Tatalaksana Pada Anak

Dengan Leukemia Limfoblastik Akut

Erwin Ramandei

I. Pendahuluan
Leukemia limfoblastik akut (LLA) pada anak usia di bawah satu tahun sangat jarang
terjadi dan memiliki gambaran klinis yang buruk seperti hiperleukositosis,
hepatosplenomegali, dan keterlibatan sistem saraf pusat. Translokasi gen MLL pada
kromosom pita 11q23 yang muncul pada masa in utero adalah inti patogenesis LLA pada
anak di bawah usia 1 tahun dan hal ini terdapat pada lebih dari 80% kasus. Gen MLL pada
kromosom pita 11q23 adalah gen yang berperan penting pada perkembangan dan
defrensiasi sel hematopoetik. Rearrangements gen MLL menyebabkan terjadinya inhibisi
apoptosis dan leukemogenesis. Translokasi pada gen MLL disebut juga leukemogenik dan
melibatkan beberapa pasangan gen yang berbeda yang mengkode produksi protein dari
beberapa tipe yang berbeda. Gen AF-4 pada kromosom pita 4q21 adalah pasangan gen
MLL yang pada umumnya juga terdapat pada bayi dengan LLA. Gen ENL pada kromosom
pita 19p13 adalah pasangan gen lainnya yang terdapat pada LLA. Keduanya mengkode
faktor-faktor transkripsi. Translokasi gen MLL dipercaya menyebabkan leukemia dengan
mekanisme fusi gen.
Sel leukemia dengan 11q23 yang abnormal yang melibatkan rearrangement gen
MLL bukan hiperdiploid, mempunyai pre-B sel imunofenotiping, dan mengekspresikan
antigen mieloid tetapi bukan CD10. Insiden 11q23 yang abnormal pada bayi sekitar 60%-
80% pada seluruh LLA. Bayi dengan MLL/11q23 leukemia rearrangement memiliki EFS
untuk 3 tahun sampai 6 tahun sebesar 5% sampai 28%, sedangkan untuk bayi tanpa
MLL/11q23 leukemia rearrangement memiliki EFS yang lebih baik untuk 3 tahun sampai
6 tahun yaitu 46% sampai 91%. MLL/11q23 rearrangement merupakan faktor prognosis
yang buruk.
Komplikasi pengobatan LLA pada bayi bisa akut dan jangka panjang.
Hipogammaglobulinemia fisiologi pada bayi dapat berlarut-larut dan dengan mielosupresi,
infeksi bakteri dan jamur dan infeksi jalur vena sentral sering terjadi. Sepsis, mikositis,
perdarahan, toksisitas kardiak, dan pneumonitis interstisial menyebabkan kematian yang
lebih sering terjadi pada bayi dibandingkan pada anak.
II.Tinjaun pusataka
1. Terapi suportif
Penatalaksanaan optimal pada pasien dengan lifoblastik akut memerlukan
perhatian yang seksama terhadap perawatan suportif, termasuk pengobatan segera atau
pencegahan komplikasi metabolik dan infeksi serta penggunaan rasional dari produk
darah. Langkah-langkah perawatan suportif penting lainnya, seperti penggunaan kateter
di dalam tubuh, ameliorasi mual dan muntah, kontrol nyeri, dan dukungan psikososial
berkelanjutan untuk pasien dan keluarga, sangat penting.1
Faktor prognostik paling penting dalam leukemia limfoblastik akut adalah
pengobatan: Tanpa terapi yang efektif, penyakit ini fatal. Tingkat kelangsungan hidup
anak-anak dengan leukemia limfoblastik akut sejak tahun 1970-an telah meningkat
dengan hasil uji klinis yang menunjang terapi dan hasil. Kelangsungan hidup juga terkait
dengan usia dan subtipe. Pilihan pengobatan leukemia limfoblastik akut didasarkan pada
perkiraan risiko klinis kambuh pada pasien, yang bervariasi secara luas di antara subtipe
leukemia limfoblastik akut. Tiga faktor prediktif yang paling penting adalah usia pasien
pada saat diagnosis, jumlah leukosit awal, dan kecepatan respon terhadap pengobatan
(yaitu, seberapa cepat sel-sel leukemia dapat dibersihkan dari sumsum atau darah
perifer). Kelompok studi yang berbeda menggunakan berbagai faktor untuk menentukan
risiko, tetapi usia antara 1 dan 10 tahun dan jumlah leukosit <50.000 / μ L secara luas
digunakan untuk mendefinisikan risiko rata-rata. Anak-anak yang > 10 tahun atau yang
memiliki jumlah leukosit awal> 50.000 / μ L dianggap berisiko lebih tinggi. Hasil untuk
pasien dengan risiko yang lebih tinggi dapat ditingkatkan dengan pemberian terapi yang
lebih intensif meskipun toksisitas yang lebih besar dari terapi tersebut. Bayi dengan
leukemia limfoblastik akut, bersama dengan pasien yang datang dengan kelainan
kromosom spesifik, seperti t (9; 22) atau t (4; 11), memiliki risiko kambuh yang lebih
tinggi meskipun terapi intensif. Uji klinis telah menunjukkan bahwa prognosis untuk
pasien dengan respon yang lebih lambat terhadap terapi awal dapat ditingkatkan dengan
terapi yang lebih intensif daripada terapi yang dianggap perlu untuk pasien yang
merespon lebih cepat. Sebagian besar anak-anak dengan leukemia limfoblastik akut
dirawat dalam uji klinis yang dilakukan oleh kelompok koperasi nasional atau
internasional. Secara umum, terapi awal dirancang untuk membasmi sel-sel leukemia
dari sumsum tulang; ini dikenal sebagai induksi remisi. Selama fase ini, terapi biasanya
diberikan selama 4 minggu dan terdiri dari vincristine mingguan, kortikosteroid seperti
deksametason atau prednison, dan dikasih dosis berulang dari l-asparaginase atau dosis
tunggal dari long acting, persiapan asparaginase pegilasi. Cytarabine intratekal dan /
atau metotreksat juga dapat diberikan. Pasien dengan risiko tinggi juga menerima
daunomycin pada interval mingguan. Dengan pendekatan ini, 98% pasien dalam kondisi
remisi, seperti yang ditentukan oleh <5% ledakan di sumsum dan kembalinya jumlah
neutrofil dan trombosit ke tingkat yang mendekati normal setelah 4-5 minggu
perawatan. Kemoterapi intratekal biasanya diberikan pada awal pengobatan dan sekali
lagi selama induksi. 1-3
Tahap kedua perawatan berfokus pada terapi CNS dalam upaya untuk mencegah
kambuhnya CNS. Kemoterapi intratekal diberikan berulang kali oleh pungsi lumbal
dalam hubungannya dengan kemoterapi sistemik intensif. Kemungkinan kambuhnya
CNS kemudian dikurangi menjadi <5%. Sebagian kecil pasien dengan fitur yang
memprediksi risiko tinggi akan kambuh CNS dapat menerima radiasi ke otak. Ini
termasuk pasien yang pada saat diagnosis, memiliki limfoblas dalam CSF dan baik
peningkatan jumlah leukosit CSF atau tanda-tanda fisik leukemia CNS, seperti
kelumpuhan saraf kranial. Beberapa obat yang diberikan secara sistemik mampu
mencapai CSF dan pengobatan khusus diperlukan untuk mencegah atau mengobati
penyakit susunan saraf pusat (SSP). Metotreksat intratekal biasanya digunakan. Relaps
CNS masih terjadi dan dengan gejala sakit kepala, muntah, papilema dan sel-sel blast di
CSF. Pengobatan adalah dengan metotreksat intratekal, sitosin arabinosida dan
hidrokortison, dengan atau tanpa iradiasi kranial dan kemoterapi sistemik karena
penyakit sumsum tulang biasanya juga ada.1-3
Setelah remisi telah diinduksi, dalam hubungannya dengan terapi CNS, banyak
rejimen menyediakan 14-28 minggu terapi multi-agen, dengan obat-obatan dan jadwal
yang digunakan bervariasi tergantung pada kelompok risiko pasien. Periode perawatan
ini disebut konsolidasi dan intensifikasi. Banyak pasien mendapat manfaat dari
pemberian fase perawatan intensif yang tertunda (intensifikasi tertunda), sekitar 5-7
bulan setelah awal terapi, dan setelah fase perawatan yang relatif tidak beracun
(pemeliharaan sementara) untuk memungkinkan pemulihan dari terapi intensif
sebelumnya. Akhirnya, pasien diberikan mercaptopurine harian dan metotreksat
mingguan, biasanya dengan dosis intermiten vincristine dan kortikosteroid. Periode ini,
yang dikenal sebagai fase pemeliharaan terapi, berlangsung selama 2-3 tahun,
tergantung pada protokol yang digunakan. Sejumlah kecil pasien dengan gambaran
prognostik yang sangat buruk, seperti mereka dengan translokasi t (9; 22) yang dikenal
 sebagai kromosom Philadelphia atau hipodiploidi ekstrim, dapat menjalani transplantasi
sumsum tulang selama remisi pertama. 1-3
Remaja dan dewasa muda dengan leukemia limfoblastik akut biasanya memiliki
faktor prognostik yang merugikan pada saat diagnosis dan memerlukan terapi yang lebih
intensif. Sejumlah penelitian telah membuktikan bahwa pasien dalam kelompok usia ini
memiliki hasil yang lebih baik ketika diobati pada pediatrik dibandingkan dengan
protokol pengobatan orang dewasa. Meskipun penjelasan untuk temuan ini mungkin
multifaktoral, penting bahwa pasien ini diobati pada protokol perawatan pediatrik. 1-3
Di masa depan, pengobatan juga dapat disingkat oleh profil ekspresi gen sel
leukemia atau adanya penyakit residual minimal. Secara khusus, susunan ekspresi gen
yang diinduksi oleh paparan agen kemoterapi dapat memprediksi pasien mana yang
menderita leukemia limfoblastik yang resistan terhadap obat. Tes farmakogenetik dari
gen S-methyltransferase thiopurine, yang mengubah merkaptopurine atau thioguanine
(keduanya prodrugs) menjadi agen kemoterapi aktif, dapat mengidentifikasi
metabolisme cepat (terkait dengan toksisitas) atau metabolisme lambat (terkait dengan
kegagalan pengobatan), sehingga mengoptimalkan dosis obat.

2. Pengobatan Relapse
Hambatan utama untuk hasil yang baik adalah kambuhnya penyakit. Relaps terjadi
di sumsum tulang pada 15-20% pasien dengan leukemia limfoblastik akut dan membawa
implikasi yang paling serius, terutama jika terjadi selama terapi atau setelah selesai terapi.
Kemoterapi intensif dengan agen yang tidak digunakan pada pasien yg mengikuti
transplantasi stem sel alogenik dapat menghasilkan ketahanan hidup jangka panjang
untuk beberapa pasien dengan kambuh sumsum tulang. Insiden kekambuhan CNS telah
menurun menjadi <10% sejak pengenalan terapi CNS preventif. CNS kambuh dapat
ditemukan pada saat pungsi lumbal rutin pada pasien asimtomatik. Pasien simtomatik
dengan relaps di CNS biasanya hadir dengan tanda dan gejala peningkatan tekanan
intrakranial dan dapat hadir dengan palsi saraf kranial terisolasi. Diagnosis dipastikan
dengan menunjukkan adanya sel leukemia di CSF. Perawatan termasuk obat intratekal
dan iradiasi kranial atau kraniospinal. Kemoterapi sistemik juga harus digunakan, karena
pasien ini berisiko tinggi untuk kambuh sumsum tulang berikutnya. Kebanyakan pasien
dengan relaps leukemia pada SSP baik, terutama mereka yang kambuh CNS terjadi lebih
lama dari 18 bulan setelah inisiasi kemoterapi. 1-3
 Pasien yang mengalami kekambuhan bisa terdeteksi oleh tes MRD atau dengan
munculnya kembali sel leukemia limfoblastik akut dalam darah atau sumsum tulang,
terjadi selama atau segera setelah kemoterapi pemeliharaan, prospeknya buruk. Re-
induksi dengan kemoterapi kombinasi, termasuk obat baru seperti clofarabine, dapat
membantu. Pendekatan lain untuk menargetkan sel B adalah mengembangkan antibodi
terhadap protein yang terkait sel B seperti CD19, mengklon gen immunoglobulin dari
antibodi ini dan kemudian menggabungkannya dengan molekul sinyal dan mentransfer
gen chimeric ke dalam sel T yang diambil dari pasien. Sel-sel T ini kemudian diprogram
untuk membunuh sel B dan pendekatan ini menggunakan 'reseptor antigen chimeric'
(CAR) adalah pembuktian nilai untuk pasien dengan leukemia limfoblastik refraktori
akut atau CLL. Antibodi monoklonal anti-CD22 epratuzumab atau inotuzumab juga
dapat membantu. Kemoterapi biasanya diikuti, jika mungkin, oleh SCT alogenik. Jika
kambuh terjadi setelah bertahun-tahun semua terapi, pandangannya lebih baik dan terapi
reinduksi, konsolidasi dan pemeliharaan diberikan. SCT alogenik juga dapat
diindikasikan. Tingkat MRD juga terbukti bermanfaat dalam menentukan risiko dan
mengarahkan terapi dalam kelompok ini. 1-3

3. Terapi khusus ALL pada anak-anak

Terapi khusus ALL adalah dengan kemoterapi dan kadang-kadang radioterapi
(Gambar 1), dan protokol perawatan sangat kompleks. Ada beberapa fase dalam
pengobatan, yang biasanya memiliki empat komponen (Gambar 2). Protokolnya
disesuaikan dengan risiko untuk mengurangi pengobatan yang diberikan kepada pasien
dengan prognosis yang baik. Faktor-faktor yang memandu pengobatan termasuk usia,
jenis kelamin dan jumlah sel putih saat presentasi. Tanggapan awal terhadap terapi juga
penting, karena pembersihan darah atau sumsum tulang yang lambat setelah satu atau
dua minggu terapi induksi atau persistensi MRD (lihat di bawah) dikaitkan dengan risiko
relaps yang relatif tinggi. ALL pada bayi (<1 tahun) memiliki hasil klinis yang lebih
buruk dengan tingkat penyembuhan hanya 20-50%. Penyakit ini terkait dengan
translokasi kromosom yang melibatkan gen MLL pada 80% kasus dan ditangani oleh
protokol yang unik.
Gambar 1: The molecular basis of activation of NOTCH signalling in T‐ALL. (a) The molecular basis of
NOTCH signalling. NOTCH is expressed at the cell membrane and after binding to a ligand (Delta‐like or Jagged)
on a neighbouring cell, the protein is cleaved in two places – first by extracellular ADAM 10 and then by an
intracellular γ secretase complex. The portion of intracellular NOTCH that is released is then translocated to the
nucleus where it leads to activation of NOTCH1 target genes. (b) Several types of genetic abnormalities are seen
in the NOTCH signalling pathway in patients with T‐ALL. These include (1) mutations in the extracellular
cleavage site, (2) insertion of an internal tandem duplications in the juxtamembrane region or (3) deletion of the
intracellular PEST domain. The net result of all these mutations is to increase the rate of cleavage and nuclear
translocation of the NOTCH domain.

Gambar 2: Flow chart illustrating typical treatment regimen of acute lymphoblastic leukaemia (ALL).

Untuk pemeliharaan (Maintanance) diberikan dengan mercaptopurine oral harian dan

methotrexate oral sekali seminggu. Vincristine intravena dengan kursus singkat (5 hari)
dexamethasone oral ditambahkan dengan interval bulanan atau 3-bulanan (pada orang
dewasa). Ada risiko tinggi varicella atau campak selama terapi pemeliharaan pada anak-
anak yang tidak memiliki kekebalan terhadap virus ini. Jika terkena infeksi ini terjadi,
imunoglobulin profilaksis harus diberikan. Selain itu, co-trimoxazole oraldiberikan untuk
 mengurangi risiko Pneumocystis jirovecii. Perawatan mungkin dalam beberapa protokol
dimulai segera setelah induksi remisi dan terganggu oleh periode kemoterapi intensifikasi.
Pada regimen khusus kemoterapi intensif selesai sekitar 38 minggu dan kemudian
pemeliharaan dimulai lagi dan berlangsung hingga minggu 112 pada anak perempuan atau
164 pada anak laki-laki.1-3

III. Daftar pustaka

1. Hoffbrand AV, Moss PAH. ESSENTIAL HAEMATOLOGY Seventh edtion. New
Delhi, India. Library of Congress Cataloging-in-Publication Data; 2016. P 157-162
2. Kliegram M Robert, Stanton F Bonita, Behmen E Richard. Nelson Tetbook of
PEDIATRICS. 19th edition, USA. Nineteenth international edition; 2011. P 1732-
36
3. Kenneth Kaushansky, Marshall A. Lichtman, Josef T. Prchal. Williams
Hematology, 9th edition, united state. McGraw-Hill Global Education Holdings,
LLC; 2016. P 3041-3064.
4. Bain Barbara J. Leukaemia Diagnosis 5th edition. Pondicherry, India. Blackwell
Publishing Ltd; 2017. P 372-38.