Calcium Channel

Blockers
LIONEL H. OPIE
“Antagonis kalsium telah dianggap sebagai terapi utama dalam pengobatan pasien
hipertensi atau penyakit jantung koroner”.
Abernethy and Schwartz, 19991

“Tidak ada satu pun bahaya luas dari calcium channel blockers dihidropiridin”
Kaplan, 2003, mengomentari hasil ALLHAT2

Calcium channel blockers (CCBs, antagonis kalsium) secara umum

mengakibatkan vasodilatasi dan penurunan resistensi pembuluh darah perifer.
CCBs tetap salah satu agen yang paling umum digunakan untuk hipertensi dan
angina. Kegunaan CCBs sampai saat ini masih dipahami dengan baik berdasarkan
hasil dari serangkaian percobaan besar. CCBs adalah kelompok obat heterogen
yang secara kimia bisa digolongkan ke dalam dihidropiridin (DHPs) dan non-
DHPs (Tabel 3-1), sifat farmakologis umumnya adalah penghambatan selektif
terhadap pembukaan saluran tipe-L dalam otot polos pembuluh darah dan
miokardium (Gambar.3-1). Perbedaan antara DHPs dan non-DHPs tercermin pada
lokasi ikatan yang berbeda pada pori-pori saluran kalsium, dan selektivitas
vaskular yang lebih besar dari agen DHP.3 Di samping itu, non-DHPs, bekerja
menghambat nodus sehingga mengurangi denyut jantung (Heart Rate-Lowering
[HRL] agents). Jadi verapamil dan diltiazem lebih mirip dengan β-blocker dalam
hal spektrum terapi, namun, salah satu perbedaan utama: CCBs merupakan
kontraindikasi pada gagal jantung.
Tabel 3-1.
Daerah Ikatan CCB, jaringan yang spesifik, Penggunaan Klinis, dan Penggunaan yang Aman
Site Jaringan Peggunaan Klinis Kontraindikasi Penggunaan
spesifik Aman
Ikatan DHP
Prototipe : Vaskular > Effort angina (N, Unstable angina, AMI Nifedipine
nifedipine myokardium A) fase dini, gagal jantung kapsul: TD

1
 Site 1 >nodus sistolik menurun drastis
Hipertensi (N, * A, (memungkinkanpengecuali khususnya pada
Selektifitas Nic, I, Nis) an: amlodipin) orang tua;
vaskular Vasospastic aktifasi
10 x N, A angina adrenergik pada
100 x Nic, I, F ACS
1000 x Nis Fenomena
Raynaud Pemakaian
jangka lama:
aman pada
hipertensi, tidak
ada studi
terhadap ACS
Ikatan Non
DHP
“HeartRate” SA dan AV Angina: effort (V, Gagal jantung sistolik; Gagal jantung
rendah nodus > D), unstable (V), sinus bradikardi atau SSS; sistolik, terutama
Site 1B, D myocardium = vasospastic (V, D) blok AV nodus; sindrom diltiazem
Site 1C, V vaskular WPW; infark miokard
Hipertensi (D, *V) akut (fase dini) Data aman
verapamil
Aritmia, mugkin sama
Supravetikuler (D, pada 𝛽-bloker
†
V) terhadap pasien
tua dengan
Verapamil: hipertensi
pasienpost infark
(tidak diakui di
US)
Obat yang disetujui FDA pada indikasi yang tercantum dalam tanda kurung.
A, Amlodipine; ACS, acute coronary syndrome; AMI, acute myocardial infarction; AV,
atrioventricular; BP, tekanan darah; CCB, calcium channel blocker; D, diltiazem; DHP,
dihidropiridine; F, felodipine
FDA, Food and Drug Administration; I, isradipine; N, nifedipine; Nic, nicardipine; Nis, nisoldipine; SA,
sinoatrial; SSS, sick sinussyndrome; V, verapamil; WPW, Sindrom Wolff-Parkinson-White.
*hanya bentuk kerja panjang.
† hanya bentuk intravena.

Sifat Farmakologi
Saluran Kalsium: Jenis L dan T
Sifat yang paling penting dari semua CCB adalah selektif dalam menghambat
masuknya ion kalsium yang membawa muatan ketika saluran kalsium permeabel
atau "open". Sebelumnya saluran kalsium dianggap saluran lambat, tapi setelah
disadari bahwa setidaknya terdapat dua jenis saluran kalsium, yakni L dan T.
Saluran kalsium yang terbuka dalam waktu yang lama secara konvensioal disebut

2
jenis saluran L yang dapat dihambat oleh CBB dan dapat ditingkatkan
aktivitasnya oleh katekolamin. Fungsi tipe L adalah untuk menerima sejumlah
besar ion kalsium yang diperlukan untuk inisiasi kontraksi melalui pelepasan
kalsium dari retikulum sarkoplasma (lihat Gambar. 3-1). Jenis T (T untuk transisi)
saluran terbuka pada potensial yang lebih negatif daripada jenis L. Hal ini
memainkan peran penting dalam sinus pada depolarisasi awal dari jaringan nodal
atrioventricular (AV) dan relatif ditingkatkan pada kegagalan miokardium. Secara
klinis, tidak ada jenis tertentu T blocker yang tersedia saat ini.

Gambar 3-1 Peran saluran kalsium dalam mengatur gerakan ion kalsium sitosol miokard.
α, reseptor alfa-adrenergik; 𝛽, reseptor beta-adrenergik; cAMP, monofosfat adenosin
siklik; P, Fosfolamban; SR, retikulum sarkoplasma. (Gambar © L.H. Opie, 2012.)

Mekanisme Seluler: 𝛽-Blocker dibandingkan dengan CCBs

Kedua kategori obat tersebut digunakan untuk angina dan hipertensi, namun ada
perbedaan penting dalam cara kerjanya. Keduanya memiliki efek inotropik
negatif, sementara hanya CCBs yang mengembalikan pembuluh darah dan otot
polos lainnya pada keadaan semula (relaksasi sampai batas yang jauh lebih
rendah) (Gbr. 3-2). CCBs "memblok" masuknya kalsium melalui saluran kalsium
di kedua otot polos dan miokardium, sehingga kalsium kurang tersedia pada
aparatus kontraktil. Akibatnya terjadi vasodilatasi dan efek inotropik negatif,

3
dalam hal ini DHPs paling sering menimbulkan efek ini karena terjadi vasodilatasi
perifer.

CCBs menghambat kontraksi pembuluh darah. Dalam otot polos (lihat

Gambar. 3-2), ion kalsium mengatur mekanisme kontraktil yang tidak bergantung
troponin C. Interaksi kalsium dengan kalmodulin membentuk kalsium-
kalmodulin, yang kemudian menstimulasi rantai ringan kinase myosin(MLCK,
myosin light chain kinase) untuk memfosforilasi rantai ringan myosin sehingga
memungkinkan interaksi aktin-myosin dan akan terjadi kontraksi. Adenosin
monofosfat siklik (AMP) menghambat MLCK. Sebaliknya, 𝛽-blocker
mengurangi pembentukan siklik AMP dengan menghilangkan hambatan pada
aktivitas MLCK dan karenanya menyebabkan kontraksi otot polos. Hal inilah
yang menjelaskan mengapa asma dapat timbul, dan mengapa resistensi pembuluh
darah perifer sering naik pada awalterapi 𝛽-blocker (Gbr. 3-3).

Gambar 3-2 Perbandingan efek 𝛽-blocker dan calcium channel blockers (CCBs) pada
otot polos dan miokardium. Efek berlawanan pada otot polos pembuluh darah sangat
penting pada terapi kondisi kritis. cAMP, siklik adenosin monofosfat; SR, retikulum
sarkoplasma. (Gambar © L.H. Opie, 2012.)

4
CCBs dibandingkan dengan 𝛽-blocker. CCBs dan 𝛽-blocker memiliki
perbedaan hemodinamik dan neurohormonal. Perbedaan hemodinamik dapat
dibedakan dengan baik (lihat Gambar. 3-3). 𝛽-blocker menghambat sistem renin-
angiotensin dengan menurunkan pelepasan renin dan hiperadrenergik yang
berlawanan pada gagal jantung, sedangkan CCBs sebagai golongan obat yang
tidak memiliki efek menghambat. Perbedaan ini bisa menjelaskan mengapa 𝛽-
blocker merupakan komponen penting dari terapi gagal jantung dan bukanCCBs.

Gambar 3-3 Perbandingan efek hemodinamik b-blocker dan CCBs, menunjukkan

kemungkinan terapi kombinasi. BP, tekanan darah; CO, curah jantung; D, diltiazem; HR,
denyut jantung; N, nifedipine sebagai contoh dihidropiridin; PVR, resistensi pembuluh
darah perifer; SA, nodus sinoatrial; SV, stroke volume; V, verapamil. (Gambar © L.H.
Opie, 2012.)

CCBs dan perlindungan pembuluh darah karotis. Berdasarkan eksperimental,

baik nifedipine dan amlodipine memberikan perlindungan endotel dan
merangsang pembentukan nitrat oksida. Selain itu, beberapa CCBs termasuk
amlodipine, nifedipine, dan lasidipin memiliki efek penghambatan pada penyakit
ateromatosa karotis. Efek protektif serupa belum secara konsisten ditemukan pada
𝛽-blocker. Terdapat semakin banyak bukti bahwa perlindungan vaskular tersebut
dapat dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih baik.

5
Klasifikasi Calcium Channel Blocker
Dihidropiridin
Semua DHPs terikat ke situs-situs yang sama pada α 1-subunit (situs N), dengan
membuat sifat umumnya menjadi antagonis kalsium-channel (Gbr. 3-4). Pada
tingkat yang berbeda, golongan obat ini lebih besar efek penghambatannya pada
otot polos pembuluh darah daripada miokardium, karena sifatnya yang selektif
pada pembuluh darah (lihat Tabel 3-1, Gambar. 3-5). Tetap masih berpotensi
terjadi depresi miokard, khususnya pada obat yang kurang selektif dan terdapat
riwayat penyakit miokard, atau penggunaan golongan 𝛽-blocker. Secara praktis,
efek dari DHPs pada sinoatrial (SA) dan node AV bisa diabaikan.

Gambar 3-4 Gambaran model molekul calcium channel α1-subunit dengan situs
mengikat bagi nifedipine (N), diltiazem (D), dan verapamil (V). Diperkirakan
bahwa semua dihidropiridin mengikat ke situs yang sama seperti nifedipine.
Amlodipine memiliki anak tambahan terikat ke situs V dan D. P menunjukkan
situs fosforilasi dalam menanggapi adenosin monofosfat siklik (lihat Gambar. 3-
1), bertujuan untuk meningkatkan kemungkinan pembukaan saluran kalsium.
(Gambar © L.H. Opie, 2012.)

Nifedipine adalah obat DHPs pertama. Nifedipine, awalnya tersedia dalam

bentuk kapsul kerja pendek yang dengan cepat menyebabkan vasodilatasi
sehingga dapat meringankan hipertensi berat dan mengakhiri serangan spasme
koroner. Vasodilatasi perifer dan penurunan yang cepat tekanan darah (TD)

6
menyebabkan aktivasi refleks adrenergik yang cepat berupa takikardia (Gbr. 3-6).
Efek seperti proischemic mungkin menjelaskan mengapa DHPs kerja singkat
dalam dosis tinggi telah menimbulkan efek samping yang serius pada angina tidak
stabil. Penggunaan yang tidak tepat nifedipin kerja singkat telah menjelaskan
banyak pemberitaan buruk yang pernah terjadi pada golongan CCBs, sehingga
fokus sekarang telah berubah ke DHPs kerja panjang yang bebas dari bahaya
tersebut.
Oleh karena itu, pengenalan senyawa yang benar-benar kerja panjang,
seperti amlodipine atau formulasi extended-release dari nifedipin (GITS, XL, CC)
dan lainnya seperti felodipin dan isradipin, telah menyebabkan jauh lebih sedikit
gejala efek sampingnya. Dua efek samping yang perlu dicatat adalah sakit kepala,
sebagai akibat dari dilatasi seluruh arteriol, dan edema pergelangan kaki, sebagai
akibat dari dilatasi prekapiler. Saat ini sudah ada perhatian yang lebih besar pada
penggunaan yang tepat dari DHPs, dengan mendirikan keamanan dan percobaan
baru pada hipertensi seperti ACCOMPLISH menunjukkan kedudukan yang
unggul pada dua terapi awal DHP dan CCBs dengan (ACE) inhibitor angiotensin-
converting enzyme.

Nondihydropyridines: Agen Penurun Denyut Jantung

Verapamil dan diltiazem terikat pada dua lokasi yang berbeda pada α 1-subunit
saluran kalsium (lihat Gambar. 3-4), namun memiliki banyak sifat yang sama
dengan satu sama lain. Yang pertama dan paling jelas perbedaan dari DHPs
adalah verapamil dan diltiazem baik bertindak pada jaringan nodal, yang efektif
untuk terapi dalam takikardia supraventricular. Keduanya cenderung menurunkan
laju sinus. Keduanya menghambat kontraksi miokard melebihi DHPs atau dapat
berbeda dalam hal kurangselektifpada vaskular (lihat Gambar. 3-5). Sifat ini juga
menyebabkan vasodilatasi perifer, menyebabkan penurunan substansi dalam
kebutuhan oksigen miokard. Dalam hal "cadangan oksigen" membuat agen HRL
lebih digunakan daripada DHPs ke 𝛽-blocker, dimana mereka berbagi beberapa
kesamaan aktivitas terapeutik. Dua pengecualian penting adalah (1) hampir
kurangmaksimal efek verapamil dan diltiazem pada ventrikel takikardia, yang

7
bukan merupakan kontraindikasi penggunaannya; dan (2) manfaat 𝛽-blocker pada
gagal jantung, termasuk agen HRL secara jelas merupakan kontraindikasi
digunakan. Fitur yang menonjol untuk penggunaan klinis agen ini ditunjukkan
pada Tabel 3-2.

Gambar 3-5 Kelompok, dihidropiridin (DHPs) lebih selektif pembuluh darah, sedangkan
non-DHPs verapamil dan diltiazem bertindak sama pada jantung dan pada arteriol. AV,
Atrioventricular; SA, sinoatrial. (Gambar © L.H. Opie, 2012.)

8
 Gambar 3-6 Mekanisme efek anti iskemik dari calcium channel blockers. Perhatikan
bahwa vasodilatasi arteriol cepat akibat aksi dihidropiridin kerja singkat (DHPs) dapat
meningkatkan kebutuhan oksigen miokard akibat stimulasi refleks adrenergik. CCB,
Calcium channel blocker. (Gambar © L.H. Opie, 2012.)

Pada takikardia supraventricular, efek bergantung frekuensi adalah hal yang

penting, sehingga ada akses yang lebih baik ke situs pengikatan AV node ketika
pori saluran kalsium "terbuka." Selama takikardia saat arus listrik balik ke
nodus,saluran AV node lebih sering membuka dan obat terikat lebih baik, dan
karenanya secara khusus menghambat AV node untuk menghentikan jalur masuk
kembali.

Mengenai efek samping, non-DHPs, kurang aktif pada otot polos pembuluh darah,
juga memiliki lebih sedikit efek samping vasodilator dari DHPs, dengan sedikit
ruam-ruam kemerahan atau sakit kepala atau edema pretibial (lihat nanti, Tabel 3-
4). Refleks takikardia jarang karena efek penghambatan padanodus SA. Depresi
ventrikel kiri (LV, Left Ventricular) tetap efek samping potensialutama, terutama
pada pasien dengan riwayat gagal jantung kongestif (CHF). Mengapa
konstipasihanya terjadi dengan verapamil dari semua CCBs, tidak diketahui.

Indikasi utama untuk CCBs

Effort Angina stabil. Secara umum efek dari semua jenis CCBs adalah
menghambat secara pasti L-kalsium dalam otot polos arteri, terjadi pada
konsentrasi yang relatif rendah (lihat Tabel 3-2). Oleh karena vasodilatasi koroner
adalah sifat umum yang utama (lihat Gambar. 3-3). Meskipun mekanisme
antianginal banyak dan bervariasi, efek bersama adalah (1) vasodilatasi koroner
dan jelas terjadi vasokonstriksi yang terinduksi latihan, dan (2) pengurangan
afterload akibat pengurangan tekanan darah (lihat Gambar. 3-6). Selain itu, dalam
kasus verapamil dan diltiazem, memperlambat node sinus dengan penurunan
latihan denyut jantung dan efek inotropik negatif mungkin berkontribusi (Gbr. 3-
7).

Tabel 3-2
CCB oral yang menurunkan Laju Jantung: untuk Penggunaan Cardiovaskular

9
Agen Dosis Farmakokinetik dan Efek Samping dan Interaksi Kinetik dan
Metabolisme Kontraindikasi Dinamik
Verapamil
Tablet (untuk 180-480 mg/hari Level plasma lemah Konstipasi; depresi Kadar ↑ pada penyakit hati
penggunaan iv, lihat terbagi dalam 2-3 dengan 1-2 jam. nodus SA, AV, dan LV; atau ginjal.
hal. 78) dosis Bioavalabilitasnya rendah KI sick sinus syndrome, Interaksi di hepar;
(10-20%), metabolisme toksisitas digoxin, β- menghambat CYP3A4,
pertamanya tinggi pada blocker , gagal jantung kemudian menurunkan
kerja panjang kiri; kardiomiopati penghancuran atorvastatin,
nonverapamil obstruktif simvastatin, lovastatin/St.
Dieksresikan: 75% di John’s “wort” mengurangi
ginjal; 25% di GI; t1/2 2-7 verapamil dalam plasma.
jam
Pengeluaran lambat Sama dengan di Efek lemah: SR 1-2 jam, Sama dengan di atas Sama dengan di atas
(SR) atas, dua dosis Ver 7-9 jam, t1/2 5-12 jam
Verelan (Ver) (SR) Pengeluaran yang lambat
Covera-HS (waktu) Dosis tunggal 4-6 jam
(Ver)
Dosis tunggal
istirahat
Diltiazem
Tablet (untuk 120-360 mg sehari Onset 15-30 menit. Lemah: Seperti pada Verapamil, Sama seperti Verapamil,
penggunaan iv lihat dalam 3-4 dosis 1-2 jam; t1/2 5 jam tapi tidak konstipasi kecuali efek kecil atau
hal. 79) Bioavailabe 45% tidak sama sekali pada
(dihepar). Metabolit aktif. digoxin, interaksi di hati
Dikeluarkan 65% di GI. kurang jelas. Cimetidine
dan penyakit hati
meningkatkan kadarnya
dalam darah. Kadar
propanolol meningkat.
Prolong SR, CD, Sama seperti Onset lebih lambat, waktu sama dengan di atas sama dengan di atas
XR, Tlazac diatas, 1 (XR,CD, paruh (t1/2)lebih lama,
Tiazac) atau 2 hampir sama
dosis
AV, Atrioventrikular; CCB, calcium channel blocker; CI, Kontraindikasi; IV, intravena; LV, ventrikel kiri;
SA, sinoatrial; SR, rilis lambat; t1/2, waktu paruh eliminasi di plasma; Ver, verelan

Angina tidak stabil saat istirahat. Dari CCBs yang utama, hanya verapamil
memiliki lisensi untuk angina tidak stabil, meskipun ada satu penelitian yang
mendukung baik penggunaan diltiazem intravena. Yang penting golongan DHPs
tidak boleh digunakan tanpa bersamaan β-blocker (risiko aktivasi reflex
adrenergik, lihat Gambar. 3-6).

Spasme koroner. Peran spasme sebagai penyebab utama sindrom angina telah
mengalami revisi. Setelah dilihat sebagai penyumbang utama nyeri iskemik
sementara saat istirahat, spasme koroner kini relatif berkurang karena β-blocker
itu lebih efektif daripada nifedipin dalam beberapa studi.Peran spasme koroner
pada angina tidak stabil juga telah menurun karena nifedipin, saat tidak digunakan
secara bersama β-blocker, tampaknya akan menjadi berbahaya.Spasme koroner
tetap penting sebagai penyebab angina dipicu oleh dingin atau hiperventilasi, dan

10
pada varian anginaprinzmetal. Semua CCBs harus efektif. Di antara CCB yang
secara khusus terlisensi adalah verapamil dan amlodipine.

Hipertensi. CCBs adalah agen antihipertensi yang sangat baik, di antara yang
terbaik untuk orang dewasa yang lebih tua dan pasien berkulit hitam (lihat Bab 7).
Secara keseluruhan, mereka setidaknya sama efektifnya dengan kelas-kelas
antihipertensi lainnya dalam mengobati PJK dan lebih efektif daripada yang lain
dalam mencegah stroke. Selanjutnya, obat ini hampir sama baiknya dengan kelas-
kelas lain dalam mencegah gagal jantung. Efeknya sebagian besar tidak
bergantung pada kedua asupan natrium, mungkin karena efek diuretik ringan
mereka, dan penggunaan bersamaan agen antiinflamasi seperti obat antiinflamasi
nonsteroid. Pada hipertensi dengan nefropati, baik DHPs dan non-DHPs
menurunkan tekanan darah, yang merupakan tujuan utama, tetapi non-DHPs lebih
baik dalam mengurangi proteinuria.

Gambar 3-7 Verapamil dan diltiazem memiliki spektrum yang luas dari efek terapi. Fib
atrium, atrium fibrilasi; AV, atrioventrikular; BP, tekanan darah; LVH, hipertrofi
ventrikel kiri; PSVT, paroksismal takikardia supraventricular. (Gambar © L.H. Opie,
2012.)

11
Takikardi supraventricular. Verapamil dan diltiazem menghambat AV node,
yang menjelaskan efeknya pada takikardia supraventricular. Nifedipine dan DHPs
lainnya secara klinis efektif.

Perlindungan pasca infark. Meskipun β-blocker adalah obat pilihan, baik

verapamil dan diltiazem memberikan perlindungan tanpa adanya kegagalan LV
sebelumnya. Verapamil lebih baik didokumentasikan.

Perlindungan vaskular. Peningkatan pembentukan oksida nitrat dalam sel

endotel dan meningkatkan fungsi endotel pada pasien dapat menjelaskan mengapa
CCBs memperlambat aterosklerosis karotid, yang selanjutnya dapat menjelaskan
penurunan kejadian stroke. Berdasarkan CAMELOT, amlodipine memperlambat
ateroma koroner dan mengurangi kejadian kardiovaskular lebih baik dari enalapril

Manfaat dan Keamanan Obat

Obat kardiovaskular yang ideal adalah baik efektif dalam mengurangi
kemungkinaan keadaan yang buruk, seperti kematian, stroke dan infark miokard
(MI), dan keselamatan pasien. Keamanan, yang umumnya tidak didefinisikan
dengan baik, dapat dianggap sebagai tidak adanya efek samping yang signifikan
ketika obat ini digunakan sesuai dengan kontra-indikasi yang diketahui. Dalam
kasus calcium channel blockers, kontroversi sebelumnya mengenai efikasi dan
keamanannya telah dimasukkan ke studi baru yang sangat mendukung dan
diragukan keamanannya calcium channel blockers kerja panjang.

Keamanan dan efektivitas pada penyakit jantung iskemik. Pada angina saat
aktivitas stabil berdasarkan hasil dari percobaan kontrol acak dan meta-analisis
yang kurang sempurna menunjukkan kesetaraan dalam hal keamanan dan
efektifitas calcium channel blockers (selain nifedipine kerja singkat) dan β-
blocker. Namun, CCB tetap kurang dimanfaatkan dalam angina saat aktivitas
yang stabil, terutama di Amerika Serikat. Sidang terbesar angina, ACTION,
menemukan bahwa penambahan nifedipine kerja panjang dengan terapi β-blocker
angina gagal jantung baru ada penurunan usaha dan kebutuhan untuk angiografi

12
koroner. Dalam angina tidak stabil, percobaan kecil mendukung penggunaan
diltiazem. Tidak ada data untuk mendukung penggunaan DHP pada angina tidak
stabil. Pada pemantauan post infark, β-blocker tetap menjadi pilihan, agen non-
DHP HRL (terutama verapamil) pilihan kedua jika β-blocker merupakan
kontraindikasi atau tidak dapat ditoleransi. DHP kurang terbukti baik dari segi
keamanan dan kemanjuran pada pasien pasca infark miokard.

Pada hipertensi, tujuh hasil utama dari uji coba di mana lebih dari 50.000
pasien menerima DHP kerja panjang, tersering amlodipine, memberikan bukti
keamanan dan manfaat calcium channel blocker. Terapi berbasis verapamil
memiliki efek yang sama pada penyakit koroner dengan terapi hipertensi berbasis
atenolol pada uji coba INVEST, dengan prognosis akhir primer menjadi penyebab
kematian, infark miokard yang tidak fatal, atau stroke yang tidak fatal. DHP kerja
panjang pada hipertensi diabetes juga memberikan hasil yang baik. Studi
ALLHAT, amlodipin memberikan hasil yang sama pada sub golongan diabetes
atau non diabetes. Hal ini membuat kesulitan dalam pemilihan obat CCB yang
mempunyai efek samping pada diabetes, sehingga menjadi masalah utama dalam
menurunkan tekanan darah secara adekuat. Faktanya, diabetes mungkin memiliki
indikasi lebih positif padapenggunaan prefensial CCB. Kanker, perdarahan,
meningkatnya semua penyebab kematian, jika sekali salah penggunaannya maka
akan memberikan efek samping yang serius dan tidak terduga, dimana saat ini
semua keadaan tersebut diabaikan.

Verapamil
Verapamil (Isoptin, Calan, Verelan), prototipe non-DHP, CCB tetap indikasi yang
paling disetujui. Verapamil dan diltiazem keduanya memiliki beberapa efek
kardiovaskular (lihat Gambar. 3-7).

Elektrofisiologi. Verapamil menghambat aksi potensial daerah atas dan tengah

nodus AV dimana depolarisasi dari kalsium berlangsung. Verapamil selanjutnya
menghambat salah satu jalur masuk kembali yang diyakini mendasari terjadinya
paroksismal takikardia supraventricular (lihat Gambar. 8-4). Peningkatan blok AV

13
dan peningkatan periode refrakter efektif nodus AV menjelaskan penurunan laju
ventrikel pada atrial flutter dan atrial fibrilasi. Verapamil tidak efektif dan
berbahaya dalam pengobatan takikardia ventrikel kecuali dalam keadaan tertentu.
Secara hemodinamik, verapamil menggabungkan dilatasi arteriol dengan efek
langsung inotropik negatif (lihat Tabel 3-2). Curah jantung dan fraksi ejeksi LV
tidak meningkatseperti pada vasodilatasi perifer, yang mungkin merupakan
ekspresi dari efek inotropik negatif. Pada saat istirahat, jantung hanya bekerja
dengan penghambatan lebih besar dari takikardia akibat terinduksi latihan.

Farmakokinetik dan interaksi. Verapamil oral membutuhkan waktu dua jam

untuk beraksi dan puncak pada 3 jam. Kadar terapeutik di darah (80-400 ng / mL)
jarang diukur. Waktu paruh eliminasi biasanya 3 sampai 7 jam, namun meningkat
secara signifikan selama perkembangan kronik dan pada pasien dengan gangguan
hati atau insufisiensi ginjal. Meskipun penyerapan hampir lengkap pada dosis
oral, bioavailabilitas hanya 10% sampai 20%. Ini adalahmetabolisme tinggi
pertama di hati oleh beberapa komponen dari P-450 sistem, termasuk CYP3A4,
yang memberi penjelasan terakhir mengapa verapamil meningkat kadarnya dalam
darah karena beberapa statin seperti atorvastatin, simvastatin, dan lovastatin, serta
ketoconazole. Karena interaksi CYP3A4 di hati, Food and Drug Administration
(FDA) memperingatkan bahwa dosis 10 mg simvastatin tidak boleh melebihi pada
pasien yang memakai verapamil. Ekskresi akhir dari senyawa inti dan metabolit
aktif norverapamil di hati dieksresikan 75% melalui ginjal dan 25% melalui
gastrointestinal (GI). Verapamil 87% sampai 93% terikat pada protein, tetapitelah
dilaporkan tidak ada interaksi dengan warfarin. Ketika verapamil dan digoxin
diberikan bersama-sama, interaksi mereka menyebabkan tingkat digoxin
meningkat, mungkin karena penurunan klirens ginjal digoxin. Nonverapamil
adalah metabolit hati dari verapamil kerja panjang, yang muncul dengan cepat
dalam plasma setelah pemberian oral verapamil dan pada konsentrasi sama
dengan senyawa induk; sebagai verapamil, nonverapamil mengalami penundaan
klirens selama pemberian dosis kronis.

14
Dosis verapamil. Biasa total dosis oral harian 180-360 mg per hari, tidak lebih
dari 480 mg sekali atau dua kali sehari (formula kerja panjang) atau tiga kali per
hari untuk standar persiapan kerja singkat (lihat Tabel 3 2). Perbedaan besar
dalam farmakokinetik pada individu membuat dosis titrasi diperlukan, sehingga
120 mg per hari mungkin cukup untuk orang-orang dengan gangguan hati atau
untuk orang dewasa yang lebih tua. Selama pemberian oral lama, norverapamil
metabolit dan metabolisme hepatik yang dimodifikasi menunjukkan bahwa dosis
harian kurang sering atau lebih kecil verapamil kerja singkat dapat digunakan.
Sebagai contoh, jika verapamil diberikan dengan dosis 80 mg tiga kali sehari dan
120 mg dua kali sehari harus baik. Dosis yang lebih rendah diperlukan pada
pasien dewasa yang lebih tua atau orang-orang dengan gangguan ginjal lanjut atau
penyakit hati atau saat penggunaan β-blocker. Verapamil intravena jauh lebih
sedikit digunakan pada aritmia supraventricular sejak munculnya adenosine dan
ultra β-blocker kerja singkat, esmolol.

Preparat Rilis Lambat. Perilisan obat Calan Isoptin SR atau SR dari matriks
dengan kecepatan yang sesuai dengan makanan, dimana obat Verelan dilepaskan
membentuk laju polimer kontrol pada saat kecepatannya tidak sensitif terhadap
asupan makanan. Dosis umum adalah 240-480 mg per hari. Persiapan SR
diberikan sekali atau dua kali sehari dan Verelan sekali sehari. Onset kontrol,
tablet rilis panjang (Covera-HS, COER-24, 180 atau 240 mg) diberi sekali sehari
pada waktu tidur, dengan (terbukti) untuk mengurangi kejadian kardiovaskular
yang merugikan pagi berikutnya.

Hasil studi. Verapamil setara dengan atenolol sebagai antihipertensi pada

hipertensi, penyakit arteri koroner (CAD) dengan hasil utama memberi tiga
keuntungan tambahan: pasien baru diabetes kurang angina sedikitnya dan depresi
kurang psikologis.

Efek samping. Efek samping kelas adalah dari vasodilatasi menyebabkan sakit
kepala, kemerahan pada wajah, dan pusing. Ini dapat diatasi dengan persiapan

15
long-acting, sehingga dalam praktiknya mereka sering tidak merepotkan.
Takikardia bukan efek samping. Sembelit adalah spesifik dan menyebabkan lebih
banyak masalah, terutama pada orang dewasa tua. Efek samping yang jarang
mungkin termasuk rasa sakit di gusi, nyeri wajah, nyeri epigastrium,
hepatotoksisitas, dan kebingungan sementara. Pada orang tua, verapamil dapat
mempengaruhi perdarahan gastrointestinal.

Kontraindikasi verapamil (Gambar. 3-8, Tabel 3-3).

Kontraindikasinya terutama dalam terapi intravena takikardia supraventricular
adalah sick sinus syndrome; penyakit pada nodus AV; terapi β-blocker berlebih,
digitalis, quinidin, Disopyramide atau; atau depresi miokard. Dalam Wolff-
Parkinson-White (WPW) komplikasi fibrilasi atrium, verapamil intravena
terhadap-diindikasikan karena risiko anterograde konduksi melalui tabung
memotong (lihat Gambar. 8-14). Verapamil juga terhadap ventrikel takikardia
(kompleks QRS lebar) karena kelebihan depresi miokard, yang bisa berakibat
fatal. Pengecualian untuk aturan ini adalah takikardia ventrikel yang disebabkan
oleh latihan. Depresi miokard, jika sekunder untuk takikardia supraventricular,
bukan kontra-indikasi, sedangkan sistolik sudah ada gagal ventrikel kiri.
Pengurangan dosis mungkin diperlukan pada penyakit hati atau ginjal (lihat
"farmakokinetik Interaksi dan" sebelumnya dalam bab ini).

Interaksi obat dengan Verapamil

β-blocker. Saat ini verapamilinjeksi intravena jarang diberikan, sehingga interaksi
yang berpotensi serius dengan riwayat menggunakan β-adrenergik blocker adalah
riwayat penggunaan dosis besar. Tergantung pada dosis dan keadaan nodus sinus
dan miokardium, kombinasi verapamil oral dengan β-blocker mungkin dapat
ditoleransi dengan baik atau tidak. Dalam prakteknya, dokter dapat dengan
selalumengkombinasikan secara aman verapamil dengan β-blocker pada terapi
angina pektoris atau hipertensi, asalkan diperhatikan dengan baik (monitoring
denyut jantung dan blok jantung). Pada orang dewasa tua, penyakit pada nodus
utamanya harus disingkirkan. Untuk hipertensi, β-blocker disertai verapamil

16
bekerja dengan baik, meskipun denyut jantung, konduksi AV, dan fungsi ventrikel
kiri kadang-kadang terpengaruh. Untuk menghindari berbagai interaksi
farmakokinetik di hati, kombinasi terbaik verapamil yakni dengan β-blocker
hidrofilik seperti atenolol atau nadolol, bukan dari salah satu obat yang
dimetabolisme di hati, seperti metoprolol, propranolol, atau carvedilol.

Gambar 3-8. Kontraindikasi verapamil atau diltiazem. Untuk penggunaan verapamil dan
diltiazem pada pasien yang siap menerima 𝛽-blocker, lihat test. AV, atrioventrikular;
LVH, hipertrofi ventrikel kiri; SA, sinoatrial; WPW, Wolf-Parkinson-White sindrom
preeksitasi. (Gambar © L.H. Opie, 2012)

Tabel 3-3
Perbandingan Kontraindikasi Verapamil, Diltiazem, Dihidropiridine, dan𝛽-adrenergik blocker
Kontraindikasi Verapamil Diltizem DHPs 𝛽-blocker
Absolut
Sinus bradikardi 0/+ 0/+ 0 ++
berat
Sick sinus syndrome ++ ++ 0 ++
Defek konduksi AV ++ ++ 0 ++
Sindrom WPW ++ ++ 0 ++
Toksisitas digoxin, ++ ++ 0 ++
blok AV*
Asthma 0 0 0 +++
Bronkospasme 0 0 0 0/++
Gagal Jantung +++ +++ ++ Indikasi
Hipotensi + + ++ +
Spasme arteri 0 0 0 +
koroner
Penyakit Reynaud 0 0 0 +
dan penyakit aktif
pembuluh darah
perifer
Depresi mental berat 0 0 0 +

17
 Stenosis aorta berat + + ++ +
Kardiomiopati 0/+ 0/+ ++ Indikasi
obstruktif
Relatif
Resistensi Insulin 0 0 0 Hati-hati
Meningkatkan profil 0 0 0 Hati-hati
lipid darah
Efek nodus digoxin Hati-hati Hati-hati 0 Hati-hati
𝛽-blocker Hati-hati Hati-hati TD ↓ -
Terapi disopyramide Hati-hati Hati-hati 0 Hati-hati
Angina tidak stabil Hati-hati Hati-hati ++ 0
Proteksi pasca infark Mungkin 0 (+ jika tidak ++ Indikasi
gagal jantung
kiri)
AV, Atrioventrikular; DHP, dihydropyridine; FDA, Food and Drug Administration; LVF, gagal
jantung kiri; WPW, sindrom Woff-Parkinson-White .
*kontraindikasi ketika dimasukkan ke intravena secara cepat
+ + + - kontraindikasi absolut; + + - kontraindikasi kuat; + - kontraindikasi relatif; 0 –
bukan kontraindikasi
“indikasi”, dimaksudkan sebagai anjuran penggunaan oleh penulis (L.H. Opie), bukan atas
dasar anjuran FDA

Digoxin. Verapamil menghambat transporter digoxin, P-glikoprotein,

meningkatkan kadar digoxin darah, yang mempunyai relevansi khusus ketika
keduanya digunakan lama untuk menghambat konduksi nodus AV. Toksisitas
digitalis, verapamil intravena kerja cepat benar-benar kontraindikasi digunakan
karena dapat menyebabkan blok AV permanen. Tidak ada alasan mengapa, tidak
adanya toksisitas digitalis atau AV blok, verapamil oral dan digoxin seharusnya
tidak dikombinasikan (periksa kadar digoxin). Sedangkan digoxin dapat
digunakan untuk gagal jantung dengan fibrilasi atrium, verapamil merupakan
inotropik negatif dan seharusnya tidak boleh digunakan.

Antiaritmia. Potensi kombinasi inotropik negatif dari verapamil dan disopyramid

cukup besar. Terapi ditunjang dengan flecainide juga memberikan tambahan efek
inotropik negatif dan dromotropik.

Statin. Verapamil menghambat isoenzim CYP3A hati, dan karena itu berpotensi
meningkatkan kadar darah atorvastatin, simvastatin, dan lovastatin, yang
semuanya dimetabolisme oleh isoenzim ini.

18
Agen lain. Fenobarbital, fenitoin, dan rifampisin menginduksi sistem sitokrom
metabolisme verapamil sehingga kadar darah turun. Sebaliknya, verapamil
menghambat CYP3A hati untuk meningkatkan kadar siklosporin, carbamazepine
(Tegretol) dan teofilin, seperti yang disebutkan dalam paket insert. Penghambatan
ini juga diharapkan dapat meningkatkan kadar ketokonazol dan sildenafil.
Simetidin memiliki efek bervariasi. Kadar alkohol meningkat. Verapamil dapat
merangsang agen blok neuromuskular dan efek dari litium (neurtoksisitas).

Terapi toksisitas verapamil. Ada beberapa laporan klinis dalam menangani

toksisitas verapamil. Kalsium glukonat intravena (1 sampai 2 g) atau setengah
dosis kalsium klorida, memberi tambahan waktu 5 menit dalam membantu saat
terjadi gagal jantung atau hipotensi berlebihan. Jika respon tidak adekuat,
inotropik positif atau katekolamin vasokonstriktor (lihat Bab 5, hal. 180) yang
diberikan, atau glukagon. Salah satu terapinya dengan terapi
hiperinsulinemiceuglycemic. Atropin intravena (1 mg) atau isoproterenol adalah
digunakan untuk mempersingkat konduksi AV. Sebuah alat pacu jantung mungkin
diperlukan.

Indikasi klinis untuk Verapamil

Angina.Dalam angina saat beraktivitas stabil dan kronik, verapamil memiliki efek
kombinasi berupa pengurangan afterload dan efek inotropik negatif ringan,
ditambah pengurangan takikardia terinduksi latihan dan vasokonstriksi koroner.
Denyut jantung biasanya tetap pada kondisi yang sama atau bahkan lebih
menurun. Berdasarkan hasil studi mayor terhadap pasien dengan CAD disertai
hipertensi, INVEST, terapi berbasis verapamil dibandingkan dengan terapi
berbasis atenolol, serta ditunjang ACE inhibor trandolapril, dan yang terakhir
dengan thiazide jika diperlukan dalam mencapai tujuan dari regulasi tekanan
darah. Studi hasil utamanyasangat mirip tapi terapi berbasisi verapamil kurang
menyebabkan angina dan pasien baru diabetes. Dosis verapamil 240-360 mg
setiap hari,kira-kira setara dengan atenolol 50-100 mg setiap hari. Pada angina
tidak stabil saat istirahat dengan ancaman infark, verapamil belum teruji

19
menimbulkan efek plasebo, meskipun diakui untuk tujuan ini di Amerika Serikat.
Pada terapi varian angina Prinzmetal didasarkan pada CCBs, termasuk verapamil,
dan dosis tinggi mungkin diperlukan.Pemberhentian verapamil secara tiba-tiba
dapat memicu terjadinya rebound angina.

Hipertensi. Verapamil disetujui untuk digunakan pada hipertensi ringan sampai

sedang di Amerika Serikat. Selain hasil uji coba terhadap CAD disertai hipertensi
(bagian sebelumnya), dalam jangka panjang, perbandingan uji coba double-blind,
hipertensi ringan sampai sedang yang terkontrol adekuat pada 45% pasien yang
diberi verapamil 240 mg setiap hari, dibandingkan dengan 25% pasien yang diberi
hydrochlorothiazide 25 mg sehari, dan dibandingkan dengan 60% pasien yang
menggunakan kombinasi dari obat tersebut. Dosis yang lebih tinggi dari
verapamil mungkin memberikan efek yang lebih baik, dapat dikombinasikan
dengan diuretik, β-blocker, ACE inhibitor, ARB, atau agen kerja di sistem saraf
pusat. Selama dikombinasikan dengan α-blocker, interaksi di hepar mungkin akan
mengakibatkan hipotensi.

Verapamil untuk aritmia supraventrikuler. Verapamil diakui penggunaannya

untuk profilaksis takikardia supraventricular berulang, dan mengontrol laju
jantung padaatrial fibrilasi kronik jika diberikan bersama digoxin (perhatikan
interaksi). Pada serangan akut takikardia supraventricular, ketika tidak terdapat
depresi miokard, dosis bolus 5 sampai 10 mg (0,1-0,15 mg / kg) diberikan lebih
dari 2 menit untuk mengembalikan irama sinus dalam waktu 10 menit pada 60%
kasus (paket insert). Namun, penggunaan ini sekarang banyak digantikan oleh
adenosin intravena (lihat Gambar. 8-7). Ketika digunakan untuk atrial fibrilasi
yang tidak terkontrol tetapi harus hati-hati jika ada kegagalan jantung kiri yang
tidak dapat dikompensasi, maka verapamil dapat dengan aman diberikan (0,005
mg/kg/menit, dapat ditingkatkan) atau sebagai bolus intravena 5 mg (0,075
mg/kg) diikuti dengan dosisdua kali lipat jika diperlukan. Pada atrial flutter,
kejadian AV blok meningkat. Pada semua takikardia supraventricular, termasuk

20
atrial flutter dan fibrilasi, adanya bypass tract (WPW syndrome) merupakan
kontraindikasi verapamil.

Kegunaan lain untuk verapamil.Pada kardiomiopati hipertropik, verapamil

merupakan CCB terbaik yang telah dievaluasi. Hal ini diakuitujuan
penggunaannya di Kanada. Ketika terjadi keadaan akut, maka obat ini dapat
mengurangi gejala, mengurangi gradien saluran keluar, meningkatkan fungsi
diastolik, dan meningkatkan kinerja latihan 20% sampai 25%. Verapamil
seharusnya tidak diberikan pada pasien dengan obstruksi saluran keluar. Pada uji
coba yang tidak lama, verapamil sebagai plasebo kontrol. Pada uji perbandingan
retrospektif dengan propranolol, verapamil tampaknya menurunkan angka
kematian mendadak dan memberi angka bertahan hidup selam 10 tahun. Hasil
terbaik diperoleh dengan kombinasi myectomy septum dan verapamil. Sejumlah
besar pasien verapamil jangka panjang efek sampingnya menjadi parah, termasuk
disfungsi nodus SA dan AV, dan gagal jantung yang nyata.

Takikardia ventrikel atipikal. Beberapa pasien dengan takikardia ventrikel

terinduksi latihan mungkindikarenakan rangsang otomatisasi sebagai respon yang
baik terhadap verapamil, mungkin pada pasien muda dengan ventrikel kanan
idiopatik diikuti takikardi ventrikular (right bundle branch block dan deviasi aksis
kiri). Bagaimanapun, verapamil dapat bersifat mematikan pada ventrikular
takikardi kompleks lebar, khususnya ketika diberikan secara intravena.
Selanjutnya, kurangnya dalam mendiagnosis pasti keadaan ini, maka verapamil
harus dihindari pada takikardia ventrikel.
Untuk perlindungan pasca infark, verapamil diakui di Inggris dan di negara-
negara Skandinavia ketika β-blocker merupakan kontraindikasi. Verapamil 120
mg tiga kali sehari, mulai 7 sampai 15 hari setelah fase akut pada pasien tanpa
riwayat gagal jantung dan tidak ada tanda-tanda CHF (tapi diikuti dengan digoxin
dan diuretik) memberikan efek proteksi dan menurunkan kejadian infark berulang
dan menurunkan angka kematian sekitar lebih 25% dalam 18 bulan.

21
 Pada klaudikasio intermiten, titrasi verapamil secara hati-hati meningkatkan
kemampuan berjalan maksimal.

Ringkasan. Di antara CCBs, verapamil mampu mencakup indikasi terluas yang

telah disetujui penggunaannya, termasuk semua jenis angina (saat aktivitas,
vasospastic, tidak stabil), takikardia supraventricular, dan hipertensi. Bukti tidak
langsung menunjukkan keamanan yang baik, tapi tetap dengan risiko blok jantung
dan gagal jantung. Dibandingkan dengan atenolol pada hipertensi disertai CAD,
kejadian pasien diabetes baru berkurang, kejadian angina lebih sedikit, dan
depresi psikologis yang berkurang. Verapamil yang dikombinasikan dengan β-
blocker dapat menimbulkan risiko blok jantung; dengan demikian DHP dengan β-
blocker jauh lebih baik.

Diltiazem
Meskipun studi molekuler menunjukkan perbedaan area ikatan reseptor antara
diltiazem dan verapamil (lihat gambar 3-4), namun dalam praktik klinis keduanya
memiliki efek terapi dan kontraindikasi yang sama sehingga keduanya
diklasifikasikan kedalam golongan non-DHP atau golongan HRL (lihat gambar 3-
5). Secara klinis, diltiazem digunakan untuk mendapatkan efek terapi yang sama
dengan verapamil pada: angina pektoris, hipertensi, aritmia supraventrikuler, dan
mengontrol ritme jantung pada atrial fibrilasi atau atrial flutter (lihat gambar 3-7).
Oleh karena itu, diltiazem dianjurkan penggunaannya di Amerika Serikat dalam
pengobatan angina (effort dan vasospastic) dan hipertensi, hanya melalui
intravena yang dianjurkan pada takikardi supraventrikuler serta mengontrol irama
jantung pada fase akut. Diltiazem memiliki efek samping ringan, sama atau
bahkan lebih baik daripada verapamil; terkhusus pada tingkat kejadian konstipasi
yang jauh lebih rendah (Tabel 3-4). Disisi lain verapamil telah terdaftar terhadap
berbagai indikasi pengobatan. Apakah diltiazem kurang berefek sebagai
kardiodepresan dibanding verapamil ? Tidak ada studi klinis yang pasti
mendukung kondisi klinis tersebut.

22
Farmakokinetik. Pemberian diltiazem oral, lebih dari 90% akan diserap, tapi
bioavailabilitasnya sekitar 45% (melalui jalur metaboliame pertama di hati). Onset
aksi kerja singkat diltiazem adalah 15 sampai 30 menit (peroral), dengan
puncaknya pada 1 sampai 2 jam. Eliminasi waktu paruh 4-7 jam; maka, dosis
diberikan tiap 6 sampai 8 jam persiapan sebelum aksi kerja singkat diperlukan
untuk terapi berkelanjutan. Efek terapeutik tercapai jika konsentrasi dalam plasma
50-300 ng/mL, berikatan dengan protein 80-86%. Diltiazem diasetilisasi dalam
hati membentuk diasildiltiazem (40% dari aksi senyawa utama), yang
terakumulasi pada terapi kronik (lama). Tidak seperti Verapamil dan Nifedipin,
hanya 35% diltiazem yang dieksresikan melalui ginjal (65% melalui traktus
gastrointestinal). Karena interaksi hepatik CYP3A4, FDA memperingatkan bahwa
10 mg dosis simvastatin tidak boleh diberikan pada pasien yang menggunakan
diltiazem.
Dosis Diltiazem. Dosis diltiazem 120-360 mg, diberikan dalam dosis 4 x sehari
pada formula kerja singkat atau sekali atau dua kali sehari pada preparat onset
lambat. Cardizem SR diberikan dalam dosis dua kali sehari. Untuk penggunaan
sekali sehari, Dilacor XR telah terlisensi di Amerika Serikat dalam pengobatan
hipertensi dan angina. Diltiazem intravena (injeksi Cardizem) dianjurkan untuk
aritmia tapi tidak pada hipertensi akut. Selama perubahan fase akut pada takikardi
supraventrikular, kemudian diikuti sindrom WPW (lihat gambar 8-14) atau laju
respon vemtrikular yang lambat pada atrial fibrilasi atau atrial flutter, diberikan
0,25 mg/kg kemudian setelah 2 menit pantau EKG dan tekanan darah. Jika respon
tidak adekuat, dosis diulang 0,35 mg/kg dan dipantau setelah 2 menit. Terapi akut
biasanya diikuti dengan infus 5-15 mg/jam selama 24 jam. Overdosis diltiazem
diterapi sama pada verapamil (lihat halaman 77).

Efek Samping. Normalnyaefek samping dari preparat dasar memiliki sedikit dan
terbatas hanya sakit kepala, pusing, edema pergelangan kaki pada 6-10% pasien
(lihat Tabel 3-4). Pemberian Diltiazem dosis tinggi (360 mg setiap hari) akan
menyebabkan konstipasi. Ketika preparat onset cepat digunakan pada hipertensi,
maka efek sampingnya menyerupai plasebo. Meskipun demikian, bradikardi dan

23
 AV blok derajat I dapat terjadi pada semua preparat diltiazem. Dalam kasus
penggunaan diltiazem intravena, memiliki efek samping mirip dengan verapamil
intravena, termasuk hipotensi dan kemungkinan risiko detak jantung dan AV blok
derajat tinggi ketika terdapat gejala dini penyakit gangguan nodus. Pada pasien
post infark dengan riwayat fungsi LV yang buruk, angka kematian meningkat
pada diltiazem, tidak menurun. Ruam kulit yang parah seperti dermatitis
eksfoliatif kadang ditemukan.

Kontraindikasi. Kontraindikasi mirip dengan verapamil (lihat Gambar 3-8, Tabel

3-3.): sebelum tampak gambaran depresi dari sinus atau nodus AV, hipotensi,
gagal jantung, dan sindrom WPW. Kegagalan pasca infark LV dengan fraksi
ejeksi kurang dari 40% merupakan kontraindikasi jelas.

Interaksi dan kombinasi obat. Tidak seperti verapamil, efek diltiazem pada
tingkat digoxin darah sering ringan atau diabaikan. Seperti dalam kasus
verapamil, terdapat interaksi hemodinamik yang diharapkan dengan 𝛽-blocker.
Meskipun demikian, diltiazem dan𝛽-blocker dapat digunakan untuk
pegobatanangina sehingga dapat diawasi agar tidak berlanjut bradikardia atau AV
blok atau hipotensi. Diltiazem dapat meningkatkan bioavailabilitas propanolol,
mungkin dengan menduduki area ikatan situs diltiazem (package insert). Kadang-
kadang diltiazem disertai DHP digunakan untuk spasme refraktori arteri koroner,
alasannya adalah bahwa dua area ikatan yang berbeda pada saluran kalsium yang
terlibat (lihat Gambar. 3-4). Diltiazem ditambah nitrat kerja panjang dapat
menyebabkan hipotensi berlebihan. Seperti dalam kasus verapamil, tapi mungkin
kurang demikian, diltiazem dapat menghambat CYP3A sitokrom, yang
diharapkan dapat meningkatkan kadar siklosporin, ketokonazole, carbamazepine
(Tegretol), dan sildenafil. Sebaliknya, cimetidine menghambat sistem sitokrom
hati dalam memetabolisme diltiazem sehingga akan meningkat dalam sirkulasi.

Tabel 3-4
Laporan Efek Sampig dari Tiga Prototipikal CCB dan Dihidropiridin Kerja Panjang
Verapamil Diltiazem Diltiazem Nifedipin Nifedipin Amlodipin Felodipin

24
 Cover-HS Kerja XR atau e e XL, e 10 mg e ER 10
(%) Pendek CD (%) Kapsule* CC, mg (%)
(%) (%) GITS
(%)
Ruam Wajah <1 0-3 0-1 6-25 0-4 3 5
Nyeri Kepala < plasebo 4-9 < plasebo 3-34 6 < plasebo 4
Palpitasi 0 0 0 Rendah- 0 4 1
Pusing, penglihatan 5 6-7 0 25 2-4 2 4
kabur 12 4 1-2 12 1 0 0
0 6-10 2-3 0 10-30 10 14
Konstipasi
0 0 0 6 0 0 0
Edema pergelangan
kaki Rendah-
Angina terprovokasi 14
CCB, Calcium Channel Blocker
*Tidak lama digunakan di Amerik Serikat
Data dari Ople LH, Penggunaan Klinis obat kalsium antagois. Bosto: Kluwer; 1990, hal. 197.
Efek samping dosis terkait; tidak ada perbedaan jelas antara CCCB. Persentase plasebo dibenarkan.

Penggunaan Klinis Diltiazem

Sindrome Iskemik.Manfaat diltiazem pada angina stabil kronis setidaknya sama

baiknya dengan propanolol, dan dosis dititrasi 120-360 mg per hari (lihat Tabel 3-
2). Pada angina tidak stabil dengan istirahat, ada satu yang baik meskipun
penelitian kecil menunjukkan bahwa diltiazem intravena (tidak berlisensi untuk
tujuan ini di Amerika Serikat) menangani nyeri yang lebih baik daripada nitrat
intravena, dengan follow up selama 1 tahun. Padaangina prinzmetal, diltiazem
240-360 mg/hari mengurangi jumlah episode nyeri.

Diltiazem untuk hipertensi. Dalam studi hasil jangka panjang yang besar pada
lebih dari 10.000 pasien, uji coba Nordic Diltiazem (NORDIL), diltiazem
ditambah ACE inhibitor jika diperlukan untuk mencapai tujuan tekanan darah
efektif dalam mencegah penggunaan kombinasi primer sebagai lini terakhir terapi
kardiovaskular yakni diuretik, 𝛽-blocker, atau keduanya.Dalam studi kecil VA
multisenter, diltiazem adalah yang terbaik di antara lima agen (atenolol, thiazide,
doxazosin, dan kaptopril) dalam mengurangi tekanan darah, dan sangat efektif
pada pasien dewasa yang lebih tua dan putih dibandingkan pasien kulit hitam.
Meskipun demikian, pengurangan hipertrofi LV pada 1 tahun masa tindak lanjut,
memungkinkan karena formulasi diltiazem kerja pendek digunakan.

25
Sifat antiaritmia diltiazem. Efek elektropsikologi utama adalah satu-satunya
depresan di nodus AV; periode refraktori fungsional dan efektif diperpanjang oleh
diltiazem, sehingga diltiazem digunakan untuk menghentikan serangan
supraventrikuler takiaritmia dan penurunan secara cepat respons ventrikel pada
atrial flutter atau atrial fibrilasi. Hanya diltiazem intravena yag telah disetujui
untuk tujuan ini di Amerika Serikat (lihat "Dosis Diltiazem" sebelumnya dalam
bab ini). Diltiazem oral dapat digunakanelektif serta sebagai profilaksis (90 mg
tiga kali sehari) paling sering pada supraventrikuler takiaritmia (diltiazem oral
tidak disetujui untuk digunakan ini di Amerika Serikat atau Inggris). Sindrom
WPW merupakan kontraindikasi untuk diltiazem.

Transplantasi jantung. Diltiazem berefek sebagai profilaksis untuk membatasi

perkembangan ateroma koroner pasca transplantasi, tidak bergantung pada
pengurangan tekanan darah.

Ringkasan. Diltiazem, dengan profil efek samping rendah, memiliki kelebihan

dalam terapi angina pektoris, efek vasodilatasi perifer, gambaran konstriksi
koroner yag terinduksi latihan, efek inotropik negatif, dan penghambatan nodus
sinus. Tidak ada hasil studi yang membandingkan diltiazem dan verapamil.
Seperti dalam kasus verapamil, kombinasi dengan 𝛽-bloker umumnya tidak
disarankan.

Nifedipine, DHP Pertama

Efek utama dari DHP, mudah terjadi: dilatasi arteriol (lihat Gambar 3-5.). Efek
inotropik negatif langsung biasanya sebanding dengan efek arteriol dan refleks
stimulasi adrenergik (lihat Gambar. 3-6), kecuali pada pasien dengan gagal
jantung.
Kapsul nifedipin kerja sigkat pertama kali diperkenalkan di Eropa dan
Jepang sebagai Adalat, dan kemudian menjadi Procardia terlaris di Amerika
Serikat. Pada angina, terutama digunakan untuk spasme koroner, yang pada waktu

26
itu dianggap menjadi dasar terjadinya angina tidak stabil. Sayangnya tidak
menjadi perhatian yang cukup terbayarkan untuk tiga studi negatif yang penting,
sehingga menjadi peringatan dalam melawan angina tidak stabil dalam edisi
sebelumnya buku ini. Nifedipine kapsul kini hanya pengobatan pilihan ketika
secara intermitten digunakan untuk kondisi seperti serangan angina vasospastic
atau fenomena Raynaud.

Formula Nifedipine Kerja Panjang

Akhir dari bagian besar ini secara garis besar difokuskan pada formula nifedipine
kerja panjang (Procardia XL di Amerika Serikat, Adalat LA dimana-mana: Adalat
CC) yag sekarang secara luas digunakan dalam pengobatan hipertensi, serangan
angina, dan vasospastik pada angina.

Farmakokinetik. Hampir semua nifedipine yang beredar di metabolisme hati

oleh sitokrom P-450 menjadi metabolit tidak aktif (metabolismetinggi lintas
pertama) yang sebagian besar diekskresikan dalam urin. Pada obat kerja panjang,
tablet sensitif terhadap tekanan osmotik (GITS nifedipine, dipasarkan sebagai
Procardia XL atau Adalat LA) melepaskannifedipine dari inti air dalam tablet
pada saluran GI (lihat Tabel 3-2). Proses ini menghasilkan efek terapeutik di darah
stabil sekitar 20 sampai 30 ng/mL selama 24 jam. Dengan sistem inti-core (Adalat
CC), kadar dalam darah selama 24 jam lebih bervariasi, dengan rasio puncak 41%
menjadi 91%.

Dosis nifedipine. Dalam upaya serangan angina (effort angina), dosis harian yang
biasa 30 sampai 90 mg Procardia XL atau Adalat LA (Adalat CC tidak terlisensi di
Amerika Serikat untuk terapi angina). Dosis titrasi penting untuk menghindari
nyeri iskemik yag terselubung pada beberapa pasien. Pada angina akibat
terinduksi dingin atau spasme koroner, pada dosis dan kapsul yang sama (total
dosis harian yang sama) memungkinkan timbulnya onset paling cepat. Pada
hipertensi, dosis standar adalah 30 sampai 90 mg sekali sehari dari Procardia XL
atau Adalat CC. Pada orang dewasa yang lebih tua atau pada pasien dengan

27
 penyakit hati yang berat, dosis harus dikurangi.

Kontraindikasi dan Peringatan (Gambar 3-9, Tabel 3-5). Dalam hal ini adalah
stenosis aorta berat atau kardiomiopati hipertrofi obstruktif (berbahaya pada
tekana darah yang tinggi), gagal jantung yang jelas secara klinis atau disfungsi LV
(penambahan efek inotropik negatif), angina tidak stabil dengan terapi infark
(tanpa adanya penggunaan𝛽-bloker yang jelas), dan tanda adanya hipotensi.
Kontraindikasi relatif adalah intoleransi subjek terhadap nifedipine dan efek
samping sebelumnya. Pada wanita hamil, nifedipine seharusnya hanya digunakan
jika memberikan manfaat lebih besar daripada risiko embriopati (percobaan;
kategori C kehamilan, lihat Tabel 12-10).

Gambar 3-9. Kontraindikasi Dihidropiridin (DHP) Dalam hal ini adalah stenosis aorta
berat atau kardiomiopati hipertorfi obstruktif, dan gagal jantung. Angina tidak stabil
(dengan terapi infark) merupakan kontraindikasi yang kurang dikombinasikan
penggunaannifedipine dengan terapi beta bloker pada curiga terjadiya spasme koroner.
AV, atrioventricular; SA, sinoatrial. (Gambar © L.H. Opie, 2012).

Tabel 3-5
Penggunaan Oral Dihidropiridin Kerja Panjang
Agen Dosis dan Uji Farmakokinetik dan Efek Samping Interaksi dan Perhatian
Coba Mayor Metabolisme danKontraindikasi
Amlodipine 5-10 mg, 1 x sehari Tmax 6-12 jam. Edema, pusing, Pemanjangan t1/2 hingga 56 jam
(ALLHAT, VALUE, Cepat tapi kemerahan, palpitasi. KI pada gagal hati. Pengurangan dosis,
ASCOT) metabolisme lambat : stenosis aorta berat, juga pada orang tua dan pada
di hati, 90% kardiomiopati obstruktif, pasien dengan gagal jantung.
metabolit inaktif; gagal jantung kiri, Metabolisme di hati melalui
60% di ginjal; t1/2 angina tidak stabil infark CYP3A4, interaksi dengan
35-50 jam. miokard. Amlodipine simvastatin (tidak lebih dari 20

28
 Bertahan dalam boleh digunakan pada mgsimvastatin, berdasarkan
darah 7-8 hari CHF kelas 2 atau 3, tapi rekomendasi FDA), atorvastatin
sebaiknya tidak dan lovastatin. Jus aggur: hati-hati
diberikan. digunakan dapat menyebabkan
interaksi obat menjadi tidak stabil.
Nifedipine yang 30-90 mg, 1 x Sabil dalam darah ES: nyeri kepala, edema Terjadiya depresi jantung kiri
memanjang, sehari (INSIGHT, pada 24 jam. Onset pergelaga kaki. KI: dengan terapi tambahan𝛽-blocker.
berupa XL, LA, ACTION) lambat, rata-rata 6 stenosis aorta berat, Dianjurkanpada angina tidak stabil
GITS, Adalat jam kardiomiopati obstruktif, tanpa 𝛽-blocker. Nifedipine melalui
CC; Procardia gagal jantung kongestif. CYP 3A4 yag berinteraksi dengan
XL Angina tidak stabil tanpa simvastatin (batas simvastatin
𝛽-blocker. hingga 20 mg) dan bisa pada
atorvastatin, lovastatin. Simetidine
dan penyakit hati meningkatkan
kadarnya dalam darah.
Felodipine ER 5-10 mg, 1 x sehari Tmax 3-5 jam. Edema, nyeri kepala, Dosis dikurangi pada penggunaan
(Plendil) (HOT) Metabolisme kemerahan. KI sama simetidine, usia, penyakit hati.
lengkap di hati (P- seperti diatas kecuali Antikonvulsan meningkat
450) menjadi gagal jantung kongestif metabolisme dihati; jus anggur
metabolit inaktif kelas 2 dan 3. menurukan kerja CYP3A4 dan
dikeluarkan 75% ditandai meningkatnya felodipine
melalui urin, t1/2 22- dalam darah.
27 jam

Efek samping ringan. Edema bilateral pada pergelangan kaki disebabkan oleh
nifedipine menyusahkan pasien tetapi bukan karena gagal jantung; jika
diperlukan, bisa diobati dengan pengurangan dosis, dengan diuretik konvensional,
atau dengan ACE inhibitor. Nifedipine sendiri memiliki efek diuretik ringan.
Preparat fedipine dirilis secara luas (Procardia XL), produsen mengklaim bahwa
efek samping telah dibatasi hanya berupa sakit kepala (hampir dua kali lipat yang
ditemukan dalam kontrol) dan edema pergelangan kaki (tergantung dosis, 10%
pada 30 mg per hari, 30% pada 180 mg per hari). Insiden efek samping yang
ringan berupa vasodilatasi akut, seperti kemerahan dan takikardia, dikarenakan
lambatnya kenaikan kadar DHP dalam darah.

Efek samping yang parah atau jarang terjadi. Pada pasien dengan disfungsi
LV, efek inotropik negatif yang langsung bisa menjadi masalah serius. Efek
samping yang jarang terjadi berupa kompatibel dengan efek hipotensi berlebih
dan perfusi organ yang rendah, yaitu iskemia miokard atau bahkan infark, iskemia
retina dan otak, dan gagal ginjal. Efek samping yang tidak biasa lainnya termasuk
kram otot, mialgia, hipokalemia (melalui efek diuretik), dan pembengkakan gusi.

29
Interaksi obat. Simetidin dan jus buah anggur (dalam jumlah besar) menghambat
sistem enzim CYP3A4 P-450 di hati terhadap metabolisme nifedipine, sehingga
secara substansial kadarnya meningkat dalam darah. Fenobarbital, fenitoin, dan
rifampisin merangsang metabolisme ini sehingga kadar nifedipine dalam darah
rendah. Dalam beberapa laporan, kadar digoxin dalam darah meningkat. Anestesi
volatile mengganggu regulasi kalsium miokard dan memiliki efek penghambatan
tambahan bagi pengguna nifedipine.

Rebound setelah penghentian terapi nifedipin. Pasien dengan vasospastik

angina, produsen merekomendasikan dosis dikurangi.

Keracunan nifedipine. Pada kasus ini terjadi hipotensi,blok SA dan AV, dan
hiperglikemia. Pengobatan adalah dengan infus kalsium dan dopamin (lihat juga
"Amlodipine: Pertama dari DHPs Generasi Kedua" kemudian dalam bab ini).

Kombinasi dengan 𝛽-blocker dan obat-obatan lainnya. Pada pasien dengan

fungsi ventrikel kiri yang masih wajar, nifedipine dapat secara bebas
dikombinasikan dengan 𝛽-bloker (Gbr. 3-10), asalkan hipotensi berlebih dapat
diwaspadai. Pada disfungsi jantung kiri, efek inotropik negatif yang bertambah
dapat memicu gagal jantung. Pada terapi usaha angina vasospastik, nifedipine
sering dikombinasikan dengan nitrat. Dalam terapi hipertensi, nifedipine dapat
dikombinasikan dengan diuretik, 𝛽-blocker, metildopa, ACE-inhibitor, atau ARB.
Kombinasi dengan prazosin atau (dengan ekstrapolasi) interaksi 𝛼-bloker lain
dapat menyebabkan hipotensi yang merugikan.

Penggunaan Klinis Nifedipine Kerja Panjang pada Angina.

Effort Angina. Di Amerika Serikat saja Procardia XL dan Adalat CC tidak
terlisensi untuk angina effort, saat 𝛽-bloker dan nitrat tidak efektif atau tidak dapat
ditoleransi. Sedangkan nifedipine kapsul secara sederhana meningkatkan denyut
jantung (yang mungkin memperburuk angina), pelepasannifedipine yang luastidak

30
merubah denyut jantung. Dalam studi ACTION pada pasien dengan penyakit
koroner stabil, salah satu penelitian terbesar pada effort angina (N ≈ 7,800), 80%
sudah menerima 𝛽-bloker, manfaat utama nifedipine kerja panjang kurang
meimbulkan gagal jantung, angiografi koroner berkurang dan operasi bypass
berkurang. Dalam substudi retrospektif pada hipertensi (dengan tekanan darah
awal 151/85 mmHg menurun ke 136/78 mmHg) gagal jantung baru menurun 38%
dan stroke utamanya menjadi sebesar 32%, tanpa mengubah kematian akibat
penyakit jantung.

Gambar 3-10. Ditujukan pada efek hemodinamik dari Chalsium Channel blocker (CCB),
secara tunggal atau dikombinasikan dengan𝛽-blocker (𝛽2). Catatan pada beberapa efek
ini didasarkan uji data pada hewan dan secara khusus menjadi perhatian penggunaannya
terhadap manusia. AV, atrioventrikular; D, diltiazem; DHP, dihidydropiridin; SA,
sinoatrial; V, verapamil. (Gambar © L.H. Opie, 2012).

Sindrom koroner akut. Pada angina Prinzmetal vasospastik, nifedipine

membantu secara konsisten. Dalam sindrom koroner akut lainnya, nifedipine tidak
boleh digunakan.

Hipertensi sistemik. Nifedipine kerja panjang dan DHP lainnya semakin banyak
digunakan. Hasil studi utama nifedipine oleh GITS, INSIGHT, menunjukkan

31
bahwa tingkat kematian dan hasil yag besar menjadi setara bila terhadap diuretik,
dengan kurangnya pasien baru diabetes atau gout atau penyakit pembuluh darah
perifer dan gagal jantung. Bentuk kapsul tidak terlisensi untuk hipertensi di
Amerika Serikat karena vasodilatasi intermiten dan terbatasnya refleks adrenergik,
serta durasi kerja singkat. Procardia XL dan Adalat CC, bagaimanapun telah
disetujui dan dosis awalnya 30 mg sekali sehari sampai 90 mg per hari.

Proteksi pembuluh darah. Pada dasarnya hal tersebut menarik dan secara klinis
menujukkan bahwa nifedipine dan CCB lainnya memiliki kualitas pembuluh
darah yag terlindungi, terutama pembuluh darah karotis.

Ringkasan. Nifedipine kerja panjang secara luas digunakan sebagai vasodilator

arteri yang kuat dengan beberapa efek samping yang serius dan kini menjadi
bagian dari terapi yang diterima dari peyakit hipertensi dan atau angina Prinzmetal
vasospastik. Pada hipertensi, memberikan hasil yang setara dengan diuretik.
Nifedipine kerja panjang terutama diuji dengan baik pada pasien hipertensi
disertai angina ketika ditambahkan 𝛽-bloker, seperti dalam studi ACTION.
Namun, pada angina tidak stabil saat istirahat, nifedipin dalam tiap formula tidak
boleh digunakan sebagai monoterapi, kecuali angina vasospastic adalah diagnosis
kerja. Beberapa kontraindikasi nifedipine (terlepas dari stenosis aorta berat,
kardiomiopati obstruktif, atau gagal jatug kiri), dan hati-hati dikombinasikan
dengan𝛽-blocker. Efek samping vasodilatasi termasuk sakit kepala dan edema
pergelangan kaki.

Amlodipine: Lini pertama dari DHP Generasi Kedua

Keunggulan spesifik amlodipine yang utama (Norvasc, Istin di Inggris) adalah (1)
onset lambat dan durasinya lama (lihat Tabel 3-5) dan (2) pengalaman yang
banyak digunakan pada terapi hipertensi. Ini adalah yang pertama dari CCB kerja
panjang "generasi kedua". Ia mengikat ke area yang sama seperti DHP lainnya
(berlabel N pada Gambar. 3-4). Secara alami molekul yang terikat tidak
sepenuhnya khas, dengan asosiasi dan disosiasi sangat lambat, sehingga onset dan

32
offset pada blok saluran lambat. Selain itu, ia juga terikat ke area yang sama
seperti verapamil dan diltiazem, meskipun pada tingkat yang lebih rendah,
sehingga sifat ikatannya dianggap unik telah dibenarkan.

Farmakokinetik. Kadar puncak dicapai setelah 6 sampai 12 jam, diikuti dengan

metabolisme luas dihati mejadi metabolit tidak aktif. Kadar plasma meningkat
selama dosis kronis mungkin karena waktu paruhya sangat panjang. Hilangnya
waktu paruh adalah 35 sampai 48 jam, meningkat sedikit pada dosis yag lama.
Pada orang dewasa yang lebih tua, klirens berkurang dan dosis mungkin perlu
dikurangi. Mengenai interaksi obat, tidak berpengaruh pada tingkat digoxin telah
ditemukan, juga tidak ada interaksi dengan cimetidine (berbeda dengan verapamil
dan nifedipin). Karena interaksi CYP3A4 hati, FDA memperingatkan bahwa dosis
20 mg simvastatin tidak boleh melebihi pada pasien yang memakai amlodipine.
Tidak diketahui efek dari jus aggur.

Hipertensi. Amlodipine memiliki catatan luar biasa dalam uji utama tekanan
darah (Tabel 3-6). Sebagai monoterapi awal, dosis awal yang umum adalah 5-10
mg per hari. Dalam uji coba mayor pada hipertensi ringan terhadap kelompok-
baya lebih dari 4 tahun, amlodipine 5 mg sehari ditoleransi baik dibandingkan
dengan 𝛼-blocker, 𝛽-blocker, diuretik, dan ACEinhibitor. Dalam studi terbesar
hasil, ALLHAT, amlodipine memiliki hasil primer yang sama (penyakit jantung
koroner fatal dan non-fatal) sebagai diuretik dan kelompok ACE-inhibitor, tetapi
kejadian gagal jantung meningkat sekaligus mengurangi pasien baru diabetes.
Dalam uji coba mayorlain, ASCOT-BP Lowerig Arm, amlodipine biasanya
dikombinasi dengan ACE inhibitor perindopril memberi hasil yang jauh lebih baik
daripada β-blocker yang dikombinasikan dengan diuretik. Secara khusus, semua
kejadian kardiovaskular mengalami penurunan termasuk gagal jantung, pasien
baru diabetes berkurang, dan penurunan angka kematian.
Penentuan studi ACCOMPLISH, membandingkan pengobatan
antihipertensi awal dengan benazepril ditambah amlodipine dibandingkan
benazepril ditambah hidroklorotiazid, dihentikan lebih awal sebagai kombinasi

33
inhibitor ACE-CCB jelas lebih unggul dari ACE inhibitor-diuretik. Kedua hasil
akhir primer dan sekunder berkurang sekitar 20%. Untuk kematian
kardiovaskular, nonfatal MI, dan stroke fatal, denyut jantung adalah 0,79 (indeks
95% jantung, 0,67-0,92; P 5 0,002). Ketika cocok dalam mengurangi tekanab
darah secara jelas memiliki manfaat yang sama. Perkembangan nefropati
diperlambat ke derjat yang lebih berat dengan kombinasi ini.
Pada diabetes tipe 2 yang hipertensi, ALLHAT menunjukkan bahwa amlodipine
sama efektifnya dengan diuretik, relatif berisiko penyakit kardiovaskular. Dalam
nefropati diabetik lanjut, amlodipine dibandingkan dengan irbesartan dalam
melindungi dari terjadinya infark miokard, dimana irbesartan menurunkan gagal
jantung dan perkembangan nefropati.

Tabel 3-6
Amlodipine : Hasil Uji Coba Mayor terhadap Hipertensi
Akronim Jumlah dan durasi Membandingkan Hasil Akhir
ALLHAT30 9048 pada lengan Amlodipin vs lainnya Sama terjadinya
amlidipine (diuretik, ACE penyakit jantung
ihibitor, 𝛼-blocker) kongestif, stroke,
semua kasus penyebab
kematian, target
tekanan darah sama;
gagal jantung,
kurangnya pasien baru
diabetes
ASCOT23 18.000 pasien, 5 Amlodipine vs ateolol Penurunan angka
tahun, tekanan darah : generasi 2: A + kematian, penuruna
160/100 atau 140/90 peridopril vs ateolol + angka kejadian
saat terapi; usia 40-80; thiazide kardiovaskular
3+ untuk faktor risiko
terjadi peyakit jantung
koroner
VALUE 15, 245 pasien, usia Amlodipine vs Sama hasilnya
Amlodipine49 50+, tekanan darah valsartan + thiazide penyakit jantung dan
utama 155/87 mmHg angka kematian yang
sama.
ACCOMPLISH8,9 11.506 pasien yang Beazepril + Rasio hazard untuk
berisiko tiggi amlodipine vs kematian
beazepril + kardiovaskular, infark
Hidroklorothiazide miokar non fatal, dan
stroke non fatal (CI,
0.67-0.92; P=0.002)
ACCOMPLISH, Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with
Systolic Hypertension; ACE, angiotensin-converting enzyme; ALLHAT, Anti-hypertensive and Lipid-
Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial; ASCOT, Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; CI,
confidence intervals; VALUE, Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial.

34
Effort angina dan penyakit arteri koroner. Amlodipine sudah teruji dengan baik
dalam upaya terapi angina, dengan efek antianginal selama 24 jam, dan sering
lebih baik ditoleransi daripada β-blocker. Dalam CAMELOT amlodipine
diberikan selama 2 tahun untuk 663 pasien dengan angiografi CAD; dengan
amlodipine penurunan kejadian kardiovaskular sebesar 31% dibandingkan
enalapril meskipun pengurangan Tekaa Darah serupa. Meskipun volumenya
ateroma jatuh dalam uji ini, lumen arteri tidak berubah. Di PREVENT, amlodipine
diberikan kepada pasien dengan penyakit angiografi koroner telah mengurangi
ukuran hasil setelah 3 tahun. Latihan megiduksi iskemia yang lebih efektif
dikurangi dengan amlodipine dibandingkan dengan atenolol b-blocker, sedangkan
iskemia rawat jalan yang lebih baik dikurangi dengan atenolol, dan untuk kedua
pengaturan kombinasi adalah yang terbaik. Namun, kombinasi CCB-β-blocker
sering kurang dimanfaatkan, bahkan dalam "diterapi secara optimal" upaya angina
stabil, sebagai salah satu diklaim COURAGE. Latihan menginduksi iskemia pada
dasarnya untuk angina. Setelah rasa sakit angina yang lega dengan nitrat, fraksi
ejeksi berlangsung sekitar 30 menit untuk fase pemulihan, manifestasi dari pasca
iskemik luar biasa. Amlodipine secara jelas melemahkan efek luar biasa tersebut,
berdasarkan hipotesis dikarenakan kalsium yang berlebihan diseluler mendasari
kejadian ini. Pada angina Prinzmetal vasospastik, indikasi lain terlisensi bahwa
amlodipine 5 mg sehari mengurangi gejala dan perubahan ST. Untuk perlindungan
kardiovaskuler terhadap hipertensi, amlodipine merupakan obat utama yang
tercatat di studi ASCOT dalam mengurangi angka kematian, stroke, dan kejadian
berat lainnya.

Kontraindikasi, peringatan, dan efek samping. Amlodipine memiliki

kontraindikasi sama DHPs lainnya (lihat Gambar. 3-9). Hal ini belum teruji pada
angina tidak stabil, infark miokard akut dan kondisi lanjutan. Prinsip pertama
sangat disarankan bahwa hal itu tidak boleh digunakan tidak bersama𝛽-blocker.
Pada kelompok gagal jantung, CCB sebaiknya dihindari namun amlodipine dapat
ditambahkan, misalnya, untuk kontrol yang lebih baik dari angina. Dalam

35
penyakit jantung dosis harus dikurangi. Efek samping, edema perifer yang paling
merepotkan, terjadi pada sekitar 10% pasien pada 10 mg setiap hari (lihat Tabel 3-
4). Pada wanita lebih edema (15%) dibandingkan pada laki-laki (6%). Selanjutnya
secara signifikansi menyebabkan pusing (3% sampai 4%) dan kemerahan (2%
sampai 3%). Dibandingkan dengan verapamil, edema lebih umum tapi sakit
kepala dan konstipasi yang kurang umum. Dibandingkan dengan plasebo, sakit
kepala tidak bertambah (paket insert). Amlodipine memberikan kualitas hidup
yang sangat baik dibandingkan dengan agen lain dalam studi TOMH.

Ringkasan. Waktu paruh amlodipine sangat panjang, ditoleransi baik, dan tiadak
adanya interaksi obat (pengecualian: dosis tinggi simvastatin) membuatnya
menjadi efektif digunakan sekali sehari sebagai antianginal dan antihipertensi,
aturan penggunaannya yang membedakan dari agen yang baik dua kali atau tiga
kali sehari. Efek samping sedikit; edema pergelangan kaki adalah efek samping
utama. Latihan mengiduksi iskemia lebih efektif dikurangi dengan amlodipine
dibandingkan dengan atenolol β-blocker, dan bila dikombinasikan lebih baik.
Namun, kombinasi CCB-β-blocker sering kurang dimanfaatkan, bahkan dalam
beberapa studi melaporkan "diperlakukan secara optimal" effort angina stabil.
Terapi berbasis amlodipine dalam studi ASCOT penting dalam hipertensi
memberikan perlindungan kardiovaskular luas, sehingga menghilangkan
keyakinan yang menyatakan bahwa CCB memiliki beberapa efek samping.

Felodipin
Felodipine (Plendil ER) merupakan sifat standar DHPs kerja panjang lainnya. Di
Amerika Serikat, hanya terlisensi untuk hipertensi dalam dosis awal 5 mg sekali
sehari, kemudian meningkat menjadi 10 mg atau menurun menjadi 2,5 mg sesuai
yang diperlukan. Sebagai monoterapi, itu kira-kira sama efektifnya dengan
nifedipine. Felodipin monoterapi awal adalah dasar dari sebuah studi yang sangat
besar hasilnya (Tinggi Hipertensi [HOT]) di Skandinavia di mana tujuannya
adalah untuk membandingkan penurunan TD untuk tingkat yang berbeda
diastolik, 90, 85, atau 80 mm Hg. Kombinasi dengan agen lain seperti ACE

36
inhibitor dan β-blocker sering diperlukan untuk mencapai tujuan. Hasil terbaik
ditemukan dengan kelompok TD terendah pada penderita diabetes, di antaranya
seperti mortalitas kardiovaskular berkurang. Felodipin, seperti DHP lain, baik
dikombinasikan dengan β-blocker. Ada dua catatan interaksi obat: cimetidine,
yang meningkatkan kadar felodipin darah, dan antikonvulsan, yang nyata
menurunkan kadar, keduanya, mungkin bertindak pada tingkat enzim hati. Jus
anggur jelas menghambat metabolisme. Selektivitas vaskular tinggi pada
felodipin, menyebabkan pengujian ekstensif pada gagal jantung, namun
pencapaiayannya tidak ada manfaat berkelanjutan dalam jumlah besar studi Ve-
Heft-III di mana telah ditambahkan ke terapi konvensional.
Geerasi Kedua yang Lain dari DHP
DHP generasi kedua termasuk dalam urutan abjad, benidipine, cilnidipine,
isradipin, lasidipin, lercanidipine, nicardipine, dan nisoldipin. Tampaknya tidak
ada alasan khusus untuk memilih salah satu dari ini bukan agen yang jauh lebih
baik dipelajari dengan berbagai hasil seperti amlodipine, nifedipine, dan felodipin
kecuali bahwa (1) cilnidipine lebih renoprotektif dari amlodipine dalam sebuah
penelitian kecil yang harus diperpanjang dan (2) penggunaan lasidipin diperkuat
oleh sebuah studi skala besar dengan jangka panjang tindak lanjut. Lasidipin (2-6
mg sehari, hanya di Eropa dan Inggris) sangat lipofilik dan karena itu
memungkinka perlindungan pembuluh darah. Dalam sidang ELSA perkembangan
aterosklerosis karotid yang melambat bila dibandingkan dengan atenolol,
meskipun pengurangan TD rawat jalan -7 / -5 mm Hg kurang dari dengan b-
blocker (-10 / -9 mm Hg). Lasidipin juga membatasi pengembangan sindrom
metabolik dan diabetes baru baru. Lasidipin meyebabkan kurangnya edema
pergelangan kaki dalam perbandingan langsung dengan amlodipine. Benidipine,
dipelajari dengan baik di Jepang, pusat remodeling jantung sebagian melalui
oksida nitrat, dan hipertensi (dosis 4 mg / hari) bila dikombinasikan dengan ARB,
b-blocker, atau diuretik thiazide adalah sama efektif untuk pencegahan kejadian
kardiovaskular mayor dan pencapaian sasaran TD. Dalam uji coba pasca-MI kecil,
benidipine sama efektifnya dengan b-blokade dalam mengurangi kejadina
penyakit kardiovaskuler.

37
Dihidropiridin Generasi Ketiga
Generasi ketiga DHP. CCB menghambat saluran kalsium T pada sel-sel otot
pembuluh darah seperti yang terlokalisasi pada arteriol post glomerular.
Sayangnya, hal tersebut memiliki awal yang agak keras ketika agen prototipe,
mibefradil, harus ditarik setelah serangkaian penelitian berhasil karena efek
samping di hati. Sekarang diminati agen baru, manidipine. Dalam studi
DEMAND pada 380 subyek selama rata-rata 3,8 tahun, dikombinasikan
manidipine dan terapi ACE-inhibitor keduanya mengurangi peristiwa
makrovaskular dan albuminuria pada pasien hipertensi dengan diabetes mellitus
tipe 2, sedangkan inhibitor ACE tidak. Mekanisme yang diusulkan mengurangi
resistensi post glomerular dan penurunan tekanan intraglomerular. Efek
kardioprotektif melampaui peningkatan TD dan kontrol metabolik. Memburuknya
resistensi insulin hampir sepenuhnya dicegah pada mereka yang menggunakan
terapi kombinasi, yang menunjukkan efek tambahan mungkin manidipine-
dimediasi aktivasi adiposit Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor-g. Para
penulis memperkirakan bahwa sekitar 16 subjek harus dirawat dengan terapi
kombinasi untuk mencegah satu kejadian kardiovaskular utama. Percobaan jauh
lebih besar diperlukan untuk menempatkan CCB generasi ketiga yag jelas pada
peta terapi.

Rigkasan
1. Spektrum penggunaan. CCBs (kalsium antagonis) yang banyak digunakan
dalam terapi hipertensi dan kurang dimanfaatkan dalam upaya angina.
Mekanisme utama dari tindakan adalah dengan calcium channel blokade di
arteriol, dengan perifer atau koroner vasodilatasi sehingga menjelaskan
dampak besar dalam hipertensi dan dalam upaya angina. The HRL CCBs
memiliki efek inotropik terkemuka negatif, dan menghambat sinus dan
node AV. Efek penghambatan di jantung tidak ada atau diredam dalam
DHP, nifedipine adalah prototipe, sekarang bergabung dengan amlodipine,
felodipin, dan lain-lain. Dari jumlah tersebut, amlodipine sangat banyak

38
 digunakan pada hipertensi dengan manfaat terbukti. Dalam kelompok,
DHP lebih selektifvaskular dan lebih sering digunakan pada hipertensi
dibandingkan dengan agen HRL, juga disebut non-DHPs. Hanya non-
DHP, verapamil dan diltiazem, memiliki sifat antiaritmia dengan
menghambat AV node. Kedua DHP dan non-DHPs digunakan terhadap
upaya angina, meskipun bertindak melalui mekanisme yang berbeda dan
sering kurang dimanfaatkan terutama di Amerika Serikat
2. Keamanan dan kemanjuran. Keprihatinan serius sebelumnya tentang
keamanan jangka panjang dari kelompok CCBs telah dibatalkan oleh
tujuh hasil studi besa pada hipertensi, dengan satu pada angina pectoris.
Meskipun demikian, seperti halnya dengan semua obat, perigata dan
kontraindikasi perlu diperhatika
3. Penyakit jantung iskemik. Semua CCB bekerja melawan upaya angina,
dengan efikasi dan keamanan agak mirip dengan b-blocker. Hasil Studi
Terbesar angina, ACTION, menunjukkan manfaat menambahkan DHP
panjang bertindak untuk sebelumnya b-blokade. Dalam angina tidak stabil
DHP secara khusus kontraindikasi dengan tidak adanya b-blokade karena
kecenderungan mereka untuk refleks aktivasi adrenergik vasodilatasi.
Meskipun penggunaan HRL non-DHP di angina tidak stabil relatif baik
didukung oleh data, dalam praktek telah digantikan oleh b-blocker. Pada
pasien postinfark, verapamil dapat digunakan jika b-blokade tidak
ditoleransi atau kontraindikasi, asalkan tidak ada gagal jantung, meskipun
tidak berlisensi untuk tujuan ini di Amerika Serikat. DHP tidak memiliki
data postinfark baik.
4. Hipertensi. Bukti keseluruhan yang kuat dari serangkaian hasil studi besar
terhadap keamanan dan manfaatnya, termasuk penyakit jantung koroner,
dari DHP kerja pajag. Satu studi hasil besar pada penyakit jantung koroner
menunjukkan bahwa non-DHP verapamil memberikan hasil keseluruhan
sebaik atenolol dengan kurangya pasie baru diabetes.
5. Hipertensi diabetes. ALLHAT menunjukkan bahwa amlodipine sama
efektifnya dengan diuretik atau inhibitor ACE dalam risiko relatif penyakit

39
kardiovaskular. Data lain menunjukkan bahwa terapi antihipertensi awal
pada penderita diabetes harus didasarkan pada ACE inhibitor atau ARB,
terutama pada mereka dengan nefropati. Untuk mencapai tujuan TD saat
ini pada penderita diabetes, hampir selalu diperlukan untuk menggunakan
terapi kombinasi, yang biasanya akan mencakup inhibitor ACE atau ARB,
dan CCB selain diuretik atau β-blocker.

40