1.

STRUKTUR, FUNGSI, DAN PENGOBATAN SECARA TOPIKAL PADA KULIT

MANUSIA

Kulit bergabung dengan lapisan mukosa dari urogenital, saluran cerna, saluran nafas
yang berfungsi untuk melindungi struktur dalam tubuh dari lingkungan luar yang tidak
baik seperti polusi, temperatur, kelembapan, dan radiasi.Kulit juga sebagai pelindung
untuk organ bagian dalam, membatasi senyawa kimia yang masuk dan keluar dari tubuh,
menstabilkan tekanan darah dan temperatur, serta sebagai mediator dari sensasi panas,
dingin, sentuhan, dan rasa sakit.Kulit juga dapat mengekspresikan emosi (seperti muka
pucat saat ketakutan, kemerahan ketika malu dan marah, dan berkeringat saat cemas).

a. Anatomi dan Fisiologis

Kulit manusia terdiri atas 3 lapisan jaringan; lapisan yang berlapis-lapis, avascular,
epidermis seluler, lapisan bawah dermis dari jaringan ikat, dan lapisan lemak subkutan.
Kulit yang berbulu mengandung folikel rambut dan kelenja rminyak; kulit yang tidak
berambut darit elapak kaki dan tangan menghasilkan lapisan epidermis yang tebal dengan
stratum corneum yang padat tetapi disana tidak teredapat folikel rambut atau kelenjar
minyak.
Epidermis

Epidermis multilayer memiliki ketebalan yang bervariasi berkisar antara0.8 mm pada

telapak tangan dan telapak kaki, 0.006 mm pada kelopak mata.Sel dari lapisan basal (stratum
germinativum) bercabang dan bermigrasi kepermukaan untuk menghasilkan stratum corneum
atau lapisan tanduk.Pria mampu bertahan dalam lingkungan tanpa air karena kulit pria memiliki
sifat yang kedap darikematian ini, lapisan padat yang sangat penting untuk mengkontrol absorpsi
perkutan dariobatdan bahan kimia lain. Stratum corneum mungkin hanya memiliki ketebalan
10µm ketika kering tetapi akan membengkak beberapa kali lipat di dalam air. Lapisan sel basal
biasanya termasuk melanosit yang dimana memproduksi dan mendistribusi granul melanin
kekeratinosit.

Dermis

Dermis (corium) memiliki ketebalan 3-5 mm, mengandung matriks dari jaringan ikat yang
disusun dariserat protein (kolagen, elastin, danretikulin) yang tertanam dalam substabsi dasar
amorf dari mukopolisakarida.Saraf, pembuluh darah dan limpatik melewati matriks dan
menembus bagiankulit (kelenjar keringatekrin, kelenjar apokrin, dan unit pilosebaceous).Dermis
membutuhkan pasukan oksigen yang memadai untuk membawa nutrient, menghilangkan produk
buangan, meregulasi tekanan dan temperatur, memobilisasi kekuatan pertahanan, dan
memberikan warna kulit.Percabangan dari plexus arteri mengirimkan darah ke kelenjar keringat,
folikel rambut, lemak subkutan, dan dermis itu sendiri.

Jaringan subkutan

Lemak subkutan (subcutis, hypoderm) melindungi melalui mekanisme bantalan dan pelindung
termal, hal ini dapat disintesis dan menyimpan bahan kimia berenergi tinggi yang telah tersedia.

Bagian Kulit

Kelenjar keringat eccrine (2-5 juta) menghasilkan keringat (pH 4.0-6.8) dan juga mengekskresi
obat, protein, antibody dan antigen. Prinsip kerjanya dengan cara mengkontrol panas, tetapi
stress emosional juga mampu menghasilkan keringat (the clammy palm syndrome).
Kelenjar keringat apokrin dihasilkan dari folikel minyak (sebaceous follicle) untuk
memberikan karakteristik distribusi di ketiak orang dewasa (axilla), areola pada dada, dan daerah
perianal.

Folikel rambut dihasilkan pada kebanyakan bagian kulit kecuali bagian merah pada bibir,
telapak tangan dan kaki, dan bagian dari organ kelamin. Permukaan bakteri menghasilkan cairan
tidak berbau untuk menghasilkan bau badan yang khas.

Kelenjar minyak adalah kelenjar yang paling banyak dan terbesar pada bagian muka,dahi,
telinga, dan pada bagian tengah punggung dan pada bagian anogenital; telapak tangan dan kaki
biasanya tidak ada. Kelenjar Holokrin (holocrine glands) menghasilkan sebum dari sel yang
terdisintegrasi; komponen utama adalah gliserida, asam lemak bebas, kolesterol, kolesterol ester,
lilin ester dan squalene. Aktivitas sebum yang abnormal dapat menyebabkan seborrhoea
(kelebihan minyak), hiperplasia kelenjar tanpa seborrhoea klinis, gangguan pada pilosebaceous
canal (jerawat dan komedo), dan berbagai tipe disfungsi.

Fungsi dari kulit

1. Fungsi mekanis
Dermis menyediakan komponen mekanis dari kulit, dengan epidermis yang memainkan
bagian kecil. Lapisan tanduk (horny layer) sedikit kuat tergantung sifat pliabilitas pada
keseimbangan lemak yang sesuai, substansi higroskopik larut air dan terutama air.
Jaringan membutuhkan sekitar 10-20% dari kelembapan untuk berkerja sebagai
plasticizer dan juga menjaga kekenyalan.

2. Fungsi pembatas (barrier)

Pelindung terhadap mikrobiologi (microbiological barrier), stratum corneum

menyediakan perlindungan mikrobiologi dan meleburkan skuama yang terdapat pada
mikroorganisme untuk mekanisme perlindungan. Namun, mikroba mampu berpenetrasi
ke retakan superficial dan stratum corneum yang rusak mungkin dapat memberikan akses
ke lapisan jaringan bawah, dimana infeksi dapat terjadi. Bakteri tidak menyukai untuk
masuk ke lubang kecil dari duktus bagian dalam dari kelenjar keringat; pintu masuk ke
kelenjar apokrin dan folikel rambut lebih lebar dan beberapa bagiannya dapat terinfeksi.

Pelindung terhadap bahan kimia (Chemical barrier), adalah suatu fungsi yang
penting dari kulit manusia untuk sebagai palang terhadap masuknya molekul yang tidak
diinginkan dari luar sambil mengendalikan kehilangan air, elektrolit dan unsur endogen
lainnya.

Pelindung terhadap radiasi (Radiation barrier), untuk kulit yang terpapar dengan
sinar matahari, cahaya UV 290-400 nm adalah yang paling berbahaya. 3 reaksi akut
utama yang timbul adalah erythema, pigmentasi, dan penebalan epidermis. Cahaya
ultraviolet menstimulasi melanosit untuk menghasilkan melanin yang sebagian digunakan
untuk melindungi kulit. Reaksi kronis terhadap cahaya matahari termasuk penuaan kulit,
premalignansi dan malignansi. Cahaya yang berbahaya bagi kulit dapat menghasilkan
solar keratoses, yang berlanjut menjadi karsinoma sel squamosa. Penyakit Bowen
(Bowen’s Disease), malignant melanomata, dan karsinoma sel basal dapat terjadi.

Pelindung terhadap panas dan regulasi suhu (Heat barrier and temperature
regulation), stratum corneum adalah lapisan sangat tipis yang terdapat pada hamper di
seluruh area badan dan tidak efektif untuk melindungi jaringan hidup yang terdapat
dibawahnya dari panas dan dingin yang ekstrim. Untuk menjaga panas, sirkulasi perifer
dimatian untuk meminimalisir permukaan yang kehilangan panas. Untuk menghilangkan
panas, pembuluh darah mengalami dilatasi, kelenjar keringat mengeluarkan cairan garam
encer, air menguap dan menghilangkan panas dari penguapan untuk mendinginkan tubuh.

Pelindung terhadap listrik (electrical barrier) pada kulit yang kering, resistensi dan
gangguan akan semakin tinggi dibandingkan dengan jaringan biologis lainnya.

Syok mekanis (Mechanical shock) suatu pukulan keras akut dan melepuh pada kulit;
gesekan mungkin akan melepuh atau menebakan epidermis, menghasilkan kapalan dan
mata ikan.
Pendekatan secara rasional dari formulasi sediaan topical

Tiga metode utama yang mengatasi masalah dari formulasi yang sukses dalam formulasi
dosis topikal. Kami dapat memanipulasi fungsi dari pelindung (barrier) dari kulit ; sebagai
contoh, antibiotik topikal dan antibakteri membantu lapisan pelindung (barrier) yang terganggu
untuk mengatasi infeksi ; agen tabir surya dan lapisan tanduk melindungi jaringan yang sehat
dari radiasi ultra violet; dan sediaan emollient mengembalikan kelenturan pada lapisan tandung
yang kering. Atau kita dapat memberikan obat secara langsung ke jaringan kulit sehat tanpa
melalui rute oral, sistemik, atau rute lain yang biasa digunakan untuk terapi. Tiga pendekatan
yang digunakan kulit mengantarkan secara pemberian sistemik, sebagai contoh, sistem terapi
transdermal menyediakan terapi secara sistemik untuk mabuk perjalanan (motion sickness),
angina dan hipertensi.

Secara dermatologi, kami menargetkan 5 sasaran utama ; permukaan kulit, lapisan tanduk,
epidermis sehat dan lapisan atas epidermis, kulit kelenjar, dan sirkulasi sistemik.

Perlakuan pada permukaan (Surface treatment)

Kami memperhatikan untuk permukaa kulit terutama dengan menggunakan kamuflase

sederhana atau aplikasi kosmetik, dengan membentuk lapisan pelindung, atau dengan
memberantas bakteri dang jamur. Beberapa contoh termasuk lapisan pelindung film, tabir
surya, dan barrier yang menghalangi hilangnya kelembapan dan mencegah menjadi kasar.
Untuk antibiotic topikal, antiseptic dan deodorant, permukaan dari mikroorganisme adalah
target dan permukaan bioavailabilitas yang efektif memgharuskan formulasi harus
melepaskan antimikroba kemudian mereka dapat berpenetrasi ke permukaan kulit fisura dan
mampu mencamai ke organisme.

Perlakuan pada Stratum Corneum (Starum corneum treatment)

Terapi utama ditunjukkan pada lapisan tanduk (horny layer) untuk memperbaiki
emoliensi dengan cara meningkatkan komponen air atau dengan menstimulasi sloughing
(keratosis), sebagai contoh, acid salicyl. Masuknya agen pelembab atau keratolitik ke dalam
stratum corneum melibatkan pelepasan dari pembawa dan berpenetrasi ke dalam jaringan.
Idealnya, obat harus tidak masuk ke dalam kulit yang sehat; ini mungkin sulit untuk
dihindari.

Perlakuan terhadap bagian kulit pelengkap (Skin appendage treatment)

Kita dapat mengurangi hyperhidrosis dari kelejar keringat dengan menggunakan

antiperspirant sepertu aluminium atau garam metal lainnya. Pada jerawat, kita menggunakan
eksfoliant topikal seperti asam salisilat, tretinoin (asam retinoiat) dan benzoyl peroksida;
antibiotik topikal termasuk tetrasiklin, eritromisin, dan klindamisin. Obat-obat penghilang
bulu (depilatories) biasanya mengandung stronsium atau barium sulfat, atau tioglikolat.
Klotrimazol topikal, mikonazol dan thiobendazol mengobati penyakit jamur yang ada di
kuku, stratum corneum, dan rambut.

Perlakuan terhadap epidermis dan dermis yang layak (Viable epidermis and dermis
treatment)

Kita dapat mengobati banyak penyakit asalkan sediaan obat mampu menyalurkan
oabt secara efisien menuju reseptor. Namun, banyak jumlah potensi obat yang tidak mampu
digunakan untuk pemberian topikal karena mereka tidak mampu untuk melewati stratum
corneum. Pendekatan lain yang mengembangkan prodrug yang mencapai reseptor dan
melepaskan fragmen farmakologi aktif. Khasiat dari banyak steroid topikal tergantung
bagian pada grup molekular yang mendorong absorpsi perkutan tetapi yang mungkin tidak
meningkatkan ikatan obat dengan reseptor.

Perlakuan sistemik melalui absropsi perkutan (Systemic treatment via percutaneous

absorption)

Umumnya, kulit yang sehat tidak digunakan sebagai rute obat selama gangguna
sistemik pada penyakit. Tubuh menyerap obat secara perlahan dan tidak lengkap pada
stratum corneum and lebih dari sediaan yang hilang saat dicuci, bergesekan dengan baju dan
peluruhan sisik stratum corneum. Masalah lainnya termasuk ditandai dengan variasi
permeabilitas dengan subjek, situs, umur, dan kondisi, yang membuat sulit untuk dikontrol.
Namun, rute telah digunakan untuk menobati mabuk perjalanan (hyoscine), angina
(nitrogliserin) dan hipertensi (clonidine).
PRINSIP DASAR DARI DIFUSI MELALUI MEMBRAN

Cara yang bermanfaat untuk studi absorpsi perkutan adalah untuk memahami yang pertama
bagaimana molekul berpenetrasi ke dalam membrane dan kemudian berpindah ke kasus special
dari transport kulit.

Proses Difusi

Pada difusi pasif, materi bergerak dari satu tempat dari sistem ke bagian lain yang
diikuti gerakan molekular acak. Hipotesis dasar yang mendasari teori matematis untuk
komponen isotropic (yang memiliki struktur identic dan sifar diffusional ke segala arah).
Hal ini digambarkan sebagai hukum pertama Fick dari difusi.

𝜕∁
ℱ = −𝐷 𝜕𝑥

Dimana ℱ adalah angka dari transfer per unit area dari permukaan (flux), ∁ adalah
konsentrasi dari difusi substrat, 𝑥 adalah jarak koordinat normal diukur ke bagian, dan D
adalah koefisien difusi. Tanda negative menandakan bahwa flux adalah petunjuk dari
penurunan konsentrasi, contohnya, turunnya gradient konsentrasi.

Hambatan difusi kompleks

Hambatan dalam seri

Perlakuan dibawah hanya disepakati dengan situasi sederhana yang dimana difusi
terjadi dalam medium isotropic tunggal. Namun, kulit adalah suatu lapisan multilayer
heterogen dan didalam absorpsi perkutan gradient konsentrasi berkembang lebih dari
beebrapa strata. Total resisten diffusional dari seluruh lapisan dalam membran seperti kulit
(stratum corneum, viable epidermis atau dermis) diberikan dengan penjabaran :

1 ℎ1 ℎ2 ℎ3
𝑅𝑇 = = + +
𝑃𝑇 𝐷1 𝐾1 𝐷2 𝐾2 𝐷3 𝐾3

Disini 𝑅𝑇 adalah total resisten difusional, 𝑃𝑇 adalah bobot ketebalan koefisien

permeabilitas, dan nomer-nomer mengacu ke jenis lapisan kulit.
Pengaruh sifat material dalam difusi

Bagian ini meninjau tentang sifat fisikokimia dari pelarut dan fase barrier yang
mempengaruhi difusi.

1. Kelarutan difusan
Kita telah melihat sebelumnya bahwa flux dari pelarut sebanding dengan gradient
konsentrasidi seluruh fase barrier. Jadi, satu syarat untuk memaksimalkan flux adalah
larutan donor haruslah jenuh. Formulator dapat mengoptimalkan kelarutan dari obat
seperti kortikosteroid dengan mengawasi komposisi pelarut dari pembawa.
2. Koefisien Partisi
Koefisien partisi penting dalam mendirikan flux dari obat melalui membran. Ketika
membran yang satu-satunya menyediakan atau sumber utama dari resistensi diffusional,
kemudian magnitudo dari koefisien partisi dangatlah penting. Koefisien partis pambawa
untuk stratum corneum sangat penting dalam konsentrasi awal yang tinggi dari difusan
dalam lapisan pertama dari membran.
3. Konsentrasi Efektif
Meskipun perbedaan konsentrasi biasanya dianggap sebagai kekuatan pendorong untuk
berdifusi, gradient potensi bahan kimia atau aktivitas gradient adalah suatu parameter
dasar. Jadi, aktivitas termodinamik dari penetran di dalam fase donor atau membran
mungkin dapat berubah secara radikal, contohnya perubahan pH, bentuk kompleks, atau
penambahan surfaktan, misel atau kosolvensi. Faktor tersebut dapat memodifikasi
koefisien partisi yang efektif.
Variasi pH sesuai dengan bentuk sederhana dari hipotesis partisi pH, hanya
molekul anionic yang dapat menembus mebran lemak. Sekarang asam lemah dan basa
lemah terpisah menjadi derajat yang berbeda tergantung pada pH dan pKa atau pKb. Jadi,
proporsi dari obat anionik dalam fase terapan menentukan gradient efektivitas dari
membrane, dan fraksi ini bergantung pada pH.
Kosolvensi campuran kosolvensi polar seperti propilenglikol dengan air mungkin
menghasilkan larutan obat yang jenuh dan akan memaksimalkan gradient konsentrasi
yang melintasi stratum corneum. Namun, koefisien partisi dari obat antara membran dan
campuran pelarut umumnya jatuh seperti kelarutan dalam sistem pelarut naik. Jadi, dua
 faktor tersebut (meningkatkan kelarutan dan magnitude dari koefisien partisi) mungkin
saling menentang dalam menaikkan flux melalui membran.
Aktivitas permukaan dan miselisasi disini terdapat 2 situasi komplikasi utama
dalam transport membran. Ketika obat mengalami miselisasi hal itu mampu
meningkatkan kelarutan total secara dramatis tetapi total koefisien partisi menurun.
Namun, konsentrasi monomer bebas tetap konstan seperti halnya koefisien partisi yang
cocok (monomer).surfaktan memiliki efek pada kulit yang berhubungan untuk
menurunkan tegangan antarmuka dalam folikel dan mengubah bentuk protein dalam
stratum corneum.
Kompleksasi bentuk kompleks adalah analogi dari banyak jalan untuk kelarutan
miselar dengan cara dimana mempengarungi penetrasi obat. Jadi, ketika kompleks
terbentuk, kelarutan dan koefisien partisi akan berubah.
4. Difusivitas
Kecepatan diffusional tergantung terutama pada keadaan materi dari suatu medium.
Dalam air dan gas, koefiesn difusi meningkat karena ruang hampa tersedia untuk molekul
lebih besar dibandingkan ukurannya, dan jalan bebas antara bentrokan dengan molekul
besar. Koefisien difusi dari obat dalam pembawa topikal didalam kulit bergantung pada
sifat dari obat dan medium difusi dan pada interaksi diantara mereka.

TRANSPORT KULIT

Kulit paling efektif sebagai penghalang penetrasi selektif. Epidermis menyediakan unsur kontrol
utama. Selanjutnya, pada kulit utuh, substans berpenetrasi pada tingkat yang mungkin berbeda
dengan faktor 105 . ini penting bagi apoteker untuk formulasi dalam memprediksi dan
mengendalikan permeabilitas selektif dengan menghubungkan dengan sifat fisik dan sifat
fisikokimia dari kulit terhadap sifat penentran di dalam pembawa.

a. Rute penetrasi

Ketika meolekul mencapai kulit utuh akan berhubungan dengan debris cellular,
mikroorganisme, sebum, dan unsur lainnya. Difusan kemudian memiliki 3 rute pintu masuk yang
poten ke dalam jaringan sehat (melalui folikel rambut dengan mereka terkait dengan kelenjar
minyak, via duktus keringat, atau melewati stratum corneum.

b. Unsur sebum dan permukaan

Lapisan sebum bercampur dengan keringat, bakteri, dan sel mati itu tipis (0.4-10 µm), tidak
beraturan, dan tidak berkelanjutan; ini hamper tidak berpengaruh terhadap absorpsi perkutan.

c. Bagian kulit tambahan

Area fraksi mereka tersedia untuk proses absorpsi adalah kecil (sekitar 0.1%) dan rute ini
biasanya tidak mampu membantu.lumayan untuk fase diam aliran. Namun, rute ini mungkin
penting bagi ion dan molekul polar besar yang menyebrangi stratum corneum utuh dengan susah
payah. Penyakit yang meganggu lapisan tanduk (horny layer), seperti eksim dan dermatitis
eksfoliatif memungkinkan mengaksesnya dengan mudah.

d. Rute epidermis

Fungsi Lapisan penghalang erpidermis terletak terutama pada lapisan tanduk (horny layer).
Lapisan utuh (eoidermis particular) mampu memetabolisme dan menginaktivasi obat, atau
mengaktivkan prodrug. Lapisan papiler dermal mengandung banyak kapiler yang rata-rata
terdapat disana. Biasanya, lapisan dermal paling dalam tidak mampu mempengaruhi absorpsi
perkutan. Namun, dermis mampu mengikat hormone seperti testosterone, yang mengurangi
pemindahan sistemiknya. Jika penetrant sangat lipofilik, maka ia akan menembus lapisan tanduk
untuk bertemu dengan fase air yang kurang larut. Potensi senyawa kimia segera dibawah lapisan
penghalang (barrier) mungkin akan menjadi tinggi.

Gradient potensial (stratum corneum ke jaringan utuh) jatuh, bersamaan dengan aliran.
Karena stratum corneum mati, ini diasumsikan bahwa disana tidak ada aktivitas proses transport
dan tidak ada perbedaan fundamental antara proses penyerapan in vivo dan in vitro. Namun,
mereka mungkin akan tidak sesuai dalam bagaimana suatu substansi menyerap ke kulit yang
terpotong dan kulit in vivo. Perbedaan tersebut muncul karena kami memanipulasi kulit untuk
inert tersebut kedalam difusi apparatus.
 Dalam stratum corneum, molekul berpenetrasi baik intaseluler ataupun transeluler.
Mikrograf electron dari unsur intraseluler menyarankan segregasi dari lemak antara filament
protein. Dalam jaringan hidrasi, lemak tersebut dan daerah polar akan menyediakan jalur parallel
dari difusi. Agen yang diaplikasikan secara topikal seperti steroid, heksakloropan, griseofulvin,
natrium fusidat dan asam fusidat dapat membentuk depot atau sebagai reservoir dengan berikatan
dengan stratum corneum.