PEDOMAN PENGUJIAN STABILITAS OBAT

2.1 PEDOMAN ICH (International Conference on Harmonization)

Prinsip pengujian stabilitas berdasarkan pedoman ICH yaitu :

1. Memberikan bukti tentang kualitas bahan obat atau produk obat
berdasarkan pengaruh faktor lingkungan (suhu, kelembaban, dan cahaya).
2. Membangun masa tes ulang (bahan obat ) atau umur simpan (produk obat)
dan kondisi penyimpanan yang disarankan.

2.1.1 ICH TOPICS CODE

Topik yang terkait dalam ICH terbagi dalam empat kategori utama yang
memiliki kode-kode sebagai berikut (ICH Topics Code) .

Q S E M

"Quality" Topics, "Safety" Topics, "Efficacy" Topics, "Multidisciplinary"

yaitu yang terkait yaitu yang terkait yatu yang terkait Topics, yaitu yang
dengan dengan pengujian dengan pengujian terkait dengan
pengawasan mutu in vitro dan klinik pada subjek topik lintas
terhadap bahan pengujianin vivo manusia sektoral, yang
kimia dan pra klinik (uji (pengujian respon umumnya
kefarmasian (uji karsinogenisitas, dosis, cara dikelompokan
stabilitas, uji uji genotoksisitas, pelaksanaan dalam satu
kemurnian, dll) dll) kegitan klinik kategori
yang benar, dll) (MedDRA,
ESTRI, M3, CTD,
M5)

Keterangan :
a. Q 1 – Uji stabilitas
b. Q 2 – Analisis validasi
c. Q 3 – Ketidkmurnian
d. Q 4 – Farmakope
e. Q 5 – Biotechnological Products

1
 2

f. Q 6—Specifications
g. Q 7 – Good Manufacturing Practices
h. Q 8 – Pharmaceutical Development
i. Q 9 – Quality Risk Management
j. Q 10 – Pharmaceutical Quality System
k. Q 11 – Development and Manufacture of Drug Substances
Berikut adalah tabel panduan untuk beberapa kode dalam ICH :

KODE PANDUAN FINALISASI ICH

Q1A Stability testing of a new Oktober 1993
drug substance and
product

Q1B photostability testing of Nopember 1996

a new drug substance
and product

Q1C Stability testing for new Nopember 1996

dosage form

Q1D Bracketing and -

Matrixing Designs for
Stability Testing of New
Drug Substances and
Products

Q1E Evaluation of Stability -

Data

Q1F Stability Data Package -

for Registration
Applications in Climatic
Zones III and IV

Q5C Stability of Nopember 1996

biotechnological /
Biological product
 3

2.1.1.aKode Q1A
a. Stress testing
Dilakukan pada single batch yang meliputi uji pengaruh
temperatur, kelembaban, fotolisis, dan okdidasi terhadap stabilitas
obat.
Ruang lingkup: untuk membantu mengidentifikasi produk hasil
degradasi serta mengetahui jalur degradasi dan stabilitas intrinsik
molekul.
b. Section of Batches
Dipilih 3 batch primer dari obat yang bersifat mewakili
karakteristik terbaik dari produk.
c. Container Closure System
Uji stabilitas terhadap obat yang disimpan di dalam sistem wadah
tertutup yang dibuat sama atau menyerupai kemasan yang
diusulkan guna penyimpanan dan distribusi.
d. Specification
Pedoman ini menyatakan daftar uji, acuan terhadap prosedur
analitis, dan usulan kriteria yang dapat diterima.
e. Testing Frequency
Ditujukan bagi produk-produk yang memiliki masa penyimpanan
tertentu atau sedikitnya 12 bulan. Tahun pertama dilakukan selama
3 bulan, tahun kedua selama 6 bulan dan seterusnya dilakukan
secara tahunan.Kondisi penyimpanan dipercepat: minimum tiga
kali pengambilan (bulan ke-0, 3, dan 6) selama 6 bulan dan
Intermediate: empat kali pengambilan (bulan ke-0, 6, 9, dan 12)
selama 12 bulan pengujian.
 4

f. Kondisi penyimpanan

g. Stability Commitment
Data uji stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer
belum mencakup periode pengujian ulang yang telah diusulkan
maka pengujian stabilitas harus dilanjutkan sehingga dapat
ditetapkan waktu simpan sesuai hasil pengujian yang baru.
h. Stability Commitment
Data uji stabilitas jangka panjang yang tersedia pada batch primer
belum mencakup periode pengujian ulang yang telah diusulkan
maka pengujian stabilitas harus dilanjutkan sehingga dapat
ditetapkan waktu simpan sesuai hasil pengujian yang baru.
i. Statement and Labeling
Disesuaikan berdasarkan pernyataan dalam wadah penyimpanan
harus sesuai persyaratan label yang ditetapkan regional tertentu,
evaluasi stabilitas zat aktif, petunjuk yang jelas dan spesifik dan
istilah seperti “simpan di suhu ruangan” sebaiknya dihindari.

2.1.1.bKode Q1B
Dilakukan untuk :
a. Pengujian bahan berkhasiat.
b. Pengujian produk formulasi di luar kemasan langsung.
c. Pengujian sediaan jadi dalam kemasan langsung jika ada gejala
fotostabilitas.
 5

d. Pengujian sediaan jadi dalam kemasan yang akan dipanaskan.

Prosedur yang digunakan apabila terjadi fotostabilitas :

Untuk studi konfirmasi (penegasan), sampel harus terpapar cahaya
yang memberikan keseluruhan pencahayaan tidak kurang dari 1,2 juta
jam lux dan terpadu energi ultraviolet dekat (near ultraviolet energy)
tidak kurang dari 200 watt jam / meter persegi untuk memungkinkan
perbandingan langsung harus dibuat antara zat obat dan produk obat.
Sampel dapat terpapar berdampingan (bersampingan) dengan
divalidasi sistem actinometric kimia untuk memastikan paparan cahaya
yang spesifik didapatkan, atau selama waktu yang tepat ketika kondisi
telah dimonitor menggunakan radiometer terkalibrasi / lux meter.
Jika sampel yang dilindungi (misalnya, dibungkus aluminium foil)
digunakan sebagai kontrol gelap untuk mengevaluasi kontribusi
perubahan yang diinduksi secara termal terhadap perubahan total yang
diamati, ini harus ditempatkan di samping sampel otentik (asli).
Keterangan :
Lux : unit satuan internasional dari iluminasi
(penyinaran/pencahayaan) , sebanding dengan 1 lumen/ meter persegi.

2.1.1.cKode Q1C
Pengujian yang dilakukan utnuk bentuk sediaan-sediaan baru.
Dikatakan bentuk sediaan baru apabila :
a. Zat aktif yang sama
b. Bentuk sediaan baru tetapi rute pemberiannya sama
c. Rute administrasi yang berbeda
Contoh :
 6

2.1.1.dKode Q1D
Digunakan untuk bracketing dan marketing, seperti :

2.1.1.eKode Q5C
Q5C digunakan untuk pengujian stabilitas yang termasuk kategori
produk-produk biologi atau biotechnology.
Substansi biologis merupakan senyawa kompleks :
a. Struktur primer : urutan asam amino dari rantai polipeptida
 7

b. Struktur sekunder : ikatan-ikatan a-helix, b-sheet yang

distabilkan oleh ikatan hidrogen
c. Struktur tersier : struktur 3 dimensi dari molekul tunggal yang
terlipat kedalam bentuk globular, dan distabilkan oleh interaksi
hidrofobik yang tak spesifik (jembatan garam, ikatan hidrogen,
ikatan disulfida)
d. Kuarterner : tersusun atas beberapa rantai polipeptida :
interaksi non kovalen ikatan disulfida

Ketidakstabilan protein, umumnya disebabkan oleh:

a. Hidrolisis deamidasi Asn dan Gln pada rantai amida
b. Oksidasi residu Met, His, Cys, Tyr, dan Trp
c. Denaturasi yang menyebabkan hilangnya konformasi struktur
3D protein
d. Agregasi – kumpulan monomer atau native multimer kovalen
atau non kovalen
e. Glikoprotein – hidrolisis glikosilai residu asam dari asam sialat

Produk obat yang dicakup oleh ICH Q5CICH Q5C diaplikasikan

pada protein terkarakterisasi dan polipeptida yang telah diisolasi atau
dibuat melalui teknologi rDNA. Selain itu juga mencakup sitokin (IFN, IL,
CSF, TNF), EPO, aktivator plasminogen, produk darah, hormon
pertumbuhan, insulin, vaksin dan antibodi monoklonal. Tidak mencakup
antibiotik, ekstrak yang bersifat alergenik, heparin, vitamin, darah utuh
atau murni. Pemilihan bets untuk proses pengesahan data stabiliitas
senyawa obat:

a. Sekurang-kurangnya tiga bets yang mewaklil dari skala pembuatan

produksi.
b. Data-data representatif, diantaranya:
 8

i. Perwakilan dari kualitas dari bets yang digunakan pada

pengujian pre-klinik dan klinik.
ii. Perwakilan dari proses pembuatan dan kondisi penyimpanan.
iii. Perwakilan dari proses penyimpanan.
c. klaim terhadap waktu penyimpanan
Jika >6 bulan : jumlah data minimal 6 bulan sejak waktu pengajuan.
Jika <6 bulan : pengajuan data didiskusikan berdasarkan kasus demi
kasus.

Contoh :
i. Stabilitas dari suatu protein rekombinan :
 9

ii. Vaksin terhadap antigen bakteri permukaan

Kondisi penyimpanan untuk pengujian stabilitas yang termasuk

kode Q5C adalah sebagai berikut :

2.1.2 ZONA IKLIM

Dalam panduan berdasarkan ICH (International Conference on
Harmonization), pembagian zona iklim sangat penting untuk menentukan produk
yang akan dibuat tersebut aman terhadap iklim yang ada di berbagai Negara.
Pembagian zona iklim tersebut dapat dilihat pada gambar berikut :
10