DAFTAR ISI

BAB I PENDAHULUAN .......................................................................................................................................1

BAB II FARMAKOKINETIK ......................................................................................................................................5
2.1 PEMBERIAN HORMON PERTUMBUHAN MANUSIA MELALUI INJEKSI SECARA KONVENSIONAL .............................. 10
2.2 FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK GH:BERGANTUNG PADA RUTE DAN DOSIS ADMINISTRASI .............. 12
2.3 PERANGKAT PENGIRIMAN BARU ......................................................................................................................... 15
2.4 RUTE ADMINISTRASI ALTERNATIF UNTUK PENGIRIMAN HORMON PERTUMBUHAN MANUSIA .............................. 18
BAB III MEKANISME AKSI GROWTH HORMONE ............................................................................................... 25
3.1 RESEPTOR GH (GHR) ........................................................................................................................................ 25
3.2 MODEL AKTIVASI RESEPTOR GH ....................................................................................................................... 26
3.2.1 Hormone-induced dimerization model ....................................................................................................... 26
3.2.2 Hormone-induced conformational change model ...................................................................................... 27
3.3 Kaskade Sinyal Sitoplasma ........................................................................................................................... 28
3.4 INSULIN GROWTH FACTOR-1 (IGF-1) .................................................................................................................. 30
3.4.1 Fisiologi IGF-1 .......................................................................................................................................... 30
3.4.2 Efek IGF-1 ................................................................................................................................................. 32
BAB IV FUNGSI FISIOLOGIS GROWTH HORMONE ............................................................................................ 34
4.1 PENGARUH PADA PERTUMBUHAN TULANG ....................................................................................................... 34
4.2 EFEK METABOLISME .......................................................................................................................................... 35
4.2.1 Protein ....................................................................................................................................................... 35
4.2.2 Lemak ......................................................................................................................................................... 35
4.2.3 Karbohidrat ............................................................................................................................................... 36
4.3 PENGARUH GH TERHADAP OTOT ....................................................................................................................... 37
4.4 GH DAN GONADS ............................................................................................................................................... 37
4.2.1 GH dan Gonad pada Laki-laki................................................................................................................... 37
4.2.2 GH dan Gonad pada Perempuan ............................................................................................................... 38
BAB V INDIKASI DAN KONTRAINDIKASI .......................................................................................................... 40
5.1 INDIKASI ............................................................................................................................................................ 40
5.1.1 Anti-aging & Doping ................................................................................................................................. 40
5.1.2 Growth Hormone Deficiency ..................................................................................................................... 40
5.1.3 Pengobatan Hormon Pertumbuhan pada Pasien Pediatric dengan Perawakan Pendek .......................... 41
5.2 KONTRAINDIKASI ............................................................................................................................................... 41
BAB VI PERSIAPAN TERAPI DAN DOSIS ............................................................................................................ 43
6.1 PENYEBAB DEFISIENSI HORMON PERTUMBUHAN ................................................................................................ 43
6.2 KELOMPOK PASIEN YANG RENTAN ..................................................................................................................... 43
6.3 KRITERIA KANDIDAT DEWASA UNTUK TERAPI GH ............................................................................................. 44
6.4 JADWAL PEMBERIAN DOSIS GH DAN STRATEGI TITRASI ..................................................................................... 47
6.5 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI RESPON DOSIS .................................................................................................. 48
6.6 DOSIS TERAPI ..................................................................................................................................................... 51
BAB VII PEMANTAUAN RESPON TERAPI DAN EFEK SAMPING ...................................................................57
7.1 EFEK SAMPING .......................................................................................................................................................58
i
 7.2 KEAMANAN DAN EFIKASI GROWTH HORMONE PADA LANSIA YANG SEHAT .........................................................................59
7.3 EFIKASI GH ...........................................................................................................................................................60
7.4 GROWTH HORMONE SEBAGAI TERAPI ANTIAGING ..........................................................................................................62
BAB VIII. KESIMPULAN .........................................................................................................................................67
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................................................................................68

ii
 BAB I
PENDAHULUAN

Upaya untuk memperoleh GH hipofisis untuk pengobatan anak-anak dengan defisiensi GH

dimulai pada pertengahan tahun 1940-an. Upaya-upaya ini dimulai dari pemurnian GH sapi oleh
Li dan Evans di University of California, Berkeley, dan Fishman di Yale. Dilanjutkan pemurnian
GH babi oleh Raben dan Westermeyer, di Tufts. Tetapi tidak satu pun dari persiapan ini
menunjukkan aktivitas biokimia atau metabolisme yang signifikan karena efek GH bekerja pada
spesies yang spesifik.1

Hormon pertumbuhan (Growth Hormone / GH) pertama diisolasi dari kelenjar pituitari
manusia pada tahun 1956, baik oleh Li dan Papkoff, di California, dan Raben, di Massachusetts,
tetapi struktur biokimia nya tidak dijelaskan sampai 1972. Pada tahun 1958, Raben melaporkan
hasil dari percobaan pertama untuk menunjukkan efek GH pada pertumbuhan manusia. Pada tahun
1960, ditemukan bahwa anak-anak yang defisien GH mendapat perbaikan dari terapi GH hipofisis.
Pada tahun 1960, National Pituitary Agency (NPA) dibentuk untuk memajukan tujuan
pengkoordinasian pengumpulan dan pengumpulan hipofisis untuk mendukung penelitian dasar
dan klinis. Antara tahun 1963 dan 1985, NPA mengawasi hampir semua pengobatan GH di
Amerika Serikat. Serikat. Dan selama periode ini sekitar 7700 anak di Amerika Serikat dan 27.000
anak di seluruh dunia diberikan GH yang diambil dari kelenjar pituitari manusia untuk mengobati
defisiensi hormon pertumbuhan (GHD) yang berat.1

Pada 1985, GH hipofisis digunakan selama hampir 30 tahun di Amerika Serikat dan
Kanada, baik untuk tujuan penelitian atau terapi. Pada tahun 1985, Administrasi Makanan dan
Obat-obatan AS (FDA AS) menerima laporan tentang empat orang dewasa muda di Amerika
Serikat dengan penyakit Creuzfeldt Jacob (CJD) yang lamban dan lambat (prion-mediated), yang
telah diobati dengan GH dari NPA di tahun 1960-an. Sambungan itu diakui saat meninjau data
dalam beberapa bulan oleh FDA dan NIH. Pada tanggal 19 April 1985, distribusi hipofisis GH
ditunda dan penggunaan GH hipofisis manusia dengan cepat dihentikan.1

1
 Identifikasi struktur biokimia GH pada tahun 1972 menjadi katalis untuk pengembangan
GH manusia yang berasal dari DNA rekombinan, gen yang dikloning untuk pertama kalinya pada
tahun 1979. Genentech (San Francisco, California), dikembangkan pada tahun 1981 rekombinan
pertama GH manusia (rhGH) oleh proses biosintesis. Kemudian, proses peningkatan untuk
mengembangkan rhGH dikembangkan yang disebut teknologi sekresi protein. Dimana, vektor
plasmid diisolasi dari strain E. coli dan untai DNA yang akan dikloning berasal dari sumber yang
tepat. Baik plasmid dan untaian DNA yang diperlukan dibelah oleh enzim restriksi, bergabung
bersama dan kemudian direformasi menjadi struktur melingkar. Plasmid rekombinan dimasukkan
ke dalam E. coli, yang kemudian diubah untuk mensintesis protein yang diinginkan. Ini adalah
metode yang paling umum digunakan untuk mensintesis rhGH, yang dikenal secara umum sebagai
somatotropin. Penghentian GH cadaver manusia menyebabkan persetujuan Badan Pengawasan
Makanan dan Obat AS (FDA) yang cepat dari Genentech sintetis methionyl GH, yang
diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1985 untuk terapi GHD yang berat pada anak-anak.1

Sebelumnya untuk penemuan rhGH, perawatan GH disediakan hanya untuk kasus GHD
yang paling parah dan, karena persediaan yang langka. Dengan perkembangan rhGH, sumber
komersial tidak terbatas menjadi tersedia, memungkinkan untuk daftar yang terus berkembang dari
indikasi yang disetujui FDA untuk penggunaan GH pada anak-anak yang tidak mengalami
difisiensi GH dan untuk indikasi tambahan pada orang dewasa. 1

Gambar 1. Pembentukan recombinant human Growth Hormone (rhGH) 1

2
 Hormon pertumbuhan (GH) disekresikan oleh somatotrof di hipofisis anterior. Sekresinya
diatur oleh beberapa faktor termasuk GHRH, somatostatin, ghrelin dan IGF-1. Terlepas dari fungsi
utamanya dari stimulasi sekresi GH, GHRH memainkan peran penting dalam pengembangan dan
proliferasi somatotrof hipofisis. Somatostatin di sisi lain adalah penghambat utama sekresi GH.
Bersama dengan reseptornya, somatostatin telah dipelajari secara ekstensif selama dekade terakhir
sebagai pengobatan untuk akromegali. Beberapa reseptor somatostatin (SSTR) telah diidentifikasi,
dimana SSTR2 dan SSTR5 menunjukkan penghambatan yang lebih besar pada sekresi GH oleh
somatotrof. Ligan reseptor somatostatin untuk SSTR2 dan 5, seperti oktreotid, lanreotide dan
pasireotide, adalah modalitas pengobatan yang disetujui untuk akromegali di beberapa negara.2

GH bertindak secara langsung melalui reseptornya sendiri dan secara indirek melalui
induksi produksi Insulin Like-Growth Factor I (IGF-I). "IGF-1 axis" memegang tempat yang
signifikan di bidang endokrinologi, dengan banyak penelitian telah dilakukan pada farmakokinetik
dan farmakodinamiknya, yang mempengaruhi sistem organ yang berbeda pada manusia. Efek
fisiologisnya telah ditunjukkan tidak hanya dalam pertumbuhan jaringan, tetapi juga dalam
metabolisme glukosa / lipid, penyakit koroner, diabetes mellitus dan penuaan vaskular.
Penggunaan rekombinan IGF-1 dalam defisiensi IGF-1 dan insensitivitas insulin dan penggunaan
inhibitor reseptor IGF-1 dalam mempromosikan apoptosis seluler, terutama dalam pengelolaan
keganasan, adalah dua bidang utama lain dari prospek penelitian.2

GH adalah hormon dinamis, yang seperti kebanyakan hormon lain dalam tubuh manusia,
bervariasi dalam konsentrasi dan tindakan di bawah pengaruh berbagai faktor. Karakteristik
termasuk usia, kebugaran fisik dan komposisi tubuh memainkan peran utama dalam tingkat dan
aksi GH pada manusia dan sebaliknya. Ia dikenal baik karena peran vitalnya dalam homeostasis
glukosa dan lipid dan fungsi massa otot. Efek ini adalah kunci penting, terutama di era saat ini
dengan meningkatnya ketersediaan dan penggunaan rekombinan hormon pertumbuhan dalam
pengobatan orang dewasa.2

Hormon pertumbuhan (GH) berperan penting dalam kehidupan dewasa, termasuk

pemeliharaan massa tubuh dan massa tulang, mendorong lipolisis, sehingga membatasi adipositas
viseral, dan mengatur metabolisme karbohidrat, fungsi sistem kardiovaskular, kapasitas latihan
aerobik dan fungsi kognitif. Orang dewasa muda dengan defisiensi hormon pertumbuhan (Adult
Growth Hormone Deficiency / AGHD) menunjukkan ketidaknormalan dalam komposisi tubuh,
fungsi fisik dan kognitif dan kualitas hidup yang dibalik oleh terapi penggantian GH. Dengan

3
menurunnya usia, produksi GH dianggap setara dengan perubahan fisik dan fungsional pada
AGHD, namun sejauh mana penurunan GH berkontribusi terhadap perubahan yang berkaitan
dengan usia ini tidak diketahui. Teori bahwa sekresi GH berkurang usia yang lebih tua adalah
kerugian adalah bertentangan karena pengamatan pada hewan dengan defisiensi GH bawaan dapat
meningkatkan rentang hidup (lama hidup) dan manusia dengan defisiensi GH bawaan mungkin
mengalami penurunan tingkat penyakit yang berkaitan dengan usia seperti diabetes dan kanker.
Beberapa studi jangka pendek yang bertujuan untuk meningkatkan GH pada orang tua dengan
berbagai intervensi termasuk olahraga, administrasi GH atau pengobatan dengan secretagog GH
telah menunjukkan efek yang konsisten untuk meningkatkan komposisi tubuh, namun efek yang
tidak konsisten pada fungsi fisik dan kognitif. Sementara efek samping dari pemberian GH pada
orang tua termasuk edema, arthralgia dan peningkatan glukosa darah, data mengenai kemungkinan
efek jangka panjang seperti risiko patah tulang, kanker, penyakit kardiovaskular, harapan hidup,
dan mortalitas sangat kurang.3

Penurunan sekresi hormon pertumbuhan yang berkaitan dengan penuaan dikaitkan dengan
perubahan komposisi tubuh dan fungsi fisik dan psikologis yang mirip dengan yang terlihat pada
pasien dewasa muda dengan defisiensi hormon pertumbuhan. Perubahan ini termasuk
pengurangan massa tubuh (lean body mass) dan kekuatan otot dan peningkatan lemak tubuh,
terutama di kompartemen viseral. Memori dan fungsi kognitif secara bertahap memburuk seiring
bertambahnya usia. Tidur nyenyak (gelombang lambat) juga menurun tajam seiring bertambahnya
usia, bersama dengan penurunan sekresi hormon pertumbuhan malam hari, dan gangguan tidur
menjadi masalah klinis yang signifikan di usia tua. Meskipun perubahan ini hanya menunjukkan
hubungan, dan masih belum diketahui apakah ada hubungan sebab akibat di antara mereka, mereka
telah menyebabkan spekulasi bahwa mengganti atau merangsang hormon pertumbuhan dapat
memperbaiki hal-hal yang merugikan dari proses penuaan.3

4
 BAB II
FARMAKOKINETIK

Hormon pertumbuhan manusia (GH atau hGH) adalah suatu hormon hipofisis anterior
yang diperlukan pada masa anak dan remaja untuk mencapai ukuran tubuh dewasa normal serta
berefek penting sepanjang kehidupan pascanatal pada metabolisme lemak dan karbohidrat, dan
pada massa tubuh non lemak serta kepadatangan tulang. Efeknya dalam mendorong pertumbuhan
terutama diperantarai oleh IGF-1 (Insulin like Growth Factor I , yang dikenal juga sebagai
somatomedin C). Orang dengan difisiensi GH kongenital atau di dapat selama masa anak atau
remaja gagal mencapai perkiraan tinggi dewasa mereka dan memperihatkan peningkatan tak
proporsional antara lemak tubuh dan massa otot. Orang dewasa dengan defisiensi GH juga
memperlihatkan penurunan tak proporsional massa tubuh non lemak.4,5
GH juga dikenal sebagai somatotropin atau somatropin, adalah protein asam 191-amino
yang disekresikan oleh sel-sel somatotropik dari kelenjar pituitari anterior. Antara 1957 dan 1985,
GH yang diisolasi dari pituitari kadaver manusia diberikan kepada anak-anak yang menderita
defisiensi hormon. Karena kelangkaan sumber daya, mengembangkan bentuk sintesis adalah
keharusan, tetapi semua upaya gagal hingga 1979 ketika hGH rekombinan dikembangkan,
memungkinkan besar skala komersial dan penelitian digunakan. Somatropin, bentuk GH
rekombinan, memiliki sekuens 191 asam amino yang identik dengan GH manusia bentuk asli.4,5

5
 Gambar 2. Struktur hormon pertumbuhan pada manusia5

Hormon pertumbuhan terutama digunakan dalam pengobatan untuk mengobati gangguan

pertumbuhan anak dan defisiensi hormon pertumbuhan dewasa (GHD), dengan pengobatan
dimulai pada dosis rendah dan secara bertahap dititrasi untuk mendapatkan keampuhan optimal
sambil meminimalkan efek samping. Hal ini juga disetujui untuk sindrom Turner, sindrom Prader
– Willi, insufisiensi ginjal kronik, perawakan pendek idiopatik pada anak-anak, wasting terkait
AIDS, dan akumulasi lemak yang terkait dengan lipodistrofi pada orang dewasa. Dalam beberapa
tahun terakhir di Amerika Serikat, beberapa dokter telah menetapkan hormon pertumbuhan pada
pasien tua yang kekurangan GH (tetapi bukan orang yang sehat) untuk meningkatkan vitalitas.
Saat ini, rekombinan hormon pertumbuhan manusia (rhGH) menjadi lazim untuk antipenuaan dan
pembentukan tubuh, yang menimbulkan kekhawatiran tentang penyalahgunaan. Namun, rhGH
dianggap sebagai hormon yang sangat kompleks, dan banyak dari fungsinya masih belum
diketahui.

6
 Gambar 3. Perubahan serum IGF-I dengan bertambahnya usia2

Meskipun telah digunakan untuk pasien defisiensi GH selama beberapa dekade, hGH bukan
tanpa kekurangan. Salah satu kelemahan utama dari hGH adalah waktu paruh plasma pendek, 3,4
jam setelah injeksi subkutan (SC) dan 0,36 jam setelah injeksi intravena (IV). Umumnya,
pemberian rhGH terdiri dari suntikan SC harian atau intramuskular tiga kali seminggu (IM)
suntikan, yang bisa merepotkan dan menyakitkan bagi pasien.
Ketidakpatuhan dengan injeksi harian dapat menyebabkan penarikan pengobatan, terutama
pada anak-anak. Laporan telah menyarankan bahwa inkonsistensi dalam pengobatan hormon
pertumbuhan dikaitkan dengan hasil kemanjuran berkurang dan peningkatan biaya perawatan
kesehatan, yang terjadi paling dalam remaja, dengan hingga 23% remaja kehilangan setidaknya
dua suntikan per minggu. Untuk mengatasi masalah ini, para peneliti mengkonstruksikan banyak
penelitian, yang dapat dibagi menjadi tiga arah: (i) mengembangkan persiapan jangka panjang
untuk menurunkan frekuensi injeksi, termasuk bentuk sediaan baru, dan memodifikasi struktur
rhGH untuk mencapai waktu paruh yang lebih lama; (ii) mengembangkan metode pemberian
alternatif untuk menghindari suntikan, termasuk pengiriman intranasal, pengiriman paru, dan
pengiriman trans-dermal; dan (iii) perangkat injeksi baru.5

Faktor pertumbuhan mirip insulin serum-1 (IGF-1) adalah penanda biokimia yang baik dari
tindakan rhGH, dan digunakan untuk mengevaluasi efektivitas persiapan rhGH, dengan beberapa
keterbatasan. Biomarker dan parameter lain, seperti insulin. faktor pertumbuhan yang mengikat
tingkat protein-3, persentase lemak tubuh, profil lipid, sensitivitas insuf oleh penilaian model

7
homeostasis, indeks pemeriksaan insulin kuantitatif, dan fungsi tiroid, adalah alternatif yang
digunakan dalam eksperimen farmakologi yang lebih komprehensif. rhGH adalah obat
blockbuster, memegang pasar beberapa miliaran dolar, jadi sangat penting untuk mengembangkan
persiapan yang lebih baik untuk mengatasi masalah yang disebutkan di atas.5

Gambar 4. Pola pertumbuhan hormon sirkuler. Profil plasma 24 jam ditentukan pada 93 sehat, muda (18-45 tahun), tidak obesitas
(BMI <26 kg / m2) dan teratur memberi makan pria (n = 67) dan wanita (n = 26). Data ditampilkan sebagai mean ± standard
error (mean ± SE).6

Profil sekresi dimodulasi melalui sistem kontrol neuroendokrin yang kompleks yang terdiri
dari dua regulator hipotalamus utama, hormon pelepas GH (GHRH, 44 asam amino peptida) dan
somatostatin (SS, siklik tetradecapeptide), mengerahkan stimulasi dan pengaruh penghambatan,
masing-masing, pada sel somatotroph. Meskipun interaksi antara peptida ini adalah penentu utama
pelepasan GH, stimulator dan inhibitor fisiologis lainnya dapat mempengaruhi sekresi GH.

8
Misalnya ghrelin, yang disintesis terutama di sel epitel yang melapisi fundus lambung, dengan
jumlah yang lebih kecil yang diproduksi di plasenta, ginjal, pituitari dan hipotalamus, dapat
merangsang sekresi GH dengan menurunkan pelepasan somatostatin. Stimulator fisiologis lainnya
termasuk tidur, hipoglikemia, olahraga, protein diet, puasa jangka pendek dan arginin. Sekresi GH
dapat dihambat oleh hiperglikemia, penggunaan glukokortikoid kronis, estradiol, dan sirkulasi
konsentrasi insulin-like growth factor-1 (IGF-1) melalui umpan balik negatif pada hipotalamus.6

Gambar 5. Fisiologi sekresi GH. Meskipun hal ini terutama dikendalikan oleh interaksi antara GHRH dan somatostatin (S 'statin),
faktor lain seperti GHRP (peptida pelepas hormon pertumbuhan) dan ghrelin dapat berdampak pada tingkat GH. 6

Efek GH pada pertumbuhan dan metabolisme dapat langsung atau diperantarai melalui
hormon lain. Yang paling penting dari ini adalah insulin-like growth factor-1 (IGF-1) - GH
bertindak pada hati untuk meningkatkan sintesis dan sekresi IGF-1, yang pada gilirannya
menstimulasi pembagian dan perbanyakan chondrocytes dan osteoblas, yang merupakan sel-sel di
epifisis tulang panjang. GH juga meningkatkan serapan asam amino dan sintesis protein dalam
otot dan jaringan lainnya.6
GH endogen dalam darah memiliki waktu paruh 20-25 menit dan terutama dibersihkan
olhe hati. GH manusia rekombinan (rhGH) diberikan secara subkutis 6-7 kali per minggu. Kadar
puncak terjadi dalam 2-4 jam dan kadar darah aktif menetap selama sekitar 36 jam.7

9
2.1 Pemberian hormon pertumbuhan manusia melalui injeksi secara
konvensional

GH secara rutin diberikan melalui suntikan intramuskular setiap hari atau subkutan (s. C)
(Tabel dibawah). Parameter farmakokinetik / farmakodinamik (PK / PD) dari formulasi yang
disetujui diharapkan serupa; Parameter PK adalah median (range) konsentrasi maksimum (Cmax),
area di bawah kurva (AUC), median (range) terminal paruh (t1/2), dan clearance (CL / F) serta
bioavailabilitas ( BA) setelah pemberian formulasi short-acting yang berbeda untuk orang dewasa
yang sehat ditunjukkan pada Tabel 3. Perbandingan farmakokinetik berikut im dan s.c.
administrasi GH (Humatrope®; 0,1 mg / kg pada pria dan wanita) menunjukkan bahwa meskipun
Cmax dan AUC lebih tinggi setelah injeksi i.m., waktu paruh dan bioavailabilitas lebih besar setelah
administrasi s.c. Tingkat GH serum tercapai setelah s.c. Injeksi Nutropin AQ® pada dosis yang
sama (0,1 mg/kg) pada sukarelawan pria tampak menunjukkan puncak yang lebih tinggi dan waktu
paruh yang lebih pendek daripada yang diperoleh dengan Humatrope, mungkin menunjukkan efek
formulasi. Selain perbedaan antara penyerapan berikut i.m. dan s.c. administrasi, penelitian juga
mencoba menghubungkan farmakokinetik GH / farmakodinamik dengan usia, jenis kelamin dan
komposisi tubuh. Setelah administrasi dari i.v. bolus (200 lg), subjek yang lebih muda
menunjukkan tingkat GH puncak yang lebih tinggi dan AUC - volume distribusi dan izin lebih
tinggi pada kelompok yang lebih tua.6

Tabel 1. Parameter farmakokinetik dari formulasi GH kerja singkat setelah pemberian pada orang dewasa yang sehat 6

Laporan yang lebih baru membandingkan farmakokinetik / farmakodinamik setelah i.m.

dan s.c. administrasi dalam kelompok orang dewasa yang sehat muda melakukan pelatihan fisik
secara teratur. Bioavailabilitas GH sekali lagi dipengaruhi oleh rute administrasi dengan C max
dan AUC dari GH yang lebih tinggi setelah i.m. injeksi sementara parameter PD terutama
ditentukan oleh jenis kelamin. Dua model kompartemen telah dikembangkan untuk
menggambarkan farmakokinetik / farmakodinamik GH. Model semacam itu digunakan untuk

10
menganalisis kinetika distribusi GH setelah pemberian oleh bolus intravena pada sukarelawan
manusia dan pada orang dewasa dengan GHD - ini mengungkapkan bahwa perbedaan utama
terletak pada fase distribusi - sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan t1/2α (2,37 ± 0,21 dan 5,21
± 1,11 menit, masing-masing) dan waktu tinggal rata-rata yang sesuai (5,93 ± 1,11 dan 12,12 ±
1,44 menit, masing-masing). Hal ini menyebabkan penurunan yang signifikan dalam tingkat rerata
rata-rata pada pasien GHD (950,9 ± 218,4 dan 490,4 ± 62,6 menit).6

Tabel 2. Indikasi dan penggunaan somatropin6

11
 Gambar 6. Konsentrasi GH plasma dan IGF-1 setelah administrasi 0,033 atau 0,083 mg / kg s.c. atau 0,033 mg / kg i.m hGH
6
untuk pria dan wanita dewasa yang sehat. Respon individu = garis tipis; median = garis hitam.

2.2 Farmakokinetik dan farmakodinamik GH:bergantung pada rute dan

dosis administrasi

Terapi GH pengganti diterima dengan baik oleh ahli endokrin dan pasien; Namun,
kebutuhan akan suntikan harian masih membatasi penggunaannya, dan ini telah mendorong
pengembangan formulasi long-acting yang menyediakan pelepasan GH secara berkelanjutan -

12
meskipun GH endogen dilepaskan dalam denyut diskrit. Formulasi yang diuji pada hewan
percobaan atau pada manusia termasuk GH mikrosfer, GH mikropartikel makrolida, GH kristal,
GH terkonjugasi hialuronat dan GH pegilasi.6

Studi pada anak-anak menggunakan stabilisasi zinc termicronized dikemas dalam poly (D,
L-lactic-co-glycolic acid/ PLGA) microspheres biodegradable (Nutropin® depot) menunjukkan
bahwa setelah pemberian 0,75 mg/kg dua kali sebulan atau 1,5 mg/kg sekali bulan, tingkat GH
meningkat secara signifikan bila dibandingkan dengan kontrol. Senyawa itu jelas efektif, tetapi
kerugian utamanya adalah bahwa penggunaannya sering mengakibatkan pembentukan nodul
subkutan (60% dari suntikan). Formulasi depot juga dipelajari pada orang dewasa menggunakan
dosis tunggal 0,25 mg / kg atau 0,5 mg / kg; Hasilnya menunjukkan peningkatan konsentrasi GH
yang mencapai puncak 24 jam setelah injeksi. Efikasi dan efek samping dievaluasi dalam studi
multi-dosis terpisah di mana formulasi diberikan setiap 14 hari dan dibandingkan dengan injeksi
somatropin harian (Nutropin AQ®) pada subjek defisiensi GH. Hasilnya menegaskan bahwa
persiapan GH yang tahan lama dapat memberikan terapi penggantian hormon yang efektif,
mempertahankan kadar serum IGF-1 dewasa yang normal tanpa bukti efek samping yang
meningkat.
Studi praklinis terbaru menggunakan formulasi mikrosfer PLGA yang mengandung GH
(DA-3003) menunjukkan bahwa konsentrasi GH dipertahankan selama 14 dan 28 hari pada tikus
dan kera, masing-masing, setelah pemberian tunggal dari formulasi baru. Konsentrasi plasma IGF-
1 juga meningkat dan tetap meningkat selama sekitar 28 hari pada monyet.
Meskipun enkapsulasi dengan polimer biodegradable sangat menarik, proses
pembuatannya masih rumit dan mahal. Penarikan depot Nutropin® dari pasar dilaporkan sebagian
karena biaya manufaktur. Selain itu, karena pendekatan enkapsulasi pada dasarnya didasarkan
pada kontrol difusi dan degradasi polimer untuk pelepasan obat yang lebih lambat, ukuran partikel
cenderung besar (~50 μm), dan sebagai hasilnya jarum pengukur yang lebih besar diperlukan untuk
administrasi GH dan dapat menimbulkan masalah dalam hal kepatuhan pasien. Misalnya,
Nutropin® depot membutuhkan pengiriman melalui jarum 21-gauge yang dirancang khusus.
Dalam hal kepatuhan pasien dan untuk persetujuan pasar, pemberian obat melalui jarum yang lebih
halus (29 hingga 31-gauge) lebih disukai.
Pendekatan lain untuk pengiriman GH berkelanjutan didasarkan pada kristalisasi dan
kompleksasi dengan polyelectrolytes; lapisan monomolecular dari poli bermuatan positif

13
(arginine) diaplikasikan pada kristal GH untuk membentuk kristal berlapis-polyelectrolyte, dan
studi PK / PD dilakukan pada tikus dan kera yang mengalami hypophysectomized. Hasilnya
menunjukkan bahwa kristal diaktifkan dalam rilis vivo selama beberapa hari. Kemanjuran
formulasi kristal disuntikkan subkutan sekali seminggu tampaknya setara dengan tujuh suntikan
harian yang larut dalam uji penimbangan berat badan standar pada tikus dan dengan pengukuran
faktor IFG-I serum pada monyet. Viskositas suspensi yang rendah juga memudahkan administrasi
yang mudah melalui jarum ukuran 30.
Bidlingmaier dkk. menganalisis efek hyaluronate-conjugated GH (LB03002) yang
dimasukkan ke dalam mikropartikel versus GH rekombinan harian pada orang dewasa dengan
defisiensi GH. Meskipun dosis GH adalah 7-8 kali lipat lebih tinggi untuk formulasi pelepasan
berkelanjutan, konsentrasi GH serum maksimal diamati sekitar dua kali lipat setelah LB03002
dibandingkan dengan GH harian. Seperti yang diharapkan, ada juga peningkatan GH paruh waktu
dan berbeda dengan perubahan pada Cmax, AUC menunjukkan peningkatan 7 hingga 8 kali lipat
secara proporsional. Sehubungan dengan farmakodinamik, konsentrasi serum IGF-1 maksimum
rata-rata adalah 34-41% lebih besar dengan LB03002 dibandingkan dengan GH harian (meskipun
tidak dilaporkan apakah ini secara statistik signifikan), dan AUC 7 kali lipat lebih besar; Namun,
dinormalisasi untuk dosis GH, seperti untuk GH itu sendiri, IGF-1 AUC sebanding. Studi lain
menyelidiki formulasi baru GH rekombinan yang dikembangkan sebagai suntikan sekali seminggu
menggunakan natrium hyaluronate (HA). Mikropartikel kemudian diproduksi oleh teknologi
pengeringan semprot. Suatu administrasi tunggal dari formulasi yang dioptimalkan (1: 1 GH: HA)
ke cynomolgus monyet dan anjing beagle selama 6 hari tampaknya menyebabkan peningkatan
kadar serum IGF-1. Bioavailabilitas kedua formulasi setara dengan injeksi GH harian.
PEGylated GH diformulasikan dengan pelekatan kovalen dari polietilen glikol (PEG) ke
GH (PEG-GH). Ini meningkatkan ukuran hidrodinamik dan karenanya memperpanjang waktu
sirkulasi dengan mengurangi pembersihan ginjal. Studi telah membandingkan farmakokinetik
PEG-GH dengan somatropin pada sukarelawan sehat dan orang dewasa yang menderita GHD.
Pada bagian pertama dari studi Tahap I, sukarelawan pria sehat (berusia 25-55 tahun) menerima
satu dosis GH manusia subkutan (3,6 mg, ~50 μg / kg). Mereka kemudian clearance PHA-794428
secara signifikan lebih rendah daripada somatropin (0,1 dan 9,6 l / jam, masing-masing). Diusulkan
bahwa di samping efek PEGilasi pada filtrasi glomerulus, itu juga berdampak pada mekanisme
izin mediasi reseptor-kedua dengan mengurangi afinitas konjugasi untuk reseptor. Farmakologi
yang berkelanjutan juga diamati karena tingkat IGF-1 tetap meningkat hingga 1 minggu dan

14
dikonfirmasi oleh peningkatan kadar biomarker lainnya. PHA-794428 ditoleransi dengan baik
pada dosis hingga 300 μg / kg - sebagian besar efek samping terkait dengan retensi cairan. PHA-
794428 diberikan kepada tujuh pasien dengan GHD dalam studi crossover label terbuka (dengan
washout) pada dosis 20 dan 60 μg / kg; waktu paruh 43,3 jam dan IGF-1 ditingkatkan (maks.
konsentrasi 153,3 dan 286,5 ng / ml masing-masing pada dosis 20 dan 60 μg / kg. Obat dilaporkan
ditoleransi dengan baik, dan tidak ada tampaknya merupakan produksi antibodi PHA-794428.
Agak mengecewakan, laporan terbaru dari studi fase II amultisentre menggunakan PHA-794428
pada pasien GHD menggambarkan kejadian lipoatrofi di tempat suntikan, yang disarankan sebagai
akibat aksi lipolitik dari GH pada jaringan adiposa subkutan, peningkatan prevalensi pada pasien
wanita mungkin disebabkan oleh jumlah jaringan adiposa yang lebih besar pada wanita, meskipun
respon spesifik gender tidak dikesampingkan.
Analog PEGylated GH lainnya telah menunjukkan kemanjuran pada model binatang. Cox
dkk. menggambarkan sebuah PEGylated GH threonine-3 analog dengan siklus hidup yang lebih
panjang daripada GH mengikuti s.c. administrasi pada tikus; itu juga dilaporkan lebih kuat
daripada GH untuk merangsang penambahan berat badan dan pertumbuhan tulang pada tikus yang
defisien GH. Pasut dkk. baru-baru ini menjelaskan agen PEGylating baru, PEGbAla-NHCO; profil
farmakokinetik konjugat GH diteliti pada tikus dan kera dan potensi dievaluasi pada tikus
hypophysectomized. Konjugasi menyebabkan peningkatan waktu tinggal di kedua model hewan;
GH half-life meningkat dari 0,8 hingga 8,3 jam pada tikus dan dari 3,1 hingga 20,8 jam pada
monyet. Injeksi subkutan tunggal GH-PEG-bAla (1 _ 240 lg / tikus, protein equiv) ditemukan sama
dengan jumlah total GH tak terkonjugasi yang diberikan setiap hari selama periode enam hari (6-
40 μg / tikus) .

2.3 Perangkat pengiriman baru

Masalah kepatuhan dengan beberapa pasien, terutama anak-anak, pada akhirnya dapat
menyebabkan penghentian pengobatan karena rasa sakit dan efek merugikan lainnya karena
prosedur injeksi. Untuk mengatasi hal ini, perangkat pengiriman administrasi baru seperti jarum
suntik yang diisi sebelumnya, pena suntik manual, injektor otomatis, injektor dengan jarum
tersembunyi dan perangkat bebas jarum telah diperkenalkan dalam upaya untuk meningkatkan
ketepatan dosis dan penyesuaian, kemudahan penggunaan, kenyamanan dan kepatuhan.
Autoinjectors berbasis jarum adalah perangkat yang menggabungkan jarum suntik atau kartrid

15
yang diisi sebelumnya dengan jarum. Jarum suntik bebas suntik memberikan obat (berdasarkan
definisi, tanpa jarum) oleh tekanan tinggi, mengeluarkannya melalui nosel halus, dan dapat
seefektif injeksi konvensional. Injector tersedia untuk dosis tunggal dan ganda dan cocok untuk
berbagai wadah utama termasuk kaca yang diisi sebelumnya dan spuit plastik dan kartrid yang
diisi sebelumnya.
Sejumlah laporan telah membahas efikasi dan keamanan perangkat injeksi dalam terapi
GH, misalnya, respons fisiologis terhadap injektor bebas jarum dan pena injeksi dosis ganda
dengan jarum 28G (Disetronic AG, Buegder, Swiss) telah dibandingkan. Penggunaan perangkat
bebas jarum (Medi-Jector_) menunjukkan lebih sedikit respons fisiologis yang merugikan. Agerso
et al. membandingkan administrasi formulasi GH baru (Zomacton®; dosis target 1,67 mg GH)
oleh jarum suntik konvensional dan dengan perangkat bebas jarum baru (ZomaJet 2 Vision).
Hasilnya menunjukkan bahwa administrasi dengan ZomaJet_ 2 Vision GH adalah bioekivalen
berdasarkan nilai-nilai AUC; Penyerapan GH tampaknya lebih cepat daripada setelah injeksi
menghasilkan nilai Cmax yang lebih tinggi. Konsentrasi serum IGF-1 dan asam lemak bebas
berfungsi sebagai penanda farmakodinamik dan mengkonfirmasi bioekivalensi perangkat bebas
jarum. Dalam studi lain, Dörr dkk. ditentukan farmakokinetik GH setelah pemberian Genotropin®
dengan Genotropin® ZipTip, perangkat jarum, dan perangkat jarum pengukur halus (Genotropin®
Pen) pada anak-anak. Jarum suntik bebas jarum terbukti bioekuivalen, dan lebih dari 20% dari
pasien lebih suka untuk terus menggunakannya setelah penelitian. Menariknya, analisis statistik
menunjukkan bahwa alat pengukur jarum halus menghasilkan lebih sedikit perdarahan, memar,
nyeri, atau nyeri. Baru-baru ini, Brearley dkk. mengevaluasi bioavailabilitas relatif GH (Saizen®)
yang dikelola oleh perangkat bebas jarum cool.click ™ 2, dan jarum dan spuit standar. Gambar. 5
menunjukkan profil serum GH berikut s.c. administrasi 2,92 mg GH untuk sukarelawan sehat baik
oleh perangkat cool.click ™ 2 atau injeksi jarum selama periode pemantauan 25 jam. Penilaian
statistik tingkat dan tingkat penyerapan GH menyarankan bahwa administrasi oleh cool.click ™ 2
adalah bioekivalen dengan injeksi jarum standar dan menunjukkan tolerabilitas yang serupa.

16
 Rata-rata konsentrasi serum GH vs profil waktu pada administrasi rhGH subkutan (dosis
2,92 mg / subjek) (rata-rata ± SD). Farmakokinetik hormon pertumbuhan manusia rekombinan
yang dikelola oleh cool.click 2, perangkat bebas jarum baru, dibandingkan dengan pemberian
subkutan menggunakan jarum suntik konvensional dan jarum

Perangkat pengiriman GH khusus yang saat ini ada di pasaran termasuk cool.click ™ (Gbr.
6), Serojet_ dan Zomajet® 2 Vision. Cool.- click ™ adalah versi modifikasi dari sistem injeksi
bebas jarum Bioek's Vitajet ™ 3 yang menggabungkan fitur dosis untuk secara akurat memberikan
dosis yang berbeda dari Saizen®; itu menerima izin pasar FDA pada bulan Juni 2000. Sistem
SeroJet® (EMD Serono, USA) adalah suntikan tanpa jarum untuk memberikan Serostim®, GH
rekombinan untuk pengobatan wasting terkait HIV pada orang dewasa. Zomajet® 2 Vision
(Antares Pharma, Swiss) dilisensikan kepada Ferring Pharmaceuticals untuk pengiriman
Zomacton®, GH untuk pengobatan defisiensi GH pada anak-anak dan sindrom Turner. Sistem
bebas-jarum ini diluncurkan di Eropa pada tahun 2003 dan merupakan versi modifikasi perangkat
Medi-Jector Vision®.
Meskipun suntik bebas jarum tetap dapat menyebabkan memar, alat ini dapat lebih unggul
daripada injeksi jarum dalam hal kenyamanan dan kepatuhan. Keuntungan teknologi ini,
dibandingkan dengan suntikan jarum suntik konvensional, adalah tidak adanya jarum yang
mungkin bermanfaat bagi anak-anak.

17
2.4 Rute administrasi alternatif untuk pengiriman hormon pertumbuhan
manusia

Upaya untuk meningkatkan terapi GH dan meningkatkan kepatuhan juga telah

menyebabkan penyelidikan rute administrasi yang kurang invasif.

Rute intranasal
Rute nasal telah diteliti sebagai cara non-invasif untuk mengantarkan makromolekul
terapeutik karena permukaan mukosa termaskularisasi dan permeabelnya, tidak melewati
metabolisme first pass, kinetika cepat, dan kemudahan pemberian. Namun, dengan tidak adanya
agen promosi, pemberian intranasal molekul dengan berat molekul tinggi umumnya menghasilkan
bioavailabilitas rendah; mereka harus mengatasi penghalang difusional, yang terdiri dari lapisan
lendir gel yang meliputi membran mukosa dan penghalang enzimatik (hambatan utama untuk
senyawa ini), karena disekresikan dan peptida membran terikat, untuk mencapai sirkulasi sistemik.
Transportasi membran juga dibatasi oleh pembersihan cepat dari formulasi yang diberikan dari
rongga hidung karena mekanisme pembersihan mukosiliar, yang mengurangi waktu tinggal lokal
di tempat penyerapan.6
Efektivitas agen promotor absorpsi seperti (i) surfaktan - lauret-9, garam empedu, asam
lemak, fosfolipid, siklodekstrin, (ii) inhibitor enzimatik, dan (iii) polimer multifungsi dalam
meningkatkan absorpsi hidung obat kutub telah dievaluasi. Fungsi peningkat ini berfungsi dengan
mekanisme berbeda yang mengubah permeabilitas lapisan sel epitel dengan memodifikasi bilayer
fosfolipid. Mekanisme termasuk pengurangan viskositas lendir, penghambatan enzim, dan
peningkatan fluiditas membran.6
Sodium tauro-24,25-dihydrofusidate (STDHF) ditunjukkan untuk mempromosikan
penyerapan hidung GH pada tikus, kelinci, dan domba. Setelah pengiriman intranasal dari
formulasi GH yang mengandung STDHF, kadar GH plasma yang signifikan dicapai (lebih nyata
untuk domba), meniru pola sekresi endogen dari pelepasan GH. Hedin dkk. mengevaluasi
efektivitas solusi GH berbasis STDHF yang diberikan kepada manusia dengan defisiensi GH -
bioavailabilitasnya jauh lebih rendah (1,6-3,0%) dibandingkan dengan yang diperoleh oleh s.c.
injeksi. Fisher dan rekan kerja mempelajari pengiriman intranasal GH diformulasikan dengan L-
a-phosphatidylcholine (LPC) pada tikus, kelinci, dan domba. Bioavailabilitas yang dicapai dengan
surfaktan adalah 17,5%, 72,8%, dan 16%, masing-masing; ini berhubungan dengan peningkatan
7,6-, 52-, dan 80 kali lipat dalam bioavailabilitas yang dicapai tanpa adanya LPC.
18
 Potensi menggunakan bioadhesive mikrosfer sebagai sistem pengiriman hidung untuk GH
rekombinan juga telah dinilai pada domba. GH diberikan sebagai larutan berair dan sebagai bubuk
lyophilized mengandung sistem microsphere sendiri atau dalam kombinasi dengan LPC.
Meskipun penyerapan GH dari larutan nasal sangat buruk, baik sistem mikrosfer itu sendiri dan
dalam kombinasi dengan peningkatan surfaktan biologis. Relatif terhadap s.c. injeksi, perkiraan
bioavailabilitas dari formulasi nasal adalah 2,7% dan 14,4%. Namun, kerusakan membran sel juga
diamati; ini kemungkinan besar karena surfaktan (LPC).
Enhancer penambah lain seperti didecanoyl-L-a-phosphatidylcholine (DDPC) dan a-
cyclodextrin juga telah dievaluasi; ketika diuji pada kelinci, bioavailabilitas GH diperkirakan 20%.
Disarankan bahwa GH dikirim melalui jalur transelular melalui sel-sel silia yang rusak.
Farmakokinetik dari dosis GH yang berbeda pada pasien defisiensi GH setelah pemberian
intranasal menggunakan DDPC menghasilkan bioavailabilitas 3,8- 8,9%, sehubungan dengan
dosis yang diterapkan.
Baru-baru ini, gel polycarbophil-cysteine (PCP-Cys) / glutathione (GSH) baru dievaluasi
untuk pengiriman GH melalui mukosa hidung in vitro dan in vivo. Permeasi GH dari formulasi
gel di mukosa nasal sapi yang diangkat meningkat 3 kali lipat dengan adanya PCP-Cys / GSH.
Pemberian hidung gel PCP-Cys / GSH ke tikus menghasilkan konsentrasi plasma GH yang
meningkat secara signifikan dan berkepanjangan dibandingkan dengan gel PC yang tidak
dimodifikasi dan larutan garam fisiologis. Sistem mikropartikulat yang mengandung PCP-Cys /
GSH juga telah dievaluasi untuk pengiriman GH in vitro dan in vivo menggunakan model binatang
yang sama; Mikropartikel PCP-Cys / GSH / GH dan PCP / GH menunjukkan profil pelepasan obat
berkelanjutan yang serupa. Pemberian intranasal mikropartikel GH diformulasi dengan thiomer
menghasilkan bioavailabilitas 8,11% yang mewakili peningkatan 3 kali lipat dibandingkan dengan
mikropartikel PCP / GH.
Chitosan juga telah diteliti sebagai eksipien untuk meningkatkan penyerapan intranasal
GH; campuran bubuk (Formulasi A) dan butiran (Formulasi B) dievaluasi pada domba. Gambar 7
menunjukkan profil konsentrasi serum setelah pemberian intranasal (Formulasi A, 20 ± 1 mg;
Formulasi B, 19 ± 1 mg) dan s.c. injeksi (1,7 mg); ini berhubungan dengan dosis GH normal 0,3
dan 0,03 mg / kg, masing-masing. Hasil untuk dua formulasi intranasal sebanding. Namun,
meskipun 10 kali lipat dalam dosis, bioavailabilitas relatif Formulasi A dan B - bila dibandingkan
dengan s.c. injeksi - masing-masing hanya 14% dan 15%. Selain itu, pemberian nasal
membutuhkan penyisipan tabung trakea siliconized 5-mm 6–7 cm ke dalam rongga hidung dan

19
isinya dipancarkan menggunakan satu arah bellow. Perbedaan anatomi mencegah penggunaan
sistem pengiriman yang lebih canggih yang dirancang untuk digunakan manusia. Namun
demikian, kondisi yang tampaknya agresif ini mungkin telah berkontribusi pada hasil. Mengingat
bahwa dosis GH harian untuk orang dewasa dengan defisiensi GH adalah 6–12 μg / kg (dengan
injeksi s.c.), ini menyiratkan bahwa untuk orang dewasa 70 kg, jumlah total GH yang diberikan
setiap hari adalah 0,4-0,8 mg. Meskipun pengiriman nasal memiliki keuntungan yang
memungkinkan pemberian pulsatil yang lebih baik meniru sekresi GH endogeneous, persyaratan
dosis menimbulkan tantangan yang cukup besar.

Gambar 7. Profil konsentrasi plasma GH mengikuti intranasal dan subkutan administrasi GH (rata-rata ± SD, n = 6).
Rute intranasal rhGH (somatropin) pada domba menggunakan formulasi bubuk berbasis chitosan.6

Singkatnya, bahan surfaktan dan garam empedu telah terbukti meningkatkan

bioavailabilitas GH. Namun, efek peningkatan biasanya berkorelasi dengan kerusakan yang
disebabkan pada membran hidung; meskipun untuk peningkat lain seperti siklodekstrin, chitosan
dan fosfolipid terpilih (misalnya, LCP), efek peningkatan penyerapan dilaporkan lebih berat
daripada iritasi pada mukosa. Rute intranasal akan bergantung pada jumlah yang dapat diberikan
dalam sistem yang mudah untuk pasien dan potensi toksisitas nasal dan sistemik dari bahan
penambah yang dipilih.

Pengiriman paru
Pengiriman ke saluran pernapasan merupakan alternatif yang menarik untuk pemberian
peptida dan protein non-invasif untuk gangguan lokal dan sistemik yang memerlukan onset cepat

20
dan farmakokinetik yang tajam; itu juga menghindari saluran pencernaan dan efek lambung dan
first pass di liver. Paru-paru mengandung 300 juta alveoli, masing-masing dibungkus dalam jala
halus kapiler yang memungkinkan lewatnya 5 L darah per menit dan menyediakan total luas
permukaan penyerapan 70-140 m2. Ketebalan alveolar epitel (0,1-0,2 mm) memungkinkan
penyerapan obat cepat. Aplikasi paru-paru protein dan peptida oleh aerosol pada dasarnya
dipengaruhi oleh faktor-faktor fisiologis seperti pola pernapasan, struktur dan fungsi
mekanisme pertahanan paru fisiologis (misalnya, penghalang penyerapan fisiologis,
makrofag alveolar, protease / peptidase) dan sifat spesifik dari biofarmasi ( mis., berat
molekul, lipofilisitas, kelarutan dalam air dan lipid). Tight junction pada sel alveolar tipe I
(yang menempati 96% dari epitel alveolar) memiliki ukuran molekul 0,6 nm, sedangkan nilai pada
persimpangan endotel dapat berkisar antara 4 dan 6 nm. Ini juga telah menunjukkan bahwa
makrofag alveolar paru membentuk garis pertahanan pertama host dengan menggunakan mediator
peroksidase jangka pendek, inflamasi, dan imunomodulator. Selain itu, selimut lendir pelindung
yang melapisi epitel saluran napas dan surfaktan yang menutupi epitelium alveolar juga membatasi
penyerapan peptida dan protein dari paru-paru.
Parameter penting lain yang mempengaruhi pengiriman obat aerosol paru, termasuk
protein dan peptida, adalah sifat partikel aerosol. Aerosol harus dalam berbagai ukuran yang cocok
untuk pengiriman ke paru-paru dan diameter aerodinamis harus dioptimalkan (1-3 mm) untuk
pengendapan di daerah alveolar paru-paru. Umumnya, partikel dengan diameter <1 μm
dihembuskan, dan partikel yang lebih besar (> 3 μm) diendapkan istimewa dalam saluran udara
trakeobronkial dan tidak mencapai daerah alveolar.
Setelah instilasi intratrakeal GH pada tikus, tikus betina menunjukkan bioavailabilitas lebih
tinggi daripada laki-laki; ada juga kecenderungan untuk saturasi sebagai dosis yang ditanamkan
meningkat. Colthorpe dkk. membandingkan deposisi pulmonal dan farmakokinetik GH
rekombinan yang diberikan dalam bentuk aerosol dan instilasi pada kelinci. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa rasio deposisi perifer / pusat cenderung lebih besar untuk aerosol daripada
untuk instillate. Fraksi bioavailable untuk GH aerosol lebih besar dari itu untuk GH yang
ditanamkan (45% vs 16%); ini mungkin karena pembersihan mukosiliar, seperti yang disarankan
sebelumnya untuk insulin. Aerosol bubuk kering yang diformulasi dengan laktosa dan
dipalmitoylphosphatidylcholine dinilai untuk pengiriman GH sistemik pada tikus; bubuk yang
dibuat dengan spray drying menghasilkan partikel dengan diameter 4,4 μm. Bioavailabilitas
berikut insuflasi intratrakeal dari serbuk kering dan instilasi intratrakeal dari larutan GH dilaporkan

21
masing-masing 23% dan 8%. Baru-baru ini, Wolff menunjukkan pengiriman GH pada manusia
setelah menghirup partikel bubuk GH berpori besar; perkiraan bioavailabilitas adalah 5–10%.
Bubuk kering GH aerosol yang mengandung 100 μg protein dan jumlah dimetil-b-
siklodekstrin (DM-b-CD) yang berbeda untuk melindungi terhadap agregasi diuji pada tikus.
Formulasi diberikan melalui insuflasi melalui tabung polietilena yang dimasukkan ke trakea
setelah insisi antara cincin trakea kelima dan keenam. Bioavailabilitas absolut dari 25,4%, 76,5%,
dan 64,0% diamati dari formulasi yang mengandung GH: M-b-CD pada rasio molar 10, 100, dan
1000, masing-masing.

Rute transdermal
Rute transdermal menawarkan beberapa keunggulan dibandingkan rute konvensional.
Namun, difusi pasif biomolekul melalui stratum korneum yang kaya lipid dibatasi oleh ukuran,
sifat fisikokimia, dan kerentanan terhadap metabolisme oleh enzim kulit. Sejumlah sarana
kimia dan fisik untuk meningkatkan pengiriman transdermal peptida dan terapi protein telah
dieksplorasi.
Ablasi stratum corneum yang diinduksi frekuensi radio digunakan untuk meningkatkan
transportasi GH pada tikus dan babi guinea. Sistem ViaDerm (TransPharma Medical Ltd.)
menghasilkan arus listrik pada frekuensi tinggi (100-500 kHz) yang melalui elemen resistif
bersentuhan dengan kulit menciptakan susunan microchannels kecil di epidermis oleh
mikroablating sel-sel kulit (Gbr. 8) . Dalam studi GH, perangkat diaplikasikan dua kali pada setiap
area kulit yang menghasilkan densitas microchannel dari 200 microchannels / cm2. Patch yang
dicetak kering dengan peningkatan kandungan GH (tikus: 75–450 lg; marmut: 50–400 lg)
kemudian diaplikasikan hingga 24 jam; s.c. injeksi (100 lg dalam babi guinea dan 150 lg pada
tikus) digunakan sebagai referensi. Untuk kedua model hewan, kadar GH plasma setelah ablasi
stratum korneum menunjukkan peningkatan tergantung dosis hingga pemuatan 300 lg; untuk tikus,
pada dosis yang sama (150 lg), bioavailabilitas relatif dilaporkan sebagai _75%. Dalam kasus babi
guinea, nilai yang sesuai adalah _32% (dengan dosis 50 lg). Peningkatan kadar IGF-1 yang diamati
setelah melahirkan pada tikus hypophysectomized menegaskan bahwa GH itu bioaktif. Sistem
Viaderm-GH menggunakan patch kering 5-cm2 menyelesaikan uji klinis manusia Tahap 1b tetapi
proyek dihentikan pada Tahap II.

22
Gambar 8. Tingkat GH plasma setelah s.c. dan pemberian transdermal GH. Peningkatan dosis GH diterapkan secara transdermal
menggunakan perangkat ViaDerm. (A) Konsentrasi plasma pada tikus; (B) konsentrasi plasma dalam babi guinea (rata-rata ± SD,
n = 5–6). Pengiriman transdermal hormon pertumbuhan manusia melalui RF-microchannels.4

Kelayakan menggunakan self-dissolving micropiles (SDMP) untuk pengiriman

transdermal GH dipelajari pada tikus. Larutan berair GH (1,4 mg dalam 80 ll air deionisasi)
dicampur dengan dextran 40,2 mg, dan SDMP (berat: 0,68 ± 0,5 mg; panjang: 3,2 ± 0,5 mm;
diameter 0,6 ± 0,2 lm) disiapkan dengan menarik campuran seperti lem dengan tips polypropylene.
SDMP yang mengandung GH dimasukkan ke dalam epidermis perut (200 lg / kg), dan sampel
ditarik hingga 8 jam; sebuah i.v. injeksi (5 lg / kg) digunakan sebagai referensi. Rata-rata
konsentrasi GH maksimum dan AUC0–8 setelah aplikasi SDMP adalah 132,8 ± 11,8 ng / ml dan
432,9 ± 25,3 ng h / ml, masing-masing (sekitar 94,8 ± 20,7 ng / ml dan 12,4 ± 2,1 ng h / ml setelah
injeksi iv) . Dengan mempertimbangkan dosis yang berbeda, bioavailabilitas absolut GH setelah
aplikasi SDMP dihitung menjadi 87,5%. Meskipun kelayakan teknis ditunjukkan, persyaratan
dosis dapat berdampak pada kepraktisan menggunakan SDMP, dan studi farmakokinetik dan
keselamatan pada sukarelawan manusia perlu dilakukan untuk menyelidiki hal ini lebih lanjut.

Semakin banyaknya aplikasi terapeutik GH dan dorongan untuk memberikan alternatif

terhadap pengiriman 'jarum dan suntik' konvensional telah menyebabkan penyelidikan berbagai

23
teknologi dan rute administrasi. Meskipun pengembangan jet-injector telah memberikan alternatif
'jarum' tanpa jarum 'bioequivalent, pasien sering lebih suka untuk terus menggunakan sistem ‘‘
berbasis jarum’, sebagian karena masalah memar lokal di situs aplikasi. Namun, kemajuan
teknologi dapat mengurangi efek ini di masa depan. Formulasi GH pelepasan berkelanjutan telah
dikembangkan, tetapi proses manufaktur yang kompleks (pengolahan aseptik dan peningkatan
skala) serta kekhawatiran regulator tentang keselamatan berarti tidak ada yang tersedia secara
komersial. Penelitian ke arah non-invasif atau minimal menggunakan rute administrasi
alternatif, misalnya intranasal atau paru, telah menunjukkan bahwa secara teknis layak.
Namun, bioavailabilitas relatif buruk, dan penggunaan penambah penetrasi untuk
pengiriman hidung dibatasi oleh risiko kerusakan selaput lendir yang sensitif. Sistem
pengiriman pulmonal telah menunjukkan kemanjuran pada model binatang; namun, dosis
obat besar yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi serum puncak tinggi dapat
menginduksi reaksi jaringan lokal atau efek samping sistemik. Akhirnya, teknologi ablasi
stratum korneum telah terbukti seefektif s.c. administrasi dengan efek samping ringan dan hasil
klinis awal tampak menjanjikan; namun, persyaratan pemberian dosis untuk GH berarti bahwa
jumlah protein yang signifikan perlu diberikan dan ini merupakan tantangan yang cukup besar.
Selain itu, kepraktisan perangkat perlu dievaluasi secara jangka panjang karena diperlukan untuk
pengobatan gangguan kronis.

24
 BAB III
Mekanisme Aksi Growth Hormone

Efek GH dimediasi oleh reseptor membran spesifik. GH memiliki dua domain interaksi
reseptor independen, dan satu molekul GH mengikat dua reseptor GH bersama dan homodimer
mengaktifkan tyrosine kinase, Jak2. GH memiliki tindakan langsung dan tindakan tidak langsung
yang dimediasi oleh induksi sintesis insulin growth factor-1 (IGF-1) dalam dan melepaskan dari
hati dan ginjal.8

a. Aksi secara langsung

 Antagonisme dari aksi insulin
 Stimulasi hidrolisis trigliserida dalam jaringan adiposa
 Peningkatan output glukosa hati
 Keseimbangan kalsium positif
 Reabsorpsi ginjal natrium dan kalium
 Produksi somatomedin atau IGFs dalam hati dan jaringan lainnya
b. Aksi secara tidak langsung yang dimediasi oleh IGF-1
 Pertumbuhan memanjang tulang dan pertumbuhan jaringan lunak
 Peningkatan transportasi asam amino, DNA dan sintesis RNA, dan proliferasi
banyak jaringan
 Peningkatan sintesis protein dan keseimbangan nitrogen positif

3.1 Reseptor GH (GHR)

Gen GHR terletak di lengan pendek kromosom 5, membentang setidaknya 87 kb dan terdiri
dari 9 ekson pengkodean di samping beberapa eksklusi nonkode di daerah 5 'yang tidak
diterjemahkan. Exon2 mengkodekan urutan sinyal peptida, ekson 3–7 menyandikan domain
ekstraseluler dan ekson yang tersisa menyandi transmembran dan domain sitoplasmik.9

GHR adalah glikoprotein transmembran yang termasuk keluarga tipe reseptor sitokin, yang
juga mencakup eritropoietin, prolaktin, leptin, trombopoietin, dan beberapa reseptor interleukin.

25
GHR full-length terdiri dari 620 asam amino dengan berat molekul yang diprediksi sebesar 70
kDa, meskipun pada elektroforesis gel itu berjalan lebih berat dengan 109 kDa karena ditambahkan
kelompok karbohidrat ke domain ekstraseluler. GHR terdiri dari domain ekstraseluler N-terminal
(246 asam amino), domain transmembran laluan tunggal (24 asam amino), dan domain intraseluler
panjang C-terminal (350 asam amino). Domain ekstraseluler dari GHR mengandung 2 fibronektin
tipe III (FNIII) subdomain.

Gambar 9. Struktur reseptor hormon pertumbuhan (GHR). Domain yang berbeda dari GHR ditunjukkan dalam
gambar ini. Dalam domain ekstraseluler, 2 subdomain FNIII selain motif YGEFS ditampilkan. Pada ekor
sitoplasma, motif Kotak 1 dan 2, diperlukan untuk asosiasi Jak2, dan motif ubiquitinasi (UbE motif), yang
diperlukan untuk internalisasi GHR, diperlihatkan. Gambar ini juga menunjukkan beberapa residu tirosin (Y) yang
mudah terfosforilasi oleh Jak2 selama aktivasi reseptor dan 5 situs N-glikosilasi (berwarna merah)10

3.2 Model Aktivasi Reseptor GH

3.2.1 Hormone-induced dimerization model

Kemampuan GH untuk dimerisasi 2 molekul GHR dalam larutan dikonfirmasi oleh
kristalografi sinar-X. Selanjutnya, Fuh et al. telah menunjukkan bahwa beberapa antibodi
monoklonal bivalen mampu mengaktifkan GHR pada assay proliferasi sementara fragment Fab
monovalen tidak bisa. Pengamatan ini telah menyebabkan pengenalan model awal tindakan GHR
berdasarkan dimerisasi reseptor yang diinduksi ligan. Ini menunjukkan bahwa GH mengikat 2
monomer GHR secara berurutan. Pertama, GH mengikat dengan afinitas tinggi ke monomer GHR
melalui situs-1, diikuti dengan pengikatan GH site-2 ke GHR kedua, dan pengikatan ini
menyebabkan perubahan konformasi dalam domain ekstraseluler GHR dan inisiasi pensinyalan.

26
Model ini juga didukung oleh kemampuan analog G120R GH dengan site-2 mutated GH untuk
mengganggu aksi GH dan bertindak sebagai antagonis reseptor GHR.9

3.2.2 Hormone-induced conformational change model

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa GHR, serta reseptor sitokin tipe I lainnya, seperti
reseptor erythropoietin, ada sebagai dimer yang sudah terbentuk pada membran sel dengan tidak
adanya GH. Oleh karena itu, aktivasi GHR harus dimediasi oleh konformasi. perubahan daripada
dimerisasi reseptor pada ikatan GH. Brown dan rekan-rekannya telah menyelidiki model baru
untuk aktivasi GHR yang melibatkan rotasi di domain transmembran dan wilayah juxtamembran
dari molekul GHR individu pada pengikatan GH. Penelitian ini didasarkan pada perbandingan
struktur kristal yang sudah tidak dipublikasikan dari GHR yang tidak terolah terhadap struktur
kristal kompleks GH: GHR 1: 1 dan 1: 2 dan mereka memperkirakan bahwa rotasi mungkin terjadi
sebagai hasil dari pengikatan asimetris dari dimer GHR ke situs pengikatan hadir di GH. Konsisten
dengan model rotasi subunit, menggunakan simulasi atomistic molecular dynamics baru-baru ini
telah ditemukan bahwa penghilangan GH dari kompleks GH: GHR2 menghasilkan rotasi 30 ° –64
° berlawanan arah jarum jam dalam 2 subunit reseptor relatif satu sama lain. Dalam penelitian lain,
Pang et al. menyarankan 2 rotasi penting dalam molekul GHR pada pengikatan GH untuk aktivasi
reseptor; salah satunya adalah rotasi seperti gunting yang memisahkan domain intraseluler dari
satu sama lain untuk membuat ruang untuk molekul Janus kinase dan rotasi diri kedua
memungkinkan orientasi yang tepat dari molekul-molekul ini untuk transphosphorylation.
Perubahan konformasi lainnya juga dapat memainkan peran penting dalam aktivasi GHR.9

27
 Gambar 10. Model untuk aktivasi reseptor hormon pertumbuhan (GHR). (a) Model awal untuk aktivasi GHR didasarkan pada
dimerisasi reseptor yang diinduksi GH. GH pertama berikatan dengan 1 molekul reseptor melalui situs-1; pengikatan ini menarik
molekul kedua yang mengikat melalui situs-2 menyebabkan dimerisasi dan inisiasi pensinyalan. Namun, GHR sekarang terbukti
ada sebagai homodimer pada membran sel, menunjukkan adanya model perubahan konformasi ligan-induksi. (B) GH mengikat
dimer reseptor dan menyebabkan rotasi dalam domain GHR cukup untuk memicu sinyal 9

3.3 Kaskade Sinyal Sitoplasma

Sebagai anggota keluarga reseptor sitokin, GHR tidak memiliki aktivitas kinase intrinsik
dan sebagai gantinya merekrut dan mengaktifkan beberapa kinase tyrosin sitoplasma untuk
pensinyalan. Di antara kinase tirosin nonreceptor yang berbeda, Janus kinase 2 (Jak2) adalah
kinase tyrosine yang dominan yang digunakan oleh GHR. Dalam keadaan nonsignaling, Jak2
lemah terkait dengan cytoplasmic proline-rich motif (Box1) dari GHR. Setelah mengikat GH,
perubahan konformasi dalam GHR membawa molekul Jak2 ke dekat dan mereka
transphosphorylate dan mengaktifkan satu sama lain. Aktivasi Jak2 menghasilkan fosforilasi
beberapa residu tirosin yang terdapat pada domain sitoplasma GHR yang bertindak sebagai situs
docking untuk beberapa molekul pemberi sinyal dan faktor transkripsi yang memiliki domain Src
homologi2 (SH2), yang paling penting adalah transduser sinyal dan aktivator protein transkripsi (
STAT). STAT5a dan b ditemukan menjadi kontributor utama dalam pensinyalan GH melalui jalur
Jak / STAT. STAT5a dan b dikodekan oleh 2 gen independen yang menunjukkan hingga 90%
homologi dalam urutan pengkodeannya dengan STAT5b menjadi 12 asam amino lebih pendek.
Dua bentuk STAT5 ditemukan memiliki fungsi yang berbeda dan tumpang tindih sehubungan
dengan peran mereka dalam pensinyalan GH.9

28
 Jak2 memfosforilasi molekul STAT pada residu tirosin yang dilestarikan. The STAT
terfosforilasi kemudian berdisosiasi dari reseptor sebagai homo- atau heterodimer dan translocate
ke dalam nukleus di mana mereka mengikat urutan spesifik promotor untuk mengaktifkan
transkripsi gen-gen yang sensitif. STAT1 homo- atau heterodimer mengikat elemen Sis-inducible
(SIE) pada promotor c-fos sementara STAT3 dan 5 mengikat elemen respon hormon laktogen
(LHRE) pada promotor gen β-kasein.9

Selain jalur Jak-STAT, pensinyalan GH juga dapat terjadi melalui elemen lain, seperti jalur
mitogen-activated protein kinase (MAPK) dan jalur phosphatidylinositol 3'-Kinase (PI3K).
MAPKs, yang merupakan famili protein kinase serine / threonine yang diarahkan secara prolin,
memediasi sinyal untuk berbagai rangsangan ekstraseluler. Anggota keluarga MAPK ditemukan
untuk diaktifkan oleh GH termasuk yang berikut: kinase sinyal-diatur ekstraseluler (ERKs) yang
dikenal sebagai p44 / 42, c-jun N-terminal kinase (JNK) dan p38 MAPK.9

Peran jalur PI3K dalam pensinyalan intraseluler GH juga telah disarankan. Sebagai contoh,
penghambatan jalur PI3K di adiposit tikus dilemahkan efek lipogenik dari GH. Aktivasi jalur
signaling PI3K juga ditemukan untuk mengatur aktivasi penuh P44 / 42 MAPK oleh GH. Dalam
penelitian terbaru yang dilakukan pada makrofag, telah ditunjukkan bahwa penghambatan Jak2
menyebabkan inhibisi yang signifikan dari fosforilasi PI-3 yang diinduksi-GH, menunjukkan
bahwa Jak2 adalah regulator hulu PI3K.9

29
Gambar 11. Jalur sinyal Growth hormone. Luasnya jalur individu bervariasi antara jenis sel, tergantung pada ekspresi relatif dari
bagian-bagian komponen. Canonical protein-tirosin kinase JAK2 signaling melalui STAT5 melibatkan fosforilasi residu tirosin
kunci dalam domain sitoplasma (di bawah residu 350), yang mengikat domain Src homologi 2 (SH2) dari STAT5A dan
STAT5B, merekrut STAT ini ke JAK2 yang diaktifkan dan dengan demikian memfasilitasi fosforilasi tirosin mereka dan
dimerisasi berikutnya melalui motif SH2 mereka. Dimerized STAT5 mentranslokasi ke inti untuk mengatur transkripsi gen
dengan cara yang rumit. Sebaliknya, STAT1 dan STAT3 mengalami fosforilasi tirosin langsung oleh JAK2 tanpa persyaratan
untuk pengikatan reseptor. ERK dapat diaktifkan baik oleh SRC dan / atau fosfolipase Cγ dan Ras, atau oleh JAK2 melalui
adaptor SHC, GRB dan SOS. JNK diaktifkan oleh SRC melalui RAP. Jalur PI3K dan jalur serine-threonine-protein kinase
mTOR diaktifkan oleh JAK2 melalui IRS fosforilasi. Sinyal awalnya teredam atau diakhiri oleh aksi fosfates tirosin dan
internalisasi reseptor tertentu, kemudian oleh aksi protein SOCS yang diinduksi, khususnya SOCS2. 11

3.4 Insulin Growth Factor-1 (IGF-1)

3.4.1 Fisiologi IGF-1

GH bertindak secara langsung melalui reseptornya sendiri dan secara tidak langsung
melalui produksi yang diinduksi dari Insulin-Growth Factor-I (IGF-I). IGF-I adalah 70 peptida
asam amino, ditemukan dalam sirkulasi, 99% terikat untuk mengangkut protein. Ini disintesis baik
di hati dan di jaringan perifer, dan merupakan mediator penting dari aksi GH. Setelah penemuan
awal IGF-I pada akhir 1950-an, Salmon dan Daughaday berhipotesis, bahwa GH mengatur
pertumbuhan somatik oleh IGF-I yang disekresikan oleh hati. Namun, pada 1980-an hipotesis ini
dimodifikasi oleh identifikasi produksi IGF-I di sebagian besar jaringan termasuk tulang, mioblas
dalam otot, prekursor erythroid, ovarium, ginjal dan sistem saraf pusat. Namun demikian, hati
menghasilkan sekitar 75% IGF-I dan terutama di bawah regulasi GH sementara produksi perifer

30
IGF-I diatur oleh GH serta faktor parakrin tergantung jaringan. IGF-I dikenal sebagai faktor
pertumbuhan global dan spesifik jaringan serta faktor endokrin. Dalam beberapa jaringan IGF-I
bertindak sebagai penghambat potensial dari apoptosis seluler. Bahkan, sudah diketahui bahwa
beberapa sel tumor mengekspresikan reseptor IGF-I yang melimpah untuk menghambat
apoptosis.12

Karena berbagai fungsi fisiologisnya, "sumbu IGF" telah menjadi bidang utama yang
menarik selama dua dekade terakhir, dengan identifikasi dua faktor pertumbuhan (IGF-I dan IGF-
II), tujuh protein pengikat IGF ( IGFBP-1 hingga 7), dan 9 IGFBP-related proteins (IGFBP-RPs).
Ini telah diakui sebagai sistem kunci yang mempengaruhi hampir setiap sistem organ dalam tubuh,
dalam mengatur pertumbuhan sel dan kelangsungan hidup. 12

Menariknya, insulin dan IGF-I berbagi banyak persamaan struktural dan fungsional yang
menyiratkan bahwa mereka berasal dari molekul leluhur yang sama. Kedua molekul bisa menjadi
bagian dari siklus asupan makanan dan pertumbuhan jaringan konsekuen. Gen IGF-I adalah
anggota dari keluarga gen insulin dan reseptor IGF-I secara struktural mirip dengan reseptor
insulin dalam struktur tetrametric, dengan 2 alpha dan 2 beta subunit (12). Subunit alpha mengikat
IGF-I, IGF-II dan insulin: namun, subunit memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap IGF-I
dibandingkan dengan IGF-II dan insulin. Meskipun, insulin dan IGF-I berbagi banyak persamaan,
selama evolusi, fungsi dari dua molekul menjadi lebih berbeda, di mana insulin memainkan peran
yang lebih metabolik dan IGF-I memainkan peran dalam pertumbuhan sel. 12

Reseptor IGF-I diekspresikan dalam banyak jaringan di tubuh. Namun, jumlah reseptor
pada setiap sel diatur secara ketat oleh beberapa faktor sistemik dan jaringan termasuk sirkulasi
GH, tiroksin, faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit (PDGF) dan faktor pertumbuhan
fibroblast. Setelah pengikatan molekul IGF-I, reseptor mengalami perubahan konformasi, yang
mengaktifkan tirosin kinase, yang mengarah ke auto-fosforilasi tirosin. Terlepas dari ini, reseptor
yang diaktifkan memfosforilasi “reseptor insulin substrat-2” (IRS-2), yang pada gilirannya
mengaktifkan protein aktivasi RAS SOS. Kompleks ini mengaktifkan jalur mitogen activated
protein kinase (MAP kinase). Dengan demikian aktivasi jalur MAP kinase menjadi vital dalam
stimulasi pertumbuhan sel oleh IGF-I. 12

In vivo, IGF-I terikat hampir 100% pada famili protein pengikat yang dikenal sebagai
protein pengikat IGF (IGFBP). Keluarga IGFBP memiliki 6 protein pengikat (IGFBP 1-6) dengan

31
afinitas tinggi terhadap IGF-I dan II, menghasilkan kurang dari 1% IGF-I tidak terikat. Selain
mengatur fraksi IGF plasma bebas, IGFBP juga memainkan peran penting dalam pengangkutan
IGF ke jaringan dan ruang ekstravaskular yang berbeda. IGFBP-3 dan IGFBP-2 adalah bentuk
paling melimpah yang terlihat dalam plasma dan jenuh dengan IGF-1 karena afinitasnya yang
tinggi. 75% IGF-I terikat pada IGFBP-3. Menariknya, serupa dengan IGF-I, produksi IGFBP-3
juga diatur oleh hormon pertumbuhan. Dalam plasma, IGFBP-3 terikat dengan protein yang
disebut asam labil subunit (ALS), yang menstabilkan kompleks "IGFBP 3-IGF I", memperpanjang
waktu paruh menjadi sekitar 16 jam. 12

IGFBP-1, di sisi lain, hadir dalam konsentrasi yang lebih rendah dalam plasma daripada
IGFBP-2 dan 3. Namun, karena afinitas yang lebih rendah terhadap IGF-I, IGFBP-1 biasanya
dalam keadaan tak jenuh dan perubahan konsentrasi plasma IGFBP- 1 menjadi penting dalam
menentukan fraksi tak terikat dari IGF-1. 12

3.4.2 Efek IGF-1

Berbagai penelitian pada hewan dan manusia telah menganalisis efek fisiologis IGF-I
selama dua dekade terakhir. Studi awal pada hewan hypophysectomised menunjukkan IGF-I untuk
meningkatkan pertumbuhan di semua jaringan dengan pembatasan kadar utama dengan
hipoglikemia. Studi-studi ini juga menunjukkan efek anabolik IGF-I dengan cara meningkatkan
GFR, meningkatkan penyembuhan luka dan pembalikan efek katabolik dari perampasan nutrisi.12

IGF-I memainkan peran kunci dalam pertumbuhan, di mana ia bertindak tidak hanya
sebagai penentu pertumbuhan postnatal, tetapi juga sebagai promotor pertumbuhan intra uterus.
Total inaktivasi gen IGF-I pada tikus menghasilkan kematian perinatal sebesar 80% dengan hewan
yang bertahan hidup menunjukkan retardasi pertumbuhan yang signifikan dibandingkan dengan
kontrol. Kekurangan IGF-I manusia dapat disebabkan oleh defisiensi GH, inaktivasi reseptor GH
atau mutasi gen IGF-I. Menariknya, bayi dengan defisiensi GH bawaan dan mutasi reseptor GH
hadir dengan hanya retardasi pertumbuhan ringan, sedangkan pasien yang jarang dengan defisiensi
IGF-I, sekunder karena penghapusan sebagian homozigot dari gen IGF-I, muncul dengan
kegagalan pertumbuhan pre dan postnatal yang parah, keterbelakangan mental, tuli sensorineural
dan mikrosefali. Perbedaan dalam presentasi klinis kemungkinan besar karena fakta bahwa
beberapa tingkat produksi IGF-I hadir pada pasien dengan defek GH dan GHRH.12

Studi lebih rinci pada tikus transgenik telah jelas menunjukkan fakta ini dengan
penghapusan selektif ekspresi gen IGF-I hanya di hati, menunjukkan konsentrasi IGF-I serum
32
rendah dengan hanya retardasi pertumbuhan postnatal 6-8%. Sebaliknya, hewan dengan
penghapusan IGF-I total atau hanya penghapusan IGF-I yang diproduksi oleh periferal
menunjukkan retardasi pertumbuhan yang nyata. Oleh karena itu, mempertimbangkan
pertumbuhan, baik parakrin / autokrin IGF-1 dan IGF-I yang berasal dari hati penting untuk
mencapai tinggi dewasa terakhir.12

Baik peningkatan dan penurunan kadar serum IGF-I dikaitkan dengan mortalitas yang
berlebihan pada manusia dewasa. Selain itu, ini juga dikenal di banyak spesies termasuk cacing,
lalat, tikus dan primata bahwa ada hubungan timbal balik antara umur panjang dan aktivasi sumbu
insulin / IGF. Mekanisme yang mendasari adalah subjek untuk pengawasan lanjutan dan
cenderung menjadi kompleks. Dalam hal ini, perlu diperhatikan bahwa pembatasan kalori,
berhubungan dengan peningkatan umur panjang dan berkurangnya aktivitas insulin / IGF pada
banyak spesies karena level GH meningkat pada CR dan puasa. Dalam konteks fisiologi GH dan
IGF-I dapat dihipotesiskan bahwa 1) selama masa kanak-kanak dan remaja tindakan gabungan
dari GH dan IGF-I dengan adanya nutrisi yang cukup mendorong pertumbuhan memanjang dan
pematangan somatik, 2) berlanjutnya kelebihan IGF-I aktivitas di masa dewasa meningkatkan
risiko penyakit kardiovaskular dan neoplastik dan karenanya mengurangi umur panjang, 3)
pembatasan kalori, yang menekan aktivitas IGF-I dan mendorong sekresi GH, dapat meningkatkan
umur panjang juga pada manusia dewasa.12

33
 BAB IV
Fungsi Fisiologis Growth Hormone

4.1 Pengaruh Pada Pertumbuhan Tulang

Pada mamalia, lempeng pertumbuhan adalah jaringan kartilaginosa dengan fungsi spesifik
karena pertumbuhan dimulai sampai epiphysis tertutup setelah pubertas. Ini terdiri dari tiga zona
berbeda: zona istirahat, zona proliferasi, dan zona hipertrofik. Di zona istirahat, ada sel-sel induk
yang secara perlahan bereplikasi dan menghasilkan klon baru khondrosit yang produktif. Ini
bereplikasi pada tingkat tinggi dan menyelaraskan diri dalam kolom yang berorientasi sejajar
dengan sumbu panjang tulang. Karena mereka semakin terpisah dari epiphysis, replikasi menurun
sampai berhenti; mereka kemudian memperbesar dan mengubah matriks ekstraseluler untuk
membentuk zona hipertrofik. Tulang rawan hipertrofik ini menarik pembuluh darah, osteoklas,
dan membedakan osteoblas, yang merombak tulang rawan yang baru terbentuk menjadi jaringan
tulang. Secara progresif, setelah pubertas, lempeng pertumbuhan mengalami perubahan fungsional
dan struktural, yang mengarah ke apa yang dikenal sebagai penuaan lempeng pertumbuhan.
Sebagai akibatnya, pertumbuhan tulang longitudinal melambat sampai berhenti dan menentukan
panjang atau tinggi tubuh orang dewasa. Proses ini telah dipostulatkan karena mekanisme intrinsik
terhadap lempeng pertumbuhan.13

Sejumlah bukti menunjukkan bahwa sistem GH / IGF-I mengatur pertumbuhan tulang

longitudinal pada lempeng pertumbuhan, baik oleh produksi hati IGF-I yang diinduksi oleh GH,
yang kemudian bertindak sebagai faktor endokrin untuk merangsang longitudinal pertumbuhan
tulang (ini akan menjelaskan hasil yang diperoleh ketika mengobati dengan anak-anak IGF-I
rekombinan dengan sindrom Laron), atau oleh aksi lokal GH pada tulang, efek yang mungkin
dimediasi sebagian oleh stimulasi produksi IGF-I lokal. Telah diusulkan bahwa GH akan bertindak
terutama pada zona istirahat lempeng pertumbuhan, sedangkan IGF-I akan bertindak di zona
proliferasi.13

34
4.2 Efek Metabolisme

4.2.1 Protein
GH, IGF1, dan insulin semuanya memiliki sifat anabolik. GH meningkatkan
keseimbangan nitrogen sekunder untuk meningkatkan sintesis protein whole-body dan
menurunkan proteolisis. Secara umum, efek GH pada metabolisme protein tampaknya dimediasi
oleh IGF1. Dalam otot, IGF1 merangsang sintesis protein melalui IGF1R dan menurunkan
proteolisis. Pengaruh IGF1 pada proteolisis kemungkinan besar dimediasi oleh IR, karena dosis
tinggi IGF1 diperlukan. Insulin juga telah dilaporkan menghambat proteolisis dan meningkatkan
sintesis protein, meskipun beberapa penelitian telah menemukan satu efek atau yang lain tetapi
tidak keduanya.14 Peningkatan deposisi protein dalam jaringan-jaringan terjadi melalui:

1. Peningkatan transport asam amino melalui membrane sel pada metabolisme protein
2. Peningkatan translasi RNA sehingga menyebabkan sintesis protein oleh ribosom
3. Peningkatan transkripsi DNA inti untuk membentuk RNA
4. Penurunan katabolisme protein dan asam amino

4.2.2 Lemak
GH mempengaruhi massa lemak dan lemak, dan memberikan efek biologisnya melalui
regulasi transkripsi dan perubahan akut dalam aktivitas katalitik beberapa enzim. GH dapat
menginduksi reseptor LDL hepatik dan, oleh karena itu, meningkatkan penyerapan kolesterol ke
dalam jaringan. Akumulasi asam lemak bebas (FFA) dalam jaringan adiposa bergantung pada
lipoprotein lipase (LPL), yang menghidrolisis trigliserida menjadi FFA. GH menghambat LPL
dalam jaringan adiposa, sedangkan insulin meningkatkan aksi LPL. Di sisi lain, GH meningkatkan
aktivitas LPL di otot, yang mengarah pada peningkatan penggunaan FFA oleh otot skeletal. Selain
itu, GH dapat secara langsung merangsang hidrolisis tri gliserida menjadi gliserol dan FFA, yang
menstimulasi transpor FFA dari jaringan adiposa ke hati dan otot. Peningkatan pelepasan FFA dan
gliserol dari sel-sel lemak kemudian mempengaruhi respon insulin hati, yang mengarah ke
resistensi insulin dan peningkatan regulasi dari enzim gluconeogenic phosphoenolpyruvate
carboxykinase dan glukosa-6-fosfatase.14 Peningkatan penggunaan lemak oleh GH menyebabkan
peningkatan produksi asam asetoasetat yang dihasilkan oleh hati ke dalam cairan tubuh yang
disebut ketosis

35
4.2.3 Karbohidrat
GH dan IGF1 tampaknya memiliki efek berlawanan pada metabolisme karbohidrat - GH
umumnya meningkatkan kadar glukosa dan meningkatkan resistensi insulin, dan IGF1
menurunkan kadar glukosa dan meningkatkan sensitivitas insulin. Dosis rendah GH diberikan
kepada orang dewasa muda, bagaimanapun, menghasilkan peningkatan sementara dalam IGF1
yang meningkatkan sensitivitas insulin seluruh tubuh tanpa efek negatif dari GH pada sensitivitas
insulin. Efek dari terapi GH dosis rendah mungkin sesuai untuk individu. dengan sindrom
metabolik yang menunjukkan obesitas visceral dan gangguan toleransi glukosa. Sebuah
keseimbangan yang halus dapat dicapai dimana obesitas viseral dengan resistensi insulin terkait
mungkin berkurang tanpa menyebabkan resistensi insulin lebih lanjut yang mungkin menyebabkan
GH dosis tinggi.14 GH menurunkan penggunaan karbohidrat dengan cara:

1. Menurunkan uptake glukosa terutama otot dan skeletal dan lemak,

2. Meningkatkan produksi glukosa oleh hati
3. Meningkatkan sekresi insulin

Gambar 12. GH actions. GH has pleiotropic effects on carbohydrate, lipid and protein metabolism. 14

36
Gambar 13. Di hati, efek IGF1 menekan produksi glukosa hati melalui IR, karena orang dewasa tidak mengekspresikan reseptor
IGF1 di sana. IGF1 menstimulasi diferensiasi preadipocyte, karena preadipocytes mengekspresikan resep IGF1 tingkat tinggi.
Efek dari IGF1 pada adiposit dewasa mungkin dimediasi oleh IR karena mereka diekspresikan pada level tinggi pada tahap
diferensiasi ini. Dalam otot, IGF1 memiliki efek langsung pada serapan glukosa. 14

4.3 Pengaruh GH terhadap Otot

Sifat anabolik hormon pertumbuhan (GH) jelas terlihat pada pasien dengan acromegaly
dan sebaliknya pada pasien dengan defisiensi GH. Sejumlah besar penelitian in vitro dan hewan
selama beberapa dekade telah mendokumentasikan efek stimulasi GH pada pertumbuhan otot
skeletal.

4.4 GH dan Gonads

4.2.1 GH dan Gonad pada Laki-laki

Testis tampaknya berperilaku sebagai hipofisis kecil, karena berbeda dengan apa yang
terjadi pada sistem saraf, GH yang bersirkulasi tidak dapat dengan mudah mengakses sel testis
dalam penghalang darah-testis. Oleh karena itu, ligan untuk GHR pada sel-sel ini dengan demikian
kemungkinan akan diproduksi dalam testis. Mendukung hipotesis ini, ekspresi gen GH telah
terdeteksi dalam tikus, manusia, dan ayam testis. Anehnya, produk gen GH-varian (GH-V), yang
sebelumnya dianggap spesifik kehamilan, adalah isoform GH mRNA yang paling melimpah di
testis manusia.

37
 GH endokrin meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan testis dan menstimulasi
gametogenesis dan steroidogenesis pada testes dewasa. Tindakan ini tampaknya dimediasi oleh
IGF-I, karena dapat memulihkan diferensiasi testis pada tikus janin yang diobati dengan antibodi
GH dan pertumbuhan testis pada anak-anak dengan sindrom Laron. Selain itu, GH adalah faktor
steroidogenik kuat in vitro yang merangsang produksi androgen dan estradiol oleh sel
Leydig di sejumlah spesies termasuk manusia. In vivo, pengobatan GH telah terlihat untuk
meningkatkan produksi testosteron yang diinduksi oleh chorionic gonadotropin pada subjek
GHD yang subur. Efek GH pada testis steroidogenesis mungkin karena meningkatkan
sensitivitas LH testis dan mempromosikan pengembangan sel Leydig.

4.2.2 GH dan Gonad pada Perempuan

Gonadotropin hipofisis adalah regulator utama steroidogenesis ovarium, tetapi bukti
in vitro menunjukkan bahwa GH juga memodulasi pelepasan progesteron dan estradiol. GH
merangsang produksi progesteron dan estradiol dari sel granulosa sapi dan sel granulosa
luteinisasi manusia. Efek GH bervariasi di seluruh siklus ovarium, karena GH merangsang
produksi progesteron basal di porcine corpora lutea, tetapi tidak folikel, dan meningkatkan
produksi progesteron leptin-induced pada folikel. Di hadapan FSH, GH mempromosikan reaksi
awal dalam jalur steroidogenik melalui peningkatan IGF-I lokal, sehingga meningkatkan
sintesis progesteron. Sebaliknya, GH menghambat aktivitas aromatase yang diinduksi FSH
dan dengan demikian sintesis estradiol, oleh jalur mandiri IGF-I, karena IGF-I sendiri
merangsang aktivitas aromatase.

38
Gambar 14. Efek GH

39
 BAB V
INDIKASI DAN KONTRAINDIKASI

5.1 Indikasi

5.1.1 Anti-aging & Doping

GH adalah komponen populer dari program "anti-penuaan". Tingkat serum GH biasanya
menurun seiring dengan penuaan; program anti-penuaan mengklaim bahwa suntikan GH atau
pemberian obat-obatan yang ditujukan untuk meningkatkan pelepasan GH adalah pengobatan anti-
penuaan yang efektif. Klaim-klaim ini sebagian besar tidak terbukti. Dalam studi kontras pada
tikus dan nematoda C elegans telah jelas menunjukkan bahwa analog GH manusia dan IGF-I
secara konsisten memperpendek rentang hidup dan mutasi kehilangan-fungsi pada jalur sinyal
untuk GH dan IGF-I analog memperpanjang rentang hidup. Penggunaan GH lainnya adalah atlet
untuk peningkatan massa otot dan kinerja atletik. GH adalah salah satu obat yang dilarang oleh
Komite Olimpiade.7

5.1.2 Growth Hormone Deficiency

Kekurangan GH dapat memiliki dasar genetik, mungkin terkait dengan sindrom gangguan
perkembangan garis tengah (misalnya, displasia septo-optik), atau dapat diperoleh sebagai akibat
kerusakan pituitari atau hipotalamus oleh trauma (termasuk sungsang atau persalinan
traumatik), tumor intrakranial, infeksi, infiltratif atau proses hemoragik, atau iradiasi.
Neonatus dengan defisiensi GH terisolasi biasanya ukuran normal saat lahir karena
pertumbuhan prenatal tidak tergantung pada GH. Sebaliknya, IGF-I sangat penting untuk
pertumbuhan prenatal dan postnatal normal. Melalui mekanisme yang kurang dipahami,
ekspresi IGF-I dan pertumbuhan postnatal menjadi tergantung pada GH selama tahun pertama
kehidupan. Di masa kanak-kanak, defisiensi GH biasanya muncul sebagai perawakan pendek,
sering dengan adipositas ringan. Tanda awal lain defisiensi GH adalah hipoglikemia karena aksi
insulin yang tidak terkendali, di mana anak-anak muda sangat sensitif. Kriteria untuk diagnosis
defisiensi GH biasanya termasuk (1) kecepatan tinggi subnormal untuk usia dan (2) respon GH
serum subnormal setelah stimulasi dengan setidaknya dua rumah rahasia GH. Prevalensi defisiensi

40
GH adalah sekitar 1: 5000. Terapi dengan rhGH memungkinkan banyak anak dengan perawakan
pendek karena defisiensi GH untuk mencapai tinggi badan normal. 7

5.1.3 Pengobatan Hormon Pertumbuhan pada Pasien Pediatric dengan Perawakan Pendek
Meskipun peningkatan terbesar dalam pertumbuhan terjadi pada pasien dengan defisiensi
GH, GH eksogen memiliki beberapa efek pada tinggi badan pada anak-anak dengan perawakan
pendek yang disebabkan oleh faktor lain selain defisiensi GH. 7

GH telah disetujui untuk beberapa kondisi dan telah digunakan secara eksperimental atau
off-label di banyak lainnya. Prader-Willi syndrome adalah penyakit genetik autosomal dominan
yang terkait dengan kegagalan pertumbuhan, obesitas, dan intoleransi karbohidrat.Pada anak-anak
dengan sindrom Prader-Willi dan kegagalan pertumbuhan, pengobatan GH menurunkan lemak
tubuh dan meningkatkan massa tubuh tanpa lemak, pertumbuhan linear, dan pengeluaran energi. 7

Pengobatan GH juga telah terbukti memiliki efek menguntungkan yang kuat pada tinggi
akhir anak perempuan dengan sindrom Turner (45 X kariotipe dan varian). Dalam uji klinis,
pengobatan GH telah terbukti meningkatkan tinggi akhir pada anak perempuan dengan sindrom
Turner oleh 10–15 cm (4-6 inci). Karena anak perempuan dengan sindrom Turner juga memiliki
ovarium yang tidak ada atau belum sempurna, GH harus secara bijaksana dikombinasikan dengan
steroid gonad untuk mencapai ketinggian maksimal. Kondisi lain dari kegagalan pertumbuhan
pediatrik yang pengobatan GH disetujui FDA termasuk insufisiensi ginjal kronis pra-transplantasi
dan kecil untuk usia kehamilan saat lahir di mana tinggi badan anak tetap lebih dari 2 standar
deviasi di bawah norma pada usia 2 tahun. 7

5.2 Kontraindikasi

Pada sekitar 2% pasien, antibodi anti-GH berkembang. Edema, gangguan metabolik, dan
reaksi tempat suntikan telah dilaporkan dengan pengobatan GH. Pemberian GH merupakan
kontraindikasi pada pasien obesitas, pasien dengan epiphyses tertutup yang tidak memiliki
defisiensi GH, dan pasien dengan penyakit neoplastik.8

Anak-anak umumnya mentolerir perawatan GH dengan baik. Efek samping relatif jarang
dan termasuk pseudotumor cerebri; tergelincir epiphysis femoralis modal; perkembangan
skoliosis; busung; hiperglikemia; dan peningkatan risiko asfiksia pada pasien dengan

41
obesitas berat dengan sindrom Prader-Willi dan obstruksi saluran napas atas atau apnea
tidur. Pasien dengan sindrom Turner memiliki peningkatan risiko otitis media saat mengambil
GH. Pada anak-anak dengan defisiensi GH, evaluasi periodik hormon hipofisis anterior lainnya
dapat mengungkapkan defisiensi serentak, yang juga memerlukan pengobatan (misalnya, dengan
hidrokortison, levothyroxine, atau hormon gonad). Pankreatitis, ginekomastia, dan
pertumbuhan nevus terjadi pada pasien yang menerima GH. Orang dewasa cenderung
memiliki lebih banyak efek buruk dari terapi GH. Edema perifer, mialgia, dan artralgia
(terutama di tangan dan pergelangan tangan) terjadi secara umum tetapi mengirimkan dengan
pengurangan dosis. Sindrom terowongan karpal dapat terjadi. Pengobatan GH meningkatkan
aktivitas isoform sitokrom P450, yang dapat mengurangi tingkat serum obat dimetabolisme
oleh sistem enzim itu. Tidak ada peningkatan insiden keganasan di antara pasien yang menerima
terapi GH, tetapi terapi GH merupakan kontraindikasi pada pasien dengan keganasan aktif yang
diketahui. Retinopati proliferatif mungkin jarang terjadi. Pengobatan GH pada pasien yang sakit
kritis tampaknya meningkatkan mortalitas. 7

42
 BAB VI
PERSIAPAN TERAPI DAN DOSIS

Adult growth hormone deficiency (AGHD) adalah sindrom klinis yang diketahui terkait dengan
gejala yang mempengaruhi penurunan kualitas hidup, fungsi psikososial dan sejumlah kelainan metabolik,
dan yang dapat meningkat dengan terapi penggantian growth hormone (GH). Recombinant human GH
pertama kali dilisensikan di Inggris pada tahun 1999 dan penggunaannya pada orang dewasa dan anak-anak
dengan defisiensi GH distandarisasi oleh NICE masing-masing pada tahun 2003 dan 2010.15

6.1 Penyebab defisiensi hormon pertumbuhan

GH diproduksi oleh sel-sel somatotrop di kelenjar pituitari anterior. Setiap proses patologis yang
mempengaruhi kelenjar pituitari atau hipotalamus dapat menjadi penyebab AGHD. Pada orang dewasa,
penyebab paling umum (76%) defisiensi GH adalah tumor pituitari atau konsekuensi dari pembedahan dan
/ atau radioterapi. Penyebab yang lebih jarang termasuk penyakit peradangan yang mempengaruhi kelenjar
pituitari seperti sarkoidosis, perdarahan ke kelenjar pituitari atau cedera kepala traumatik sebelumnya.
Pasien dengan masalah hipofisis organik cenderung memiliki kekurangan hormon hipofisis ganda dan
memerlukan terapi penggantian hormon lainnya seperti hidrokortison, levothyroxine, testosteron atau
preparat estrogen. Defisiensi GH masa kanak-kanak mungkin idiopatik dan terisolasi, dan pada sekitar
sepertiga anak yang terkena akan terus berlanjut pada masa dewasa.15

6.2 Kelompok pasien yang rentan

Kekurangan GH di masa dewasa harus dicurigai dan diuji untuk pasien dengan gejala penyakit
hipotalamus atau hipofisis dan kekurangan hormon hipofisis lainnya. Pengujian harus dipertimbangkan
pada pasien dengan riwayat defisiensi GH di masa kanak-kanak dan pada mereka dengan riwayat cedera
otak traumatis di mana bisa terjadi kerusakan pada kelenjar pituitari atau tangkai hipofisis.15

Insulin tolerance test (ITT) adalah alat diagnostik standar emas untuk AGHD dan menggunakan
insulin-induced hypoglycaemia sebagai stimulan GH yang sangat kuat. Defisiensi GH yang parah pada
orang dewasa didefinisikan sebagai konsentrasi puncak <9mU per liter (<3ng per ml) sebagai respons
terhadap hipoglikemia yang diinduksi insulin.15

43
 NICE mendukung penggunaan recombinant human GH (somatropin) pada pasien yang dipilih
secara hati-hati yang kemungkinan besar akan mendapat manfaat. Pasien harus memenuhi ketiga kriteria
berikut:15

• Defisiensi hormon pertumbuhan yang parah dimana kadar GH <9mU per liter (<3ng

per ml) selama tes toleransi insulin atau ambang GH yang divalidasi silang dalam tes

ekuivalen.

• Mengalami penurunan kualitas hidup yang ditunjukkan oleh 11 nilai skor pada

kuesioner penilaian Quality of Life of growth hormone deficiency in adults (QoL-

AGHDA).

• Sudah menerima pengobatan untuk kekurangan hormon hipofisis lainnya.

6.3 Kriteria kandidat dewasa untuk terapi GH

Tujuan terapi penggantian GH untuk anak-anak dengan defisiensi GH (GHD) adalah normalisasi
tinggi badan selama masa kanak-kanak dan pencapaian tinggi dewasa normal. Namun, bahkan setelah
tinggi akhir tercapai, ada bukti bahwa GH masih diperlukan, dan secara umum diterima bahwa mungkin
bermanfaat untuk melanjutkan terapi GH di luar tinggi akhir untuk mencapai massa tulang puncak, massa
dan kekuatan otot. Konsekuensi negatif yang terkait dengan penghentian terapi, seperti penurunan
kesehatan psikologis, perubahan profil lipid dan komposisi tubuh, menunjukkan bahwa untuk beberapa
pasien mungkin ada GHD berkelanjutan. Setelah pengujian ulang untuk memastikan diagnosis GHD,
diperlukan kelanjutan terapi untuk pemeliharaan komposisi tubuh normal, proses metabolisme, dan fungsi
psikologis.16

AGHD harus diselidiki pada semua pasien dengan bukti penyakit atau trauma yang mempengaruhi
area hipotalamus-hipofisis dan pasien yang memiliki niat untuk memulai pengobatan dengan GH. Konsep
ini sangat penting, karena orang dewasa dengan penyakit hipotalamus-pituitari yang tidak jelas, di mana
kadar GH dan IGF-I mungkin berkurang secara fungsional karena penuaan atau kelebihan jaringan adiposa
viseral, bukan kandidat untuk terapi GH dan oleh karena itu tidak boleh menjalani prosedur diagnostik.
Konsep yang sama berlaku untuk anak-anak pendek yang diobati dengan GH selama masa kanak-kanak
untuk indikasi pediatrik non-GHD, seperti sindrom Turner, kecil untuk usia kehamilan, dan perawakan
pendek idiopatik.17

Penyebab AGHD adalah multipel dan termasuk cacat genetik; malformasi kongenital; trauma;
perdarahan sub-arachnoid; non-functioning dan functioning adenoma hipofisis (misalnya, prolaktinoma,

44
penyakit Cushing, dan konsekuensi iatrogenik dari perawatan acromegaly); craniopharyngiomas; penyakit
infiltratif, inflamasi, dan vaskular; bedah saraf; dan radioterapi.17

Gambar 15. Pendekatan diagnostik adult growth hormone deficiency (AGHD). Asterisk menunjukkan bahwa "- 2 SD (standar
deviasi)" sesuai dengan tingkat IGF-I di bawah batas bawah nilai referensi yang disesuaikan dengan usia. Tanda hash
menunjukkan bahwa, jika tersedia, tes growth hormone–releasing hormone plus arginine (GHRH + ARG) adalah alternatif
terbaik untuk ITT, dan nilai-nilai puncak diagnostik yang sesuai ditunjukkan dalam persegi panjang putus-putus. BMI, body mass
index; GH, growth hormone; GHD, growth hormone deficiency; GST, glucagon stimulation test; IGF-I, insulin-like growth
factor 1; ITT, insulin tolerance test. 17

Pada orang dewasa, GH penting untuk mendukung berbagai proses fisiologis dan metabolisme, dan
mereka yang timbul GHD dewasa (misalnya diperoleh dari kerusakan pada kelenjar pituitari atau
hipotalamus) mungkin memiliki berbagai masalah morfologis, metabolik, fisik, dan psikologis, termasuk
peningkatan massa lemak dan adipositas visceral, massa lemak tubuh rendah, kolesterol darah (TC), LDL-
C dan trigliserida lebih tinggi dari normal dan HDL-C lebih rendah dari normal, penurunan kekuatan otot
dan kinerja latihan, kandungan mineral tulang yang rendah menyebabkan osteoporosis dan peningkatan

45
risiko fraktur, peningkatan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular, penurunan tingkat energi dan
penurunan kualitas hidup secara umum (QoL).16

Tujuan pengobatan pada orang dewasa dengan GHD adalah untuk memperbaiki perubahan klinis
yang dijelaskan di atas, dengan kadar insulin-like growth factor 1 (IGF1) sebagai penanda/marker terapi,
untuk mencapai atau mempertahankan kadar IGF1 di tengah kisaran normal yang sesuai untuk usia dan
jemis kelamin, dengan tingkat fungsi fisik dan psikososial yang optimal. Dosis GH untuk GHD dewasa
(AGHD) pada awalnya diadopsi dari praktek pediatrik dan kemudian ditemukan menyebabkan tingkat
suprafisiologis IGF1 dan menyebabkan peningkatan tingkat efek samping umum seperti arthralgia dan
edema perifer.16

Setelah upaya awal untuk memperbaiki AGHD, rencana dosis telah berkembang, dan sejumlah
pedoman yang berkaitan dengan inisiasi pengobatan, titrasi, dan pemantauan telah dipublikasikan (Tabel
1). Alih-alih strategi pemberian dosis berdasarkan berat dan permukaan yang awalnya digunakan dengan
efek samping yang penting terkait dengan artralgia dan edema perifer, rejimen pengobatan sekarang
menggunakan strategi dosis-titrasi yang disesuaikan untuk memperhitungkan perbedaan antar individu
dalam sensitivitas GH (yang bergantung pada usia , jenis kelamin dan berbagai karakteristik dasar), dengan
dosis yang lebih rendah daripada pada GHD pediatrik yang berhasil. Pedoman saat ini merekomendasikan
bahwa, selama terapi awal, pasien dimonitor setiap bulan dan dosis GH dititrasi untuk mencapai tingkat
target IGF1. Setelah dosis maintenance tercapai, pasien harus dipantau setiap 6-12 bulan, dengan penilaian
klinis dan evaluasi untuk efek samping, tingkat serum IGF1 dan parameter respon GH lainnya, seperti
komposisi tubuh, faktor risiko kardiovaskular dan kualitas hidup.16

Studi klinis mendorong pedoman yang diterbitkan, yang, pada gilirannya, menginformasikan
pelabelan produk. Di negara-negara Eropa, informasi label saat ini untuk merek utama recombinant human
GH di pasaran merekomendasikan mulai dosis sekitar 0,15-0,30 mg / hari pada pasien dewasa (0,20-0,50
mg / hari untuk mereka dengan masa kanak-kanak (COGHD) dan jarang melebihi 1 mg / hari. Di AS,
rekomendasi dosis berbasis non-berat badan (biasanya 0,15-0,30 mg / hari) dan berdasarkan berat badan
(umumnya 0,006 mg / kg per hari) diberikan dalam label produk.16

46
Tabel 3. Pedoman saat ini tentang penggunaan GH pada pasien dewasa dengan GHD. 16

6.4 Jadwal pemberian dosis GH dan strategi titrasi

Respon terhadap terapi GH pada orang dewasa bervariasi. Jadwal pemberian dosis yang suboptimal
pada satu pasien dapat menyebabkan overdosis pada pasien lain, dan normalisasi serum IGF1 dapat
menginduksi efek samping pada beberapa pasien. Oleh karena itu, dianjurkan bahwa setiap rejimen dosis
GH pasien harus dititrasi untuk menyeimbangkan efikasi klinis terhadap overtreatment, sebagaimana
ditentukan oleh pengukuran serum IGF1 dan terjadinya efek samping.16

Panduan praktis untuk dosis GH dikembangkan lebih dari 10 tahun yang lalu. Dosis mulai> 300
g / hari tidak direkomendasikan. Dosis dipandu oleh konsentrasi serum IGF1 (dipantau setiap 6-8 minggu
sampai tingkat IGF1 berada di kisaran normal menengah ke tinggi untuk usia dan jenis kelamin) dan
tolerabilitas. Jika nyeri muskuloskeletal, gejala carpal tunnel, atau hipertensi muncul dalam 10 hari pertama

47
inisiasi terapi atau peningkatan dosis, yang kemudian diselesaikan dalam waktu 2 minggu, dianjurkan
bahwa pasien tetap pada dosis itu; pengurangan dosis direkomendasikan untuk gejala yang berlangsung di
luar 2 minggu. Dua atau tiga perubahan dosis mungkin diperlukan sebelum dosis yang memuaskan
ditetapkan. Selain itu, pasien harus diberitahu bahwa penyelesaian lengkap dari efek samping mungkin
memerlukan 1-2 bulan.16

Meskipun IGF1 diakui sebagai penanda serum yang paling berguna untuk titrasi dosis GH pada
orang dewasa, pedoman American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) mengakui bahwa tidak
ada data yang tersedia mengenai titrasi dosis ke target ideal tingkat serum IGF1 (yaitu apakah akan
menargetkan setengah atau setengah bagian atas (> 50 persentil atau > 0 SDS dari rentang referensi untuk
manfaat maksimal). Oleh karena itu, AACE merekomendasikan penargetan IGF1 ke tengah rentang
referensi yang sesuai usia dan jenis kelamin yang dikutip oleh laboratorium yang digunakan (persentil ke-
50 atau 0 SDS), kecuali jika efek sampingnya signifikan, percobaan dosis yang lebih tinggi dapat
dipertimbangkan untuk menentukan apakah ini memberikan manfaat lebih lanjut, dengan ketentuan bahwa
kadar IGF1 tetap dalam kisaran normal dan bahwa pasien tidak mengalami efek samping.16

6.5 Faktor yang mempengaruhi respon dosis

Pedoman pengobatan mengenali kebutuhan untuk menyesuaikan dosis GH untuk kategori pasien
tertentu untuk mencerminkan variasi dalam sekresi GH fisiologis. Sekresi GH lebih besar pada individu
yang lebih muda daripada yang lebih tua, dan pada wanita daripada pria, dan sekresi berkurang dalam
obesitas. Oleh karena itu, ada perbedaan dalam dosis awal yang disarankan untuk pasien yang berbeda
dalam pedoman GRS yaitu 0,2 dan 0,3 mg / hari masing-masing pada pria dan wanita muda, dan 0,1 mg /
hari pada individu yang lebih tua.16

Pedoman AACE juga memperhitungkan faktor-faktor yang dapat mempengaruhi dosis dan
merekomendasikan perubahan dosis dalam keadaan berikut: meningkatkan dosis untuk pasien muda,
terlepas dari jenis onset, dengan penambahan estrogen oral atau perubahan dari transdermal menjadi
estrogen oral dan menurunkan dosis untuk pasien usia lanjut, dengan penghentian estrogen oral, berubah
dari estrogen oral menjadi transdermal atau penambahan testosteron.16

Gender

Selama masa kanak-kanak, tidak ada perbedaan antara anak laki-laki dan perempuan sehubungan
dengan produksi GH. Namun, pada usia pubertas dan dewasa, perbedaan dapat ditemukan. Produksi GH
pada wanita sehat usia reproduksi sekitar dua kali lipat lebih tinggi daripada pada pria, tetapi tingkat IGF1
serupa, menunjukkan respon yang lebih rendah untuk GH pada wanita. Perbedaan jenis kelamin ini erat
kaitannya dengan sekresi estrogen dan mungkin dipengaruhi oleh testosteron serum juga. Berbeda dengan

48
pria dan wanita yang sehat, tingkat IGF1 pada orang dewasa dengan GHD lebih rendah pada wanita
dibandingkan pada pria, dan ada perbedaan gender dalam kebutuhan GH, dengan wanita membutuhkan
dosis yang lebih tinggi dan durasi yang lebih lama untuk mencapai efek klinis yang sama dan tingkat
IGF1.16

Panduan AACE menyatakan bahwa wanita membutuhkan dosis inisiasi dan pemeliharaan yang
lebih tinggi daripada rekan pria mereka untuk mencapai respon klinis dan biokimia yang setara.16

Dalam studi klinis, perbedaan gender dalam dosis yang diperlukan untuk menormalkan kadar IGF1
memang telah dicatat dalam analisis subkelompok, dengan perempuan menerima dosis pengganti GH yang
lebih tinggi daripada laki-laki dalam beberapa penelitian, meskipun beberapa tidak menemukan perbedaan
signifikan dalam dosis GH yang diperlukan antara laki-laki dan wanita ketika penyesuaian dosis dibuat
untuk faktor-faktor dasar seperti usia, BMI, dan dosis GH itu sendiri.16

Usia

Usia saat ini dan usia onset GHD juga merupakan faktor yang dapat mempengaruhi respon dosis.
Dosis yang digunakan selama masa remaja biasanya adalah dosis intermediate antara dosis pediatrik yang
diperlukan selama tahun pertumbuhan dan dosis dewasa. Karena sensitivitas terhadap efek samping GH
eksogen lebih besar pada pasien usia lanjut dengan GHD, pedoman AACE menyarankan bahwa dosis awal,
ukuran penyesuaian dosis dan tingkat serum IGF1 target harus dikurangi ketika penggantian GH
dipertimbangkan pada pasien usia lanjut. Pedoman GRS menyatakan bahwa pada pasien usia lanjut dengan
GHD, pengobatan dapat dicapai dengan dosis yang lebih rendah, sesuai dengan penurunan fisiologis yang
diamati pada sekresi GH.16

Pedoman saat ini merekomendasikan bahwa pasien dengan COGHD harus diuji ulang setelah
tinggi akhir tercapai dan terapi dihentikan selama setidaknya 1 bulan untuk memastikan status GH mereka
sebelum mempertimbangkan untuk memulai kembali terapi. Namun, pedoman untuk titrasi dosis ke bawah
dari masa kanak-kanak ke dosis dewasa masih kurang.

Berdasarkan penurunan produksi GH terkait usia dari pubertas ke dewasa muda, titrasi progresif
dari dosis GH selama fase transisi untuk meniru perubahan fisiologis akan menyebabkan pengurangan dosis
~ 50% dalam 2– 4 tahun. Penurunan progresif ini dapat mengarah pada pencapaian dosis yang tepat untuk
penggantian pada dewasa muda dalam 4 tahun ke depan (waktu dimana massa tulang puncak diperoleh
secara fisiologis). Pada fase transisi, penting untuk mengidentifikasi rejimen yang aman yang dapat
memaksimalkan potensi pertumbuhan linear dan tinggi dewasa akhir; penting juga untuk menyelidiki
dampak regimen yang disesuaikan dengan usia terhadap metabolisme karbohidrat dan lipid, pertambahan
tulang, pencapaian massa tulang puncak, komposisi tubuh, perilaku, fungsi psikoseksual, dan kualitas

49
hidup. Sekali lagi, harus direkomendasikan bahwa efek samping dimonitor dengan hati-hati, meskipun
mereka tidak mungkin terjadi jika dosis pengganti GH tepat.16

Obesitas

Obesitas ditandai dengan penurunan tajam sekresi dan stimulasi GH spontan, namun kadar IGF-I
serum normal atau rendah-normal. Untuk menjelaskan ketidaksesuaian antara status GH dan IGF-I pada
obesitas, telah dihipotesiskan bahwa respon hepatik ditingkatkan oleh regulasi reseptor GH untuk
mengkompensasi penurunan level GH, sehingga memungkinkan untuk pemeliharaan sekresi IGF-I.18

Penurunan level GH basal dan stimulasi dan basal IGF1 dan peningkatan respon terhadap
pengobatan GH sering dilaporkan pada obesitas. Peran obesitas dalam mempengaruhi generasi IGF1
hepatik dalam respon terhadap GH dieksplorasi oleh Yuen dkk. dalam kohort orang dewasa yang sangat
kekurangan hormon dan kurang gemuk yang diobati dengan dosis GH rendah tetap (0,2 mg / hari). Hasil
menunjukkan peningkatan yang lebih besar dan penurunan variabilitas individu IGF1 ke dosis pengganti
GH rendah pada obesitas dibandingkan dengan orang dewasa non-obesitas dengan GHD berat. Hubungan
positif peningkatan IGF1 dengan IMT awal menunjukkan bahwa peningkatan respons hepatik terhadap
stimulasi GH lebih tergantung pada tingkat obesitas daripada GHD itu sendiri.16

Pedoman saat ini memberikan pertimbangan khusus untuk pasien yang mengalami obesitas, dengan
menyatakan bahwa dosis awal dan pemeliharaan terapi GH menggunakan dosis rendah (0,1-0,2 mg / hari)
mungkin lebih tepat pada pasien dengan defisiensi GH dengan diabetes atau obesitas bersamaan, dan pada
mereka yang kehamilan sebelumnya dan riwayat keluarga diabetes supaya tidak meningkatkan kadar
glukosa darah. Perubahan metabolisme glukosa yang ringan dan sering transien telah terbukti berhubungan
dengan terapi penggantian GH pada orang dewasa dengan GHD bila dibandingkan dengan orang dewasa
yang tidak diobati dengan GHD.16

Interaksi dengan terapi lain

Mengingat interaksi GH dengan hormon hipofisis lainnya, disarankan bahwa penyesuaian dosis
mungkin diperlukan untuk mereka yang menggunakan lebih dari satu jenis terapi penggantian. Studi
tentang interaksi antara penggantian steroid seks dan tindakan GH telah menunjukkan bahwa estrogen,
diberikan secara oral, merusak aksi GH, yang menyebabkan kebutuhan dosis GH yang lebih tinggi. Selain
itu, adanya supresi pembentukan IGF1 hati oleh estrogen oral yang menyebabkan kebutuhan GH akan
berkurang, maka pemberian estrogen diganti dengan rute non-oral.16

Pada pasien dengan kegagalan adrenal sentral, inisiasi pengobatan GH mungkin memerlukan
peningkatan dosis hidrokortison. Selanjutnya, dengan mempercepat metabolisme perifer dari kortisol,
terapi GH dapat memicu insufisiensi adrenal pada pasien yang rentan hipopituitary. Porretti dkk

50
melaporkan bahwa GH dosis rendah dapat mengetahui adanya keadaan hipotiroid sentral ringan atau
bahkan memperburuk hipotiroidisme sentral yang sudah ada sebelumnya, sehingga perlu untuk
menyesuaikan penggantian dosis hormon tiroid pada pasien yang menerima penggantian tiroksin. 16
Kortikosteroid Somatropin telah dilaporkan menurunkan kadar kortisol serum pada pasien dengan
defisiensi GH, sehingga pasien yang menerima terapi penggantian kortikosteroid mungkin memerlukan
peningkatan dosis maintenance kortikosteroid jika diberi somatropin. Hal ini terutama berlaku untuk pasien
dengan cortisone acetate atau prednisone. Terapi glukokortikoid dapat mengurangi efek pertumbuhan
somatropin, sehingga pasien dengan defisiensi GH dan glukokortikoid mungkin memerlukan penyesuaian
dosis glukokortikoid secara cermat untuk menghindari baik hipoadrenalisme maupun efek penghambatan
pada pertumbuhan.19

Somatropin dapat menyebabkan hiperglikemia dan peningkatan resistensi insulin. Ketika

somatropin didiberikan pada penderita diabetes tergantung insulin, maka glukosa darah harus dipantau lebih
sering dan dosis insulin disesuaikan. Satu produsen menyarankan peringatan serupa dengan semua terapi
antidiabetik.19

Satu studi tentang somatropin pada pasien dengan defisiensi GH melaporkan bahwa somatropin
dapat menginduksi sitokrom P450 isoenzim, khususnya CYP3A4, dan karena itu dapat meningkatkan
clearance dan mengurangi tingkat plasma obat yang dimetabolisme oleh CYP3A4, terutama hormon seks,
antiepilepsi dan ciclosporin. Ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa antiepilepsi, selain
carbamazepine, dimetabolisme ke tingkat yang relevan secara klinis oleh CYP3A4 dan belum ada laporan
interaksi antara somatropin dan obat yang dimetabolisme CYP3A4. Namun, sebaiknya memantau pasien
dengan estrogen, testosteron, antiepilepsi, dan ciclosporin lebih dekat jika memulai somatropin.19

6.6 Dosis terapi

Manusia tidak berespon terhadap GH yang berasal dari spesies nonprimata. GH untuk penggunaan
klinis sesuai dengan urutan hormon manusia dan diproduksi menggunakan teknologi DNA rekombinan.
GH digunakan untuk terapi pengganti pada anak-anak dengan defisiensi GH bawaan atau didapat. Sesuai
ketentuan, somatropin mengacu pada banyak preparat GH yang urutannya sesuai dengan GH asli
(GENOTROPIN, HUMATROPE, NORDITROPIN, NUTROPIN, OMNITROPE, SEROSTIM,
TEVTROPIN, ZORBTIVE), sementara somatrem mengacu pada turunan GH dengan metionin tambahan
pada gugus amino terminus (PROTROPIN). Untuk meniru pola sekresi normal, preparat ini biasanya
diberikan kepada anak-anak dengan defisiensi GH dengan dosis 40 μg/kg/hari secara subkutan pada malam
hari; sirkulasi T1/2 GH hanya 20 menit, t1/2 biologisnya berada dalam kisaran 9-17 jam, dan administrasinya
cukup sekali sehari. Dosis harian yang lebih tinggi (misalnya, 50 μg/kg) digunakan untuk pasien dengan
sindrom Turner, yang memiliki resistensi GH parsial. Pada anak-anak dengan defisiensi GH sejak lahir,

51
pengukuran kadar serum IGF-1 digunakan untuk memantau respons dan penyesuaian dosis; respons jangka
panjang dipantau dengan evaluasi ketat tinggi badan, terkadang bersamaan dengan pengukuran kadar serum
IGF-1. Meskipun peningkatan yang paling nyata dalam kecepatan pertumbuhan terjadi dalam 2 tahun
pertama terapi, GH dilanjutkan sampai epifise menyatu, dan juga dapat diperpanjang ke masa transisi dari
masa kanak-kanak ke masa dewasa.20

Mengingat peningkatan efek GH pada kepadatan tulang dan manifestasi GH pada orang dewasa,
beberapa ahli melanjutkan terapi ke masa dewasa untuk anak-anak dengan defisiensi GH; penting untuk
memastikan defisiensi GH di masa dewasa sehingga dapat mengidentifikasi pasien yang akan mendapat
manfaat dari terapi GH yang berkelanjutan. Respons klinis dipantau oleh kadar serum IGF-1, yang harus
dikembalikan ke kisaran pertengahan normal yang disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin. Karena
estrogen meningkatkan kadar protein pengikat GH, wanita yang mengonsumsi oral — tetapi tidak
transdermal — estrogen sering membutuhkan dosis GH yang lebih besar untuk mencapai target level IGF-
1.20

Gangguan pertumbuhan juga dapat dikaitkan dengan peningkatan level GH dan resistansi GH,
paling sering sekunder akibat mutasi pada reseptor GH (Laron dwarfism). Pasien-pasien ini dapat diobati
secara efektif dengan pemberian subkutan recombinant human IGF-1 (INCRELEX, IPLEX).20

Selain GH, sermorelin acetate (GEREF), bentuk sintetis human GHRH yang mengandung 1-29
residu yang disetujui oleh FDA untuk tujuan diagnostik. Sermorelin digunakan secara terapeutik (30
µg/kg/hari diberikan secara subkutan) kurang efektif dibandingkan GH dalam uji klinis. Agen ini tidak akan
bekerja pada pasien yang kekurangan GH hasil dari defek di hipofisis anterior.20

Berbeda dengan pengobatan GH pada anak-anak, dosis terapi GH dalam AGHD tidak dihitung
berdasarkan berat badan, karena pendekatan ini menghasilkan frekuensi tinggi terjadinya efek samping,
terutama terkait dengan retensi cairan, parestesi, kekakuan sendi, edema perifer, arthralgia, mialgia, dan
carpal tunnel syndrome. Dengan demikian, untuk meminimalkan efek samping terapi GH pada orang
dewasa dimulai dengan dosis rendah, yang secara progresif dititrasi untuk mencapai tingkat IGF-I normal.
Pada awalnya, rekomendasi yang biasa adalah dosis harian 0,2 mg untuk pria muda, 0,3 mg untuk wanita
muda, dan 0,1 mg untuk individu yang lebih tua, yang harus diberikan secara subkutan pada waktu tidur.2,17

Pada pasien dalam periode transisi dari perawatan pediatrik, dosis awal secara khusus yaitu antara
yang digunakan pada pediatrik dan pada populasi orang dewasa dimana bisa setinggi 0,5-0,7 mg. Dosis GH
kemudian ditingkatkan secara bertahap, dengan interval 1 hingga 2 bulan, secara individual dan dipandu
oleh penilaian klinis, efek samping, dan kadar serum IGF-I.17

52
Tabel 4. Adult growth hormone deficiency quality of life assessment (QoL-AGHDA) (reproduced from McKenna et al., 1999).19

Skoring: 1 poin untuk setiap jawaban “ya”.

Untuk dua hingga tiga bulan pertama, dosis akan disesuaikan setelah penilaian bulanan insulin-
like growth factor 1 (IGF-1) sampai dosis maintenance tercapai. Dosis maintenance yang lazim adalah
sekitar 0,4 mg (1,2 unit) setiap hari dan tujuan pemberian dosis terapi maintenance adalah untuk
mempertahankan kadar serum IGF-1 di tengah rentang normal yang disesuaikan dengan usia.15

Setelah dosis maintenance GH tercapai, kadar IGF-I harus diukur setiap 6 atau 12 bulan untuk
memastikan bahwa kadarnya tetap dalam kisaran normal dan di bawah batas atas untuk menghindari over-
treatment. Seperti yang disebutkan sebelumnya, dosis maintenance bervariasi dari pasien ke pasien,
tergantung pada faktor-faktor seperti usia, jenis kelamin, adipositas, dan interaksi hormone. Misalnya,
estrogen oral telah terbukti memiliki efek GH-antagonis; akibatnya, wanita hipopituiter dalam penggunaan
estrogen oral membutuhkan dosis GH yang jauh lebih tinggi untuk menormalkan kadar IGF-I. Oleh karena
itu, segera setelah pengobatan GH diresepkan, rute non-oral estrogen eksogen harus diresepkan untuk
wanita hipopituitari.17

53
 Gambar 16. Inisiasi dan titrasi terapi Growth hormone (GH). QoL-AGHDA = Quality of Life assessment of growth hormone
deficiency in adults.15

Tabel 5. Faktor yang mempengaruhi dosis GH.18

Demikian pula, terapi levothyroxine mungkin memerlukan penyesuaian dosis, karena berdasarkan
berat, dosis hormon tiroid biasanya lebih tinggi pada pasien AGHD di bawah terapi GH. Secara konseptual,

54
terapi GH harus menjadi pengobatan seumur hidup, tetapi lamanya telah menjadi bahan perdebatan.
Penurunan fisiologis sekresi GH selama proses penuaan adalah salah satu alasan bagi mereka yang
menganjurkan menghentikan pengobatan saat pasien semakin tua. Sebaliknya, ada klaim bahwa tidak ada
alasan untuk menghentikan pengobatan jika manfaat yang jelas dicapai secara terus-menerus. Khususnya,
terlepas dari usia pasien, penghentian terapi GH harus dipertimbangkan jika tidak ada manfaat nyata atau
tujuan pengobatan yang diamati setelah setidaknya follow-up 1 tahun.17 Setelah sembilan bulan terapi,
kuesioner QoL-AGHDA diperiksa ulang dan peningkatan setidaknya tujuh poin pada skala ini diperlukan
untuk kelanjutan GH.15

Gambar 17. Terapi dan prosedur tindak lanjut untuk terapi penggantian growth hormone (GH) pada adult growth hormone
deficiency (AGHD). BMD, bone mineral density; BMI, body mass index; BP, blood pressure; DXA, dual-energy x-ray
absorptiometry; IGF-I, insulin-like growth factor 1; QoL, quality of life; SC, subcutaneous. 17

55
Tabel 6. AACE 2009 rekomendasi untuk terapi penggantian GH pada orang dewasa dengan GHD. 18

56
 BAB VII
PEMANTAUAN RESPON TERAPI DAN EFEK SAMPING

Pedoman terapi merekomendasikan penilaian rutin dari sejumlah pengukuran efikasi dan variabel
keamanan yang diketahui dimodulasi oleh GH untuk memantau efek pengobatan. Tidak seperti pada GHD
pediatrik, di mana hasil pengobatan terlihat jelas (yaitu pertumbuhan), tidak ada satu pun penanda optimal
yang digunakan untuk memantau efikasi dalam AGHD. Karena setiap pengukuran efikasi hanya penanda
kasar status GH, penggunaan beberapa penanda dianggap memperluas dimensi normalisasi dalam individu
dan oleh karena itu meningkatkan keamanan selama terapi penggantian jangka panjang. Selain itu, tidak
ada target pengobatan yang pasti untuk dicapai; penelitian sering menilai efikasi dengan membandingkan
parameter dengan nilai pra-terapi untuk kelompok kontrol (biasanya subjek sehat yang cocok untuk jenis
kelamin, usia, dan BMI), dengan nilai-nilai pra-terapi secara signifikan lebih rendah dari pada kontrol dan
normalisasi setelah terapi GH.16

Serum IGF1 adalah penanda terbaik untuk petunjuk terapi, dan sebagian besar ahli endokrin
merekomendasikan peningkatan GH secara perlahan sampai target dalam kisaran normal tercapai. Dalam
hal penyesuaian dosis, disarankan bahwa penilaian harus dilakukan tidak lebih cepat dari 6 minggu setelah
perubahan dosis. Setelah penyesuaian awal ini, frekuensi pengukuran IGF1 biasanya dapat dikurangi
menjadi sekali atau dua kali per tahun. Penggunaan parameter biokimia lainnya sebagai target pengobatan,
seperti free IGF1, IGFBP3, atau subunit labil asam, tidak dianggap bernilai, karena menurut konsensus
umum, parameter ini tidak akan menambah daya pemantauan dari analisis IGF1 saja.16

Pedoman saat ini merekomendasikan bahwa, setelah dosis maintenance tercapai, parameter
obyektif seperti komposisi tubuh harus digunakan untuk memantau respons. Komposisi tubuh dapat dinilai
dengan pengukuran antropometri dan juga dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), yang memberikan
ukuran massa otot dan massa lemak (dan juga merupakan alat untuk menilai kepadatan tulang).16

Seiring dengan peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pasien
hypopituitary, sejumlah penanda risiko kardiovaskular dapat dipertimbangkan untuk pemantauan tahunan,
termasuk profil lipid puasa, tekanan darah diastolik, dan hasil elektrokardiogram. Penilaian Echo-Doppler
terhadap ketebalan media intima arteri dan morfologi dan fungsi jantung dapat menjelaskan lebih lanjut.
Kadar glukosa puasa juga harus dipantau setiap tahun karena peningkatan prevalensi obesitas dan
sensitivitas insulin pada pasien-pasien ini pada terapi GH.16

57
 Terapi GH secara umum adalah terapi yang aman dan ditoleransi dengan baik pada pasien
hypopituitary. Namun, perhatian khusus harus diberikan kepada pasien yang lebih tua, lebih berat, dan
perempuan dengan AGHD karena mereka lebih rentan terhadap efek samping. Individu dengan AGHD
adalah resisten terhadap insulin karena peningkatan adiposit, penurunan massa tubuh tanpa lemak, dan
gangguan kinerja fisik. Resistensi insulin mungkin sementara memburuk pada bulan-bulan pertama terapi
karena efek diabetogenik dari GH. Yang terakhir ini biasanya dikompensasi dalam terapi jangka panjang
oleh aksi-aksi lipolitik GH. Namun demikian, pemantauan ketat status glukosa dianjurkan selama
pengobatan GH pada pasien AGHD dengan obesitas atau riwayat keluarga diabetes tipe 2 atau keduanya,
karena mereka lebih rentan untuk menunjukkan gangguan toleransi glukosa dan diabetes mellitus pada
tahun pertama terapi. Karena efek GH pada hormon tiroid dan metabolisme kortisol, hipotiroidisme
subklinis sentral yang sudah ada sebelumnya dan insufisiensi adrenal sekunder akan terlihat selama terapi
GH. Oleh karena itu, pasien harus dipantau secara hati-hati untuk manifestasi klinis insufisiensi adrenal
atau hipotiroidisme, dan kadar tiroksin dan kortisol bebas harus diikuti secara teratur selama fase awal
terapi.17

Pengukuran kandungan mineral dan kepadatan tulang sebelum memulai terapi juga dianjurkan
karena peningkatan risiko osteopaenia dan osteoporosis pada pasien AGHD. Jika pemindaian DXA tulang
awal abnormal, pemindaian ulang direkomendasikan pada interval 2–3 tahun untuk menilai kebutuhan
modalitas pengobatan tulang tambahan.16

Orang dewasa dengan GHD QoL telah berkurang, dan oleh karena itu, direkomendasikan untuk
memberikan kuesioner khusus sebelum dimulainya terapi dan dievaluasi setiap tahun setelahnya untuk
memastikan apakah ada perubahan atau efek berkelanjutan dari terapi pada kualitas hidup. Perhatian pada
parameter, seperti tingkat energi, kepuasan pasangan, hari sakit, dan vitalitas, dianggap bermanfaat dalam
memantau respon terapi. Tidak seperti ukuran hasil lain yang dibahas di atas, kualitas hidup adalah ukuran
subjektif respon terapi.16

Respon terhadap terapi GH yang dijelaskan di atas hanya dapat diamati setelah terapi jangka
panjang. Waktu 6-8 bulan mungkin diperlukan untuk menentukan dosis GH yang memuaskan, dengan
perubahan tubuh yang mengikuti, telah direkomendasikan bahwa parameter seperti komposisi tubuh dan
profil lipid mungkin paling baik dinilai setiap enam bulan / tahunan.16

7.1 Efek samping

Efek samping terapi GH yang paling sering dilaporkan adalah retensi cairan yang menyebabkan
edema perifer ringan. Efek samping lain termasuk arthralgia, carpal tunnel syndrome, parestesia dan
toleransi glukosa memburuk. Efek samping yang paling serius adalah hipertensi intrakranial jinak yang

58
disertai dengan gejala edema papil, sakit kepala dan penyakit tetapi ini sangat jarang. Efek samping dapat
dicegah dengan mempertahankan IGF-1 di tengah rentang referensi yang disesuaikan usia.Keganasan aktif
dianggap sebagai kontraindikasi untuk terapi penggantian GH karena kemungkinan bahwa GH dapat
merangsang pertumbuhan tumor, tetapi paparan terapi GH tampaknya tidak berhubungan dengan
pertumbuhan tumor hipofisis atau kekambuhan.15,19

Hipertensi intrakranial jinak (pseudotumor cerebri) telah dikaitkan dengan pengobatan GH

pada anak-anak tetapi jarang terjadi pada orang dewasa, dengan hanya satu kasus yang dilaporkan.
Ginekomastia telah dilaporkan pada individu lansia normal yang menerima GH dalam dosis tinggi.19

Komplikasi terapi GH lain yang jarang dilaporkan adalah edema makula pada pasien non-diabetes.
Koller dkk. (1998) melaporkan dua pasien non-diabetes: satu gadis non-obesitas 11 tahun yang menerima
GHRT untuk sindrom Turner dengan neovaskularisasi, dan laki-laki berusia 31 tahun yang mengalami
cedera traumatik hipotalamus dan dimulai pada GHRT 14 bulan sebelum mengalami penurunan ketajaman
visual. Dari catatan kedua kasus, dosis GH mereka meningkat tepat sebelum timbulnya komplikasi ini.19

GH adalah mitogen, dan meskipun beberapa penelitian menunjukkan tidak ada peningkatan risiko
keganasan dengan GHRT, penggunaan GH merupakan kontraindikasi pada keganasan aktif karena
khawatir dapat mempercepat pertumbuhan neoplasma yang sudah ada. Terapi GH harus dihentikan pada
semua pasien dengan keganasan aktif sampai kondisi yang mendasarinya dapat dikendalikan.19

7.2 Keamanan dan Efikasi Growth Hormone pada Lansia yang Sehat
Dasar pemikiran untuk menggunakan GH sebagai terapi antipenuaan terletak pada penurunan yang
berkaitan dengan usia dalam aksis GH hipotalamus-insulin-like growth factor, sebuah fenomena yang
disebut sebagai "somatopause". Beberapa tanda dan gejala defisiensi GH (yaitu, defisiensi GH karena defek
hipotalamus atau pituitari), seperti peningkatan adipositas dan penurunan massa otot, mirip dengan
perubahan yang terjadi pada penuaan, menunjukkan bahwa terapi pengganti GH dapat memperbaiki
perubahan yang terkait usia. Meskipun terapi GH meningkatkan komposisi tubuh, kepadatan tulang, dan
kadar kolesterol dan dapat menurunkan kematian pada orang yang mengalami defisiensi GH, keamanan,
efikasi, dan perannya pada lansia yang sehat sangat kontroversial.

Sedangkan pendukung GH telah merekomendasikan penggunaannya untuk mengobati

somatopause, yang lain, termasuk American Association of Clinical Endocrinologists, telah
memperingatkan bahwa terapi semacam itu tidak dibenarkan. Tingginya kadar insulin-like growth factor-1
(IGF-1), yang diatur oleh level GH, mungkin terkait dengan efek samping yang serius, termasuk kanker
prostat. Selanjutnya, distribusi GH untuk digunakan sebagai terapi antipenuaan di Amerika Serikat adalah
illegal.

59
Tabel 7. Referensi dalam urutan abjad. Studi GH-only mengevaluasi peserta yang diobati dengan GH vs yang tidak diobati dengan
GH. GH dan studi intervensi gaya hidup dievaluasi peserta yang menerima GH dan intervensi gaya hidup (latihan dengan atau
tanpa diet) vs mereka yang menerima intervensi gaya hidup saja. BMI body mass index; GH growth hormone; IGF-1 insulin-
like growth factor-1; NA not available or unclear. 8

7.3 Efikasi GH
Penurunan berat badan tidak berbeda antara peserta yang menerima GH dan mereka yang tidak
menerima GH. Namun, peserta yang menerima GH mengalami penurunan massa lemak (perubahan massa
lemak, 2,08 kg [95% CI, 2,80 hingga 1,35 kg]) dan peningkatan massa otot (perubahan dalam massa otot,
2,13 kg [CI, 1,32 hingga 2,94 kg]) dibandingkan dengan mereka yang tidak menerima GH.

60
Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil komposisi tubuh antara peserta yang menerima GH
dengan intervensi gaya hidup dan mereka yang tidak. Hanya 1 dari studi yang termasuk secara khusus
dirancang untuk mengevaluasi efek independen dari terapi dan latihan GH. Dalam penelitian dari 22 peserta
yang diikuti selama 12 minggu, peserta yang diobati dengan GH mengalami peningkatan massa otot yang
signifikan 2,2 kg dibandingkan dengan peserta yang menerima terapi latihan. Penurunan massa lemak,
bagaimanapun, tidak berbeda antar kelompok.

Tabel 8. Ringkasan Ukuran Efek oleh Hasil Klinis8

Studi H-only mengevaluasi peserta yang diobati dengan GH vs yang tidak diobati dengan GH. Studi GH dan intervensi gaya hidup
mengevaluasi peserta yang menerima GH dan intervensi gaya hidup (latihan dengan atau tanpa diet) vs mereka yang menerima
intervensi gaya hidup saja. Untuk mengubah nilai kolesterol menjadi mg / dL, bagi dengan 0,02586. Untuk mengkonversi nilai
trigliserida menjadi mg / dL, bagi dengan 0,01129. Untuk mengubah kadar glukosa puasa menjadi mg / dL, bagi dengan 0,05551.
BMD bone mineral density; GH growth hormone; HDL high-density lipoprotein; LDL low-density lipoprotein; NA not
available. Vmax02 maximal oxygen consumption.

† Untuk hasil klinis selain berat badan, massa lemak, dan massa tubuh tanpa lemak, ukuran efek ringkasan tunggal disajikan karena
jumlah kecil populasi yang tersedia untuk analisis. Lihat bagian Metode untuk detail tambahan.

‡ Perbedaan rata-rata tertimbang (kelompok yang diperlakukan dengan kelompok GH yang tidak diobati dengan GH) memberikan
efek ringkasan ukuran dalam unit yang sama dengan hasil yang diinginkan. Nilai positif menunjukkan bahwa peningkatan rata-rata
tertimbang untuk kelompok yang diobati dengan GH lebih besar daripada kelompok yang tidak diobati dengan GH. Misalnya, nilai

61
2,0 kg menunjukkan bahwa kelompok yang diobati dengan GH memperoleh 2 kg dibandingkan dengan kelompok yang tidak
diobati dengan GH.

§ Perbandingan antara mereka yang diobati dengan dan tanpa intervensi gaya hidup, studi yang mengatur GH selama 26 minggu
dan studi yang mengelola GH 26 minggu, atau studi semua laki-laki dan semua perempuan.

7.4 Growth hormone sebagai terapi antiaging

GH dan efektornya IGF1 mengatur terutama dalam pertumbuhan selama masa kanak-kanak,
sementara pada orang dewasa dianggap berkontribusi pada regulasi berat, massa lemak dan massa otot.
Kekurangan GH dewasa telah semakin digambarkan sebagai sindrom, menyebabkan kenaikan berat badan,
penurunan massa otot dan kepadatan mineral tulang (BMD) dan peningkatan massa lemak, gangguan
aktivitas fisik dan kualitas hidup yang buruk dan harapan hidup.21

Dasar pemikiran untuk menggunakan GH sebagai terapi antipenuaan terletak pada penurunan
aktivitas sumbu GH hipotalamus-IGF1 yang terkait usia, sebuah fenomena yang disebut sebagai
"somatopause". Beberapa tanda dan gejala defisiensi GH (yaitu, defisiensi GH karena defek hipotalamus
atau pituitari), seperti peningkatan adipositas dan penurunan massa otot, mirip dengan perubahan yang
terjadi pada penuaan, menunjukkan bahwa terapi pengganti GH dapat memperbaiki usia yang terkait
perubahan. Meskipun terapi GH meningkatkan komposisi tubuh, kepadatan tulang, dan kadar kolesterol
dan dapat menurunkan kematian pada orang yang mengalami defisiensi GH, keamanan, kemanjuran, dan
perannya pada lansia yang sehat sangat kontroversial.22

GH sering digunakan off-label untuk mengobati tanda-tanda dan gejala penuaan; Namun, manfaat
dan risiko terapi ini belum dinilai secara memadai.

Pada tahun 1990, sebuah penelitian yang diterbitkan di New England Journal of Medicine
menggambarkan efek terapi GH pada pria lansia yang sehat. Penelitian ini, yang memiliki desain open-
label, non-placebo-controlled, menemukan bahwa 6 bulan terapi GH menurunkan jumlah lemak tubuh dan
meningkatkan massa otot dan ketebalan kulit. Enam tahun kemudian, percobaan besar, double-blind,
plasebo terkontrol pada individu lanjut usia oleh Papadakis dkk. membantah semua manfaat fungsional
terapi GH pada kebugaran fisik, suasana hati dan kognisi, dan menekankan tingginya insiden efek samping.
Saat ini, penelusuran Google tentang 'hGH' dan 'anti-penuaan' menghasilkan lebih dari satu juta klik untuk
dokter yang meresepkan GH, klinik anti-aging, dan buku dengan judul yang sama mencoloknya dengan
“Grow Young with hGH.”23,22

Penggunaan GH sebagai terapi antipenuaan tersebar luas dan telah dianjurkan dalam dunia jurnalis
awam dan dalam literatur ilmiah. Analisis Liu dkk menunjukkan bahwa praktik ini tidak didukung oleh
basis bukti yang kuat, menawarkan sedikit manfaat klinis bagi lansia yang sehat, dan dikaitkan dengan
tingginya tingkat efek samping.

62
 Meskipun terapi GH telah terbukti meningkatkan hasil klinis dan mungkin menurunkan kematian
pada penelitian longitudinal pada orang dewasa yang mengalami defisiensi GH, Liu dkk menemukan
sedikit bukti manfaat klinis terapi GH pada lansia yang sehat. Meskipun perubahan komposisi tubuh yang
diinduksi GH pada lansia yang sehat serupa dengan yang dilaporkan pada individu yang mengalami
defisiensi GH, Liu dkk tidak menemukan bukti bahwa penggantian GH pada lansia yang sehat
meningkatkan hasil penting secara klinis lainnya, seperti konsumsi oksigen maksimal, kepadatan mineral
tulang, tingkat lipid, dan kadar glukosa dan insulin puasa. Beberapa peningkatan dari GH dalam massa otot
mungkin karena retensi cairan karena metode mengevaluasi massa tubuh tanpa lemak mengalami kesulitan
membedakan jaringan padat dari massa cairan. Retensi cairan ini mungkin sementara dan dapat
menjelaskan perbedaan massa tubuh tanpa lemak yang lebih kecil, namun tidak signifikan, yang terlihat
dalam penelitian jangka panjang dibandingkan dengan studi jangka pendek. Meskipun penggunaan GH
dapat menurunkan kadar kolesterol total secara minimal, efek ini tidak tetap kuat dalam analisis sensitivitas
dan mungkin terkait dengan perubahan komposisi tubuh daripada efek intrinsik pada metabolisme
kolesterol.

63
Tabel 9. Studi GH-saja mengevaluasi peserta yang diobati dengan GH vs yang tidak diobati dengan GH. GH dan studi intervensi
gaya hidup dievaluasi peserta yang menerima GH dan intervensi gaya hidup (latihan dengan atau tanpa diet) vs mereka yang
menerima intervensi gaya hidup saja. BMI body mass index; GH growth hormone; IGF-1 insulin-like growth factor-1; NA not
available or unclear. 8

Liu dkk tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam hasil komposisi tubuh antara peserta
yang diobati dengan GH yang menerima intervensi gaya hidup dan mereka yang tidak. Sulit untuk menarik
kesimpulan yang pasti dari analisis kami dari studi tunggal oleh Lange dan rekan, yang merupakan satu-
satunya penelitian untuk langsung membandingkan terapi GH saja dengan intervensi gaya hidup saja,
mengingat ukuran penelitian yang kecil dan durasi yang relatif singkat. Namun, temuan mereka menyoroti
kebutuhan penting untuk penelitian tambahan untuk mengevaluasi efek diferensial dari latihan dan GH pada
ukuran komposisi tubuh.

64
 Konsisten dengan penelitian pada populasi defisien GH, kami menemukan proporsi edema jaringan
lunak dan sendi yang lebih tinggi secara signifikan pada peserta yang diobati dengan GH dibandingkan
pada mereka yang tidak diobati dengan GH. Efek samping yang berkaitan dengan retensi cairan telah
dijelaskan dengan baik pada pasien yang diobati dengan GH dan diduga karena efek GH pada homeostasis
cairan. Meskipun peserta yang diobati dengan GH cenderung memiliki proporsi yang lebih tinggi dari kadar
glukosa puasa gangguan baru atau diabetes mellitus, temuan ini tidak signifikan. Efek GH pada dinamika
glukosa mungkin terkait dengan dosis, meskipun kami tidak mendeteksi efek terkait dosis, mungkin karena
sejumlah kecil penelitian yang mengevaluasi efek samping ini. Kami tidak mendeteksi hubungan antara
dosis GH atau usia dan edema, seperti yang telah dicatat dalam penelitian pasien yang mengalami defisiensi
GH, meskipun hal ini mungkin juga disebabkan oleh sejumlah kecil studi yang disertakan. Karena tidak
ada penelitian yang berlangsung lebih dari 1 tahun dan tidak ada penelitian yang secara khusus
mengevaluasi hasil kanker, kami tidak dapat mengevaluasi efek terapi GH pada risiko kanker dan kematian
secara keseluruhan. Tidak ada bukti yang kami ulas menyarankan bahwa GH memperpanjang usia.

Kami menemukan bahwa wanita dapat merespon terapi GH berbeda dari pria. Meskipun dosis GH
yang lebih tinggi per kilogram berat badan, wanita yang diobati dengan GH tidak meningkatkan massa
tubuh tanpa lemak dan hanya mencapai batas penurunan yang signifikan dalam massa lemak, sedangkan
pria yang diobati dengan GH mengalami perbaikan signifikan pada kedua hasil ini. Dengan cara yang sama,
Ezzat dan rekan mengevaluasi 150 pasien defisiensi GH dan menemukan bahwa peningkatan massa tubuh
tanpa lemak dan penurunan massa lemak secara signifikan lebih besar pada pria dibandingkan pada wanita.
Wanita mungkin membutuhkan GH dosis tinggi untuk waktu yang lebih lama daripada pria untuk mencapai
tingkat penggantian fisiologis. Kami juga menemukan bahwa wanita mengalami edema jaringan lunak lebih
banyak daripada pria, meskipun temuan ini mungkin membingungkan oleh dosis GH yang lebih tinggi per
kilogram berat badan yang diresepkan untuk wanita. Kehely dan rekan menemukan tingkat kejadian buruk
serupa antara pria dan wanita; Namun, pria memiliki tingkat yang lebih tinggi dari tingkat IGF-1
supraphysiologic. Secara bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa pria dan wanita merespon GH
secara berbeda dalam hal komposisi tubuh dan efek samping, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
sepenuhnya mengeksplorasi risiko dan manfaat terapi GH berdasarkan jenis kelamin.

Studi kami merefleksikan keterbatasan studi yang diikutsertakan. Pertama, penelitian hanya
melaporkan sebagian dari hasil klinis yang penting. Sebagai contoh, hasil fungsional utama, seperti waktu
untuk melakukan suatu kegiatan (misalnya, berjalan di atas tangga), hasil psikososial (misalnya,
peningkatan kualitas hidup), dan hasil klinis lainnya (misalnya, perubahan di subkutan dan adipositas
sentral) jarang atau heterogen diukur dan tidak dapat disintesis. Kedua, mengingat beberapa peserta dan
sejumlah kecil penelitian tersedia untuk penyelidikan, studi yang kami selidiki dan analisis kami mungkin
kurang bertenaga untuk mendeteksi perbedaan dalam hasil klinis dan kejadian buruk. Ketiga, metode yang

65
digunakan untuk mengumpulkan hasil klinis dan efek samping bersifat heterogen, yang dapat membatasi
kemampuan kita untuk mendeteksi perbedaan hasil atau efek samping. Karena sejumlah kecil penelitian
dan pelaporan yang tidak lengkap, kami tidak dapat sepenuhnya menilai pengaruh heterogenitas ini pada
hasil kami.

Meskipun GH telah dipublikasikan secara luas sebagai terapi anti penuaan dan studi awal
menunjukkan bahwa ini mungkin bermanfaat secara klinis dan aman pada lansia yang sehat, kami
menemukan sedikit bukti untuk mendukung klaim ini. Kurangnya pengalaman klinis GH pada lansia yang
sehat menunjukkan bahwa meskipun GH dapat meminimalkan perubahan komposisi tubuh, hal ini tidak
meningkatkan hasil yang relevan secara klinis lainnya. Bukti substansial menunjukkan bahwa penggunaan
GH pada lansia yang sehat dikaitkan dengan tingginya tingkat efek samping. Berdasarkan bukti yang
tersedia, GH tidak dapat direkomendasikan untuk digunakan di kalangan lansia yang sehat.

Liu dkk. melakukan metaanalisis yang cermat dari 18 penelitian terapi GH, yang mencakup total
220 peserta sehat dan lanjut usia. Terapi GH dikaitkan dengan 2,1 kg kehilangan lemak tubuh rata-rata,
tetapi juga dikaitkan dengan peningkatan kadar glukosa puasa, kemungkinan peningkatan diabetes onset
baru, dan tidak ada peningkatan profil lipid. Besarnya kehilangan lemak tubuh disesuaikan dengan
peningkatan massa otot; Namun, yang terakhir sebagian besar disebabkan oleh retensi cairan, seperti yang
ditunjukkan oleh perkembangan edema yang jelas.

Liu dkk. menyimpulkan bahwa terapi GH pada orang tua yang sehat dikaitkan dengan perubahan
kecil dalam komposisi tubuh dan peningkatan tingkat efek samping, dan tidak dapat direkomendasikan
sebagai terapi anti-penuaan. Memang, ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa GH dan / atau IGF-I
dapat meningkatkan atau memfasilitasi perkembangan neoplasia, dan memperpendek rentang hidup.

66
 BAB VIII
KESIMPULAN

Growth hormone hanya boleh diberikan untuk orang dewasa dengan riwayat penyakit hipotalamus-
pituitari dan GHD yang terbukti secara biokimia, sementara penggunaan GH yang tidak disetujui untuk
kondisi non-medis seperti olahraga dan penuaan sangat tidak disarankan. Terapi penggantian GH
membutuhkan penilaian klinis yang tajam, dan sintesis yang cermat dari banyak variabel yang dapat
diintegrasikan dengan keahlian seorang ahli endokrin terlatih. Sebelum penggantian GH dimulai, dokter
harus mempertimbangkan penilaian dasar fitur klinis GHD, dosis optimal terapi penggantian hormon
lainnya, dan fitur klinis yang mempengaruhi dosis GH. Evaluasi ini kemudian harus memandu dokter dalam
memilih dosis GH awal dan laju titrasi dosis, serta variabel klinis mana yang akan digunakan untuk
memantau pengobatan.

Respon terhadap terapi GH ditentukan oleh banyak variabel seperti usia, jenis kelamin, adipositas, dan obat-
obatan yang digunakan bersamaan. Namun, bahkan setelah memperhitungkan variabel-variabel ini, tetap
ada perbedaan yang sangat individual dalam respons terhadap GH.

Selama follow-up terapi GH, dokter harus memperhatikan faktor-faktor seperti efek samping,
intoleransi glukosa, estrogen oral dan penggunaan kontrasepsi oral, tiroid bersamaan, glukokortikoid dan
terapi penggantian testosteron, dan perubahan berat badan yang dapat menentukan penyesuaian dosis.
Meskipun data saat ini mendukung keamanan dan efikasi penggantian GH jangka panjang pada orang
dewasa, follow-up dan pemantauan lanjutan oleh endokrinologis berpengalaman dalam mengobati
gangguan terkait hipofisis, dengan penekanan khusus pada penilaian keamanan dan manfaat yang dirasakan
dan diukur secara obyektif.

67
 DAFTAR PUSTAKA

1. Ayyar VS. History of growth hormone therapy. Indian J Endocrinol Metab [Internet].
2011;162–5. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3183530/?report=printable

2. Gunawardane K, Hansen T K, Muller N, Christiansen J S JJO. Normal Physiology of

Growth Hormone in Adults [Internet]. 2015. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279056/

3. Chertman L S, Merriam G R KAY. Growth Hormone in Aging [Internet]. 2015. Available

from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279056/

4. Katzung B, Trevor A. Katzung’s Basic & Clinical Pharmacology. Twelfth Ed. Bertram G.
Katzung, editor. Basic and clinical Pharmacology. McGraw-Hill Companies, Inc.; 2015.
p. 313–29.

5. Cai Y, Xu M, Yuan M, Liu Z, Yuan W. Developments in human growth hormone

preparations: Sustained-release, prolonged half-life, novel injection devices, and
alternative delivery routes. Int J Nanomedicine. 2014;9(1):3527–38.

6. Cázares-Delgadillo J, Ganem-Rondero A, Kalia YN. Human growth hormone: New

delivery systems, alternative routes of administration, and their pharmacological
relevance. Eur J Pharm Biopharm. 2011;78(2):278–88.

7. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic & clinical pharmacology. A Lange medical
book. 2015. xiii, 1229 .

8. Rosenfeld GC, Loose DS. Board Review Series Pharmacology. 5th ed. Lipincott Williams
& Wilkins; 2010.

9. Kaabi Y. Growth hormone and its receptor: A molecular insight. Saudi J Heal Sci
[Internet]. 2012;1(2):61. Available from:
http://www.saudijhealthsci.org/text.asp?2012/1/2/61/100942

10. Waters MJ, Brooks AJ. JAK2 activation by growth hormone and other cytokines.

68
 Biochem J [Internet]. 2015;466(1):1–11. Available from:
http://biochemj.org/lookup/doi/10.1042/BJ20141293

11. Brooks AJ, Waters MJ. The growth hormone receptor: Mechanism of activation and
clinical implications. Nat Rev Endocrinol [Internet]. 2010;6(9):515–25. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/nrendo.2010.123

12. Gunawardane K, Krarup Hansen T, Sandahl Christiansen J et al. Normal Physiology of

Growth Hormone in Adults. [Updated 2015 Nov 12]. Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos
G, al, Ed Endotext [Internet] South Dartmouth MDText.com, Inc; 2000-. 2015;

13. Devesa J, Almengló C, Devesa P. Multiple Effects of Growth Hormone in the Body : Is it
Really the Hormone for Growth ? 2016;47–71.

14. LeRoith D, Yakar S. Mechanisms of Disease: metabolic effects of growth hormone and
insulin-like growth factor 1. Nat Clin Pract Endocrinol Metab [Internet]. 2007;3(3):302–
10. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ncpendmet0427

15. Bujanova J, Cummings MH. Management of growth hormone deficiency in adults.

Prescriber [Internet]. 2015;26(23–24):29–33. Available from:
http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id=L60746
0295%5Cnhttp://dx.doi.org/10.1002/psb.1422%5Cnhttp://bj7rx7bn7b.search.serialssolutio
ns.com?sid=EMBASE&issn=19312253&id=doi:10.1002%2Fpsb.1422&atitle=Manageme
nt+of+growth+hormo

16. Gasco V, Prodam F, Grottoli S, Marzullo P, Longobardi S, Ghigo E, et al. GH therapy in

adult GH deficiency: a review of treatment schedules and the evidence for low starting
doses. Eur J Endocrinol. 2013;168(3):55–66.

17. Boguszewski CL. Update on GH therapy in adults. F1000Research [Internet].

2017;6(0):2017. Available from: https://f1000research.com/articles/6-2017/v1

18. Cook DM, Yuen KCJ, Biller BMK, Kemp SF, Vance ML. American Association of
Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use
in growth hormone-deficient adults and transition patients - 2009 update. Endocr Pract.
2009;15 Suppl 2(October):1–29.

69
19. Reed ML, Merriam GR, Kargi AY. Adult growth hormone deficiency - benefits, side
effects, and risks of growth hormone replacement. Front Endocrinol (Lausanne).
2013;4(JUN):1–14.

20. Goodman, Gilman. Pharmacology and therapeutics. Vol. 33, Gut. 1992. 9-10 p.

21. Hazem A, Elamin MB, Bancos I, Malaga G, Prutsky G, Domecq JP, et al. Body
composition and quality of life in adults treated with GH therapy: A systematic review and
meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2012;166(1):13–20.

22. Liu H, Bravata DM, Nayak IOS, Roberts B, Garber AM, Hoffman AR. Annals of Internal
Medicine Review Systematic Review : The Safety and Efficacy of Growth Hormone in
the. Ann Interanl Med. 2007;146(2):104–15.

23. Barkan AL. Growth hormone as an anti-aging therapy - Do the benefits outweigh the
risks? Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(7):508–9.

70