Peter J. Kennelly, PhD & Victor W.
Rodwell, PhD
PERAN BIOMEDIS
Protein heme mioglobin dan hemoglobin mempertahankan
pasokan oksigen yang esensial untuk metabolisme oksidatif.
Mioglobin, suatu protein monomerik otot merah,
menyimpan oksigen sebagai cadangan untuk menghadapi
kekurangan oksigen. Hemoglobin, suatu protein tetramerik
eritrosit, mengangkut O, ke jaringan dan mengembalikan
CO, dan proton ke paru-paru. Sianida dan karbon
monoksida bersifat mematikan karena masing-masing
mengganggu fungsi fisiologis protein heme sitokrom oksidase
dan hemoglobin. Struktur sekunder-tersier subunit-subunit
hemoglobin mirip dengan mioglobin. Namun, struktur
tetramerik hemoglobin memungkinkan zat ini melakukan
interaksi kooperatif yang sangat penting bagi fungsinya.
Sebagai contoh, 2,3-bisfosfogliserat (BPG) mendorong
pembebasan O, secara efisien dengan menstabilkan struktur
kuaterner deoksihemoglobin. Hemogiobin dan mioglobin
menggambarkan hubungan struktur-fungsi protein serta
dasar molekular penyakit genetik, seperti Penyakit sel sabit
dan talasemia.
HEME & BESI FERRO
MEMILIKI KEMAMPUAN MENYIMPAN
& MENGANGKUT OKSIGEN
Mioglobin dan hemoglobin mengandung heme, suatu
tetrapirol siklik yang terdiri dari empat molekul pirol yang
disatukan oleh iembatan c-metiien. Jaringan planar ikatan-
ikatan rangkap ini menyerap sinar tampak dan mewarnai
heme menjadi merah tua. Substituen di posisi B- heme
adalah gugus metil (M), vinil (V), dan propionat (Pr) yang
terususun dalam urutan M, V M, V M, Pr, Pr, M (Gambar
6-1). Satu atom besi ferro (Fe':.) terletak di bagian tengah
tetrapirol planar. Protein lain dengan gugus prostetik
tetrapirol yang mengandung logam adalah sitokrom (Fe dan
Cu) dan klorofil (Mg) (lihat Bab 31). Oksidasi dan reduksi
atom-atom Fe dan Cu pada sitokrom sangat penting bagi
fungsi biologis zat ini sebagai pembawa elektron. Sebaliknya,
44
oksidasi Fe2- mioglobin atau hemoglobin menjadi Fe3.
merusak aktivitas biologik keduanya.
Mioglobin Koyo Akqn Heliks a
Oksigen yang disimpan dalam mioglobin otot merah
dibebaskan selama keadaan kekurangan Oz (misalnya
olah raga berat) untuk digunakan di mitokondria otot
untuk menghasilkan AIP secara aerob (lihat Bab 13).
Mioglobin, suatu residu polipeptida 153-aminoasil (BM
17.000), mengalami pelipatan menjadi suatu bentuk
padat yang berukuran 4,5 x 3,5 x 2,5 nm (Gambar 6-2).
Sekitar 750/o restdt terdapat pada delapan heliks o kinan
yang mengan&tng 7-20 residu. Heliks-heliks ini yang
dimulai di terminal amino disebut heliks A-H. Khas pada
protein globular, permukaan mioglobinnya bersifat polar,
sementara-dengan hanya dua pengecualian-bagian dalam
mengandung hanya residu nonpolar seperti Leu, Val, Phe,
dan Met. Pengecualiannya adalah His E7 dan His F8, yaitu
residu ketujuh dan kedelapan di heliks E dan F yang terietak
berdekatan dengan besi heme, tempat keduanya berfungsi
dalam mengikat Or.
Histidin F8 & E7 Melqkukon Peron Unik
dqlom Mengikor Oksigen
Heme pada mioglobin terletak di suatu celah antara heliks
E dan heliks F yang berorientasi dengan gugus propionat
polarnya yang menghadap permukaan globin (Gambar 6-2)'
Sisanya terletak di bagian interior nonpolar. Posisi koordinasi
kelima pada besi berikatan dengan nitrogen cincin histidin
proksimal, His F8. Histidin distal, His E7, terletak di sisi
cincin heme berlawanan dengan His F8.
Besi Berpindqh Menuiu Bidong Heme
Ketikq Oksigen Terikot
Besi pada mioglobin tidak-teroksigenasi terletak 0,03 nm
(0,3 A) di luar bidang cincin heme, ke arah His F8' Oleh
sebab itu, heme agak "mengerut"' Ketika O, menempati

Z- 7st.
-7
Gambar 6'1. Heme. Cincin-cincin pirol dan karbon jembatan
metilen terletak koplanar, dan atom besi (Fer-) terletak di bidang
yang hampir sama. Posisi koordinasi kelima dan keenam Fe2*
mengarah tegak lurus terhadap-dan tepat di atas dan di bawah
bidang cincin heme. Perhatikan sifat gugus-gugus substituen di
karbon B cincin pirol, atom besi sentral, dan lokasi sisi polar cincin
heme (pada sekitar jam 7) yang menghadap ke permukaan molekul
mioglobin.
posisi koordinasi keenam, besi bergerak daiam jarak 0,01 nm
(0,1 A) pada bidang cincin heme. Jadi, oksigenasi miogiobin
disertai oleh gerakan besi, His F8, dan residu-residu yang
berikatan dengan His F8.
Apomioglobin Membentuk Lingkungon
yong Menghombqt Besi Heme
Ketika O, mengikat mioglobin, ikatan antara atom oksigen
pertama dan Fe2- menjadi tegak lurus terhadap bidang
cincin heme. Ikatan yang menghubungkan atom oksigen
pertama dan kedua terletak pada sudut 727 deralat terhadap
bidang heme yang mengarahkan oksigen kedua menjauhi
histidin distal (Gambar 6-3, kiri). Heme yang terisolasi
mengikat karbon monoksida (CO) 25.000 kali lebih kuat
daripada oksigen. Karena CO terdapat dalam jumlah kecil
di atmosfer dan terbentuk dalam sel dari katabolisme heme,
mengapa CO tidak mengganrikan O, sepenuhnya dari besi
heme? Pen.jelasan yang diterima adalah bahwa apoprotein
mioglobin dan hemoglobin menciptakan suatu bindered
enaironment ("lingkungan yang tak-ramah"). Sementara
CO dapat mengikat heme terisolasi dalam orientasi yang
diinginkannya, yi, dengan ketiga atom (Fe, C, dan O) tegak
lurus terhadap bidang heme, histidin distai secara steris
mencegah orientasi ini pada mioglobin dan hemoglobin.
Pengikatan dengan sudut yang kurang mengunrungkan akan
mengurangi kekuatan ikatan heme-CO menjadi sekitar 200
kali lipat daripada ikatan heme-O, (Gambar 6-3, kanan) dan
BAB 6: PROTEIN: MIOGIOBIN & HEMOGLOBIN /45
Gambar 6-2. Model mioglobin dengan pembesaran lemah. Hanya
atom-atom cr-karbon yang diperlihatkan. Regio cr-heliks dinamai A
sampai H. (Didasarkan pada Dickerson RE dalam: The Proteins,2nd ed. Vol
2. Neurath H [editor]. Academic Press, '1964. Diproduksi ulang dengan izin.
Hak Cipta O 1963. Dicetak ulang dengan izin dari Elsevier).
pada kadar tersebut, umlah O, yang biasanya mendominasi
.f
sangat berlebih dibandingkan CO. Bagaimanapun, seki-
tar 7o/o mioglobin biasanya berikatan dengan karbon mo-
noksida. t
KURVA DISOSIASI OKSIGEN UNTUK
MIOGTOBIN & HEMOGTOBIN
MENGGAMBARKAN PERAN
FISIOLOGIS KEDUANYA
Mengapa mioglobin tidak cocok digunakan sebagai protein
pengangkut Or, tetapi sangat cocok untuk menyimpan
Or? Hubungan antara konsentrasi, atau tekanan parsial,
O, (POr) dan jumlah O, yang terikat dinyatakan sebagai
isoterm saturasi O, (Gambar 6-4). Kurvapengikatan oksigen
untuk mioglobin berbentuk hiperbola. Jadi, mioglobin
secara cepat membebaskan O, pada PO, jaringan kapiler
paru (100 mmHg). Namun, karena hanya membebaskan
sebagian kecil dari O, yang diikatnya pada nilai PO, yang
biasanya dijumpai di otot aktif (20 mmHg) atau jaringan
lain (40 mmHg), maka mioglobin adalah kendaraan yang
kurang efektif untuk menyalurkan Or. Namun, ketika olah
raga berat menurunkan PO, jaringan otot menjadi sekitar 5
mmHg, mioglobin membebaskan O, untuk sintesis AIP di
mitokondria sehingga aktivitas oror dapar berlanjut.
46 / BAGIAN l: STRUKTUR & FUNGSI PROTEIN & ENZIM

regio heliks, polipeptida ct hemoglobin juga mirip dengan

\\--< t{ mioglobin.

k) n
{.r)
\*/ Oksigenosi Hemoglobin Memicu Perubqhqn
Konformqsi Apoprotein
!; ,rf
U o' Hemoglobin mengikat empat molekul O, per tetramer' satu
I
IFeI
I
per heme. Satu molekui O, akan lebih mudah mengikat
IFeI i.,r"*., hemoglobin jika molekul O" Iainnya sudah terikat
I I

,/'\ N
//\N
(Gambar 6-4). Fenomena ini yang disebut cooperatiae
(raI (.') binding, memungkinkan hemoglobin memaksimalkan
\/
)-+ )-{ baik jumlah O, yang ditampung pada Po, paru maupun
jumlah O, yang dibebaskan di PO, jaringan perifer' Interaksi
Gambar 6-3.Sudut-sudut pengikatan oksigen dan karbon monoksida kooperatif, suatu sifat eksklusif protein multimerik, sangat
ke besi heme pada mioglobin. Histidin E7 distal menghambat penting bagi kehidupan aerob.
pengikatan CO di sudut yang disukai (1 80 derajat) terhadap bidang
cincin heme.
P". Menyotqkon Afiniros Relqrif Berbogoi
H-emoglobin Terhodqp Oksigen
SIFAT ALOSTERIK HEMOGTOBIN
Kuantitas Pro, suatu ukuran konsentrasi Or, adalah tekanan
DISEBABKAN OIEH STRUKTUR parsial O, ya.tg m..ty.babkan saturasi hemoglobin menjadi
KUATERNERNYA i.t..rg"htty". Pro dapat sangat benariasi, bergantung pada
o.g".rir-., tet"pi pad" se*ua kasus besaran ini akan melebihi
Sifat masing-masing hemoglobin merupakan konsekuensi
PO, jaringan perifer. Sebagai contoh, niiai Pro untuk HbA
struktur kuaterner serta struktur sekunder dan tersiernya'
da" gUf janin masing-masing adalah 26 dan 20 mm Hg' Di
Struktur kuaterner hemoglobin juga memberi sifat tambahan
plasenta, perbedaan ini memungkinkan HbF mengekstraksi
yang tidak terdapat pada mioglobin monomerik sehingga
otrrlg.n dari HbA di darah ibu. Namun, HbF bersifat
hemoglobin dapat beradaptasi dengan peran biologisnya
suboptimal pada masa pascaPartum karena afinitas yang
yang unik. Selain itu, sifat alosterik (Yn alhs "laii', steros
tinggi terhadap oksigen sehingga menyebabkan hemoglobin
"rrratg") hemoglobin merupakan model untuk memahami
ini kurang dapat menyalurkan O, ke jaringan.
protein-protein alosterik lain (lihat Bab 18).

Hemoglobin Bersifot Tetrqmerik tvtio0tofl--

f)arah horoksi
Hemoglobin adalah tetramer yang terdiri dari pasangan dua meninggalkan paru
subunit polipeptida yang berlainan. Huruf,Yunani digunakan '6 /1 tl
untuk menamai masing-masing jenis subunit. Komposisi $eo
a
subunit hemoglobin utama adalah crrp, (HbA; hemoglobin c I { Dara h teredt ksi yanl
fao -
dewasa normal), crry, (HbF; hemoglobin janin), orS, (HbS; o keml rali dari laringan
o-
hemoglobin sel sabit), dan crr6, (HbAr; hemoglobin dewasa //
minor). Struktur primer rantai B, y, dan 6 pada hemoglobin
Hem( globin
manusia bersifat tetap. "/, !
100 120

Mioglobin & Subunit B Hemoglobin Tekanan gas oksigen (mm Hg)

Me;iliki Struktur Sekunder don Tersier
yong HomPir ldenfik
Meskipun jumlah dan ienis asam amino yang ada berbeda,
mioglobin dan polipeptida B hemoglobin A memiliki
struktur sekunder dan tersier yang hampir identik. Kemiripan
tersebut mencakup lokasi heme dan delapan regio heliks
serta adanya asam amino dengan sifat serupa di lokasi-lokasi
yang sepadan. Meskipun memiliki tujuh (bukan delapan)
Gambar 6-4. Kurva pengikatan-oksigen untuk hemoglobin dan
mioglobin. Tekanan oksigen arteri adalah sekitar 100 mmHg;
teka-nan oksigen vena campuran adalah sekitar 40 mmHS; tekanan
oksigen kapiler (otot aktif) adalah sekitar 20 mmHS; dan tekanan
oksilen minimal yang diperlukan untuk sitokrom oksidase adalah
sekiLr 5 mmHg. lkaian rantai-rantai menjadi struktur tetramerik
(hemoglobin) menyebabkan penyaluran oksigen meniadi jauh
lebih b"esar dibandingkan seandainya hanya terdapat rantai tunggal
(Dimodifikasi dengan izin dari Scriver CR, et al ledl' Ihe Molecular and
Metabolic Basis of lnherited Drsease, ed ke-7. McCraw-Hill, 1 995)'
 BAB 6: PROTEIN: MIOGLOBIN & HEMOGLOBIN /47

Komposisi subunit tetramer hemoglobin mengalami Histidin F8

perubahan kompleks selama perkembangannya. Janin Heliks F
\^-/r\-
U\\
manusia pada awalnya membentuk tetramer ere.. Pada
akhir trimester pertama, subunit (dan e telah diganti oleh
ll \n
subunit cr dan y, membentuk HbF (crry.), hemoglobin "r"--*'
masa kehidupan janin lanjut. Sementara sintesis subunit B
dimulai pada trimester ketiga, subunit p belum mengganti
seluruh subunit y untuk membentuk HbA dewasa (crrBr)
sampai beberapa minggu setelah lahir (Gambar 6-5). It
_o ll

Oksigenosi Hemoglobin Disertoi Hetiks Ft" il

oleh Perubqhon Konformqsi Besqr
tl-* \
HC\
Terikatnya molekul O, pertama ke deoksiHb menggeser besi /cH
N
heme ke arah bidang cincin heme dari posisi sekitar 0,6 nm
di belakangnya (Gambar 6-6). Gerakan ini disalurkan ke I

histidin proksimal (F8) dan ke residu-residu yang melekat

padanya, yang selanjutnya menyebabkan putusnya jembatan I
o
garam antara residu-residu terminal karboksil di keempat
subunit. Akibatnya, satu pasang subunit o,/B berputar 15
- \-
derajat relatif terhadap yang lain sehingga tetramer menjadi Gambar 6-6. Atom besi bergerak ke dalam bidang heme pada
lebih kompak (Gambar 6-7). Perubahan mencolok pada oksigenasi. Histidin FB dan residu-residu terkaitnya tertarik bersama
struktur sekunder, telsier, dan kuaterner menyertai transisi dengan atom besi. (Sedikit dimodifikasi dan diproduksi ulang dengan izin
hemoglobin (yang dipicu oleh afinitas O, yang tinggi) dari Stryer l: Biochemistty,4th ed. Freeman, 1995. Hak Cipta O1995 W. H.
Freeman and Company.)
dari keadaan T (taut, tegang) berafinitas rendah menjadi
keadaan R(relaxed, rileks) berafinitas tinggi. Perubahan ini
meningkatkan secara bermakna afinitas heme yang belum
teroksigenasi terhadap O, karena pengikatan selanjutnya
mensyaratkan putusnya jembatan garam yang berjumlah
lebih sedikit (Gambar 6-8). Istilah T dan R juga digunakan
masing-masing untuk merujuk ke konformasi enzim
alosterik berafinitas rendah dan berafinitas tinggi.

Benluk T Bentuk R

Gambar 6-7. Selama transisi hemoglobin dari bentuk T ke bentuk R,

.l
satu pasang subunit (orlBr) berputar sebesar 5 derajat relatifterhadap
pasangan lain (cr,/B,). Sumbu rotasi terletak eksentrik, dan pasangan
arlB, juga agak bergeser ke arah sumbu. Dalam diagram, pasangan
cr.,/B, yang tidak-berarsir tampak terfiksasi sementara pasangan urlp,
yang berarsir mengalami pergeseran dan perputaran.
Rantai € dan (
(embrionik)
Seteloh Membeboskon O, di Joringon,
Hemoglobin Mengongkut €O, & Proton
ke Poru-Poru
36 Lahir 3 6
Gestasi (bulan) Usia (bulan) Selain mengangkut O, dari paru-paru ke jaringan perifer,
hemoglobin mengangkut COr, produk-sampingan respirasi,
dan proton dari jaringan perifer ke paru-paru. Hemoglobin
Gambar 6-5. Pola perkembangan struktur kuaterner hemoglobin
janin dan neonatus. (Diproduksi ulang dengan izin dari Canong WF: membawa CO, sebagai karbamat yang terbentuk dengan
Review of Medical Physiology,20th ed. McCraw-Hill, 2001.) nitrogen terminai amino rantai polipeptida.
48 / BAGIAN l: STRUKTUR & FUNGSI PROTEIN & ENZIM

o dengan bikarbonat untuk membentuk asam karbonat.

Hll *o
CO, + Hb- NH3* + 2H* + Hb
- N- C
Karbamat mengubah muatan terminal amino dari positif
ke negatif yang mempermudah pembentukan ikatan garam
antara rantai o dan B.
Karbamat hemoglobin merupakan sekitar 157o CO,
dalam darah vena. Sebagian besar CO, lainnya diangkut
sebagai bikarbonat yang terbentuk dalam eritrosit oleh
hidrasi CO, menjadi asam karbonat (HrCOr), suatu proses
yang dikatalisis oleh karbonik anhidrase. Pada pH darah
vena, H'CO, terurai menjadi bikarbonat dan proton.
Frtsffil
IANHTDRASE I (Spontan)
CO, + H.O H.Co.;:::=:==:::=* HCO; + H'
=-
Asam
karbonat
Deoi<sihemoglobin mengikat satu proton untuk setiap
dua molekul Oryang dibebaskan dan berperan signifikan
menentukan kapasitas pendaparan darah. pH jaringan
perifer yang agak rendah, ditambah dengan karbamasi,
menstabilkan keadaan T sehingga meningkatkan penyaiuran
Or. Di paru-paru, prosesnya terbalik. Sewaktu O, berikatan
dengan deoksihemoglobin, proton dibebaskan dan berikatan
Dehidrasi H2CO, yang dikatalisis oleh karbonik anhidrase,
membentuk CO, Iang kemudian dihembuskan keluar.
Oleh sebab itu, pengikatan oksigen mendorong pengeluaran
CO, (Gambar 6-9). Penggabungan (coupling) timbal-balik
pengikatan proton dan O, ini disebut efek Bohr. Efek Bohr
bergantung pada interalsi kooperatif antara heme pada
tetramer hemoglobin. Mioglobin, suatu monomer, tidak
memperlihatkan efek Bohr.
Prolon Terbentuk dori Putusnyq lkoton
Gorqm Ketiko O, Terikot
Proton yang berperan dalam efek Bohr berasal dari putusnya
jembatan garam sewaktu pengikatan O, ke hemoglobin
pada keadaan T. Konversi menjadi keadaan R teroksigenasi
memutuskan jembatan garum yang melibatkan residu
rantai p His 145. Disosiasi proton yang terjadi kemudian
dari His 146 mendorong perubahan bikarbonat menjadi
asam karbonat (Gambar 6-9). Pada waktu pelepasan Or,
struktur T dan jembatan-jembatan garamnya kembali
terbentuk. Perubahan koriformasi ini meningkatkan pK
residu His 146 rantai 0, y"rg mengikat proton. Dengan
mempermudah pembentukan kembali jembatan garam,
peningkatan konsentrasi proton meningkatkan pembebasan
O, dari hemoglobin teroksigenasi (keadaan R). Sebaliknya,
peningkatan PO, mendorong pembebasan proton.

Struktur T

m:m:w:%ff ll lt lt

W P W W W WW W
tr$:5d:W Struktur I
}:WW
Gambar 6-8. Transisi dari struktur T ke struktur R. Dalam model ini, jembatan garam (garis tipis) yang
menghubungkan subunit-subunit di struktur T terputus secara progresif seiring dengan penambahan
oksigen, dan bahkan jembatan garam yang belum putus akan melemah secara progresif (garis
bergelombang). Transisi dari T ke R tidak langsung terjadi begitu sejumlah tertentu molekul oksigen
terikat, tetapi menjadi semakin besar kemungkinannya seiring dengan semakin bertambahnya oksigen
yang terikat. Transisi antara kedua struktur dipengaruhi oleh proton, karbon dioksida, klorida, dan
BPC; semakin tinggi konsentrasinya, semakin banyak oksigen yang harus terikat untuk memicu transisi.
Molekul yang teroksigenasi penuh dalam struktur T dan molekul yang terdeoksigenasi penuh dalam
struktur R tidak diperlihatkan karena tidak stabil (Dimodifikasi dan digambar ulang dengan izin dari Perutz MF:
Hemoglobin structure and respitatory transport. Sci Am [Dec] 1978;239:92.)
 BAB 6: PROTEIN: MIOGLOBIN & HEMOGLOBIN / 49

H21 (Gambar 6-10). Oleh karena itu, BPG menstabilkan

hemoglobin terdeoksigenasi (keadaanT) dengan membentuk
jembatan-jembatan garam tambahan yang harus diputuskan
,oihembuskan
zCO.+ zH-O sebelum terkonversi ke keadaan R.
1l l,,argotrr!{i Residu H2l pada subunit y hemoglobin janin
lf l4ffrilufiAsFi (HbF) adalah Ser dan bukan His. Karena Ser tidak dapat
2HrCO3
membentuk jembatan gatam, BPG berikatan lebih lemah
/lII
dengan HbF daripada dengan HbA. Stabilisasi lebih rendah
I JARINGAN
yang terjadi pada keadaan T oleh BPG merupakan penyebab
'""'..]x",,: PERIFER

40,
lebih dngginya afinitas HbF terhadap O, daripada HbA.

\____Y-_-__-J
(penyangga)
> 2H'+ zHCO.'
,ll

ti
2H..cO"
Adopfosi di Ketinggion
Perubahan fisiologis yang terjadi saat berada di tempat yang
terletak tinggi dalam waktu lama antara lain mencakup
PARU
lF-@EF

1l tikAa[HHqK I peningkatan jumlah eritrosit serta konsentrasi hemoglobin

lf hqfs ffi$Er dan BPG-nya. Peningkatan BPG menurunkan afinitas HbA
2CO? + 2H"O untuk O, (penurunan Pr) yang meningkatkan pembebasan
O, di jaringan.
Dihasilkan oleh
sikJus Krebs

Cambar 6-9, Efek Bohr. Karbon dioksida yang dihasilkan di jaringan

perifer berikatan dengan air untuk membentuk asam karbonat yang
terurai menjadi proton dan ion bikarbonat. Deoksihemoglobin
bekerja sebagai dapar dengan mengikat proton dan menyalurkannya
ke paru-paru. Di paru-paru, penyerapan oksigen oleh hemoglobin ,lh
-fr
membebaskan proton untuk berkombinasi dengan ion bikarbonat,
membentuk asam karbonat yang .jika mengalami dehidrasi oleh His H21
karbonik anhidrase akan menjadi karbon dioksida yang kemudian b"l
dihembuskan keluar.
./
2,3-Bisfosfogliserot (BPG) Menslobilkon
Struktur T Hemoglobin
ffia+'
*#u,,*ot
q-NH.-
PO, yang rendah di jaringan perifer mendorong pembentukan
2,3-bisfosfogliserat (BPG) darr zat antara glikolisis, yaitu r-
Val NA1

/1 F{
1,3-bisfosfogliserat di eritrosir.

o-
lw
\P''o-
g-\ His
?"1
H21\|^
.)-"-*"'
o-tll
\_o
E'
-o.'\
o 7
Tetramer hemoglobin mengikat satu molekul BPG
di ruang sentral yang dibentuk oleh keempat subunitnya.
Namun, ruang antara heliks-heliks H rantai 0 y"tg melapisi Gamhar 6-10, Cara pengikatan 2,3-bisfosfogliserat ke deoksi-
hemoglobin manusia. BPC berinteraksidengan tiga gugus bermuatan
ruang tersebut cukup lebar untuk mengakomodasi BPG
positif di setiap rantai B (Berdasarkan Arnone A: X-ray diffraction study
hanya jika hemoglobin berada dalam keadaan T. BPG of binding of 2,3-diphosphoglycerate to human deoxyhemoglobin. Nature
membentuk jembatan garam dengan gugus amino terminal 1972;237:146. Diproduksi ulang dengan izin. Hak Cipra @1972. Diadaptasi
kedua rantai B melalui Val NA1 dan dengan Lys EF6 dan His dengan izin dari Macmillan Publishers Ltd.)
50 / BAGIAN l: STRUKTUR & FUNGSI PROTEIN & ENZIM

OksiA Oksi S Deoksi S

DeoksiA Deoksi S

Gambar 6-11. Representasi sticky patch (L) di hemoglobin S dan "reseptor"-nya (A) di
deoksihemoglobin A dan deoksihemoglobin S. Permukaan-permukaan yang komplementer
memungkinkan deoksihemoglobin S mengalami polimerisasi menjadi struktur fibrosa, tetapi
adanya deoksihemoglobin A akan menghentikan polimerisasi karena tidak membentuk stlcky
patch. (Dimodi{ikasi dan diproduksi ulang dengan izin dari Stryer L'. Biochemistry,4th ed. Freeman, 1 995. Hak
Cipta 01995 WH Freeman and Company.)

BANYAK HEMOGTOBIN MUTAN
PADA MANUSIA TELAH BERHASIT
DIIDENTIFIKASI
Mutasi di gen-gen yang menyandi subunit o atau p hemoglo-
bin berpotensi memengaruhi fungsi biologis hemoglobin.
Namun, hampir semua dari lebih 900 hemoglobin mutan
pada manusia yang telah diketahui sangat jarang ditemukan
dan jinak tanpa menimbulkan masalah klinis. Jika suatu
mutasi memang menimbulkan gangguan fungsi biologis,
keadaannya disebut hemoglobinopati. URL http://globin.
cse.psu.edu//(Globin Gene Server) menyediakan informasi
mengenai-dan akses tentang-hemoglobin normal dan
mutan. Beberapa contoh diberikan berikut ini.
Methemoglobin & Hemoglobin M
Pada methemoglobinemia, besi heme adalah ferri dan
bukan ferro. Jadi, methemoglobin tidak dapat mengikat
atau mengangkut Or. Secara normal, enzim methemoglobin
reduktase mereduksi Fe3t methemoglobin menjadi Fe2t.
Methemoglobin dapat terbentuk oleh oksidasi Fe2- menjadi
Fe3. sebagai efek samping obat, seperti sulfonamid, dari
hemoglobin M herediter, atau akibat berkurangnya aktivitas
enzim methemoglobin reduktase.
Pada hemoglobin M, histidin F8 (His F8) diganti oleh
tirosin. Besi pada HbM membentuk kompleks ionik ketat
dengan anion fenolat tirosin yang menstabilkan bentuk
Fe3-. Di varian hemoglobin M rantai ct, keseimbangan R-
T menguntungkan keadaan T. Afinitas oksigen berkurang,
dan efek Bohr tidak dijumpai. Varian hemoglobin M rantai
B memperlihatkan pertukaran R-T sehingga terjadi efek
Bohr.
Mutasi yang menguntungkan keadaan R (misalnya
hemoglobin Chesapeake) meningkatkan afinitas 02.
Jadi, hemoglobin ini tidak dapat menyalurkan O, secata
memadai ke jaringan perifer. Hipoksia jaringan yang terjadi
menyebabkan polisitemia, suatu peningkatan konsentrasi
eritrosit.
Hemoglobin 5
Pada HbS, asam amino nonpolar valin menggantikan
residu permukaan polar Glu6 subunit B yag membenruk
slrat:u "sticby patch" (bercak lengket) hidrofobik pada
permukaan subunit p baik oksiHbS maupun deoksiHbS.
Baik HbA maupun HbS mengandung satu stichy patch
komplementer pada permukaan yang terpajan hanya pada
keadaan terdeoksigenasi, yaitu keadaan R. Jadi, pada Po,
rendah, deoksiHbS dapat mengalami polimerisasi menjadi
serat panjang yang tidak-larut. Pengikatan deoksiHbA
mengakhiri polimerisasi serat karena HbA tidak memiliki
xicky patch kedua yang diperlukan untuk mengikat
molekul Hb yang lain (Gambar 6-11). Serat heliks yang
terpuntir ini menyebabkan distorsi eritrosit menjadi bentuk
khas sabit sehingga sel ini menjadi rentan mengalami
lisis di interstisium sinusoid limpa. Serat-serat ini juga
menimbulkan banyak efek klinis sekunder. Pada PO, rendah
seperti di ketinggian, kecenderungan pembentukan polimer
akan meningkat. Terapi-terapi baru bagi penyakit sel sabit

antara lain adalah induksi ekspresi hemoglobin janin untuk
mencegah polimerisasi HbS, transplantasi sel tunas, dan, di
masa mendatang, terapi gen.
DAMPAK BIOMEDIS
Mioglobinurio
Setelah terjadinya suatu cedera merusak yang masif,
mioglobin yang dibebaskan dari serabut otot yang rusak
akan mewarnai urine menjadi merah tua. Setelah terjadinya
infark miokardium, dapat dideteksi adanya mioglobin di
dalam plasma, tetapi pemeriksaan enzim serum (lihat Bab 7)
merupakan indeks cedera miokardium yang lebih sensitif,
Anemia
Anemia, yaitu berkurangnya jumlah sel darah merah atau
hemoglobin dalam darah, dapat mencerminkan gangguan
sintesis hemoglobin (misalnya pada defisiensi besi; Bab 49)
atau gangguan produksi eritrosit (misalnya pada defisiensi
asam folat atau vitamin B,r; Bab 44). Diagnosis anemia
dimulai dengan pengukuran kadar hemoglobin darah secara
spektroskopik.
Tolqsemio
Cacat genetik yang dikenal sebagai talasemia terjadi akibat
ketiadaan parsial atau total satu atau lebih rantai cr atau B
hemoglobin. Lebih dari 750 mutasi berbeda telah berhasil
diidentifikasi, tetapi hanya tiga yangsering ditemukan. Baik
rantai ct (talasemia alfa) maupun B (talasemia beta) dapat
terkena. Huruf atas (superscript) menunjukkan apakah suatu
subunit sama sekali tidak ada (cro atau B0) atau apakah
sintesisnya berkurang (cr. atau 0-). Selain transplantasi
sumsum tulang, terapi bersifat simtomatik.
Hemoglobin mutan tertentu sering ditemukan pada
banyak populasi, dan pasien mungkin mewarisi lebih dari
satu tipe. Oleh sebab itu, gangguan hemoglobin merupakan
suatu pola fenotipe klinis yang kompleks. Pemakaian pelacak
DNA (Dll,4 probe) untuk diagnosis penyakit golongan ini
dibahas di Bab 39.
Hemoglobin Terglikosilosi (HbAr
")
Ketika masuk ke eritrosit, glukosa darah menyebabkan
glikosilasi gugus e-amino residu lisin dan terminal amino
hemoglobin. Fraksi hemoglobin terglikosilasi yang dalam
keadaan normal berjumlah 5o/o, sepadan dengan konsentrasi
glukosa darah. Karena waktu-paruh eritrosit biasanya
adalah 60 hari, kadar hemoglobin terglikosilasi (HbAr.)
mencerminkan kadar glukosa rata.rlta dalam 6-8 minggu
BAB 6: PROTEIN:MIOGLOBIN & HEMOGLOBIN / St
terakhir. Oleh sebab itu, pengukuran HbA,. memberikan
keterangan berharga untuk penatalaksanaan diabetes
melitus.
RINGKASAN
Mioglobin bersifat monomerik; hemoglobin adalah
suatu tetramer dari dua tipe subunit (cr.rB, pada HbA).
Meskipun memiliki sffuktur primer berbeda, mioglobin
dan subunit hemoglobin memiliki struktur sekunder
dan tersier yang nyaris identik.
Heme, suatu tetrapirol siklik yang pada dasarnya planar
dan sedikit mengerut, memiliki Fe2. di bagian tengah
yang berikatan dengan keempat atom nitrogen heme,
dengan histidin F8, dan pada oksiMb dan oksiHb, iuga
dengan Or.
Kurva pengikatan O, untuk mioglobin berbentuk
hiperbola, tetapi untuk hemoglobin berbentuk sigmoid
yakni suatu akibat interaksi kooperatif dalam tetramer.
Interal<si kooperatif mema-&simalkan kemampuan
hemoglobin untuk mengangkut O, pada PO, paru-paru
dan menyalurkan 02 pada PO, jaringan.
Afinitas relatif berbagai hemoglobin untuk oksigen
dinyatakan sebagai Pro, yaitu PO2 yang menyebabkan
hemoglobin mengalami saturasi oksigen sebesar 50%o.
Hemoglobin mengalami saturasi pada tekanan parsial
organ respiratorik yang bersangkutan, misalnya paru
atau plasenta.
Pada oksigenasi hemoglobin, besi, histidin F8, dan
residu-residu terkait bergerak ke arah cincin heme.
Perubahan konformasi yang menyertai oksigenasi antara
lain adalah putusnya ikatan garam dan melonggarnya
struktur kuaterner yang mempermudah pengikatan O,
tambahan.
2,3-Bisfosfogliserat (BPG) di ruang sentra.l deoksiHb
membentuk ikatan garam dengan subunit F y^ng
menstabilkan deoksiHb. Pada oksigenasi, ruang sentral
berkontraksi, BPG dikeluarkan, dan struktur kuaterner
melonggar.
Hemoglobin juga berfungsi dalam transpor CO, dan
proton dari jaringan ke paru-paru. Pembebasan O, dari
oksiHb di jaringan disertai oleh penyerapan proton
karena berkurangnya pK residu histidin.
Pada hemoglobin sel sabit (HbS), Val menggantikan
B6 Glu HbA, menciptakan suatu "stichy patch" yang
memiliki komplemen di deoksi Hb (tetapi tidak
di olsiHb). DeoksiHbS mengalami polimerisasi
pada konsentrasi O, rendah, membentuk serat yang
menyebabkan eritrosit terdistorsi membentuk sabit.
Thlasemia alfa dan beta adalah anemia yang masing-
masing disebabkan penurunan produksi subunit ct dan
B HbA.
52 / BAGIAN l: STRUKTUR & FUNGSIPROTEIN & ENZIM

REFERENSI Ordway GA, Garty DJ. Myoglobin: An essential hemoprotein in

striated muscle. J Exp Biol 2004;207:3441.
Bettati S et al: Allosteric mechanism of haemoglobin: Rupture of Persons DA: Update on gene therapy for hemoglobin disorders.
salt-bridges raises the orygen affiniry of the T-structure. J Mol Curr Opin Mol Ther 2003;5:508.
Biol 1998;281:581. Schrier SL, Angelucci E: New strategies in the treatmenc of the
Frauenfelder H, McMahon BH, Fenimore PtV: Myoglobin: The thalassemias. Annu Rev Med'2005;56:757.
hydrogen atom of biology and a paradigm of complexity. Proc SteinbergMH, Brugnara C: Pathophysiological-based approaches to
Natl Acad Sci USA 2003;100:8615. treatment of sickle-cell disease. Annu Rev Med 2003;54:89.
Hardison RC, et al. Databases of human hemoglobin variants \(eatherall DJ, et al: The hemoglobinopathies. Chapter 181 in
and other resources at the globin gene server. Hemoglobin The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, S'h ed.
200t;25:183. Scriver CR et al (editors). McGraw-Hill, 2000.
LukinJA, Ho C: The structure-function relationship ofhemoglobin
in solution at atomic resolution. Chem Rev 2004;104:7219.