BAB I

PRAFORMULASI

I. TINJAUAN FARMAKOLOGI BAHAN OBAT

I.1. Indikasi
Cladribine diberikan untuk pengobatan leukemia sel berambut. Ini
juga diberikan untuk leukemia limfositik kronis pada pasien yang
gagal merespon rejimen standar yang mengandung agen alkilasi.

I.2. Kontraindikasi
Kehamilan dan menyusui

I.3. Efek Samping

Sembelit, diare, sakit perut, kembung, edema, takikardia, batuk,
dyspnoea, pusing, insomnia, kecemasan, sakit kepala, mengigil,
asthenia, malaise, berkeringan, ruam, pruritus, dan purpura.

I.4. Peringatan dan Perhatian

1) Peringatan
Obat harus diberikan dibawah pengawasan dokter kemoterapi
kanker yang berpengalaman. Supresi sum-sum tulang dapat
terjadi tetapi biasanya revesibel dan tampaknya tergantung
dosis. Infuse kontinu dosis tinggi 4 hingga 9 kali dosis yang
dianjurkan untuk leukemia sel berambut telah dikaitkan dengan
netrotoksisitas akut yang serius dan toksisitas neorologis yang
mengakibatkan paraporesis dan quadraparesis yang invisible.
Regimen dosis cladribine standar juga dikaitkan dengan
toksisitas neuroloogis yang berat.
2) Perhatian
 Gangguan hati (ginjal)
  Allupurinol dan iv hydration direkomendasikan untuk pasien
dengan beban tumor yang tinggi untuk mencegah tumor lysis
syndrome.
 Hindari kehamilan
 Dapat merusak kesuburan ; ditampilkan untuk merekam sel-
sel yang menghasilkan cepat, termasuk sel-sel testis.
 Jangan berikan vaksin virus hidup ; resiko infeksi dalam
pengaturan imunosupresi.

I.5. Dosis

No Bentuk Sediaan Rute Dosis

1 Injeksi Intravena 1 mg / 1 ml

2 Injeksi, larutan Intravena 1 mg / 1 ml

3 Larutan Intravena 1 ml

4 Tablet Oral 10 mg

I.6. Mekanisme Kerja

Cladribine secara struktural terkait dengan fludaribine dan

pentostatin tetapi memiliki mekanisme aksi yang berbeda. Meskipun
mekanisme tindakan yang tepat belum sepenuhnya ditentukan, bukti
menunjukan bahwa cladribine difosforilasi oleh deoxycytidine kinas
eke nukleotidecladribine triphosphate (CdATP; 2-do-loro-2-
dexyaderosine 5-trifosfat), yang terakumolasi dan dimasukkan
kedalam DNA sel-sel seperti limfosit yang mengandung tingkat
tinggi deoxycytidine kinase dan tingkat dioxynucteotidase rendah,
mengakibatkan kerusakan untuk DNA dan penghambatan sintesis
dan perbaikan DNA. Kadar CdATP yang tinggi juga tampaknya
menghambat reduktase ribonukkotida yang menyebabkan
ketidakseimbangan dalam triphosphorylated deoxynukleotida
(dATP) renang dan istirahat untai DNA berikutnya, penghambatan
sintesis dan perbaikan DNA, nikotiramida adenine dinukleotida
 (NAD) dan penipisan ATP dan kematian sel. Tidak seperti obat anti
metabolic lainnya,cladribine memiliki efek sitotoksik pada istirahat
saat limfosit berpoliperase. Namun hal itu menyebabkan sel-sel
menumpuk pada persimpangan fase GI/S.menunjukan bahwa
sitotoksisitas dikaitkan dengan kejadian penting untuk masuknya sel
kedalam fase S, ini juga mengikat furin nukleosida fosforilase (PNP)
namun tidak ada hubungan antara ini mengikat dan mekanisme aksi
telah ditetapkan.

I.7. Farmakokinetik
Farmakokinetik Bioavailabilitas cladribine ketika diberikan secara
oral, subkutan, dan rectal telah ditetapkan. Ketika diberikan secara
oral, bioavailabilitasnya berkisar antara 37% hingga 51%. Karena
cladribine tidak stabil pada pH kurang dari 2. Ketika diberikan
secara subkutan, bioavailabilitas cladribine adalah 100% “dengan
konsentrasi plasma puncak terjadi 60-70 menit setelah pemberian
dosis. Bioavailabilitas cladribine ketika diberikan per rectum adalah
20%, seperti enzim bakteri menurunkan obat.

I.8. Farmakodinamik
Cladribine adalah adenosine deaminase (ADA) – analog yang tahan
terhadap deoxyadenosine. Obat ini memiliki berbagai in- vitro
aktivitas terhadap kedua limfoid dan neoplasma myeloid [ berarti IC
50 nilai-nilai (konsentrasi obat yang dibutuhkan untuk menghambat
pertumbuhan sel dengan 50% dari control) 20-87 nmol / L ], tetapi
memiliki sedikit aktivitas melawan multiple myeloma specimen dan
banyak garis sel tumor padat. Monosit sangat sensitive terhadap
cladribine in vitro. Cladribine mendemonstrasikan aktivitas melawan
sel-sel yang membelah dan tidak membelah, aktifitas yang
membedakannya dari banyak agen lain, dan juga memiliki aktivitas
dalam model-model murine leukemia.

II. TINJAUAN SIFAT FISIKO-KIMIA BAHAN OBAT

2.1 Cladribine
Nama latin : Cladribinum (WHO Drug Information,
1992)
Nama lain : 2-chloro-2'-deoxyadenosine (WHO Drug
information,1992).
Rumus molekul : C10H12ClN5O3 (WHO Drug Information,
1992)
Berat molekul : 285.688 g/mol
Struktur Kimia

(WHO Drug
Information, 1992)

Sifat kimia dan fisika

 Pemerian : Sedian Solid (Kristal
yang berubah menjadi coklat jika
dipanaskan pada suhu 220oC )
(O'Neil,2006)
 pH :5,5 – 8,0 ( USP edisi 32 : Hal 1955)
 Kelarutan : Dalam air, 1X10 + 6 mg / L pada
25ºC (US EPA,2004)
 Titik lebur : 215oC (O'Neil,2006)
 Stabilitas terhadap suhu :
cladribine dipengaruhi oleh suhu
penyimpanan, dimana sebaiknya
disimpan ditempat yang sejuk
dengan suhu 2-8 derajat celcius.
 Inkompatibilitas :
 a. cladribie tidak kompatibel dengan pengoksidasi yang kuat atau
pengoksidasi air yang reaktif ( Murff, 2012)
b. cladribine tidak kompatibel dengan glukosa 5%

2.2 Sodium Chlorida

Rumus : NaCl
Struktur kimia :

Berat Molekul : 58,44 g/mol (USP vol. 30, hal 687)

Kelarutan : Sedikit larut dalam etanol; larut
dalam 250 bagian etanol 95%;
larut dalam 10 bagian gliserin;
larut dalam 2,8 bagian air dan 2,6
bagian pada suhu 100°C (FI IV, hal
584)
Sifat Fisika:
 Pemerian : Kristal tidak berbau tidak berwarna
atau serbuk kristal putih, tiap 1g
setara dengan 17,1 mmol NaCl.
2,54g NaCl ekivalen dengan 1 g
Na
 Titik leleh : 800,4°C
 Titik didih : 1413°C (Perry, 2008)
 Sterilisasi : Autoklaf atau filtrasi
 Stabilitas : Stabil dalam bentuk larutan.
Larutan stabil dapat menyebabkan
pengguratan partikel dari tipe gelas
 pH : 6,7-7,3 ( Excipient hal 672)
 Inkompatibilitas : larutan sodium klorida stabil tetapi
dapat menyebabkan perpecahan
partikel kaca dari tipe tertentu
wadah kaca. Larutan cair ini dapat
 disterilisasi dengan cara autoklaf
atau filtrasi. Dalam bentuk padatan
stabil dan harus disimpan dalam
wadah tertutup rapat, sejuk dan
tempat kering.

Sifat Kimia
 Larut dalam air
 Sedikit larut dalam alcohol
 Tidak larut dalam HCl
 Tidak korosif terhadap semua logam dan kaca
 Korosif terhadap carbon steel,cast iron, dan sedikit korosif
terhadap stainless steel 302 dan 304 (Perry, 2008)

2.3 Phosphoric Acid

Struktur Kimia :

Berat Molekul : 98 g/ mol

Kelarutan
 Kelarutan dalam air
 Kelarutan dalam etanol
: 392.2 g/100 g (−16.3 °C)
369.4 g/100 mL (0.5 °C)
446 g/100 mL (14.95 °C)
miscible (42.3 °C)
: Larut dalam etanol

Sifat Fisika (Perry dan Green, 2008)

 Rumus molekul : H3PO4
 Bentuk : Cair
 Bau : Tidak berbau
 Warna : Tidak berwarna/ transparan
 Viskositas : 3.86 mPa.s
 Titik lebur : 42,35 °C
 Titik didih : 158 °C
  PH : < 10

Sifat Kimia :
 Merupakan asam lemah
 Pada temperature tinggi, asam dapat bereaksi dengan metal dan
teroksidasi
 Asam fosfat dapat di reduksi dengan pereduksi kuat seperti H2C

2.4 Sodium phosphate

Struktur Kimia

Berat Molekul : 268,09 g/ gmol

Kelarutan : Larut dalam air dan sangat larut dalam
alkohol. Sifat Fisika (Perry dan Green, 2008)
 Rumus molekul : Na2HPO4.7 H2O
 Warna : tidak berwarna
 Bentuk : kristal monoklin tembus cahaya
 Specific gravity : 1,679 g/cc

Sifat Kimia (Perry dan Green, 2008)

1. Beberapa reaksi hidrasi :
a. 2 NaHPO4 Na2P2O4 + H2O T=240oC
b. Na2HPO4.2 H2O  Na2HPO4 + H2O + H2 T=92,5oC
c. Na2HPO4.7 H2O Na2HPO4.H2O + 5 H2O T=48oC
d. Na2HPO4.12 H2O  Na2HPO4.7 H2O + 5H2O T=25oC
e. Na2HPO4.12 H2O  Na2HPO4 + 12 H2O T=120Oc
2. Reaksi yang lain
a. NaO + 2 NaHPO4  Na2P2O10 + 2 H2O
 a. NaOH + Na2HPO4  Na3PO4 + H2O
b. H3PO4 + Na2HPO4  2 NaH2PO4

2.5Water Pro Injection (Excipient, 2009; 337)

Nama Resmi : Aqua Sterile Pro Injectionea
Nama Lain : Aqua pro injeksi
Rumus Molekul : H2O
Berat Molekul : 18,02
Struktur Kimia :

Pemerian : Cairan jernih, tidak berwarna, tidak

berbau, tidak berasa (Depkes RI,1995)
Stabilitas : Stabil dalam semua keadaan baik minyak,
dingin, ataupun panas
Inkompabilitas : Dalam formulasi sediaan, air dapat
bereaksi dengan obat dan bahan tambahan
lainnya terurai atau terhidrolisis .air juga
dapat bereaksi dengan logam alkali,
kalsium dioxid dan magnesium oxid

III. BENTUK SEDIAAN, DOSIS, CARA PEMBERIAN

III.1. Bentuk sediaan : Cladribine diberikan secara Intravena

dengan bentuk sediaan Infus. Cladribine
diberikan secara intravena agar efek
kemoterapi kanker dapat berjalan lebih
cepat.

III.2. Dosis : 90 mikrogram / kg (3,6 mg /

m 2) (Sweetman, 2009)
III.3. Cara pemberian : Cladribine infus IV
diberikan melalui pembuluh darah
intravena. Diberikan setiap hari selama 7
hari dengan infus kontinu. (Sweetman,
2009)
 BAB II

FORMULASI

I. Bentuk Dan Sediaan Formula Yang Di Buat

Formulasi Infus Glukosa
R/ Cladribine 1%
Sodium Chloride 9%
Phosphoric Acid For pH adjusment q.s
Sodium Phosphate Dibasic For pH adjusment q.s
Water For Injection, USP q.s
Dibuat sediaan sebanyak 1 L
II. Permasalahan Dan Pencegahan
a. Cladribine memiliki kelarutan sedikit larut dalam air yang
membutuhkan volume besar bahan yang akan disuntikkan secara
subkutan atau intramuskular untuk mencapai dosis yang diperlukan.
Penyelesaian : Bahan aktif cladribineakan melarut dengan
penambahan kosolvent yang benzyl alkohol dan propilen glikol dan
distabilkan dengan m-cresol sebagai bahan pengawet.
b. Cladribine memiliki stabilitas terbatas dalam larutan garam sederhana.
Stabilitas senyawa terhambat oleh kecenderungannya untuk
mengalami hidrolisis, terutama dalam kondisi asam.
Penyelesaian : Perlunya penambahan larutan phosphoric acid
quantum satis untuk stabilitas dalam larutan garam sederhana.
c. Penyimpanan Cladribine
Penyelesaian : Cladribine dipengaruhi oleh suhu penyimpanan,
dimana sebaiknya Cladribine disimpan ditempat yang sejuk dengan
suhu 2 - 8oC selama tidak lebih dari 8 jam sebelum dimulainya
administrasi. Secara kimia dan fisik stabil selama setidaknya 24 jam
pada suhu kamar di bawah lampu fluorescrent ruangan normal di
Baxter Viaflex injeksi kontainer. (Reynold, 1982)
d. Cladribine injeksi tidak stabil dengan adanya cahaya.
Penyelesaian : Pada kemasan obat tertulis lindungi dari cahaya
matahari langsung (Protect from the light) dan Simpan dalam karton
hingga waktu digunakan. (Murff, 2012)
III. Macam – Macam Formulasi
Formula Infus Cladribine
Cladribine 10.0
2-Hyroxypropyl-b-cyclodexin (parenteral grade) 275.0
Sodium Dihydrogenphosphate dihydrtae 1.2
di-sodium Hydrogenphosphate dehydrate 2.4
Water for injection 797.5
 BAB III

PELAKSANAAN

I. CARA KERJA
a. Timbang glukosa digelas arloji.
b. Kalibrasi beaker gelas dengan WFI steril 500 ml.
c. Glukosa anhidrat yang sudah ditimbang dimasukkan kedalam
beaker gelas yang sudah dikalibrasi dan ditambahkan dengan WFI
hingga kira-kira 450 ml aduk hingga larut.
d. Larutan campuran kemudian dicek pH (pH spesifikasi = 5), apabila
pH belum sesuai maka adjust dengan HCl 0,1N atau NaOH 0,1N
e. Tambahkan WFI pada larutan hingga mencapai 500 ml. aduk
hingga homogen.
f. Timbang norit 500 mg digelas arloji.
g. Panaskan larutan glukosa hingga mencapai suhu 80oC
h. Saat sudah mencapai suhu 80oC tambahkan norit yang telah
ditimbang pertahankan suhu pada 80oCaduk hingga homogen
selama 15 menit. Pastikan volume tidak berkurang, jika berkurang
tambahkan WFI hingga 500 ml.
i. Saring larutan dengan corong dan kertas saring rangkap dua.
Tampung filtrat dalam labu Erlenmeyer 1000 ml. tandai batas atas
permukaan larutan.
j. Panaskan lagi larutan pada suhu 80oC sembari diaduk selama 15
menit. Tambahkan air yang berkurang hingga tanda batas atas
permukaan larutan.
k. Saring larutan dengan corong dan kertas saring rangkap dua yang
sama, tamping filtrat dalam labu Erlenmeyer 1000 ml yang lain.
l. Saring larutan yang telah ditampung dengan membran filter
0,45mm untuk pembebasan sisa norit dan mikroorganisme.
Masukkan larutan kedalam botol infus 500 ml.
m. Bilas botol infus dengan sediaan lalu tutup rapat. Ikat dengan tali
champagne. Autoklaf pada suhu 115oC selama 30 menit.
n. Botol infus dikeluarkan dari autoklaf, diberi etiket dan brosur lalu
dimasukkan kedalam kemasan sekunder.

II. ALAT-ALAT YANG DIGUNAKAN DAN CARA STERILISASINYA

Alat dan Bahan Metode Sterilisasi Kutipan
Tutup Gabus Menggunakan oven, pada suhu Depkes RI, 1979
250° C selama 20 menit
Botol 150 ml Dengan menggunakan autoklaf. Hadioetomo & Ratna S,
Pada suhu 121° C, selama 15 1985
menit
Gelas beaker 250 Dibersihkan menggunakan air, Akess, 2010
ml kemudian disterilkan dan di
pirogenasi menggunakan panas
kering, suhu dapat mencapai 300°
C. Gelas beaker dicuci tanpa
menggunakan deterjen kemudian
diletakkan pada oven panas kering
pada suhu 340 ° C selama 8 menit.
Batang Pengaduk Dengan menggunakan oven pada Misna, 2016
suhu160-170° C selama 1 jam
Kertas saring Menggunakan autoklaf, pada suhu Ayuhastuti, 2016
121°C selama 15 menit
Corong gelas - Menggunakan oven dengan Depkes RI, 1979
suhu 150°C selama 1 jam.
dibungkus dengan kertas
perkamen/ alumuniom foil.
- menggunakan oven dengan
suhu 250°C selama 15 menit
dibungkus perkamen /
alumunium foil.
Tali Kasur Menggunakan autoklaf, pada suhu Ayuhastuti, 2016
121°C selama 15 menit
WFI Menggunakan autoklaf pada suhu Depkes RI, 1995
115°C selama 30 menit
 BAB IV
EVALUASI

I. Evaluasi Fisika

a. Penetapan pH Pengecekan pH larutan dilakukan dengan menggunakan pH

meter atau kertas indikator universal.
b. Penetapan volume injeksi dalam wadah Volume tidak kurang dari volume yang
tertera pada wadah bila diuji satu per satu, atau bila wadah volume 1ml dan 2
ml, tidak kurang dari jumlah volume wadah yang tertera pada etiket bila isi
digabung.
Volume tertera Kelebihan volume yang dianjurkan
dalam
Cairan encer Cairan kental
penandaan

0,5 ml 0,10 ml 0,12 ml

1,0 ml 0,10 ml 0,15 ml

2,0 ml 0,15 ml 0,25 ml

5,0 ml 0,30 ml 0,5 ml

10,0 ml 0,50 ml 0,70 ml

20,0 ml 0,60 ml 0,90 ml

30,0 ml 0,80 ml 1,20 ml

50,0 ml

Atau lebih 2% 3%

Bila dalam wadah dosis ganda berisi beberapa dosis volume tertera,
lakukan penentuan seperti di atas dengan sejumlah alat suntik terpisah
sejumlah dosis tertera. Volume tiap alat suntik yang diambil tidak kurang
dari dosis yang tertera. Untuk injeksi mengandung minyak, bila perlu
hangatkan wadah dan segera kocok baik-baik sebelum memindahkan isi.
 Diinginkan hingga suhu 25˚C sebelum pengukuran volume (Anonim b,
1995).

c. Kejernihan larutan

Pemeriksaan dilakukan secara visual biasanya dilakukan oleh seseorang

yang memeriksa wadah bersih dari luar di bawah penerangan cahaya yang
baik, terhalang terhadap refleksi ke dalam matanya, dan berlatar belakang
hitam dan putih, dijalankan dengan suatu aksi memutar, harus benar-benar
bebas dari partikel kecil yang dapat dilihat dengan mata (Lachman,1994).

d. Bahan partikulat dalam injeksi

Bahan partikulat merupakan zat asing, tidak larut, dan melayang, kecuali
gelembung gas, yang tanpa disengaja ada dalam larutan parenteral.
Pengujian bahan partikulat dibedakan sesuai volume sediaan injeksi seperti
yang tertcantum pada FI Edisi IV tahun 1995. 6.2 Evaluasi Kimia

II. Evaluasi kimia

a. Penetapan kadar

Pipet sejumlah volume injeksi setara dengan kurang lebih 90 mg natrium

klorida, masukkan ke dalam wadah dari porselen dan tammbahkan 140 ml
air dan 1 ml diklorofluoresein LP. Campur dan titrasi dengan perak nitrat
0,1 N LV hingga perak klorida menggumpal dan campuran berwarna
merah muda lemah. 1ml perak nitrat 0,1 N setara dengan 5,844 mg NaCl

b. Identifikasi

Menunjukkan reaksi natrium cara A dan B dan klorida cara A, B dan C

seperti yang tertera pada uji identifikasi umum

Uji identifikasi umum

• Reaksi natrium
 Cara A: tambahkan Kobalt Uranil asetat LP sejumlah lima kali volume
kepada larutan yang mengandung tidak kurang dari 5 mg natrium per
ml sesudah diubah menjadi klorida atau nitrat: terbentuk endapan
kuning keemasan setelah dikocok kuat-kuat beberapa menit.

Cara B: Senyawa natrium menimbulkan warna kuning intensif dalam

nyala api yang tidak berwarna.

• Reaksi klorida

Cara A: tambahkan perak nitrat LP ke dalam larutan: terbentuk endapan

putih seperti dadih yang tidak larut dalam asam nitrat P, tetapi larut
dalam amonium hidroksida 6N sedikit berlebih

Cara B: pada pengujian alkaloida hidroklorida, tambahkan amonium

hidroksida 6 N, saring, asamkan filtrat dengan asam nitrat P, dan
lakukan seperti yang tertera pada uji A

Cara C: Campur senyawa klorida kering dengan mangan dioksida P

bobot sama, basahi dengan asam sulfat P dan panaskan perlahan-lahan:
terbentuk klor yang menghasilkan warna biru pada kertas kanji iodida P
basah.

III. Evaluasi Biologi

a. Uji sterilitas Asas : larutan uji + media perbenihan, inkubasi pada 20o –
25oC Metode uji : Teknik penyaringan dengan filter membran (dibagi
menjadi 2 bagian ) lalu diinkubasi
b. Uji pirogen Uji pirogen dimaksudkan untuk membatasi resiko reaksi
demam pada tingkat yang dapat diterima oleh pasien pada pemberian
sediaan injeksi. Pengujian meliputi pengukuran kenaikan suhu kelinci
setelah penyuntikan larutan uji secara intravena
 DAFTAR PUSTAKA

Akess. M.J. 2010. Sterile Drug Product Formulations, Packaging, Manufacturing

and Quality. Informa Health Care. London
Allen, L. V., 2009, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition, Rowe
R. C., Sheskey, P. J., Queen, M. E., (Editor), London, Pharmaceutical
Press and American Pharmacists Assosiation
Ayuhastuti, Anggareni. 2016. Paktikum Teknologi Sediaan Steril. Kementerian
Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta
BNF. 2009. Britsh National Formulary Edisi 58. Britsh Medical Association
Royal Pharmaceutical of Great Britan. England. Hal 477
Depkes RI. 1979. Farmakope Indonesia Edisi III. Jakarta :Departemen Kesehatan
Republik Indonesia.
Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta :Departemen Kesehatan
Republik Indonesia.
Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta :Departemen Kesehatan
Republik Indonesia.
Hadioetomo & Ratna S. 1985. Mikrobiologi Dasar dalam Proses Teknik dan
Prosedur Dasar Laboratorium. Jakarta : PT. Gramedia
Julie .B. B, Russel .J.R, and Amanda L.S. 2006. Cladribine : An investigational
immunomodulatory agent for multiple sclerosis. The annals of
pharmacoterapy. Vol 40. Hal 1815
Lachman,L., Herbert A.L., and Joseph L.K. 1994. Teori dan Praktek Farmasi
Industri Ed. 3. Jakarta : UI Press.
Misna, Diana Khusnul. 2016. Aktivitas Antibakteri Ekstrak Kulit Bawang
Merah(Allium Cepa L) Terhadap Bakteri Staphylococus aureus.
universitasTadulaho. Palu
Murff, J Samuel. 2012. Safety And Health Handbook For Cytotoxic Drugs. United
States Of America : Groverment Institutes
Murff, J.Samnel. 2012. Safety and Health Handbook for Cytotoxic Drugs. United
states of America : Groverment Intitutes.
O'Neil, M.J. (ed.). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and
Biologicals. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc., 2006., p.
391
Perry, R. H., dan Green, D. W. 2008. Perry's Chemical Engineers (7th ed.).
McGraw Hill Companies Inc: USA.
Reynold, J.E.P. 1982. Martindale Thexxtra Pharmacopea Twenty Eight Edition
Book I. London : Pharmaceutical Press.
Rowe, R.C. et Al. 2006. Handbook Of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed. The
Pharmaceutical Press: London.
Sweetman, S.C., 2009, Martindale The Complete Drug Reference, Thirty Sixth
Edition, Pharmaceutical Press, New York. Hal 701
USP XXXII . 2009. USP 32: United States Pharmacopeia. Rocville: United States
Pharmacopeial Convention. Hal 1995
WHO Drug Information Vol. 6, No. 4, 1992