Anda di halaman 1dari 32

Referat

KANKER SERVIKS

Oleh
Glenys Yulanda, S.Ked
1718012021

Preceptor
dr. Zulfadli, Sp.OG

KEPANITERAAN KLINIK OBSTETRI DAN GINEKOLOGI


FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG
RSUD Dr. H. ABDUL MOELOEK PROVINSI LAMPUNG
2018
KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT pada akhirnya penulis dapat


menyelesaikan referat ini dengan judul “Kanker Serviks” dalam rangka
menyelesaikan tugas kepaniteraan klinik Ilmu Obstetri dan Ginekologi di RSUD
H Abdul Moeloek.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada konsulen
spesialis Obstetri dan Ginekologi sebagai dosen pembimbing dalam penyusunan
referat ini yang telah memberikan bantuan, saran serta kerjasama sehingga referat
ini dapat terselesaikan.
Penulis menyadari bahwa referat ini masih jauh dari sempurna sehingga
setiap kritik dan saran untuk pengembangan makalah ini sangat diharapkan demi
kesempurnaan laporan ini dan sebagai bekal penulis di masa yang akan datang.
Penulis berharap kiranya referat ini dapat berguna dan bermanfaat bagi mahasiswa
dan semua pihak yang membutuhkannya.

Bandar Lampung, Januari 2018

Penulis

i
DAFTAR ISI

Halaman

Kata Pengantar ............................................................................................ i


Daftar Isi ...................................................................................................... ii
I. Pendahuluan ........................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang ................................................................................. 1
II. Tinjauan Pustaka .................................................................................... 3
2.1 Anatomi Serviks ................................................................................ 3
2.2 Histologi Serviks................................................................................5
2.3 Kanker Serviks .............................................................................. 6
2.3.1 Etiologi ................................................................................. 6
2.3.2 Siklus Sel..... ......................................................................... 8
2.3.3 Patogenesis............................................................................14
2.3.4 Klasifikasi Histologi..............................................................17
2.3.5 Klasifikasi FIGO...................................................................19
2.3.6 Diagnosis/ Screening Kanker Serviks.................................. 21
2.3.7 Pemeriksaan Penunjang........................................................ 22
2.3.8 Penatalaksanaan ................................................................... 24
2.3.9 Algoritma Kanker Serviks.................................................... 26
III .Kesimpulan .............................................................................................27
Daftar Pustaka

ii
BAB I
PENDAHULUAN

1. 1 Latar Belakang
Kanker serviks adalah kanker yang paling umum terjadi pada wanita
di dunia. Sebagian besar kanker serviks berasal dari infeksi Human
Papiloma Virus (HPV). Setiap tahun di dunia, lebih dari 500.000 wanita
mengalami kanker serviks dan 270.000 wanita meninggal karena penyakit
ini. Sebagian besar kematian ini terjadi pada negara kelompok rendah dan
menengah (LMICs), dimana tingkat kematiannya tinggi mencerminkan
skrining kanker serviks yang tidak dapat diakses atau tidak diberikan pada
waktu yang tepat. Di Asia Tenggara, pada tahun 2015 kanker serviks adalah
kanker kedua yang paling umum pada wanita dengan sekitar 175.000
diagnosis baru setiap tahun. Dari data Kementerian Kesehatan, insiden
kanker servix adalah 100 per 100.000 penduduk per tahun. Sedangkan pada
tahun 2015 laboratorium Patologi Anatomi menemukan bahwa di seluruh
Indonesia, frekuensi kanker serviks paling tinggi di antara kanker yang ada
di Indonesia. Penyebarannya terlihat bahwa 92,4% terakumulasi di Jawa dan
Bali.1,2,3
Tingkat kematian akibat kanker serviks umumnya meningkat seiring
bertambahnya usia, dengan jumlah kematian tertinggi terjadi pada wanita
berusia akhir 70an. Tingkat kelangsungan hidup nya 84% wanita bertahan
setidaknya satu tahun, turun menjadi 67% yang bertahan lima tahun atau
lebih, sampai 63% pada 10 tahun atau lebih. Kelangsungan hidup relatif
lebih tinggi pada wanita muda , kelangsungan hidup lima tahun berkisar
antara 89% pada anak usia 15-39 tahun sampai 22% pada usia 80-99 tahun.4
Kanker serviks yang terbentuk di jaringan serviks. Serviks adalah
organ yang menghubungkan rahim dan vagina. Kanker serviks disebabkan
oleh infeksi yang didapat secara seksual dengan human papillomavirus
(HPV). Kebanyakan orang terinfeksi HPV sesaat setelah onset aktivitas
seksual. Biasanya merupakan kanker yang tumbuh lambat yang mungkin

1
tidak memiliki gejala namun dapat ditemukan dengan tes Pap biasa. Tes pap
adalah prosedur di mana sel tergores dari serviks dan melihat di bawah
sebuah mikroskop. Vaksinasi terhadap HPV pada anak perempuan 9 sampai
13 tahun dikombinasikan dengan skrining reguler pada wanita di atas usia
30 untuk lesi pra kanker diikuti dengan cukup pengobatan adalah alat kunci
untuk mencegah 530.000 baru kasus kanker serviks didiagnosis setiap
tahun.5,1

2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi Serviks


Serviks adalah struktur tegak lurus yang terletak di bagian bawah
korpus uterus. Panjang serviks orang dewasa normal tidak hamil kira-kira
25 mm, dengan diameter anteroposterior berkisar antara 20 dan 25 mm dan
diameter melintang 25-30 mm, meskipun variasi yang cukup banyak terjadi
karena usia, paritas dan tahap siklus menstruasi. Serviks terbagi menjadi dua
bagian atas (ektoserviks) dan bagian bawah (endoserviks). Di anterior
bagian batas atas serviks yaitu ostium interna kurang lebih tingginya sesuai
dengan batas peritoneum pada kandung kemih. Kanalis servikalis berbentuk
fusiformis dengan lubang kecil pada kedua ujungnya, yaitu orifisium interna
yang bermuara ke dalam uterus dan orifisium eksterna yang bermuara ke
dalam vagina. Serviks di gantung oleh ligamen berpasangan di kedua
sisinya yaitu ligamen uterosakral dan kardinal (melintang serviks). Letak
ligamen uterosakral membentang dari supravaginal posterior dan lateral
bagian leher rahim ke tengah tiga tulang belakang sakral dekat dengan distal
di leher rahim. Ligamen uterosakral membantu mempertahankan rahim agar
tidak maju (anterior) dan Ligamen kardinal membantu mempertahankan
rahim agar tidak mundur (inferior). Serviks diinervasi oleh saraf sensorik
dan susunan saraf otonom baik susunan saraf simpatis maupun susunan
saraf parasimpatis. Susunan saraf simpatis berasal dari daerah T5-L2 yang
mengirimkan serat-serat yang bersinaps pada satu atau banyak pleksus yang
terdapat pada dinding perut belakang atau di dalam panggul sehingga yang
sampai di serviks ialah saraf pascaganglion. Serat parasimpatis berasal dari
daerah S2-S4 dan bersinaps dalam pleksus dekat atau dinding rahim. Serat-
serat saraf masuk ke uterus melalui serviks dalam dan kebanyakan melaui
ganglion Frankenhauser (ganglion serviks, pleksus uterovaginal) yang
merupakan pleksus utama pada panggul dan terletak dekat pada ujung
ligamen sakrouterina.6,7,4

3
Gambar 1. Anatomi Serviks

Gambar 2. Aliran KGB pada kanker serviks

4
2.2 Histologi Serviks
Serviks adalah bagian bawah uterus. Gambar ini memperlihatkan
potongan memanjang melalui serviks, endoserviks atau kanalis servikalis,
bagian forniks vagina dan dinding vagina. Kanalis Servikalis dilapisi oleh
epitel kolumnar tinggi penghasil mukus yang berbeda dari epitel uterus,
yang bersambungan dengannya. Epitel serviks juga dilapisi oleh kelenjar
serviks tubular bercabang dan meluas membentuk sudut terhadap kanalis
servikalis ke dalam lamina propia. Sebagian kelenjar serviks mungkin
tersumbat dan berkembang menjadi kista glandular kecil. Jaringan ikat di
lamina propia serviks lebih fibrosa daripada di uterus. Pembuluh darah,
saraf, dan kadang kala nodulus limfoid terlihat. Ujung bawah serviks,
ostium serviks menonjol ke dalam lumen kanalis vaginalis. Epitel silindris,
kanalis servikalis berubah mendadak menjadi epitel berlapis gepeng tanpa
lapisan tanduk untuk melapisi bagian vagina di serviks yaitu portio vagina
dan permukaan luar forniks vagina. Di dasar forniks, epitel serviks vaginalis
berubah menjadi epitel vagina di dinding vagina. Otot polos di tunika
muskularis memanjang ke dalam serviks tetapi tidak sepadat otot di korpus
uterus.8

Gambar 3. Histologi serviks

5
2.3 Kanker Serviks

2.3.1 Etiologi

Kanker serviks di sebabkan oleh infeksi yang di dapat secara seksual


dengan Human Papiloma Virus (HPV). Lebih sering penderita terinfeksi HPV
sesaat setelah onset aktivitas seksual. Infeksi dengan HPV disebabkan oleh
kontak langsung dan pada kasus serviks biasanya terangsang oleh kontak
seksual atau bahkan dengan kontak dari kulit ke kulit. Hampir seluruh wanita
dewasa pada beberapa waktu terjangkit HPV, namun pada sebagian besar
kasus infeksi HPV sembuh dalam waktu enam bulan sampai dua tahun tanpa
menimbulkan tanda-tanda penyakit. Namun, dalam kasus yang jarang terjadi
dimana infeksi HPV tidak dapat diatasi, infeksinya menetap sehingga
beresiko terkena lesi prakanker. Infeksi dengan jenis onkogenik HPV 16, 18,
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, dan 68 dianggap memberi risiko tinggi
untuk perkembangan kanker serviks, sementara HPV 6, 11, 42, 43 dan 44
berisiko rendah, jenis non-onkogenik terkait genital warts dan nonmalignant
lesi. HPV menginfeksi keratinosit lapisan sel basal, biasanya pada lesi mikro
pada kulit atau mukosa. Populasi sel yang terinfeksi virus menyebar secara
lateral saat mereka membelah, dan beberapa sel bermigrasi ke dalam lapisan
sel pembeda supra basal, di mana gen virus diaktifkan, DNA virus bereplikasi
dan protein kapsid terbentuk. Partikel virus dilepaskan, sehingga penyebaran
populasi sel yang terinfeksi. Individu mengembangkan displasia dan sebagian
besar menunjukkan bentuk ringan yang bisa mengalami regresi atau yang
gagal maju. Lima puluh sampai 80% populasi aktif secara seksual menjadi
terinfeksi HPV selama seumur hidup. Itu risiko seumur hidup yang
sebenarnya untuk kanker serviks pada mereka yang terinfeksi tidak diketahui
dan bergantung pada jenis infeksi HPV ditambah latar belakang genetik dan
imunologis. Wanita dengan infeksi HPV "berisiko tinggi" yang gigih
(misalnya terinfeksi dengan jenis HPV onkogenik) 300 kali lebih mungkin
untuk mengembangkan neoplasia tingkat tinggi. Sering, pasien tersebut
kekurangan kekebalan yang dimediasi sel yang efektif yang dianggap penting

6
untuk menghilangkan HPV yang terinfeksi sel. Penerima transplantasi organ
dan pasien yang terinfeksi HIV juga memiliki penyakit yang lebih parah, viral
load yang lebih tinggi, infeksi dengan genotipe HPV yang tidak biasa dan
kecenderungan yang lebih besar untuk kanker HPV. Terutama kanker serviks
di kalangan wanita dan kanker dubur di kalangan. Namun, ini tidak cukup
sebagai perkembangan lesi pre-kanker serviks dan kanker serviks
membutuhkan beberapa tahun (dekade) untuk terjadi. Faktor lainnya juga
dibutuhkan kanker serviks untuk timbul. Faktor risiko terinfeksi HPV yaitu
hubungan seksual tanpa pelindung dengan banyak pasangan atau hubungan
seksual dengan pria yang memiliki banyak pasangan seks. Permulaan
aktivitas hubungan seksual sejak usia dini. Penggunaan kontrasepsi hormonal
jangka panjang. Kehamilan multipel, kebersihan yang buruk. Infeksi genital
menular seksual lainnya, misalnya Chlamydia trachomatis dan virus herpes
simpleks. Pola makan yang buruk (misalnya rendahnya asupan buah dan
sayuran), pola tidur tidak teratur dan kekurangan olahraga juga memicu
terjadinya kanker serviks. Faktor risiko yang pasti karena tidak melakukan
pemeriksaan ginekologi dan pemeriksaan rutin karena lebih banyak serta
akses yang sulit terhadap pelayanan kesehatan.9,10,11,4

Gambar 4. Etiologi dan faktor resiko terjadinya kanker serviks

7
2.3.2 Siklus Sel

Secara normal, siklus sel menghasilkan pembelahan sel. Pembelahan


sel terdiri dari 2 proses utama, yaitu replikasi DNA dan pembelahan
kromosom yang telah digandakan ke 2 sel anak. Secara umum, pembelahan
sel terbagi menjadi 2 tahap, yaitu mitosis (M) (pembelahan 1 sel menjadi 2
sel) dan interfase (proses di antara 2 mitosis). Interfase terdiri dari fase gap
1 (G1), sintesis DNA (S), gap 2 (G2). Setiap tahap dalam siklus sel
dikontrol secara ketat oleh regulator siklus sel, yaitu:
Cyclin. Jenis cyclin utama dalam siklus sel adalah cyclin D, E, A, dan
B. Cyclin diekspresikan secara periodik sehingga konsentrasi cyclin
berubah-ubah pada setiap fase siklus sel. Berbeda dengan cyclin yang lain,
cyclin D tidak diekspresikan secara periodik akan tetapi selalu disintesis
selama ada stimulasi growth factor.
Cyclin-dependent kinases (Cdk). Cdk utama dalam siklus sel adalah
Cdk 4, 6, 2, dan 1. Cdks merupakan treonin atau serin protein kinase yang
harus berikatan dengan cyclin untuk aktivasinya. Konsentrasi Cdks relatif
konstan selama siklus sel berlangsung. Cdks dalam keadaan bebas (tak
berikatan) adalah inaktif karena catalytic site, tempat ATP dan substrat
berikatan diblok oleh ujung C-terminal dari CKIs. Cyclin akan
menghilangkan pengebloka tersebut. Ketika diaktifkan, Cdk akan memacu
proses downstream dengan cara memfosforilasi protein spesifik.
Cyclin–dependent kinase inhibitor (CKI), merupakan protein yang
dapat menghambat aktivitas Cdk dengan cara mengikat Cdk atau kompleks
cyclinCdk. Cyclin–dependent kinase inhibitor terdiri dari dua kelompok
protein yaitu INK4 (p15, p16, p18, dan p19) dan CIP/KIP (p21, p27, p57).
Keluarga INK4 membentuk kompleks yang stabil dengan Cdk sehingga
mencegah Cdk mengikat cyclin D. INK4 bertugas mencegah progresi fase
G1. Keluarga CIP/KIP meregulasi fase G1 dan S dengan menghambat
kompleks G1 cyclinCdk dan cyclin B-Cdk1. Protein p21 juga menghambat
sintesis DNA dengan menonaktifkan proliferating cell nuclear antigen

8
(PCNA). Ekspresi p21 diregulasi oleh p53 karena p53 merupakan faktor
transkripsi untuk ekspresi p21.
Siklus sel dimulai dari masuknya sel dari fase G0 (quiescent) ke fase
G1 karena adanya stimulus oleh growth factor. Pada awal fase G1, Cdk 4
dan atau 6 diaktifkan oleh cyclin D (cycD). Kompleks Cdk4/6 dengan cycD
akan menginisiasi fosforilasi dari keluarga protein retinoblastoma (pRb)
selama awal G1. Efek dari fosforilasi ini, fungsi histon deasetilasi (HDAC)
yang seharusnya menjaga kekompakan struktur kromatin menjadi
terganggu. Akibatnya struktur DNA menjadi longgar dan faktor transkripsi
yang semula diikat pRb menjadi lepas dan transkripsi dari E2F responsive
genes yang dibutuhkan dalam progresi siklus sel ke fase S menjadi aktif.
Gen tersebut antara lain cycE, cycA, Cdc25, DNA polimerase, timidilat
kinase, timidilat sintetase, DHFR, dll.
Pada transisi fase G1 ke fase S, Cdk2 aktif dengan mengikat cycE.
Kompleks tersebut melanjutkan proses fosforilasi pRb (status
hiperfosforilasi) supaya proses transkripsi yang dipacu E2F tetap aktif dan
Restriction point (R) yang ada di batas fase G1/S dapat terlampaui. Pada
saat inilah cycA ditranskripsi. Selama G1/S, kompleks Cdk2-cycE juga
memfosforilasi inhibitor p27 sehingga p27 terdegradasi. Ketika siklus sel
akan memasuki fase S, cycE akan didegradasi dan Cdk2 yang dibebaskan
akan mengikat cycA. Kompleks Cdk2-cycA dibutuhkan sel untuk
mereplikasi DNA selama fase S. Kompleks Cdk2-cycA akan memfosforilasi
protein yang dibutuhkan dalam replikasi DNA supaya aktif, contohnya
adalah protein CDC6 (Cell Division Cycle 6). Kompleks tersebut juga
menjaga supaya tidak terjadi multiplicity replikasi DNA. Pada akhir fase S,
cycA akan melepas Cdk2 dan mengikat Cdk1 (Cdc2) yang meregulasi
transisi sel dari S ke G2. Kompleks cycA-Cdk1 akan memfasilitasi
kondensasi kromatin yang dibutuhkan untuk penggandaan sel. Pada fase G2,
sel juga memiliki kesempatan melakukan mekanisme repair apabila terjadi
kesalahan sintesis DNA.
Memasuki fase mitosis, cycA akan didegradasi dan terjadi
peningkatan ekspresi cycB yang akan mengikat Cdk1. Kompleks Cdk1-

9
cycB secara aktif memacu mitosis. Kompleks cycB-Cdk1 berperan penting
dalam control rearrangement mikrotubul selama mitosis. Cdk1 dapat
dinonaktifkan oleh Wee1 dan Myt1 dengan cara Wee1 dan Myt1 akan
memfosforilasi Cdk1 pada tirosin-15 dan atau threonin-14. Defosforilasi
pada situs tersebut dapat dilakukan oleh Cdc25 sehingga Cdk 1 menjadi
aktif kembali dan siklus sel tetap berlangsung. Pada akhir fase mitosis, cycB
akan didegradasi oleh anaphase promoting complex (APC) melalui proses
proteolitik. APC juga berfungsi untuk memacu kromatid untuk berpisah
bergerak ke masing-masing kutub untuk menyelesaikan mitosis (anafase).12
Untuk menjamin bahwa DNA berduplikasi dengan akurat dan separasi
dari kromosom terjadi dengan benar, maka siklus sel melakukan mekanisme
checkpoint. Checkpoint bertugas mendeteksi kerusakan DNA. Apabila
terdapat kerusakan DNA, checkpoint akan memacu cell cycle arrest
sementara untuk perbaikan DNA atau cell cycle arrest permanen sehingga
sel memasuki fase senescent. Bila mekanisme cell cycle arrest tidak cukup
menjamin DNA yang rusak diduplikasi, maka sel akan dieliminasi dengan
cara apoptosis. Faktor checkpoint pertama pada sel mamalia dikenal dengan
restriction point (R) dan muncul menjelang akhir G1. Pada checkpoint ini,
DNA sel induk diperiksa apakah terdapat kerusakan atau tidak. Bila terdapat
DNA yang rusak, siklus sel dihentikan hingga mekanisme repair DNA rusak
telah selesai. Setelah melampaui R, sel menjadi commited (komitment)
untuk menyelesaikan keseluruhan satu siklus (no return point) dan
selanjutnya sel harus mampu melakukan replikasi DNA. Bila tidak
melampaui R, sel dapat kembali ke fase G0. Hilangnya kontrol dari R akan
menghasilkan survival DNA yang rusak.
Pada checkpoint G1/S, kerusakan DNA dapat memacu cell cycle
arrest dan proses ini adalah p53-dependent. Secara umum, level p53 sel
rendah karena diregulasi negatif oleh mdm2 yang mentarget degradasi p53,
namun kerusakan DNA dapat menginduksi aktivitas p53 dengan cepat. p53
dikontrol oleh mdm2 dan p19ARF. Level protein p53 secara normal adalah
pada konsentrasi rendah di dalam sel. Namun, sekali distimulasi, level
protein secara cepat akan meningkat sepanjang waktu paruhnya, sedangkan

10
level mRNA relatif tidak berubah. Regulator negatif p53 yaitu mdm2 yang
merupakan suatu p53-responsive gene (gen yang terekspresi melalui faktor
transkripsi p53). p53 teraktifkan dan kemudian meningkatkan level mdm2.
Mdm2 kemudian menginaktifkan p53 dengan cara mengikat kompleks atau
mendegradasi p53. Jika sel ingin menaikkan level protein p53 maka sel
perlu menghambat mdm2 dengan cara tergantung pada rangsangan seperti
agen perusak DNA (radiasi, UV, obat kemoterapi). DNA damage agent
akan menginduksi aktivasi kinase (seperti ATM dan DNA-PK) yang dapat
memfosforilasi critical residu serin dalam domain Mdm2-binding domain
dari p53. Fosforilasi p53 pada serin-15 dan serin-37 oleh ATM atau protein
kinase lain setelah terjadi kerusakan DNA dapat mencegah ikatan MDM2
dengan p53. Jadi, ketika p53 terfosforilasi dini maka tidak bisa lagi
mengikat mdm2. Sehingga mampu menghilangkan penghambatan p53
dimediasi mdm2. p53 mengenali ketika sel telah mengalami kerusakan
DNA dan menghentikan siklus sel (cell cycle arrest) sehingga sel dapat
memperbaiki kerusakan (repair), atau dalam banyak kasus, hanya
memberitahu sel untuk bunuh diri (apoptosis), yaitu dengan cara
menstimulasi transkripsi gen seperti p21 dan Bax sehingga siklus sel
berhenti atau terjadi apoptosis.
Apoptosis melalui jalur sitotoksik dipicu oleh adanya sel yang
memiliki gen cacat sehingga sel akan mengekspresikan protein asing.
Protein asing yang dihasilkan dapat bersifat imunogenik sehingga memicu
pembentukan antibodi. Antibodi akan menempel di permukaan sel killer dan
akan memicu pelepasan enzim yang disebut sebagai sitotoksin. Sitotoksin
tersebut mengandung perforin dan granzyme. Perforin dapat memperforasi
membran sel yang memiliki gen cacat sedangkan granzyme akan masuk ke
dalam sel dan mengaktivasi kaspase kaspade. Kaspase yang aktif ini akan
mengaktivasi DNA-se sehingga sel mengalami apoptosis. Apoptosis dengan
jalur disfungsi mitokondria terjadi karena adanya gangguan ekspresi protein
pada mitokondria yang tidak seimbang baik ekspresi berlebih maupun
protein yang diekspresikan adalah protein abnormal. Terjadinya apoptosis
melalui jalur ligan dan fas terjadi karena dipicu oleh adanya sel yang

11
terinfeksi virus, dimana di permukaan sel terekspresi suatu protein yang
disebut fas. Fas yang terdapat pada membran sel yang terinfeksi virus akan
diikat oleh ligan yang berada di permukaan NK-cell atau CTL. Adanya
ikatan antar fas-ligan akan mengaktifkan suatu protein yang disebut Fas
Associated Protein Death Domain (FADD) yang dapat mengaktivasi
kaspase kaskade. Selanjutnya, kaspase yang aktif akan mengaktifkan DNA-
se sehingga sel akan mengalami apoptosis.
Mekanisme lain untuk menghambat mdm2 adalah dengan onkogen,
suatu protein mutan konstitutif aktif yang terus-menerus memberitahu sel
untuk tumbuh (E1A, Ras, c-Myc). p53 mengenali ketika hal ini terjadi dan
menghentikan siklus sel. Namun, onkogen tidak mengarah pada pengaktifan
ATM atau DNA-PK, pada kenyataannya, onkogen bahkan tidak mengarah
pada fosforilasi p53 pada domain MDM2-binding. Onkogen menghambat
mdm dengan cara menginduksi ekspresi protein supresor tumor disebut
p19ARF. Oleh karena itu, P53 adalah gen yang paling sering termutasi pada
kanker.
Checkpoint selanjutnya terdapat pada fase S yang berfungsi
mendeteksi kerusakan DNA yang direplikasi. Checkpoint replikasi DNA
selesai. Checkpoint terdapat kerusakan DNA, protein kinase ATR akan
memfosforilasi Chk1, kemudian Chk1 memfosforilasi Cdc25C pada serin
kompleks cycB-Cdk1 yang bertanggung jawab pada progresi fase G Selain
itu, Chk1 juga memfosforilasi Cdc25A yang bertugas mengaktifkan
kompleks
Checkpoint selanjutnya terdapat pada fase S yang berfungsi
mendeteksi kerusakan DNA yang direplikasi. Checkpoint replikasi DNA
selesai. Checkpoint terdapat kerusakan DNA, protein kinase ATR akan
memfosforilasi Chk1, kemudian Chk1 memfosforilasi Cdc25C pada serin
kompleks cycB-Cdk1 yang bertanggung jawab pada progresi fase G Selain
itu, Chk1 juga memfosforilasi Cdc25A yang bertugas mengaktifkan
kompleks cycE-Cdk2 dan cycA-Cdk2 yang berperan pada progresi fase S.
Dengan difosforilasinya Cdc25A oleh Chk1, kompleks cyc-Cdk menjadi
tidak aktif dan terjadi S arrest. Checkpoint yang terakhir, disebut spindle

12
checkpoint, bertugas menjaga integritas genom menjelang akhir mitosis.
Jika terjadi kegagalan pada penempatan pasangan kromosom pada spindle,
akan terjadi mitosis arrest. Pada sel kanker, checkpoint tidak berfungsi
dengan baik dan siklus sel berlangsung tanpa kendali .
HPV dapat ditemukan pada 85% hingga 90% lesi prakanker dan
neoplasma invasif dan secara lebih spesifik, HPV tipe resiko tinggi tertentu
termasuk 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, dan 59. Pada lesi-lesi ini,
DNA virus tidak terintegrasi ke genom pejamu dan tetap berada dalam bentuk
episomal bebas. Sebaliknya, HPV tipe 16 dan 18 memiliki gen yang setelah
terintegrasi ke genom sel pejamu, mengkode protein yang menghambat atau
menginaktifkan gen penekan tumor TP53 dan RB 1 di epitel sasaran serta
mengaktifkan gen terkait siklus sel, seperti siklin E sehingga terjadi
proliferasi sel yang tidak terkendali.13,4

Gambar 5. Siklus Sel

13
Gambar 6. Siklus Sel
2.3.2 Patogenesis

Gambar 7. Patogenesis kanker serviks

HPV menginfeksi sel epitel basal melalui abrasi mikro di epitel serviks dan
gen HPV awal (E1, E2, E4, E5, E6 dan E7) dinyatakan sebagai DNA virus
yang bereplikasi dari DNA episom (lingkaran biru). Gen terhambat
termasuk L1 dinyatakan dalam lapisan epitel atas yang menghasilkan
replikasi virus penuh. L1 dan L2 protein membungkus genom virus untuk
membentuk virion. Infeksi dengan beberapa tipe HPV berisiko tinggi dapat
menyebabkan berlanjut ke neoplasia intraepitel serviks kelas tinggi.
Perkembangan lesi ini menjadi mikro invasif dan kanker invasif dikaitkan
dengan integrasi genom HPV ke dalam kromosom inang (inti merah)

14
dengan kehilangan atau gangguan yang terkait dengan beberapa gen virus,
dan selanjutnya regulasi ekspresi onkogen E6 dan E7. Perkembangan
kanker invasif berawal dari terjadinya lesi neoplastik pada lapisan epitel
serviks, dimulai dari neoplasia intraepitel serviks (CIN) 1, CIN 2, CIN 3
atau karsinoma in situ (CIS). Perubahan di epitel serviks pada CIN diawali
oleh displasia ringan yang di sebut CIN 1. Lesi ini ditandai dengan
perubahan koilositotik yang terbentuk karena angulasi nukleus yang
dikelilingi oleh vakuolisasi perinukleus akibat efek sitopatik virus, dalam
hal ini HPV. Pada CIN 2, displasianya semakin parah mengenai sebagian
besar lapisan epitel. Kelainan ini berkaitan dengan variasi dalam ukuran sel
dan nukleus serta dengan mitosis normal diatas lapisan basal. Perubahan ini
disebut displasia sedang apabila terdapat maturasi epitel. Lapisan sel
superfisisal masih berdifferensiasi baik, tetapi pada beberapa kasus lapisan
ini memperlihatkan perubahan koilositotik. Tingkat displasia selanjutnya
adalah CIN 3 ditandai dengan ukuran sel dan nukleus lebih bervariasi,
kekacauan orientasi sel, dan mitosis normal atau abnormal, perubahan ini
mengenai hampir semua lapisan epitel dan ditandai dengan hilangnya
pematangan. Differensiasi sel permukaan dan gambaran koilositotik
biasanya telah lenyap. CIN 2 dan CIN 3 dapat bermula sebagai CIN 1 atau
timbul de novo, sebagian bergantung pada tipe HPV terkait. Seiring dengan
waktu, perubahan displastik menjadi lebih atipikal dan mungkin meluas ke
dalam kelenjar endoserviks, tetapi masih terbatas di lapisan epitel dan
kelenjarnya. Tampak jelas bahwa perubahan ini menyebabkan karsinoma in
situ. Selanjutnya setelah menembus membran basalis akan berkembang
menjadi karsinoma mikroinvasif dan invasif. Namun seperti yang telah
ditekankan, perkembangan dan timbulnya kanker invasif ini tidak selalu
terjadi.
Karsinoma invasif serviks terbentuk di zona transformasi dan berkisar
dari fokus mikroskopik invasi stroma dini hingga tumor yang jelas terlihat
megelilingi os. Oleh karena itu tumor mungkin tidak terlihat atau eksofitik.
Tumor yang mengelilingi serviks dan menembus ke dalam stroma
dibawahnya menimbulkan “barrel cervix” (serviks seperti tong), yang dapat

15
di identifikasi dengan palpasi langsung. Perluasan ke dalam jaringan lunak
parametrium dapat menyebabkan uterus terfiksasi ke struktur panggul.
Penyebaran ke kelnjar getah bening panggul di tentukan oleh kedalaman
tumor dan adanya invasi ruang kapiler-limfa yang berkisar kurang dari 1%
untuk tumor dengan kedalaman kurang dari 3 mm hingga lebih dari 10%
setelah invasi melebihi 5 mm. Metastasis jauh, termasuk ke nodus para-
aorta, kelainan di organ jauh, atau invasi struktur di dekatnya seperti
kandung kemih atau rektum terjadi pada tahap lanjut penyakit.14,15,4

Gambar 8. Karsinoma Invasif Serviks

Gambar 9. Adenokarsinoma Servikal

16
2.3.3 Klasifikasi Histologi

Subtipe histologis yang paling umum terjadi pada kanker serviks


adalah sel skuamosa dan adenokarsinoma. Sekitar dua pertiga dari kanker
serviks adalah sel skuamosa karsinoma dan sepertiga nya adalah
adenokarsinoma. Adenokarsinoma memilki tingkat ketahanan hidup yang
jauh lebih rendah di banding sel skuamosa karsinoma. Presentasi
limfanodus pelvis yang positif dapat mengurangi kelangsungan hidup
sebanyak 50% , stage for stage. Sedangkan keterlibatan paraaortic
limfanodus dapat mengurangi kelangsungan hidup sebanyak
75%.Karsinoma sel skuamosa biasanya muncul pada taut epitel skuamosa
dan epitel kubus mukosa endoserviks (persambungan skuamokolumnar atau
zona transformasi).16,4

Berikut klasifikasi menurut histologi,

Sel Skuamosa Karsinoma  Keratinizing


 Non Keratinizing
 Papillary
Adenokarsinoma  Mucinous
- Endocervical
- Intestinal
- Minimal deviation
- Villoglandular
 Endometrioid
 Serosa
 Clear cell
 Mesonephric
Karsinoma Serviks  Adenosquamous
Campuran  Glassy Cell
Tumor Neuroendokrin  Large Cell Neuroendokrin
Servikal  Small Cell Neuroendokrin

17
Lainnya  Sarkoma
 Limfoma
 Melanoma

Gambar 3. Kanker serviks sel skuamosa. Sarang tidak beraturan dari sel ganas
(panah) menunjukkan mutiara keratin eosinofilik pada intinya. Sarang ini
menyerang stroma disertai dengan respon lymphocytic yang cepat.

Gambar 4. Adenokarsinoma serviks invasif ini ditandai oleh sel kolumnar dengan
atypia nuklir moderat dan aktivitas mitosis. Sel tumor membentuk kelenjar yang
menyerupai kelenjar endoserviks asli namun menyerang stroma sembarangan.
Peradangan kronis infiltrate berada di sebelah kanan.

18
2.3.4 Klasifikasi Menurut FIGO

Stadium 0 : Karsinoma in situ (karsinoma pre invasif)


Stadium I : Karsinoma serviks terbatas di uterus (ekstensi ke korpus
uterus dapat diabaikan )
Stadium IA : Karsinoma invasif di diagnosis hanya dengan mikroskop.
Semua lesi yang terlihat dalam makroskopik, meskipun
invasi hanya superfisial , dimasukkan ke dalam stadium
IB.
Stadium IA 1: Invasi stroma tidak lebih dari 3,00 mm kedalamannya
dan 7,0 mm atau kurang pada ukuran secara horizontal.
Stadium IA 2 : Invasi stroma lebih dari 3,0 mm dan tidak lebih dari 5,0
mm dengan penyebaran horizontal 7,0 mm atau kurang.
Stadium IB : Lesi terlihat secara klinik dan terbatas di serviks atau
secara mikroskopis lesi lebih besar dari IA 2.
Stadium IB 1: Lesi terlihat secara klinik erukuran dengan diameter
sebesar 4,0 cm atau kurang
Stadium IB 2 : Lesi terlihat secara klinik berukuran dengan diameter
terbesar lebih dari 4,0 cm.
Stadium II : Invasi tumor keluar dari uterus tetapi tidak sampai ke
dinding panggul atau mencapai 1/3 bawah vagina
Stadium IIA : Tanpa invasi ke parametrium
Stadium IIA1: Lesi terlihat secara klinik berukuran dengan diameter
terbesar 4,0 cm atau kurang
Stadium IIA2 : Lesi terlihat secara klinik berukuran dengan diameter
terbesar lebih dari 4,0 cm
Stadium IIB : Tumor dengan invasi ke parametrium III Tumor meluas
ke dinding panggul/ atau mencapai 1/3 bawah vagina
dan/atau menimbulkan hidronefrosis atau afungsi ginjal
Stadium IIIA :Tumor mengenai 1/3 bawah vagina tetapi tidak mencapai
dinding panggul

19
Stadium IIIB :Tumor meluas sampai ke dinding panggul dan / atau
menimbulkan hidronefrosis atau afungsi ginjal
Stadium IVA :Tumor menginvasi mukosa kandung kemih atau rektum
dan/atau meluas keluar panggul kecil (true pelvis)
Stadium IVB :Metastasis jauh (termasuk penyebaran pada peritoneal,
keterlibatan dari kelenjar getah bening supraklavikula,
mediastinal, atau para aorta, paru, hati, atau tulang).17,18,10

Gambar 5. Klasifikasi FIGO

20
2.3.5 Manifestasi Klinis

Pada tahap permulaan kanker, biasanya sudah mulai menimbulkan


pendarahan pervaginam. Gejala lain biasanya timbul pendarahan
pervaginam setelah melakukan koitus atau pendarahan lebih banyak
dan timbul pendarahan menstrusi lebih sering. Timbul pendarahan
diantara siklus menstruasi. Apabila kanker sudah berada pada stadium
lanjut bisa terjadi pendarahan spontan dan nyeri pada rongga panggul.
Sulit buang air kecil, keluar keputihan dari vagina, dan pendarahan
sesudah menopouse.18

2.3.6 Diagnosis / Screening Kanker Serviks

Kanker serviks harus dicurigai dalam keadaan seperti kelainan


pada pemeriksaan ginekologis, kelainan berat pada apusan servikal,
perdarahan di luar periode menstruasi dan perdarahan setelah hubungan
seksual.

Diagnosis kanker serviks didasarkan pada pemeriksaan berikut.

1. Pemeriksaan klinis
Pemeriksaan klinisnya adalah pemeriksaan dan palpasi oleh dokter.
Ini termasuk ginekologi pemeriksaan dengan pemeriksaan vagina
dubur bimanual untuk menilai lokasi dan volume tumor dan
apakah telah meluas ke organ lain di panggul (pemeriksaan
panggul). Pemeriksaan serviks dengan memasukkan spekulum ke
dalam vagina. Kemudian ambil smear dari permukaan serviks
untuk diperiksa di bawah mikroskop (pemeriksaan sitologi). Jika
pemeriksaannya sulit atau ada ketidakpastian mengenai luasnya
tumor, pemeriksaan ini bisa dilakukan dengan anestesi.
2. Test Pap Smear
Test pap pada saat in merupakan alat skrining yang di andalkan.
Lima puluh persen pasien baru kanker serviks tidak pernah
melakukan tes pap. Tes Pap direkomendasikan pada saat mulai

21
melakukan aktivitas seksual atau setelah menikah. Setelah tiga kali
pemeriksaan test Pap tiap tahun, interval pemeriksaan dapat lebih
lama (tiap 3 tahun sekali). Bagi kelompok perempuan yang
beresiko tinggi (infeksi HPV, HIV, kehidupan seksual yang
beresiko) dianjurkan pemeriksaan test Pap setiap tahun.19,6

2.3.7 Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan Untuk mengidentifikasi


Laboratorium
CBC Anemia
Urinalysis Hematuria
Chemistry Profile Hectrolyte Abnormal
Fungsi Hati Metastasis Liver
Kreatinin/ BUN Renal Impairment atau Obstruksi
Radiologi
Chest Radiograph Metastasis Paru
Intravenous Pyelogram Hydronephrosis
CT scan (abdominopelvic) Nodal atau distant organ metastase,
hydronefrosis.
MRI Local parametrial invasi, nodal
metastasis
PET Scan Nodal atau distant organ metastasis
Procedural
Cystoscopy Invasi tumor kandung kemih
Proctoscopy Invasi tumor rektal
EUA Tingkat dari penyebaran tumor
pelvic. Clinical Staging
BUN = Blood Urea Nitrogen, CDC = Complete Blood Count, CT =
Computed Tomography, BUA = Examination Under Anesthesia, MRI =
Magnetic Resonance Imaging, PET = Positron Emission Tomography.20,4,6

22
Gambar 6. Pap smear, karsinoma sel skuamosa. Beberapa menunjukkan sel tumor
spindled dan / atau keratinisasi sitoplasma, terbukti dengan sitoplasma
orangeophilic padat

Gambar 7. Pap smear, adenokarsinoma endoserviks. Ini menunjukkan fitur


sitologis ganas termasuk nuklirpleomorfisma, kelainan membran nuklir, dan
keunggulan nuklearit. Sitoplasma cenderung lebih halus dibanding karsinoma
skuamosa dan mungkin mengandung mucin.

23
2.3.5 Penatalaksanaan

Stadium Kanker Treatment (Pengobatan)


IA1 Histerektomi sederhana lebih di anjurkan setelah pasien
memiliki anak atau konisasi serviks
IA1 Histerektomi Radikal modifikasi dan limfadenoktomi
(dengan LVSI) pelvis atau radikal trachelectomi dan limfadenektomi
pelvis untuk pasien yang menginginkan kesuburan
IA2 Histerektomi radikal dan limfadenoktomi pelvis atau
radikal trachelectomi dan limfadenektomi pelvis untuk
pasien yang menginginkan kesuburan
IB1 Histerektomi radikal dan limfadenektomi pelvis atau
Beberapa IB2 trachelektomi dan pelvis radikal limfadenektomi untuk
IIA1 pasien yang menginginkan kesuburan
atau
kemoradiasi
IB2 besar Kemoradiasi
IIA2
IIB sampai IVA Kemoradiasi
Atau
(Jarang) Ekstentasi pelvis
IV B Palliatif kemoterapi
Dan/atau
Palliatif radioterapi
Atau
Perawatan supportif
-Untuk individu setiap pasien , rekomendasi untuk pengobatan dapat
bervariasi, tergantung pada keadaan klinis.
-Bintracavitary Brachytheraphy dapat dipilih untuk pasien non-bedah
-Beberapa institusi melakukan histerektomi radikal yang di modifikasi (tipe
II) dan limfadenektomi pelvis untuk lesi stadium IA2 dan tahap tumor IB
yang lebih kecil.

24
-Pasien dengan lesi stadium IVA dengan fistula mungkin merupakan
kandidat untuk eksentrasi pelvis.20,4

25
2.3.6 Algoritma Kanker Serviks

26
BAB III
KESIMPULAN

1. Kanker serviks adalah kanker yang paling umum terjadi pada wanita di
dunia. Sebagian besar kanker serviks berasal dari infeksi Human Papiloma
Virus (HPV).
2. Infeksi dengan jenis onkogenik HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, 59, dan 68 dianggap memberi risiko tinggi untuk perkembangan
kanker serviks, sementara HPV 6, 11, 42, 43 dan 44 berisiko rendah, jenis
non-onkogenik terkait genital warts dan nonmalignant lesi.
3. Serviks adalah struktur tegak lurus yang terletak di bagian bawah korpus
uterus. Panjang serviks orang dewasa normal tidak hamil kira-kira 25 mm,
dengan diameter anteroposterior berkisar antara 20 dan 25 mm dan
diameter melintang 25-30 mm, meskipun variasi yang cukup banyak
terjadi karena usia, paritas dan tahap siklus menstruasi. Serviks terbagi
menjadi dua bagian atas (ektoserviks) dan bagian bawah (endoserviks).
4. Serviks adalah bagian bawah uterus. Kanalis Servikalis dilapisi oleh epitel
kolumnar tinggi penghasil mukus yang berbeda dari epitel uterus, yang
bersambungan dengannya. Epitel serviks juga dilapisi oleh kelenjar
serviks tubular bercabang dan meluas membentuk sudut terhadap kanalis
servikalis ke dalam lamina propia. Jaringan ikat di lamina propia serviks
lebih fibrosa daripada di uterus.
5. Penentuan staging dari kanker serviks ditegakkan berdasarkan clinical
staging. Stading kanker serviks terdiri dari stage I sampai stage IV.
6. Tatalaksana berdasarkan staging dan untuk respon masing-masing
individu berbeda tergantung dengan keadaan klinisnya.

27
DAFTAR PUSTAKA

1. Amfar. 2016. Journal. Cervical Cancer, Human Papilloma Virus (HPV), and
HPV Vaccines in Southeast Asia. Hal 4-15. Di akses pada 22 Januari 2018
pukul 19.20 WIB
2. Anderson, J., Lu, E., Sanghvi, H., 2012. Journal. Cervical Cancer Screening
and Prevention for HIV Infection:USA. Hal 231-33
3. Savitri, Astrid, dkk., 2015. Kupas Tuntas Kanker Payudara, Leher Rahim dan
Rahim. Yogyakarta: Pustaka Press. Hal 95-122
4. Barrbara L. hoffman, et al, 2008. Williams Gynecology. Edisi 4. USA: The
McGraw-Hill Companies. Hal 657-75
5. Prawirohardjo, S., Wiknjosastro, H., Sumapraja, S. Ilmu kandungan. Edisi 3.
Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono; 2011. Hal 296-99
6. Hart, .D.M., Norman, J., Callander, R., Ramsden, I., 2000. Gynaecology
Illustrated. Edisi 5. United Kingdom: Hartcourt Publishers. Hal 174-93
7. Paulsen F. & J. Waschke. 2013. Sobotta Atlas Anatomi Manusia : organ –
organ dalam. Jakarta : EGC. Hal 211
8. Eroschenko, VP., 2010. Atlas histologi diFiore dengan korelasi fungsional,
edisi ke-11. Jakarta: EGC. Hal 484-85
9. Goodman, A., 2015. HPV testing as a screen for cervical cancer.Boston. Hal
1-14. Di akses pada 22 Januari 2018 pukul 17.20 WIB
10. Hacker, N. F, & Moore, J. G. 2001. Esential obstetri dan genekologi. Edisi 2.
Chrisina, Y. & Nugroho, E. Jakarta: Hipokrates. Hal 637-52
11. Franco, E.L., Duarte, E., Ferenczy, A., 2001. Journal. Cervical Cancer :
Epidemiology, Prevention and the role of Human Papilloma Virus Infection.
Hal 1017-25. Di akses pada 23 Januari 2018 pukul 15.00 WIB
12. Campbell, N.A., Jane, B., Reece and Lawrence G, Mitchell. 2000. Edisi 5.
Jakarta: Erlangga. Hal 296-9
13. Sarmoko., Larasati. 2012. Jurnal Regulasi Sel. Hal 1-8. Di akses pada 25
Januari 2018 pukul 14.10 WIB

28
14. Hausen, Harald Zur., 2008. Journal : The Discoveries of Human Papilloma
Viruses that cause Cervical Cancer and of Human Immunodeficiency Virus.
Heidelberg. Hal 2-8. Di akses pada 21 Januari 2018 pukul 20.10 WIB
15. Kumar, V., Cotran, R.S., dan Robbins S.L. 2013. Buku Ajar Patologi. Edisi
7.Jakarta: EGC. Hal 765-70
16. Price Sylvia A., Wilson Lorraine M. 2012. Patofisiologi: Konsep Klinis
Proses-Proses Penyakit. Jakarta: EGC. Hal 1295-297
17. Pundir, J., Coomarasamy, A., 2016. Gynaecology: Evidence-Based
Algorithms. UK: Cambridge University Press. Hal 169-72
18. ESMO Clincal Practice Guidelines. 2012. Journal. Cervical Cancer: A guide
for patient. Hal 3-25. Di akses pada 23 Januari 2018 pukul 15.30 WIB
19. Llewellyn-Jones, Derek. 2002. Dasar – dasar obsteri dan gynekologi. Edisi 6.
Jakarta: Hipokrates. Hal 270-76
20. Jenkins, D., 2007. Journal. Histopathology and Cytopathology of Cervical
Cancer. Hal 199-212. Di akses pada 24 Januari 2018 pukul 16.10 WIB

29