Journal Reading

TOKSIKOLOGI POST MORTEM PADA KORBAN KEMATIAN

JANTUNG MENDADAK USIA MUDA: STUDI KOHORT NASIONAL

Oleh:
Restu Evanila Putri 1840312250
Virly Tiffany 1840312251
Yoga Gusthi Pangestu 1840312610
Dekbit Resky Syahrul 1840312601
Hanifa Husna 1740312278
Khairul Faraby 1740312134

Preseptor:

Dr. dr. Rika Susanti, Sp.F

BAGIAN FORENSIK DAN MEDIKOLEGAL

RSUP DR. M. DJAMIL PADANG

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS

PADANG

2019

1
Toksikologi Post Mortem pada Korban Kematian Jantung Mendadak Usia
Muda: Studi Kohort Nasional

Abstrak

Tujuan : beberapa obat dapat meningkatkan risiko fibrilasi ventrikel dan kematian
jantung mendadak (SCD). Kami bertujuan untuk menyelidiki secara rinci temuan
toksikologi semua SCD di seluruh Denmark.

Metode dan Hasil : Kematian pada orang berusia 1-49 tahun di masukkan
kedalam periode 10 tahun. Sertifikasi kematian dan laporan otopsi diambil dan
dibaca untuk mengidentifikasi kasus kematian mendadak dan menetapkan
penyebab kematian. Toksikologi positif didefinisikan sebagai keberadaan zat apa
pun ( baik yang berlisensi maupun yang ilegal). Semua temuan toksikologi
sebelumnya telah dievaluasi tidak menyebabkan kematian. Kami mengidentifikasi
620 kasus SCD yang diautopsi secara medikolegal, dimana 77% (n=477)
diselidiki secara post-mortem secara toksikologi , dan 57% (n=270) memiliki
profil toksikologi yang positif. Kematian jantung secara mendadak dengan
toksikologi positif memiliki tingkat yang lebih tinggi dari sindrom kematian
aritmia mendadak (SADS), dibandingkan dengan SCD dengan toksikologi negatif
( 56% vs 42%, P< 0,01). Secara total, 752 agen terdeteksi, dan polifarmasi
(didefinisikan sebagai kehadiran lebih dari satu obat).Dengan nilai 61% (n=164)
semua zat digabungkan, obat-obatan psikologika adalah yang paling sering (62%,
n=467), dan 82% (n=385) berada pada tingkat farmakologi atau sub farmacologi.

Kesimpulan : Kami menemukan bahwa lebih dari setengah dari semua korban
SCD yang di selidiki secara toksikologi memiliki temuan toksikologi post-mortem
positif, dan polifarmasi ditampilkan dalam toksikologi positif memiliki tingkat
SADS yang lebih tinggi, menunjukan bahwa senyawa tersebut dapat memainkan
peran proarrhytmic pada kasus ini.

Kata Kunci : Epidemiologi, sindroma aritmia mati kematian mendadak, kematian

jantung mendadak, kematian mendadak, toksikologi, otopsi.

2
1.1 Pengantar

Banyak kematian yang terjadi pada usia dini pada orang dengan gangguan
1-4
mental. Pasien dengan penyakit mental berat memiliki harapan hidup 15-20
tahun lebih pendek dari pada populasi pada umumnya. Penyebab kematian
sebagian besar karena penyakit somatik, dengan penyakit kardiovaskular yang
paling menonjol.6-7

Beberapa obat yang digunakan untuk megobati gangguan mental

memengaruhi repolarisasi jantung tergantung pada dosis obat.8-10Perpanjangan
interval QT adalah faktor risiko utama untuk torsade de pointes (TDP), takikardia
ventrikel, dan kematan jantung mendadak (SCD). 11-13 Meskipun pengobatan
bersamaan dengan agen pemanjangan QTc tersebar luas, pemahaman tentang efek
polifarmasi yang terbatas.14-16

Banyak obat-obatan terlarang yang juga dikaitkan dengn adanya

peningkatan risiko kejadian kardiovaskular, seperti aritmia supraventrikel, infark
miokard akut, dan hipertrofi ventrikel.17 Kantor PBB untuk narkoba dan kejahatan
melaporkan bahwa 1 dari 20 orang berusia 15-64 tahun menggunakan narkoba di
tahun 2003.18 Kira-kira 10% diantara nya menderita gangguan penggunaan obat-
obatan terlarang bahkan ketergantuangan narkoba. Obat-obatan terlarang, atau
sering digunakan dengan kombinasi obat yang telah diresepkan, dapat
mempengaruhi semua penyebab kematian. Kami sebelumnya telah
mengidentifikasi semua SCD di Denmark selama 10 tahun. 19-20

Selain itu, kami baru-baru ini melaporkan peningkatan risiko SCD empat
kali lipat pada pasien dengan rawat inap psikiatri sebelumnya, pasien- paien ini
juga memiliki proporsi kematian yang tinggi dan tidak dpat dijelaskan secara
signifikan. 21 Saat ini tidak ada alat untuk menyelidiki aritmia yang diinduksi obat
post-mortem, dan sedikit yang diketahui tentang korban SCD dn profil
toksikologinya. Kami bertujuan untuk menggambarkan profil toksikologi forensik
dari semua SCD dini di Denmark dalam periode 10 tahun.

3
Apa yang baru ?
- Ini adalah studi nasional pertama yang menyelidiki secara rinci temuan
toksikologi dari semua kematian jantung mendadak dini diseluruh
Denmark.
- Toksikologi dan polifarmasi positif sering terjadi di antara korban
diusia dini SCD.
- Kematian jantung mendadak dengan toksikologi positif memiliki
tingkat SADS yang lebih tinggi, yang menunjukan bahwa senyawa
dapat memainkan peran proarrthythmic dalam kasus ini.
1.2 Metode

Studi Disain dan Populasi

Metode yang digunakan dalam penelitian nasional ini sebelumnya sudah
19,20
dijelaskan secara rinci. .Singkatnya, penelitian ini dilakukan dengan
menggunakankeberadaan sertifikat kematian dan laporan otopsi seluruh
Denmark.Semua kematian berusia 1-35 dan 36- 49 tahun di Denmark di 2000-09
dan 2007-09 dimasukkan, masing-masing. 19 . 20
Semua sertifikat kematian diambil
dandibaca untuk mengidentifikasi kasus kematian mendadak. Laporan
otopsidikumpulkan untuk semua kasus diotopsi dari kasus kematian mendadak,
dan penyebab kematian ditentukan berdasarkan temuan otopsi. Kami memasukan
kasus otopsi medikolegal dari kematian jantung mendadak, yang kami kumpulkan
dan baca dari semua laporan toksikologi forensik ( gambar 1 ). Semua temuan
toksikologi, termasuk metabolit dan konsentrasi yang terdaftar.Kasus otopsi
rumahsakit dari kematian jantung mendadak dikeluarkan. Kasus-kasus ini hanya
sesekali diselidiki secara toksikologi, dan tesnya sering ditentukan untuk zat yang
dicurigai. Obat yang terdaftar menggunakannama generik dan diurutkan sesuai
dengan sistem klasifikasi kimia anatomiterapeutik yang sesuai.
Seorang ahli patologi forensik dan ahli kimia menilai semua temuan
toksikologi. Kematian dimana profil toksikologi menyarankan keracunan letal-
satu zat- atau beberapa zat dalam kombinasi – tidak dikategorikan sebagai
kematian jantung mendadak,dan karenanya dikeluarkan dari penelitian. Semua
kasus kematian jantung mendadak dimasukan dan semua temuan toksikologi
terdaftar dan dibandingkan dengan kematian jantung mendadak tanpa ada zat yang

4
ditemukan dalam skrining toksikologi. Selanjutnya, kematian jantung mendadak
dengan profil toksikologi positif dan negatif dibandingkan sehubungan dengan
karakteristik klinis, riwayat medis sebelumnya dan rincian tentang kematian.
Penelitian di setujui oleh komite etik lokal dan badan perlindungan data Denmark.
Pendaftaran di Denmark
Di Denmark informasi dari pendaftar nasional terkait dengan nomor
registrasi sipil unik setiap warga negara. Semua kegiatan rawat inap dan rawat
jalan terdapat dalam daftar pasien nasional denmark, 22 mencakup tanggal masuk
dan keluar, departemen rumah sakit, jenis kontak, dan klasifikasi internasional
penyakit, diagnosis revisi kesepuluh (ICD-10)
Peninjauan Sertifikasi Kematian
Ketika seseorang meninggal di perbatasan denmark , seorang dokter selalu
mengeluarkan surat kematian,dalam kasus dimana seseorang dotemukan
meninggal dan / atau kematian itu tiba-tiba dan tidak terduga, pemeriksaan luar
medikolegal wajib dilakukan. Semua surat kematian Denmark berisi informasi
yangbesar, dengan informasi yang terperinci yang mencakup keadaan kematian.
Oleh karena itu surat kematian denmark memadai sebagai alat skrining primer
untuk kondisi kematian mendadak.
Konduksi Kematian Mendadak Otopsi dan Laporan Toksikologi Forensik
Dalam kasus-kasus dimana mode kematian tidak dapat ditetapkan setelah
pemeriksaan luar, maka otopsi dilakukan. Otopsi forensik mengikuti protokol
standar, termasuk pemeriksaan semua organ melalui pendekatan sekuensial, dan
ketika ada indikasi pemeriksaan toksikologi dilakukan oleh departemen
toksikologi forensik.toksikolofi forensik menentukan tidak adanya zat apapun, dan
selanjutnya menevaluasi perannya sebagi penentu atau penyumbang kematian.
Selanjutnya seorang ahli kimia, menurut data yang divalidasi menentukan tingkat
konsentrasi untuk setiap zat yang ditemukan. Valid, pedoman lokal menetapkan
persyaratan untuk keterampilan staf, peralatan dan metode, dan jenis spesimen
yang digunakanuntuk tes yang berbeda. Secara umum investigasi toksikologi
meliputipenentuan etanol dalam darah perifer bersama denganskrining umum
untuk obat umum dan zat ilegal. Panel toksikologi standar memiliki kemampuan
untukmelacak sekitar 1500 zat yang berbeda. Pemeriksaan toksikologi standar

5
dapat dilengkapi dengan kromatografi cair ditambah dengan spektometri massa
tandem untuk mendeteksi obat yang tidak terdeteksi.Kolaborasi global/ eropa
memastikan bahwa panel terus diperbaharui. Ahli patologi forensik menijausemua
temuan berdasarkan riwayat dan data klinis setiap pasien bersama dengan temuan
otopsi lainnya.
Definisi
Kematian mendadak di defensikan sebagai kematian tiba-tiba, alami, dan
tak terduga, dalam kasus yang disaksikan sebagai perubahan akut dalam status
kardiovaskular dengan waktu kematian adalah <1 jam atau dalam kasus yang
tidak disaksikan sebagai orang yang terakhir terlihat hidup dan berfungsi secara
normal < 24 jam.
Kami mendefinisikan kematian jantung dalam kasus otopsisebagai
kematian mendadak yang diketahui secara alami dan tidak terduga dari penyakit
jantung atau tidak diketahui. Sebab dalam kasus yang disaksikan suatu perubahan
akut dalam status kardiovaskular dengan waktu kematian adalah <1 jam dan
dalam waktu yang tidak disaksikan sebagi orang terakhir terlihat hidup dan
berfungsi secara normal < 24 jam sebelum ditemukan tewas. Suddden arruthmic
death syndrome (SADS) didefenisikan sebagai kasus kematian jantung mendadak
yang tidak dijelaskan. Dimana investigasi otopsi dan toksikologi tetap tidak dapat
disimpulkan (yaitu penyebab non-jantung dikeluarkan, penyembuhannya normal
secara struktural dan temuan toksikologi positif dievaluasi tidak memiliki
penyebab kematian). Toksikologi positif di defenisikan sebagai keberadaan zat
apapun( sah dan / atauilegal) berdasarkan investigasi. Zat itu masing-masing dapat
dideteksi tetapi tidak di hitung dimasukan dalam jumlah agen yang ditemukan.
(tabel 3). Obat yang diberikan selama upaya resusitasi tidak dimasukan.
Polifarmasi didefenisikan sebagai temuan ≥ 2 obat bersamaan.
Analisa Statistik
Data nominal untuk kedua kelompok (toksikologi positif dan negatif )

dibandingkan menggunakan uji ᵪ2 dan uji eksak Fisher ( jika perlu). Uji dua

sampel Wilcoxon digunakan untuk membandingkan median. Nilai dua sisi ≤0,05
dianggap signifikan secara statistik.

6
Gambar 1. Skema sertikat dan laporan otopsi dari korban yang meninggal usia 1-
35 tahun dan 36-49 tahun masing-masing antara tahun 2000-2009 dan 2007-
2009.
1.3 Hasil
Populasi Penelitian
Dalam periode penelitian, terdapat 14.567 kematian pada orang berusia
1-35 pada tahun 2000-2009 dan 36-49 tahun pada tahun 2007-2009. Kematian
tiba-tiba dan tidak terduga pada 1698 (12%) kasus, dan autopsi sebanyak 61% (n
= 1039). Dari SD yang diautopsi, 753 (73%) diidentifikasi sebagai SCD. Secara
total, 620 SCD memiliki otopsi medikolegal, di antaranya 477 (77%) diselidiki
secara toksikologis (Gambar 1).

7
8
Karakteristik Klinis dan Komorbiditas
Karakteristik klinis untuk semua kasus SCD yang diselidiki secara
toksikologis dimasukkan dalam Tabel 1. Populasi didominasi oleh laki-laki (68%)
dan usia rata-rata adalah 34 tahun [rentang interkuartil (IQR): 27-42]. Tempat
kematian berada di rumah untuk sebagian besar kasus (n = 353, 74%). Kematian
terjadi secara umum selama relaksasi (n = 226, 47%) atau selama tidur (n = 189,
40%). Secara total, 57% (n = 270) dari populasi penelitian memiliki profil
toksikologi positif. Toksikologi positif lebih sering terlihat pada kasus SCD≥35
tahun dibandingkan di bawah 35 tahun (n = 122, 45% vs n = 71, 34%, P = 0,02).
Kasus dengan toksikologi positif memiliki proporsi kematian di rumah sakit yang
lebih tinggi (n = 24, 9% vs n = 4, 2%, P <0,01), sedangkan kasus dengan
toksikologi negatif lebih sering meninggal pada tempat umum (n = 41, 20% vs. n
= 32, 12%, P <0,01). Kematian saat tidur terjadi lebih sering pada SCD dengan
toksikologi positif (n = 115, 43% vs n = 74, 36%, P = 0,02). Kasus SCD dengan
toksikologi negatif memiliki fraksi yang lebih tinggi pada kematian yang
disaksikan (n = 79, 38% vs n = 80, 30%, P = 0,05), tetapi tingkat percobaan
resusitasi sama pada kedua kelompok (n = 121, 59% vs n = 136, 50%, P = 0,08).
Kasus dengan toksikologi positif memiliki tingkat signifikan lebih tinggi
pada SADS (n = 150, 56% vs n = 86, 42%, P <0,01) (Tabel 1). Penyebab
kematian untuk semua kasus SCD yang diselidiki secara toksikologis
digambarkan dalam Gambar 2, di mana SADS dan penyakit arteri koroner (CAD)
dominan (masing-masing 50% dan 21%) (Gambar 2).

9
 Distribusi komorbiditas dimasukkan dalam Tabel 2. Perbedaan yang
sangat sedikit ditemukan ketika membandingkan SCD dengan toksikologi positif
dan negatif. Riwayat penyalahgunaan (penyalahgunaan alkohol dan / atau
narkoba), penyakit kejiwaan dan epilepsi lebih umum di antara kasus dengan
profil toksikologi positif (n = 133, 49% vs n = 20, 10%, P <0,01; n = 111, 41% vs
n = 17, 8%, P <0,01; dan n = 35, 13% vs n = 11, 5%, P <0,01, masing-masing)
(Tabel 2). Pada kasus toksikologi positif, pelecehan dan gangguan kejiwaan
tumpang tindih pada 30% (n = 80) kasus. Tingkat investigasi toksikologi pada
SCD meningkat dengan bertambahnya usia, untuk toksikologi positif dan
negatif(Gambar 3).

10
Temuan Toksikologi Post-Mortem

Jumlah agen yang ditemukan (termasuk zat dalam jumlah jejak) setelah
skrining toksikologi forensik ditunjukkan pada Tabel 3. Secara total, 752 agen
terdeteksi di antara semua kasus positif (n = 270). Semua kombinasi obat, 39% (n
= 106) memiliki 1 obat, 16% (n = 43) memiliki 2 obat, dan 45% (n = 121)
memiliki> 2 obat terdeteksi. Pada 61% (n = 164) dari kasus, lebih dari satu zat
terdeteksi (Tabel 3). Obat psikotropika adalah agen yang paling sering ditemukan
(62%, n = 467). Satu obat psikotropika ditemukan pada 56 kasus (21%)
sedangkan ≥ 2 obat psikotropika ditemukan di 35 (13%) dan yang >2 adalah 77
(29%) kasus, masing-masing (Tabel 3). Polifarmasi psikotropika terjadi pada 42%
(n = 112) dari kasus toksikologi positif.

11
 Dari obat yang diresepkan, parasetamol (n = 36, 35%), asam salisilat (n
= 14, 14%), dan ibuprofen (n = 8, 8%) adalah yang paling umum ditemukan. Pada
Gambar 4A dan B, kami telah menggambarkan konsentrasi agen psikotropika
yang paling umum digunakan dan obat- obatan.

Obat-obatan psikotropika pada tingkat subpharmacological atau tingkat

farmakologis dalam 82% (n = 385) dari kasus, dan yang paling umum adalah
benzodiazepin (n = 133, 29%), opioid (n = 103, 22%) (kurang-lebih 35% adalah
metadon), dan antidepresan (n = 80, 17%; Gambar 4A). Penyalahgunaan obat
yang paling umum terdeteksi adalah etanol (n = 97, 53%) dan kanabis (n = 43,
24%; Gambar 4B). Kami tidak dapat mengukur konsentrasi untuk 12 psikotropika
dan 19 penyalahgunaan obat-obatan.

12
1.4 Diskusi
Ini adalah kasus nasional terbesar yang menyelidiki profil toksikologi
post-mortem pada korban muda yang mengalami kematian jantung mendadak
(SCD). Kasus kami menunjukkan bahwa lebih dari 75% dari semua kasus SCD di
Denmark yang diautopsi secara mediko-legal lalu diselidiki secara toksikologis
setelah kematian. Lebih dari separuh kasus yang diselidiki memiliki temuan
toksikologi positif, dan sejumlah besar menunjukkan polifarmasi. Selain itu, kasus
dengan toksikologi positif memiliki tingkat SADS yang lebih tinggi.
Karakteristik Klinis dan Komorbiditas

Orang-orang dengan kasus toksikologi positif adalah usia lebih tua

(rentang usia 35 tahun), jika dibandingkan dengan kasus toksikologi negatif. Kami
menemukan kemungkinan bahwa temuan ini sebagian karena peningkatan

13
konsumsi obat dengan bertambahnya usia. Gagasan ini didukung oleh Guthrie et
al.,24 yang juga menemukan hubungan antara jumlah obat yang ditentukan dan
usia.

Seperti yang diharapkan, kasus toksikologi positif memiliki proporsi

gangguan kejiwaan dan penyalahgunaan zat yang lebih tinggi. Diagnosis ganda
dari gangguan penyalahgunaan zat dan jiwa secara bersamaan tersebar luas. 25
Dalam penelitian ini, 30% (n = 80) memiliki riwayat yang bersamaan dengan
penyalahgunaan zat dan gangguan kejiwaan.

Obat-Obatan Psikotropika, Perpanjangan Gelombang QT, dan Polifarmasi

Sejauh mana aritmia yang diinduksi obat berkontribusi terhadap beban

SCD keseluruhan pada anak muda adalah tidak diketahui. Meskipun agaknya
jarang, ada beberapa bukti bahwa penggunaan obat psikotropika meningkatkan
risiko SCD, bahkan pada dosis sedang. Yang penting, semua obat yang terdeteksi
dalam penelitian ini berada dalam konsentrasi yang dievaluasi tidak menyebabkan
kematian. Untuk obat-obatan psikotropika, 82% berada di tingkat
subpharmacological dan farmakologis. Benzodiazepin, yang merupakan obat
psikotropika yang paling sering dideteksi, umumnya tidak dianggap memiliki
karakteristik memperpanjang QT. Namun, mereka telah dikaitkan dengan
peningkatan yang nyata dalam mortalitas pada pasien skizofrenik. Banyak
psikotropika memiliki efek interval QT yang panjang. Antidepresan banyak
digunakan dan juga cukup umum dalam penelitian kami (17%, n = 80). Sebagian
besar antidepresan trisiklik dan beberapa inhibitor pengambilan serotonin selektif,
seperti citalopram dan escitalopram, telah dikaitkan dengan interval QT
memanjang.29,30 Antipsikotik tipikal dan atipikal terdiri dari 8% (n = 39) dan 11%
(n = 53) dari psikotropika, masing-masing. Hubungan antara antipsikotik tipikal
dan perpanjangan QT sudah lama dikenali.8 Untuk antipsikotik yang lebih baru,
10
yang dianggap lebih aman, Ray et al. menemukan peningkatan risiko SCD yang
bergantung pada dosis yang sama untuk antipsikotik atipikal dan tipikal.

Perpanjangan QT adalah penanda pengganti untuk aritmia dan tidak

berhubungan langsung dengan risiko TdP dan SCD. Lebih lanjut, perbedaan
antarindividu ada dalam pengaruh obat; setiap obat dalam kelas tertentu memiliki

14
kemampuan memperpanjang QT yang berbeda, dan efeknya bervariasi tergantung
pada sifat farmakokinetik dan farmakodinamik obat.

Secara umum, tampaknya ada hubungan antara jumlah obat yang

diberikan dan risiko efek samping dan interaksi obat-obat.31,32 Pengobatan
bersamaan dengan lebih dari satu obat psikotropika adalah umum meskipun bukti
yang terbatas tentang peningkatan perbaikan kesehatan.33 Obat psikotropika
terdiri dari lebih dari 60% dari semua obat terdeteksi dan sebagian besar menjadi
sasaran polifarmasi. Meskipun penelitian sebelumnya tidak mengkonfirmasi efek
kumulatif pada interval QT dengan polifarmasi antipsikotik, pengobatan
bersamaan dengan obat-obatan yang memiliki kemampuan untuk memperpanjang
interval QT dapat menyebabkan interval QT yang tidak terduga dan kelainan
repolarisasi, dan dokter disarankan untuk tetap konservatif.34

Sindrom Kematian Aritmia yang Mendadak (SADS)

Toksikologi positif dikaitkan dengan tingkat SADS yang jauh lebih tinggi.
Penting untuk digaris bawahi bahwa penyelidikan toksikologis dan biokimia tidak
memberikan bukti bahwa kematian disebabkan oleh keracunan obat atau
gangguan metabolisme. Diambil bersama-sama dengan penyebab kematian yang
tidak diidentifikasi setelah pemeriksaan post-mortem, aritmia (yaitu SADS)
adalah penyebab kematian yang paling mungkin. Apakah obat tertentu atau
kombinasi obat mungkin telah memicu kematian dan bertindak sebagai faktor
tambahan terhadap gangguan fungsional hanya spekulasi, ketika membandingkan
distribusi yang tidak merata dalam penyebab kematian antara kasus dengan
toksikologi positif dan negatif.

Kardiotoksisitas dan Obat-Obatan Terlarang

Potensi toksisitas obat-obatan terlarang dan rekreasi sangat kompleks.

Banyak obat yang tidak stabil di lingkungan post-mortem, yang menantang ahli
kimia dan ahli patologi ketika menafsirkan signifikansi obat (baik degradasi dan
redistribusi dapat mengubah konsentrasi).35 Kami menemukan etanol sebagai
stimulan yang paling umum terdeteksi yaitu 35% dari semua kasus toksikologi
positif. Etanol dapat mempotensiasi baik efek aritmia dan toksik dari beberapa

15
obat dan, jika dikonsumsi berlebihan, menjadi predisposisi ventrikel fibrilasi
selama infark miokard pertama.36-38 Ganja, obat penyalahgunaan kedua yang
paling sering terdeteksi, dianggap memiliki relatif rendah potensi kardiotoksik,
meskipun efek samping jantung telah dilaporkan.

Opioid terdeteksi pada 103 pasien, yaitu 35% adalah metadon. Metadon
adalah pengobatan farmakologis yang paling umum digunakan untuk
ketergantungan opioid di Denmark. Selain depresi pernafasan, ini dapat
menyebabkan perpanjangan QT.40 Tantangan utama dalam interpretasi
konsentrasi opioid dalam kasus post-mortem adalah seringnya terjadi toleransi,
yang membuat hubungan antara konsentrasi dan efek menjadi tidak pasti pada
kasus individual.35

Keadaan lain dapat secara independen mempengaruhi aritmia, yang selalu

menjadi pertimbangan penting. Pendekatan praktis untuk memantau efek
polifarmasi sulit karena beberapa alasan; variabilitas genetik dalam metabolisme
sangat individual, tingkat kepatuhan tidak pasti dan alat untuk mengevaluasi efek
sebenarnya dari berbagai kombinasi obat dibatasi dalam praktik klinis, terutama
ketika mempertimbangkan tingkat rendah efek obat yang dilaporkan merugikan
(<10%). ada perbedaan risiko-manfaat dalam pengobatan polifarmasi dan
pengalaman tentang efek obat nyata terbatas.

Sepengetahuan kami, belum ada penelitian sebelumnya yang memeriksa

seluruh profil toksikologi post-mortem pada korban SCD berusia muda.
Kurangnya data yang dipublikasikan mencegah perbandingan langsung dari
temuan post-mortem konkret, seperti kombinasi dan konsentrasi obat. Data kami
menemukan bahwa kemungkinan obat memainkan peran penting dalam SCD dan
potensi efek samping yang serius mungkin telah diremehkan.

Kelebihan dan Keterbatasan

Kelebihan utama dari penelitian ini adalah pendekatan nasionalnya, yang

memungkinkan kami untuk menyelidiki populasi besar yang tidak dipilih. Namun,
penelitian ini memiliki keterbatasan yang melekat pada penelitian retrospektif
lainnya. Yang paling penting, penelitian ini adalah observasional ketat dan tidak

16
membuktikan sebab akibat dan juga tidak menilai risiko absolut SCD. EKG tidak
tersedia sebelum kematian dan kami tidak dapat menghubungkan profil
toksikologi positif dengan perubahan dalam interval QTc.

Beberapa data diseleksi dalam populasi penelitian, karena hanya mereka

yang dengan pemeriksaan toksikologi forensik dimasukkan. Secara total, 143
kasus tidak diselidiki secara toksikologis post-mortem. Namun, dalam sebagian
besar kasus ini, ada kemungkinan rendah dari temuan positif dan / atau penyebab
kematian telah ditetapkan.

Dapat berspekulasi bahwa obat-obatan yang tidak diselidiki mungkin telah

menyebabkan kematian. Namun, ini dapat diabaikan, karena pemeriksaan
toksikologi standar di Denmark secara rutin dilengkapi dengan kromatografi cair
agnostik yang digabungkan dengan spektrometri massa tandem. Selanjutnya,
kolaborasi global / Eropa memastikan pembaruan terus menerus di panel
toksikologi setiap kali ditemukan obat baru.

Dengan mempertimbangkan keterbatasan ini, kami percaya ini adalah

deskripsi komprehensif tentang profil toksikologis pada korban SCD muda.

1.5 Kesimpulan

Studi ini menggambarkan terjadinya toksikologi positif pada korban SCD

muda di Denmark. Sebagian besar dari SCD memiliki temuan toksikologi
postmortem positif, dan sebagian besar menunjukkan polifarmasi. Apakah tingkat
SADS yang secara signifikan lebih tinggi di antara kasus toksikologi positif
sampai batas tertentu dipengaruhi oleh temuan obat postmortem tidak pasti dan
sulit untuk dibuktikan. Namun, kami percaya penelitian kami merupakan
informasi berharga tentang masalah yang tidak terpapar mengenai korban muda
SCD.

Masalah Kepentingan : Tidak ada yang dinyatakan.

1.6 Pendanaan

Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Novo Nordic Foundation dan The
Capital Region of Denmark.

17
 DAFTAR PUSTAKA

1. Laursen TM, Munk-Olsen T, Nordentoft M, Mortensen PB. Increased mortality

among patients admitted with major psychiatric disorders: a register-based study
comparing mortality in unipolar depressive disorder, bipolar affective disorder,
schizoaffective disorder, and schizophrenia. J Clin Psychiatry 2007;68:899–907.

2. Osby U, Correia N, Brandt L, Ekbom A, Sparen P. Mortality and causes of

deathin schizophrenia in Stockholm county, Sweden. Schizophr Res 2000;45:218.

3. Lawrence D, Kisely S, Pais J. The epidemiology of excess mortality in people

with mental illness. Can J Psychiatry 2010;55:752–60.

4. Nordentoft M, Wahlbeck K, Hallgren J, Westman J, Osby U, Alinaghizadeh H

et al. Excess mortality, causes of death and life expectancy in 270,770 patients
with recent onset of mental disorders in Denmark, Finland and Sweden. PLoS
One.2013;8:e55176.
5. Wahlbeck K, Westman J, Nordentoft M, Gissler M, Laursen TM. Outcomes of
Nordic mental health systems: life expectancy of patients with mental disorders.
BrJ Psychiatry 2011;199:453–8.

6. Colton CW, Manderscheid RW. Congruencies in increased mortality rates,

years of potential life lost, and causes of death among public mental health clients
in eight states. Prevent Chronic Dis 2006;3:A42.

7. Druss BG, Zhao L, Von Esenwein S, Morrato EH, Marcus SC. Understanding
excess mortality in persons with mental illness: 17-year follow up of a nationally
representative US survey. Med Care 2011;49:599–604.

8. Haddad PM, Anderson IM. Antipsychotic-related QTc prolongation, torsade de

pointes and sudden death. Drugs 2002;62:1649–71.

9. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, Jones SJ, Thomas SH. QTc-interval
abnormalities
and psychotropic drug therapy in psychiatric patients. Lancet 2000;355:1048–52.

10. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical antipsychotic
drugs and the risk of sudden cardiac death. New Engl J Med 2009;360:225–35.

11. Wu CS, Tsai YT, Tsai HJ. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular
arrhythmia and/or sudden cardiac death: a nation-wide case-crossover study. J Am

18
HeartAssoc2015;4:e001568.

12. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. New Engl J Med
2004;350:1013–22.

13. Glassman AH, Bigger JT Jr. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval,
torsadede pointes, and sudden death. Am J Psychiatry 2001;158:1774–82.

14. Gallego JA, Bonetti J, Zhang J, Kane JM, Correll CU. Prevalence and
correlates of antipsychotic polypharmacy: a systematic review and meta-
regression of global and regional trends from the 1970s to 2009. Schizophr Res
2012;138:18–28.

15. Takeuchi H, Suzuki T, Remington G, Uchida H. Antipsychotic polypharmacy

and corrected QT interval: a systematic review. Can J Psychiatry 2015;60:215–22.

16. Gallego JA, Nielsen J, De Hert M, Kane JM, Correll CU. Safety and
tolerability of antipsychotic polypharmacy.Expert Opin Drug Saf 2012;11:527-42.

17. Anselmino M, Matta M, Gaita F. Drug abuse: another challenge for the
cardiologist? J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2014;15:525–31.

18. United Nations Office on Drugs and Crime. World Drug Report 2015 (United
Nations publications, Sales No. E.15.XI.6). https://www.unodc.org/documents/
wdr2015/World_Drug_Report_2015.pdf (9 June 2015, date last accessed).

19. Winkel BG, Holst AG, Theilade J, Kristensen IB, Thomsen JL, Ottesen GL et
al. Nationwide study of sudden cardiac death in persons aged 1-35 years. Eur
HeartJ2011;32:983–90.

20. Risgaard B, Winkel BG, Jabbari R, Behr ER, Ingemann-Hansen O, Thomsen

JLet al. Burden of sudden cardiac death in persons aged 1 to 49 years: nationwide
study in Denmark. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014;7:205–11.

21. Risgaard B, Waagstein K, Winkel BG, Jabbari R, Lynge TH, Glinge C et al.
Sudden
cardiac death in young adults with previous hospital-based psychiatric inpatient
and outpatient treatment: a nationwide cohort study from Denmark. J Clin
Psychiatry 2015;76:1122–9.

22. Lynge E, Sandegaard JL, Rebolj M. The Danish National Patient Register.
Scand JPublic Health 2011;39(7 Suppl):30–3.

23. Priori SG, Wilde AA, Horie M, Cho Y, Behr ER, Berul C et al. Executive
summary: HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and
management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes. Europace
2013;15:1389–406.

19
24. Guthrie B, Makubate B, Hernandez-Santiago V, Dreischulte T. The rising tide
ofolypharmacy and drug-drug interactions: population database analysis 1995-
2010.BMCMed2015;13:74.

25. Kessler RC, Nelson CB, McGonagle KA, Edlund MJ, Frank RG, Leaf PJ. The
epidemiology of co-occurring addictive and mental disorders: implications for
prevention and service utilization. Am J Orthopsychiatry 1996;66:17.

26. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT.
Antipsychoticsand the risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psychiatry
2001;58:1161–7.

27. Tiihonen J, Suokas JT, Suvisaari JM, Haukka J, Korhonen P. Polypharmacy

with antipsychotics, antidepressants, or benzodiazepines and mortality in
schizophrenia.ArchGenPsychiatry2012;69:476–83.

28. Fanoe S, Kristensen D, Fink-Jensen A, Jensen HK, Toft E, Nielsen J et al.

Risk ofarrhythmia induced by psychotropic medications: a proposal for clinical
management. Eur Heart J 2014;35:1306–15.

29. Castro VM, Clements CC, Murphy SN, Gainer VS, Fava M, Weilburg JB et
al. QTinterval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health
records.BMJ2013;346:f288.

30. Vieweg WVR, Wood MA. Tricyclic antidepressants, QT interval

prolongation,and torsade de pointes. Psychosomatics 2004;45:371–7.

31. Bourgeois FT, Shannon MW, Valim C, Mandl KD. Adverse drug events in the
outpatient setting: an 11-year national analysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf
2010;19:901–10.

32. Johnell K, Klarin I. The relationship between number of drugs and potential
drugdrug interactions in the elderly. Drug Saf 2007;30:911–8.

33. Ballon J, Stroup TS. Polypharmacy for schizophrenia. Curr Opin Psychiatry
2013;26:208.
34. Sala M, Vicentini A, Brambilla P, Montomoli C, Jogia J, Caverzasi E et al.
QT interval prolongation related to psychoactive drug treatment: a comparison of
monotherapy versus polytherapy. Ann Gen Psychiatry 2005;4:1.
35. Drummer OH. Postmortem toxicology of drugs of abuse. Forensic Sci Int
2004;142:101–13.
36. Wilson LD, Jeromin J, Garvey L, Dorbandt A. Cocaine, ethanol, and
cocaethylene cardiotoxity in an animal model of cocaine and ethanol abuse. Acad

20
EmergMed2001;8:211–22.
37. Mendelson J, Jones RT, Upton R, Jacob P. Methamphetamine and ethanol
interactions in humans. Clin Pharmacol Ther 1995;57:559–68.

38. Jabbari R, Engstrøm T, Glinge C, Risgaard B, Jabbari J, Winkel BG et al.

Incidenceand risk factors of ventricular fibrillation before primary angioplasty in
patientswith first ST-elevation myocardial infarction: a nationwide study in
Denmark. J Am Heart Assoc 2015;4:e001399.

39. Sidney S. Cardiovascular consequences of marijuana use. J Clin Pharmacol

2002;42(S1):64S–70S.
40. Fanoe S, Hvidt C, Ege P, Jensen GB. Syncope and QT prolongation among
patients treated with methadone for heroin dependence in the city of
Copenhagen.Heart2007;93:1051–5.
41. Hazell L, Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions. Drug Saf
2006;29:385–96.

21