Tugas Kelompok

Rancangan Obat Rasional

(Rational Drug Design)

Disusun Oleh :
Kelompok 5
Muhammad Ashar

(70100112034)

Widya Ariati

(70100112037)

Hardyanti Eka Putri

(70100112047)

Hj. Ipa Istiqamah

(70100112050)

Hikmawati

(70100112047)

Husnul Khatimah

(70100112050)

Samhariratul Kauliyah(70100112047)
Rina Hakim

(70100112050)

Kelas : Farmasi B
Jurusan Farmasi
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan
Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar
SAMATA-GOWA
2015
A. Pengertian Rancangan Obat
Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target
biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau
dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik.
Rancangan Obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada,
yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar
penalaran
yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal
mungkin.
B. Tujuan dari rancangan obat
Pada awalnya tujuan perancangan obat adalah mendapatkan obat baru dengan
aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian
berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal (aman
digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan
kenyamanan pemakaian obat.
Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk
mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat
baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek
samping yang ada, melalui manipulasi molekul.
C. Langkah-langkah perancangan obat
1. Mencari senyawa penuntun (lead compound), yaitu senyawa yang digunakan
sebagai pangkal tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa
yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik,
regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau
berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuhtumbuhan.
2. Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur), yaitu
mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi strukrtur
dan menguji aktivitas biologisnya. Gugus atau substituen yang disubsitusikan
dapat dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode pencarian Fibonacci,
metode Rangkaian optimisasi simpleks atau Analisis klaster. Jumlah senyawa
yang disintesis tergantung dari metode yang digunakan.
3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara strktur-aktivitas
biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan
statistik analisis regresi. Pada tahap ini umumnya digunakan model LFER
Hansch (model ekstratermodinamik) atau model de novo Free-Wilson.
Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model Hansch adalah
parameter lipofilik seperti log P, π, f dan Rm, parameter elektronik, seperti pKa,
∂,
∂i, ∂*, F, dan R, serta parameter sterik, seperti MR, (P), Es, L, dan B1-B5.
4. Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk
mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. Peneliti harus
sudah yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan
”terbaik” secra hipotesis.
5. Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.
6. Merancang aturan dosis yang sesuai
7. Evaluasi Klinik
Langkah ke 5, 6 dan 7 pada umumnya melibatkan bidang disiplin ilmu yang lain
seperti farmasetika, farmakologi, biokimia, toksikologi dan kedokteran.
D. Langkah Penting dalam Pengembangan Obat
a. Mencari Senyawa Penuntun
Beberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan senyawa penuntun
(lead compound, parent compound) antara lain:
1. Penapisan Acak Senyawa Produk Alam
Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan karena penapisan
secara masal dari bahan alam, diisolasi dan dimurnikan senyawa yang terkandung,
ditentukan struktur kimianya, diuji dengan sistem uji biologis dengan metode yang
sesuai ( in vitro, in situ dan in vivo) sehingga didapatkan senyawa penuntun.
2. Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian secara Tidak Sengaja atau Kebetulan
Beberapa obat kadang-kadang diketemukan kebetulan dalam laboratorium
atau klink oleh ahli farmasi,ahli kimia, dokter atau peneliti lain.
Contoh :
Chan dan Hepp (1886), memberikan resep yang salah, seharusnya memberikan
naftalen untuk pengobatan parasit saluran usus tetapi keliru memberikan asetanilid,
yang ternyata mempunyai efek antipiretik.
3. Uji Metabolit Obat yg Mungkin Memberikan Aktivitas
Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan aktivitas setelah mengalami
proses metabolisme (pra-obat/pro-drug). Hasil metabolit aktif tersebut dapat
digunakan langsung sebagai obat atau dijadikan senyawa penuntun.
Contoh :
Prontosil rubrum direduksi menjdi sulfanilamid yang berkhasiat sebagai
antibakteri.
4. Studi Biomolekul dan Endokrinologi
Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusia
dan mamalia, merupakan lapangan yang luas

untuk mencari secara sistematik

senyawa bioaktif yang mungkin dapat dijadikan senyawa penuntun.

Berkembangnya pengetahuan tentang peran Replikasi kromosom dan
multiplikasi biopolimer membuka lapangan baru untuk menemukan senyawa
penuntun pada rancangan obat. Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari
ADN ke mesengger ARN, dan translasi protein pada ribosom memerlukan perhatin
yang khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat mempengaruhi tahap-tahap
penting proses biosintesis protein tersebut.
Contoh :
a. Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan menghambat proses
replikasi ADN melalui reaksi alkilasi
b. Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi
dan trans-kripsi ADN, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada
dobel heliks ADN.
5. Studi Perbandingan Biokimia
Proses biokimi bersifat universal, sehingga senyawa antimetabolit dan
antivitamin umum menunjukkn aktivitas yang juga universal, yaitu bekerja pada
spesies yang luas mulai dari mikroorganisme, mamalia dan manusia. Dalam hal
inistudi perbandingan proses biokimia sangat penting karena dapat membantu untuk
melihat adanya perbedaan proses biokimia antara spesies.
6. Analisis Mekanisme Aksi Senyawa Multipoten
Senyawa multipoten adalah senyawa yang mempunyai kemampuan untuk
menyebabkan dua atau lebih tipe aktivitas yang berbeda, melalui mekanisme yang
berbeda dan berbeda pula tipe reseptornya.
Contoh ; aktivitas α-dan β-adrenergik turunan katekolamin, subsitusi gugus yang
terikat pada atom N rantai samping mempunyai hubungan yang bermakna dengan
aktivitas α-adrenergik, sedang inti katekol berhubungan dengan aktivitas
βadrenergik.
7. Efek Samping Obat
Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah.
Contoh ;
Antihistamin yang menimbulkan efek samping sedatif kuat, seperti
prometazin, dapat dikembangkan lebih lanjut melalui rancangan obat, menjadi
senyawa tranquilizer yang paten, seperti klorpromazin.
8. Uji Hasil Antara Proses Sintesis Obat
Senyawa antar (intermediate) adalah senyawa lain disamping produk yang
terjadi pada reaksi sintesis.
A+B

 

C (senyawa antara) + D (produk akhir)

Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang sama dengan
produk akhir, dan mempunyai aktivitas biologis yang mirip. Senyawa antara di atas
dapat dikembangkan sebagai senyawa penuntun.
8. Merancang Struktur Kimia Baru dan Penetapan Aktivitas Biologis
Dasar pengembangan ini adalah melakukan sintesis senyawa secara kimia
murni kemudian dilakukan penapisan aktivitas biologisnya secara acak lengkap
dengan harapan beberapa diantaranya mungkin menunjukkan aktivitas yang berguna.
Diperkirakan untuk mendapatkan obat antikejang baru, diperlukan penapisan
lebih kurang 500.000 senyawa kimia. Contoh lain adalah cara penapisan acak secara
langsung dan rasional dalam usaha mndapatkan obat antimalaria seperti klorokuin,
ternyata memerlukan penapisan lebih kurang 14.000 senyawa kimia. Obat yang
didapat dengan metode ini antara lain adalah asetaminofen,sebagai hasil metabolit
asetanilid atau fenasitin , sikloguanil dari klorguanid, desipramin, dari
imipramin,
oksofenarsin dari arsfenamin, dan oksifenabutazon dari fenilbutazon.
b. Pengembangan Senyawa Penuntun
Senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas biologis tertentu dan menarik
untuk digunakan sebagai bahan awal pengembangan obat baru dapat dikembangkan
lebih lanjut dengan tujuan pengembangan subsitusi untuk mendapatkan senyawa yang
lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping minimal, tujuan perubahan spektrum
aktivitas, dan tujuan modulasi farmakokinetik.
1. Pengembangan substituisi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten,
spesifik, aman, dan efek samping minimal.
2. Pengubahan spektrum aktivitas
Contoh :
a.
b.
c.
d.
e.

Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifik.

Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas ke dalam molekul
Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda
Memperkecil efek samping obat
Selektif terhadap spesies atau organ tertentu
3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik yaitu mengatur ketersediaan biologis

dan fisiologis senyawa bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul.

a. Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek,yaitu mengatur hubungan antara
dosis obat dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi
obat. Contoh: pengembangan turunan benzil penisilin sehingga tahan terhadap
asam lambung dan dapat diberikan peroral, seperti ampisilin.
b. Modulasi hubungn waktu-kadar,yaitu dengan membuat sedian depo atau
sediaan lepas lambat bila diinginkan efek obat yang lebih lama,atau dibuat
sediaan intravena bila diinginkan efek obat yang cepat.
1. Ester dari hormon steroid yang sangat lipofili,seperti hidroksi progesteron
kaproat dan medroksi progesteron asetat, obat kontrasepsi yang bila diberikan
secara intramuskular,efektif selama lebih kurang tiga bulan.
2. Bentuk garam sodium dari deksametason dapat dibuat sediaan intravena,yang
digunakan bila diinginkan efek obat secara cepat.
c. Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen. Misalnya obat dibuat
hidrofilik kuat sehingga tidak dapat menembus membran biologis tertentu dan
efek pada kompartemen tertentu. Contoh: sulfatiasol dirancang dalam bentuk
hemiptalil(ptalilsulfatiasol) atau hemisuksinil amida(suksisnilsulfatiasol) yang
sukar diabsorsi dalam saluran cerna,sehingga efektif untuk poengobatan infeksi
saluran cerna.
c. Prosedur Pengembangan Obat
Ariens membagi prosedur pengembangan obat berdasarkan perubahan stuktur
dan sifat kimia fisika sebagai berikut:
1. Pembuatan sediaan homolog.
2. Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada rantai samping.
3. Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi yang
ada. Contoh : pengembangan turunan sulfonamida dan turunan penisilin.
4. Melakukan penyederhanaan struktur.
Contoh: penyederhanaan struktur kokain (anestesis setempat) dihasilkan
benzokain dan prokain.
5. Konversi produk alami.
Contoh : aktivitas α dan β-adrenergik dari turunan katekolamin
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari subtituen.
Contoh : pengembangan turunan kloramfenikol
7. Penggunaan prinsip isosterik
Contoh : penggantian gugus ester (COO) pada molekul prokain, senyawa anestesi
setempat, dengan gugus amida (CONH) akan menghasilkan prokainamid yang
berkhasiat antiaritmia.
8. Memisahkan campuran isomer
9. Pembentukan senyawa kembar
10. Modifikasi molekul secara alami.
11. Transformasi mikroba
d. Rancangan Obat Rasional
Impian ahli kimia madisinal dan farmakogi adalah dapat membuat obat yang
aktif secara farmakologis dan bekerja sangat selektif melalui rancangan rasional
yang
benar.
Merancang obat secara rasional berhubungan dengan pengetahuan tentang halhal
berikut :
a. Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pda tingkat molekul dan tingkat elektronik.
b. Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis
c. Reseptor obat dan topografi tiga dimensi
d. Model interaksi obat reseptor
e. Efek farmakologis dari gugus yang spesifik
f. Hubungan parameter sifat kimia fisika(hidrofob, elektronik dan sterik) dengan
aktivitas biologis
g. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia
h. Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup
i. Perbedaan sitologi dan biokomia antara manusia dan parasit
Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional antara lain adalah :
a. Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer assited Drug Design =
CADD)' terutama berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat dalam
aktivitas obat,hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan model kimia kuantum
atau perhitungan orbit molekul
Program komputer untuk rancangan obat rasional antara lain :
1) BIOCES : Biochemical Expert System, untuk model protein, rekayasa protein
dan Kimia Medisinal
2) CoMFA : Comparative Moleculer Field Analysis (SYBYL).
3) EMIL : Example Mediated Innovation for Lead Evolution, untuk mencari
evolusi atau rancangan analog.
4) MMMS : untuk model molekul, rancangan obat dan perhitungan kimia
kuantum.
5) GREEN : untuk studi struktur reseptor
6) RECEPT : untuk rasional superkomposisi molekul dan mapping reseptor
7) MMS-X : untuk rancangan obat, mapping reseptor dan analisis konformasi
Program komputer untuk menghubungkan struktur molekul dengan
aktivitas biologis antara lain :
1) ALS : Adaptive Least Square
2) LDA : Linear Discriminant Analysis
3) SIMCA :Statistical Isolinear Multiple Compound Analysis
4) LLM ;Linear Learning Machine
5) SAS : Statitistical Analysis System
6) HANSCH : metode Hansch,regresi linear.
7) QSAR : analisis regresi dan de novo
Program komputer untuk analisis struktur molekul:
1) CIS : Chemical Information System, berisi data-data sp[ektra massa,
13C

NMR, 1HNMR, struktur kristal x-ray, dan sistem model matematik.

2) CONGEN : Constained Structure Generation, bagian dari program

DENDRAL, untuk membantu elusidasi struktur sistem cinci,substitusi isomer,
rangka terpen, dan senyawa produk alam
Program komputer untuk rancangan sintesis organik
- SECS : Simulation of Chemical Synthesis, bagian dari program SUMEX, untuk
menentuka jalur sintesis molekul target, dan elusidasi struktur
b. Grafik molekul, terutama untuk mengetahui bentuk konformasi dan model
molekul senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog.
Program komputer yang digunakan antara lain ;
a.
b.
c.
d.

3D-CG (3 Dimensional Computer Graphics) .

LHASA : Grafik struktur interaktif,untuk sintesis organik
OCCS ; grafik struktur interaktif,untuk sintesi organik
PROPHET : Model bangunan tiga dimensi, tabulasi, graphics, dan analisis

statistik data farmakologis

e. MOLPAT ; untuk mencari pola farmakoforik
c. Pengenalan pola (Pattern recognition), untuk seleksi senyswa-senyawa yang
diinginkan. Program komputer yang digunakan: ADAPT
d. Kesesuaian reseptor (Reseptor-fit), untuk karakterisasi reseptor farmakologis
dan melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim serta ikatanikatan
kimia yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor.
Contoh obat yang diketemukan melalui rancangan rasional antara lain ;
1. Pralidoksin, senyawa reaktivator kolinesterase,digunakan sebagai obat
penunjang atropin pada pengobatan keracunan oleh senyawa organofosfat.
2. Asiklovir, senyawa antivirus yang efektif terhadap herpes; dapat mengikat
secara kuat dan spesifik enzim timidikinase pada virus herpes
3. Brokresin, penghambat histidin dekarboksilase, enzim yang berperan pada
biosintesis histamin; sehingga dapat bekerja sebagai antihistamin yang poten
4. Kaptopril, suatu penghambat enzim pengubahangiotensin (ACE inhibitor),
yang digunakan sebagai antihipertensi.
5. α-Metildopa,

suatu

penghambat

enzim

l-asam

amino

dekarboksilase, yang digunakan untuk pengobatan hipertensi.

aromatik
Dari berbagai macam cara untuk mendapatkan obat di atas, modifikasi
molekul dan rancangan obat secara rasional merupakan cara yang sekarang
banyak dilakkukan dan dikembangkan oleh para ahli farmasi, kimia, kedokteran,
dan farmakologi dalam usaha membuat obat-obat baru.
Dengan kemajuan teknologi komputer, maka diperkirakan pada awal abad
21 akan lebih banyak diketahui struktur molekul reseptor secara tiga dimens,
sehingga diketahui cara kerja obat pada tingkat molekul dan peran berbagai
kekuatan fisik dan kimia pada proses interaksi obt-reseptor. Hal tersebut akan
lebih mendorong ditemukannya molekul obat baru yang dirancang secara
rasional.
Sumber :
Siswandono, Bambang Soekardjo. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya:
Airlangga University Press.