2a sedang dalam tahap uji klinis dengan harapan menurunkan TIO, tapi
menariknya, Avila et al. (2001) menyatakan bahwa agonis untuk reseptor ini diberikan kepada
monyet meningkatkan TIO. Mengenai A3 reseptor subtipe, agonis berada di bawah uji klinis,
karena merupakan temuan yang tak terduga dalam studi sebelumnya menunjukkan penurunan
TIO, tapi juga antagonis diusulkan untuk menurunkan TIO, karena aktivasi A3 reseptor
menyebabkan aktivasi saluran klorida di sel epitel manusia nonpigmented silia, yang secara
potensial dapat menyebabkan peningkatan produksi AH.
3.8. Latrunculins. Latrunculins, makrolida ditemukan pada spons laut, memiliki
kemampuan untuk menghambat aktin polymerization, mengganggu sitoskeleton TM dan
integritasnya, yang menghasilkan peningkatan arus keluar. Peningkatan aliran ini mungkin akibat
dari perluasan ruang antara SC dan balok kolagen TM dan/atau oleh peningkatan bukaan antara
sel-sel dinding bagian dalam SC. Latrunculin-A dan latrunculin-B intracamerally atau topikal
menginduksi peningkatan tinggi dalam arus keluar TM dan mengurangi TIO di monyet. Uji klinis
telah dilakukan, namun sejauh ini tidak ada hasil yang signifikan yang ditemukan. Beberapa efek
samping digambarkan dengan dosis tertinggi yang digunakan (0,02% dan 0,05%), yaitu, mata
kemerahan ringan, iritasi, dan peningkatan sementara ketebalan kornea pusat <2,5%.
3.9. Cochlin. Cochlin adalah produk dari faktor koagulasi C homologi gen (COCH) dan
merupakan protein ECM fungsi yang tidak diketahui. Bukti menunjukkan hubungan antara cochlin
dan glaukoma trabecular meshwork jaringan dan cochlin teraktivasi oleh selular mekanisme
mechanosensitive.
Cochlin diidentifikasi pada glaukoma tapi bukan manusia TM yang normal. Sebelumnya
ekspresi protein cochlin ditemukan di TM dari DBA/2J model tikus pada glaukoma dini 3 minggu
dan tingkat cochlin mencapai dataran tinggi sekitar 6-8 bulan usia ketika peningkatan TIO diamati.
Stretch Activated Channel (SACS), seperti TREK-1, berfungsi sebagai
mechanotransducers terlibat dalam regulasi tekanan, sebuah ekspresi cochlin telah ditunjukkan
sebelumnya mengakibatkan coexpression dari TREK-1. Penelitian terkini menunjukan cochlin
yang terlibat dalam regulasi tekanan intraocular di DBA/2J berpotensi melalui mechanosensing
dari tegangan dengan menunjukkan overekspresi itu dan downregulation kenaikan cochlin dan
menurunkan tekanan intraocular (TIO), masing-masing. Reintroduksi cochlin di tikus
meningkatkan TIO; injeksi eksogen cochlin juga meningkat TIO dan meningkatkan tingkat perfusi
meningkat multimerization cochlin, yang mengurangi tingkat cochlin proteolisis oleh tripsin, dan
proteinase K. cochlin multimerization dalam menanggapi tegangan menunjukkan potensi
mechanosensing.
3.10. Cannabinoids. Terdapat dua subtipe reseptor yang berbeda untuk cannabinoids, CB1
dan CB2, dan beberapa senyawa dapat mengaktifkannya. Endoligands manusia dari cannabinoid
sistem reseptor adalah zat asam seperti arakidonat dan disebut endocannabinoid. Meskipun
ekspresi CB1 dan CB2 telah dijelaskan dalam jaringan mata, reseptor cannabinoid utama
dinyatakan dalam mata yang CB1. Distribusi reseptor di mata manusia telah dipelajari, dengan
kehadiran tinggi di epitel kornea dan endotelium, trabecular mesh, nonpigmented silia epitel, otot
siliaris, dan fotoreseptor segmen luar, dengan kehadiran lebih rendah intens dalam beberapa
struktur mata lainnya.Sejak CB1 reseptor subtipe hadir di kedua struktur di mana AH dihasilkan
dan dihapus, mungkin menginduksi penurunan TIO melalui penurunan produksi humor dan juga
peningkatan arus keluar, baik melalui TM dan rute uveoscleral. Cannabinoids juga dapat
menghasilkan vasodilatasi dari anterior pembuluh darah uvea eferen, maka, meningkatkan air
keluar. Saat ini, mekanisme hipotensi utama dianggap meningkat outflow, dengan memproduksi
peningkatan dimensi kanal Schlemm. Noladin ether (endocannabinoid agonis) dapat menginduksi
aktivasi MMP, yang mengarah ke renovasi dari TM dan juga mengurangi produksi serat stres aktin
dan adhesi focal. Sifat-sifat hipotensif okular dari cannabinoids tergantung pada stimulasi reseptor
β-adrenergik. Cannabinoids mengurangi TIO dengan bertindak sympatholytics tidak langsung.
Cannabinoids dapat menginduksi ekspresi COX-2, sehingga tingkat yang lebih tinggi dari PGE2
dan MMPs, yang memodulasi resistensi aliran air.
 Marijuana (Cannabis sativa) dikenal untuk mengurangi TIO melalui paparan sistemik; ada
laporan dari penurunan TIO dari 30 mmHg sampai 15 mmHg. sediaan Topikal dipelajari
menggunakan WIN 55.212-2, agonis dari CB1 dan CB2 subtipe reseptor. Dalam monyet
cynomolgus normotensive, topica- lly dikelola WIN 55.212-2 sebesar 0,5%, mengurangi TIO
sebesar 19%. Berkurangnya aliran aqueous humor teridentifikasi, tetapi tidak ada perubahan
fasilitas outflow dicatat. Juga, sediaan sublingual dipelajari. Δ-9-THC (Delta 9-
tetrahydrocannabinol), yang merupakan unsur psikoaktif utama, mampu mengurangi TIO lebih
dari plasebo, hanya 4 jam (23,5 mmHg dibandingkan 27,3 mmHg; 𝑃 = 0,026). Efek ini tidak
diamati dengan aplikasi topikal. Sediaan inhalatory dan intravena juga telah terbukti berhasil
dalam pengurangan TIO.
Saat ini ada bukti bahwa cannabinoids dapat menurunkan TIO pada manusia. Namun,
pengembangan toleransi dan toksisitas sistemik yang signifikan muncul untuk membatasi
kegunaan pengobatan potensi ini, membuatnya menjadi pengobatan end-line bila tersedia.
3.11. Melatonin. Melatonin adalah neurohormon disekresikan ke dalam darah terutama dari
kelenjar pineal. Hal ini bertanggung jawab untuk pengaturan irama sirkadian dari beberapa fungsi
biologis dan diatur oleh/siklus gelap terang. Tiga subtipe reseptor melatonin telah diidentifikasi,
MT1 dan MT2 reseptor subtipe, negatif ditambah dengan adenilat siklase, dan MT3, ditambah
dengan fosfolipase C.
Perubahan kadar melatonin dalam AH di terang atau gelap, diasosiasikan dengan
perubahan TIO, menyarankan peraturan melatonergic dari ritme sirkadian dari TIO. Sebuah
penelitian mengungkapkan bahwa tikus yang diberikan MT1 reseptor subtipe memiliki tingkat
TIO yang lebih tinggi selama jam malam hari daripada kontrol atau tikus yang diberikan MT2
reseptor subtipe pada 3 dan 12 bulan. Selain itu, administrasi melatonin eksogen secara signifikan
mengurangi tingkat TIO di-tikus liar, tapi tidak di MT1 knockout mice. 5-MCA-NAT, suatu agonis
reseptor MT3, telah terbukti mengurangi TIO sebesar 19% di mata monyet glaukoma dan 40%
pada kelinci. Ternyata, bagian dari mekanisme aksi ini terkait dengan kolinergik dan sistem
noradrenergik, sejak antagonis dari sistem tersebut bisa membalikkan efeknya.
3.12. Ghrelin. Ghrelin adalah peptida asam 28-amino terasilasi dan ligan endogen untuk
secretagogues hormon pertumbuhan reseptor (GHSR-1a), mempromosikan pelepasan hormon
pertumbuhan dari hipofisis secara independen dari reseptor hormon pertumbuhan-hormon-
releasing. Varian lain dari ghrelin adalah bentuk unacylated nya, ghrelin desacyl. Varian ini identik
dengan ghrelin kecuali untuk kelompok asil dalam serin 3, dengan demikian, tidak mampu
mengikat GHSR-1a.
Di studi terbaru, ghrelin telah diusulkan untuk memainkan peran penting dalam jaringan
okular, baik di segmen anterior dan segmen posterior. Mengenai segmen anterior, ghrelin ini
mRNA diidentifikasi pada permukaan posterior dari iris dan di silia epitel nonpigmented. peptida
ini juga terbukti menginduksi relaksasi dari otot-otot iris sphincter dan dilator. Ghrelin juga telah
terlibat dalam glaukoma, menjadi tingkat secara signifikan menurun pada aqueous humor dari
pasien yang menderita POAG dan pseudoexfoliation glaukoma jika dibandingkan dengan
kelompok kontrol. When membandingkan tingkat ghrelin AH dari individu dengan glaukoma
primer sudut terbuka dan pseudoexfoliation glaukoma, tidak ada perbedaan yang signifikan.
Korelasi antara plasma ghrelin dan tingkat AH masih kontroversial.
Ghrelin dan desacyl ghrelin efek dalam modulasi tekanan intraokular baru-baru ini
dipelajari dalam dua model hewan osmotik diinduksi hipertensi intraokular. Ghrelin dipromosikan
ditandai dan berkelanjutan penurunan ketegangan mata bila dibandingkan dengan kontrol,
menyajikan penurunan percentual maksimal 43,8 ± 12,05% pada kelinci dan 33,28 ± 6,47% pada
tikus. Desacyl tindakan ghrelin tidak mempengaruhi hipertensi intraokular dalam model kelinci,
dengan demikian, menunjukkan peran GHSR-1a dalam efek hipotensi yang diinduksi oleh ghrelin.
Ini juga menunjukkan pengaruh yang ghrelin pada hipertensi okular terkait dengan prostaglandin
dan produksi nitrat oksida.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa ghrelin diproduksi oleh proses silia dan reseptor
ghrelin juga dinyatakan dalam meshwork trabecular dan proses silia stroma. Data ini
meningkatkan bukti yang sudah ada untuk peran sistem GHSR ghrelin dalam fisiologi mata.
Produksi endogen ghrelin oleh tubuh ciliary bersama-sama dengan kehadiran reseptor ghrelin
dalam jaringan okular, yaitu, dalam komponen yang bertanggung jawab untuk aqueous humor
dinamik, memperkuat data sebelumnya yang terkait ghrelin dengan patofisiologi glaukoma. Efek
hipotensi ghrelin, produksi lokal, dan GHSR-1a lokalisasi poin untuk peran terapi mungkin dalam
glaukoma namun studi lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas mekanisme yang mendasari
pengaruh ghrelin dalam peraturan ketegangan mata.
3.13. Angiotensin II. Angiotensin II sudah terkenal peran yang dimainkan oleh sistem
renin-angiotensin (RAS) dalam mengendalikan tekanan arteri sistemik dan homeostasis ion.
Angiotensin II (Ang II) merupakan vasokonstriktor kuat endogen yang memodulasi tekanan darah
sistemik dengan mengaktifkan G protein-coupled angiotensin receptor II, tipe 1 (AT1).
Banyak dari komponen sistem RAS telah diidentifikasi di mata manusia dan hewan. Sama
seperti angiotensin I, angiotensin II dan angiotensinogen tidak mampu melintasi darah sawar otak,
dan mereka juga tidak dapat menyeberangi utuh penghalang retina darah, menciptakan sistem RAS
jaringan-lokal. RAS ekspresi dan fungsi sekresi telah ditunjukkan dalam cultured manusia dan
kelinci silia tubuh epitel nonpigmented. Ini juga membuktikan bahwa Ang II mampu menginduksi
proliferasi sel pada sel sapi TM dan meningkatkan sintesis kolagen in vitro. Setelah angiotensin II
diberikan intracamerally ditunjukkan untuk mengurangi arus keluar uveo- scleral, meskipun tidak
ada perubahan di TIO, pada kelinci, Wang et al. menggunakan olmesartan, antagonis reseptor
AT1, topikal pada monyet dengan laser-induced glaukoma unilateral dan mengamati pengurangan
dosis-tergantung dari TIO. Olmesartan topikal sudah diberikan pada awal fase II glaukoma uji
klinis saat penelitian dihentikan; meskipun menghasilkan beberapa pengurangan TIO, khasiat itu
tidak cukup tanpa hubungan dosis-respons yang jelas.
Sebuah komponen RAS baru ditemukan, angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), dapat
menurunkan Ang I ke Ang (1-9) dan Ang II ke Ang (1-7), yang pada gilirannya bertindak
berlawanan dengan Ang II, karena merupakan vasodilator aktif dan molekul antiproliferative. Ang
(1-7) terutama bertindak melalui angiotensin tipe reseptor baru, reseptor Mas, yang eksklusif
angiotensin yang (1-7) ligan. Vaajanen et al. menilai pengaruh angiotensin II dan angiotensin-nya
(1-7) metabolit di tingkat TIO dan aliran humor aqueous pada kelinci dengan ketegangan mata
normal. Angiotensin (1-7) mengurangi TIO, mungkin melalui reseptor Mas, tanpa perubahan
dalam aliran rilis aqueous humor. Topikal serta aplikasi intravitreal dari angiotensin II
menyebabkan peningkatan resistensi yang signifikan terhadap drainase aqueous humor. Sementara
efek ini dikembalikan dengan antagonis AT1, Ang (1-7) tidak berpengaruh. Hal ini menunjukkan
bahwa Ang (1-7) mengurangi TIO melalui berkurang pembentukan AH.
Terlepas dari ini, juga ace1 inhibitor atau AT2 reseptor blocker terdapat studi pada manusia
dengan efek terbukti pada TIO bila diberikan secara oral. Para penulis menggambarkan sebuah
pengurangan di kedua normotensif dan glaukoma orang TIO, meskipun tekanan darah diturunkan
hanya pada pasien dengan hipertensi arteri. Mekanisme yang diusulkan untuk efek hipotensi dari
inhibitor ace1 adalah penurunan produksi AH dengan mengurangi aliran darah dalam tubuh silia.
Selain itu, ace1 inhibitor juga mempromosikan sintesis prostaglandin dengan mencegah
pemecahan bradikinin, yang pada gilirannya dapat IOP yang lebih rendah dengan meningkatkan
uveoscleral outflow.
Antiglaucomatous baru dapat diarahkan meningkatkan aktivitas ACE2 dan akibatnya
meningkatkan pembentukan Ang (1-7) atau terhadap aktivasi reseptor Mas langsung.
3.14. Serotonin. Serotonin (5-hydroxytryptamine,5-HT) adalah neurotransmitter
monoamine biogenik, akibat dari hidroksilasi triptofan dan dekarboksilasi triptofan hidroksilase.
Tujuh keluarga reseptor yang berbeda telah diidentifikasi (5-HT1 ke 5-HT7).
Kepentingan dalam jalur serotonin untuk terapi glaukoma dimulai dengan laporan dari TIO
tinggi atau glaucoma sudut tertutup pada pasien di bawah pengobatan dengan serotonin reuptake
inhibitor (SSRI). Karena obat ini meningkatkan neurotransmisi serotoninergic, peran yang
mungkin untuk antagonis serotonin muncul. Berlawanan dari apa yang dianggap agonis, 5-HT2,
tapi tidak 5-HT1A agonis atau 5 antagonis HT2, menurunkan TIO ketika dioleskan di mata
hipertensi normotensif atau cynomolgus monyet. Studi dengan R-2,5-dimetoksi-4-
iodoamphetamine, (R-DOI, sebuah 5-HT2A, 2B, reseptor 2C parsial agonis) menunjukkan
penurunan TIO pada monyet cynomolgus, terutama melalui peningkatan arus keluar uveoscleral,
tetapi juga menyebabkan peningkatan kecil dalam pembentukan AH. Ekspresi diferensial dari
mRNA dari beberapa subtipe reseptor telah diidentifikasi pada jaringan okular manusia, dengan
kepadatan tinggi mRNA untuk
5-HT2A dan 5-HT2B di TM, dengan tingkat yang jauh lebih rendah dari 5- HT2C, 5-HT5,
dan 5-HT7 [147]. Menariknya, di kelinci, aplikasi topikal dari 5-HT dapat lebih rendah atau
meningkatkan TIO. Ini mungkin karena adanya reseptor 5-HT dengan efek yang berlawanan,
seperti 5-HT1 yang mengurangi dan 5-HT7 yang mengangkat IOP. Sebuah uji klinis fase II dengan
BVT.28949, sebuah antagonis reseptor 5-HT2A, mengurangi TIO sebesar 10% dengan
pengobatan 4- minggu, pada pasien dengan POAG atau OH.
Di sisi lain, AL-34.662, reseptor agonis 5-HT2, mampu mengurangi TIO sebesar 33%,
dengan efek samping lokal minimal, pada monyet cynomolgus [147]. Penelitian lebih lanjut
sedang dilakukan tentang senyawa ini.
 Reseptor serotonin telah terbukti menjadi target yang efektif untuk terapi glaukoma, karena
mereka dapat menurunkan TIO. Masih harus dipahami fungsi sebenarnya dari masing-masing
reseptor, karena hasil antagonic dapat terjadi.
3.15. Forskolin. Forskolin adalah flavonoid yang dapat menurunkan TIO pada kelinci,
monyet, dan manusia, melalui peningkatan cAMP (cyclic adenosine monophosphate) tingkat, bila
diterapkan topikal di mata.
Forskolin terdiri dalam senyawa lipid-larut yang merangsang siklase enzim adenilat,
meningkatkan tingkat cAMP, yang, pada gilirannya, bertindak atas epitel silia, mengurangi
aqueous humor inflow. Terlepas dari penggunaan topikal, forskolin oral juga telah terbukti efektif.
Forskolin sebagai suplemen makanan menurun TIO sebesar 20% dari nilai awal, reversibel setelah
penghentian pengobatan. Forskolin memiliki mekanisme molekuler berbeda dari antiglaucoma
obat yang sebelumnya digunakan yang membuatnya menjanjikan untuk terapi kombinasi.

Kesimpulan

Tidak obat saat ini untuk POAG mampu mengurangi TIO lebih dari 25% -30%. strategi
masa depan untuk pengobatan glaukoma karena itu harus mempertimbangkan mekanisme yang
berbeda untuk menurunkan TIO. Studi yang lebih baik tentang trabecular outflow, yaitu,
mekanisme yang terkait dengan fagositosis, reorganisasi cytoskeletal, adhesi sel, dan deposisi
matriks membuka cakrawala baru bagi agen kelas hipotensi baru. Penyebab utama dari
meningkatnya TIO pada POAG dianggap sebagai meningkatnya resistensi outflow melalui
pressure-dependent trabecular outflow system, sehingga ada minat dalam meningkatkan TM
outflow oleh matriks ekstraselular remodelling dan/atau oleh modulasi kontraktilitas/TM
sitoskeleton disruption. Ada juga agen lain yang bertindak dengan mengurangi produksi humor
aqueous atau meningkat uveoscleral outflow dengan mekanisme yang berbeda dari obat-obatan
yang tersedia untuk pengobatan glaukoma. Kami jelaskan beberapa target fisiologis yang sedang
saat ini dievaluasi untuk peran mereka dalam modulasi TIO. Dari mereka, beberapa bisa
menghasilkan obat hipotensi yang kemungkinan dapat di gunakan dalam penggunaan klinis.