TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

Reserpine merupakan alkaloid indol yang pertama kali diisolasi dari akar ular india, Rauwolfia
serpentina pada tahun 1952, dimana elusidasi strukturnya dilakukan pada tahun 1953 dan struktur
alaminya di publikasikan pada tahun 1955. Reserpin merupakan agen medis sebagai antisikotik dan
sifat antihipertensif.

Reserpin secara ireversibel menghadang transport protein monoamin vesikular (VMAT) yang
mencegah pergerakan dari serotonin bebas, norefinefrin dan dopamin ke vesikula penyimpan untuk
dilepaskan kedalam celah sinaptik. Penambahan level VMAT dapat mencapai berminggu-minggu
yang menyebabkan reserpin memiliki efek yang tahan lama. Reserpin jarang digunakan saat ini
karena banyaknya efek samping yang dimilikinya.

Jalur biosintesis reserpine dimulai dengan triptofan sebagai starting material, dan di
konversikan menjadi triptamin oleh enzim dekarboksilase triptofan. Triptamin di kombinasikan
dengan secologanin di dalam enzim sinthetase strictosidin dan hasil strictrosidin. Reaksi konfersi
enzimatik yang beragam yang menyebabkan sintesis reserpin dari strictosidin.

Sintesis reserpin bertujuan untuk mendapatkan pusat kiral paling banyak ke dalam molekul
secepat mungkin. Tahapan awal dari sintesis reserpin dapat dilihat pada gambar di bawah ini :
 6-metoksitriptamin dan senyawa dengan cincin E akan mengalami reaksi Diels-
Alder yang menghasilkan senyawa berupa benzoquinon dan metil-vinilakrilat.
 Senyawa benzoquinon dan metil vinilakrilat bereaksi, kemudian ia masuk ke keadaan transisi
endo dan menghasilkan 3 pusat kiral pada cincin E. selanjutnya mengalami reaksi reduksi Meerwin-
Pondor dimana gugus ester dari cincin E berubah menjadi keton dan mengalami siklisasi membentuk
sikik 5. Selanjutnya senyawa tersebut di reaksikan dengan Br2 menghasilkan bentuk ion bromonium
pada dasar mukanya, dan dilanjutkan dengan reaksi-reaksi berikutnya seperti skema diatas.
 Senyawa hasil tahap 1 kemudian direaksikan dengan CH2N2 dan Ac2O sehingga aldehid pada
cincin E berubah menjadi ester dan pada cincin D terdapat 2 gugus hidroksil,selanjtunya senyawa
tersebut kehilangan formaldehid sehingga cincin D berubah menjadi rantai terbuka dan mengalami
aminasi reduksi dan berikatan dengan cincin A dan B menghasilkan senyawa seperti diatas.
Penambahan cincin C dapat terjadi karena adanya senyawa NaBH4 dan MeOH sehingga gugus keton
pada cincin C dapat terlepas (dengan reaksi terlebih dahulu membentuk senyawa alkohol dan lain
sebagainya) yang selanjutnya mengalami siklisasi membentuk cincin C.
 Tahapan selanjutnya senyawa dari tahap 2 memiliki konformasi yang paling stabil dimana
konformasi ini tidak dapat berisomerisasi pusat dengan asam, selanjutnya direaksikan hingga
menghasilkan intermediet yang direaksikan dengan asam pivalik, silena dan pemanasan dan
dilanjutkan dengan metanolisis sehingga menghasilkan senyawa reserpin.

sumber :
https://en.wikipedia.org/wiki/Reserpine
The Life and Achievements of Robert Burns Woodward Long Literature Seminar July 13, 2009. Erika
A. Crane hal 52-57

Mekanisme

Reserpin adalah alkaloid, berasal dari akar serigala

Rauwolfia dan vomitoria, dan penghambat serapan
adrenergik dengan efek antihipertensi. Reserpin larut
dalam lemak dan bisa menembus sawar darah otak. Agen
ini mengikat dan menghambat pompa katekolamin pada vesikula
penyimpanan di neuron adrenergik sentral dan perifer, sehingga
menghambat pengambilan norepinephrine, serotonin dopamin ke dalam
vesikel penyimpanan presinaptik. Hal ini menyebabkan katekolamin dan
serotonin berlama-lama di sitoplasma di mana mereka dihancurkan oleh
oksidase monoamina intraneuron, sehingga menyebabkan penipisan
katekolamin dan serotonin di terminal saraf pusat dan perifer. Deplesi
menyebabkan kurangnya pemancar aktif keluar dari ujung saraf pada
depolarisasi saraf, dan akibatnya menyebabkan penurunan denyut jantung
dan penurunan tekanan darah arteri serta efek sedatif.