JOURNAL READING

Interleukin-18 as a Predictor of Future Events in Patients

With Acute Coronary Syndromes

Diajukan Untuk Memenuhi Tugas dan Melengkapi Salah Satu Syarat Dalam Menempuh Program
Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Penyakit Dalam

Di Rumah Sakit Islam Sultan Agung

Disusun Oleh :

Novi Dian Lestari

30101407271

Pembimbing :

dr. Pembimbing: dr. Saugi Abduh, Sp.PD, KKV, FINASIM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG

SEMARANG

2020
 Marianne Hartford, Olov Wiklund, Lillemor Mattsson Hulte´n, Anita Persson, Thomas Karlsson, Johan
Herlitz, Johannes Hulthe, Kenneth Caidahl

TUJUAN – Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai signifikansi prognostik jangka pendek dan
jangka panjang dari tingkat interleukin-18 (IL-18) pada pasien dengan sindrom koroner akut (ACS).
METODE DAN HASIL – Pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan ACS (usia rata-rata, 66
tahun; 30% wanita), kami mengevaluasi hubungan kadar serum IL-18 dengan risiko kematian,
perkembangan gagal jantung kongestif (CHF), dan infark miokard (MI) dari hari ke-1 (n=1261), jangka
pendek (3 bulan) dan jangka panjang (median, 7,6 tahun). IL-18 tidak secara signifikan terkait dengan
kematian jangka pendek. Dalam jangka panjang, kadar IL 18 secara signifikan terkait dengan semua
penyebab kematian, bahkan setelah penyesuaian untuk cofounding klinis (hazard ratio [HR], 1,19;
interval kepercayaan 95%, 1,07 hingga 1,33; P=0,002). Jangka panjang, mortalitas kardiovaskular secara
univariat terkait dengan IL-18, dan hubungan yang disesuaikan antara mortalitas nonkardiovaskular dan
IL-18 sangat signifikan (HR, 1,36; interval kepercayaan 95%, 1,11 hingga 1,67; P=0,003). IL-18 secara
independen memprediksi CHF, MI, dan kematian kardiovaskular/CHF/MI dalam jangka pendek dan
panjang. Pengukuran dari hari pertama ACS dan 3 bulan setelah ACS memiliki kekuatan yang sama
untuk memprediksi hasil akhir.
KESIMPULAN – Penambahan pengukuran IL-18 ke variabel klinis meningkatkan prediksi risiko semua
penyebab kematian kardiovaskular dan kematian nonkardiovaskular. Hubungan antara IL-18 dan
mortalitas nonkardiovaskular menarik dan memerlukan studi lebih lanjut.
KATA KUNCI: sindrom koroner akut, aterosklerosis, C-reactive protein, interleukin-18, prognosis

Inflamasi merupakan hal penting dalam aterogenesis, dan banyak marker inflamasi telah dianalisis dalam
hubungannya dengan hasil jangka pendek dan jangka panjang pada pasien dengan penyakit arteri koroner
dan pada subjek yang tampaknya sehat. Sitokin interleukin-18 proinflamasi (IL-18), interferon-γ-inducing
factor yang menstimulasi produksi interferon dalam limfosit-T dan sel natural killer, sangat menarik
sebagai prediktor kejadian kardiovaskular, karena studi klinis dan eksperimental telah mendukung
perannya dalam perkembangan plak aterosklerotik dan destabilisasi. Menurut temuan ini, IL-18 mungkin
memainkan peran utama dalam proses tersebut yang berakhir pada ruptur plak, pembentukan trombus,
dan sindrom koroner akut (ACS).
Terdapat beberapa laporan yang sebagian bertentangan tentang kekuatan pengukuran dasar tunggal IL-18
untuk memprediksi kematian kardiovaskular dan titik akhir gabungan dalam studi populasi dan pasien
dengan penyakit arteri koroner. Beberapa studi telah mempelajari infark miokard (MI) fatal dan nonfatal
dan perkembangan gagal jantung kongestif (CHF). Mengingat mekanisme yang seharusnya IL-18
berperan, pada akhirnya, selain kematian, menjadi perhatian. Penelitian ini melibatkan sejumlah besar
pasien ACS yang diikuti selama rata-rata 7,6 tahun. Tujuan kami adalah untuk mempelajari hubungan
tingkat IL-18 dengan risiko mortalitas dan morbiditas kardiovaskular selama masa follow up jangka
pendek dan panjang. Tujuan lain adalah untuk membandingkan kadar serum IL-18 dari fase akut dengan
yang dari fase stabil selanjutnya, tanpa pengaruh nekrosis miokard dan cedera reperfusi, dan untuk
mengevaluasi hubungan 2 pengukuran ini dengan risiko kejadian hasil.
METODE
Antara September 1995 dan Maret 2001, semua pasien yang dirawat di unit perawatan koroner di Rumah
Sakit Universitas Sahlgrenska dengan tanda atau gejala ACS direkrut untuk studi prognosis dan faktor
risiko ACS. Studi ini telah dijelaskan secara rinci. Semua pasien yang memiliki MI, dengan atau tanpa
elevasi segmen ST, atau angina tidak stabil dimasukkan, kecuali mereka tinggal di luar daerah ruang
lingkup rumah sakit, berusia ≥80 tahun, memiliki harapan kelangsungan hidup yang kurang dari 1 tahun
karena faktor yang tidak terkait dengan penyakit jantung koroner, sudah dimasukkan dalam penelitian,
atau tidak mau berpartisipasi. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Regional Universitas Gothenburg,
dan informed consent diperoleh dari semua subjek.
Informasi rinci tentang riwayat kesehatan yang berkaitan dengan angina, MI, CHF, faktor risiko, dan
pengobatan diperoleh dari rekam medis dan wawancara pribadi yang dilakukan oleh perawat peneliti.
Para pasien secara prospektif diklasifikasikan berdasarkan perubahan EKG saat masuk, Killip class saat
masuk dan selama rawat inap, dan perawatan sebelum dan setelah masuk.
Sampel darah diambil pada 3 titik waktu yang ditentukan — pagi pertama setelah masuk rumah sakit,
pagi hari sekitar hari ke-4, dan kunjungan follow up 3 bulan. Ukuran sampel untuk setiap analisis
diberikan di bagian hasil. Serum fraksi creatine kinase MB (CK-MB) dianalisis secara rutin (Roche
Diagnostics, Mannheim, Jerman) selama periode penelitian. Pengukuran troponin T secara bertahap
dimasukkan ke dalam praktik klinis selama akhir 1990-an. Ekokardiografi dilakukan oleh penyidik
berpengalaman dalam 5 hari setelah masuk rumah sakit.
Hasilnya adalah sebagai berikut: semua penyebab kematian berdasarkan konfirmasi kelangsungan hidup
dan tanggal kematian dari Swedish National Population Registry; mortalitas kardiovaskular dengan
International Statistical Classification of Disease, Ninth Revision (ICD-9) kode 390 sampai 459 atau
Tenth Revision (ICD-10) kode I00 sampai I99; kematian nonkardiovaskular dengan kode ICD-9 dan ICD-
10 tidak termasuk penyakit kardiovaskular; perkembangan CHF atau kekambuhan MI selama indeks
rawat inap, atau rawat inap ulang untuk CHF (ICD-9 kode 428 atau ICD-10 kode I50) atau untuk MI akut
(ICD-9 kode 410 atau ICD-10 kode I21 atau I22); dan kematian kardiovaskular titik akhir
komposit/CHF/MI. Informasi tentang mortalitas kardiovaskular / nonkardiovaskular diperoleh dari
Swedish National Cause of Death Register, dan data morbiditas diperoleh dari Swedish Hospital
Discharge Register. Hasil dipelajari selama 3 periode waktu terpisah: dalam 3 bulan dari episode indeks
ACS (prognosis jangka pendek); dari peristiwa indeks sampai akhir follow up, 1 Januari 2007 (prognosis
jangka panjang); dan dari bulan ke-3 sampai akhir masa tindak lanjut (prognosis jangka panjang yang
terlambat). Follow up rata-rata adalah 7,6 tahun (kisaran interkuartil, 5,8 hingga 9,2 tahun).

Pengambilan Sampel Darah dan Analisis Laboratorium

Darah vena perifer diperoleh dengan pungsi vena antecubital setelah istirahat 30 menit. Sampel serum
disentrifugasi setelah 1 jam pada suhu kamar; sampel plasma ditarik ke dalam tabung EDTA yang
didinginkan sebelumnya dan disentrifugasi dingin dalam waktu 30 menit. Semua sampel plasma dan
serum disimpan pada 70 ° C sebelum analisis. Plasma untuk C-reaktif protein (CRP) dan serum untuk
analisis IL-18 dicairkan saat di Laboratorium Wallenberg, Rumah Sakit Universitas Sahlgrenska. Karena
plasma EDTA tidak diperoleh selama fase awal penelitian, data CRP tidak tersedia untuk semua pasien
dengan nilai IL-18. Kadar IL-18 yang bersirkulasi ditentukan dengan uji imunosorben terkait enzim
(Laboratorium Medis dan Biologi, Nagoya, Jepang). CRP diukur dengan metode imunoturbidimetri
ultrasensitif (Diagnostik Orion, Espoo, Finlandia) pada autoanalyzer Konelab 20 (Thermo Fisher
Scientific, Vantaa, Finlandia). Laju filtrasi glomerulus (GFR) diperkirakan menggunakan rumus
Cockcroft-Gault.

Metode Statistik
Variabel kategori disajikan sebagai proporsi dan variabel kontinu sebagai nilai mean atau median, dengan
standar deviasi dan interkuartil, masing-masing. Hubungan antara karakteristik dasar dan tingkat IL-18
diuji menggunakan uji Mann-Whitney U untuk variabel dikotomis dan Spearman rank-order statistic
untuk variabel kontinu. Yang pertama juga digunakan untuk menguji perbedaan antara kelompok tanpa
kejadian dan masing-masing dari 4 kelompok hasil lainnya pada Tabel 2, berkenaan dengan variabel
dasar berkelanjutan, sedangkan uji Fisher exact digunakan untuk variabel dikotomis yang sesuai. Metode
aktuaria digunakan untuk menganalisis mortalitas dan morbiditas. Individu yang bebas kejadian disensor
pada saat kematian (untuk morbiditas dan penyebab spesifik titik akhir kematian) atau waktu emigrasi
(untuk 10 pasien yang mangkir karena alasan ini) atau 1 Januari 2007 (akhir masa tindak lanjut -up),
mana saja yang terjadi lebih dulu. Untuk memvisualisasikan hubungan antara IL-18 dan mortalitas, plot
Kaplan-Meier dibuat. Analisis Cox proportional hazards regression digunakan untuk menghitung
perkiraan crude dan adjusted risk yang terkait dengan peningkatan 1 SD pada tingkat IL-18 yang diubah
secara logaritmik untuk hasil yang berbeda. Dalam analisis multivariat, kami menyesuaikan 13
cofounding potensial yang dianggap relevan secara klinis. Ini adalah usia, jenis kelamin, riwayat MI
sebelumnya, angina sebelumnya, gagal jantung kongestif sebelumnya, diabetes sebelumnya, hipertensi
sebelumnya, perokok saat ini, peningkatan segmen ST saat masuk, denyut jantung saat masuk, puncak
CK-MB, perkiraan GFR, dan Killip class >1 saat masuk. Selain itu, dalam subkelompok di mana
pengukuran CRP tersedia, kami juga menyesuaikan variabel ini.
Perubahan tingkat IL-18 antara titik waktu yang berbeda diuji menggunakan uji Wilcoxon signed rank,
dan uji Mann-Whitney U digunakan untuk menganalisis perbedaan antara kelompok diagnosis. Korelasi
urutan peringkat Spearman digunakan untuk menguji dan memperkirakan hubungan antara kadar IL-18
dan penanda cedera miokard, serta fraksi ejeksi ventrikel kiri.
Nilai probabilitas di bawah 0,05 (uji 2 sisi) dianggap signifikan secara statistik.

HASIL
Usia rata-rata dari 1261 pasien ACS yang termasuk dalam laporan ini adalah 66 tahun (kisaran, 32 hingga
79 tahun), dan 30% dari pasien adalah wanita. Diagnosis indeks adalah elevasi segmen ST MI pada 525
(42%) pasien, elevasi MI segmen non-ST pada 441 (35%), dan angina tidak stabil pada 295 (23%). Ada
follow up 387 kematian, 271 kardiovaskular dan 116 nonkardiovaskular, selama median 7,6 tahun. Di
antara yang terakhir, kanker adalah penyebab kematian dalam 66 kasus, dan tambahan 3 didiagnosis
dengan kanker. Karakteristik dasar dalam kaitannya dengan tingkat IL-18 dijelaskan pada Tabel 1. Jenis
kelamin perempuan dikaitkan dengan tingkat IL-18 yang lebih rendah. Diabetes, elevasi segmen ST dan
gelombang Q pada EKG saat masuk, tekanan darah sistolik rendah, dan peningkatan denyut jantung
dikaitkan dengan tingkat yang lebih tinggi. Tingkat IL-18 yang lebih tinggi juga dikaitkan dengan indeks
CHF (misalnya, Killip class dan fraksi ejeksi), indeks massa tubuh, dan tingkat CRP. IL-18 berbanding
terbalik dengan prosedur revaskularisasi subakut selama acara indeks. Tidak ada hubungan yang
signifikan antara tingkat IL-18 dan pengobatan untuk ACS.
Pada Tabel 2, kadar IL-18 dan karakteristik klinis dijabarkan menurut outcome dalam hal CHF, MI,
kematian kardiovaskular atau nonkardiovaskular, atau tidak ada kejadian. Pasien tanpa kejadian lebih
muda. Pada kelompok ini, dan juga pada pasien dengan kematian nonkardiovaskular, frekuensi diabetes
lebih rendah dibandingkan pasien dengan kejadian kardiovaskular. Kelompok dengan outcome
kardiovaskular serupa untuk sebagian besar variabel, kecuali untuk tanda-tanda kerusakan miokard yang
lebih luas pada pasien CHF. Tingkat IL-18 lebih rendah pada pasien tanpa kejadian dibandingkan pada 4
kelompok lainnya.

IL-18 dalam Kaitannya dengan Mortalitas dan Morbiditas Jangka Pendek

Tingkat IL-18 tidak secara signifikan terkait dengan risiko kematian jangka pendek; hazard ratio (HR)
terkait dengan peningkatan 1 SD pada level IL-18 yang diubah secara logaritmik pada hari 1 adalah 1,22
(interval kepercayaan 95% [CI], 0,94 hingga 1,59; P=0,14; Tabel 3). Semua 56 kematian selama 3 bulan
pertama adalah karena kardiovaskular. Tingkat IL-18 secara signifikan terkait dengan CHF, infark ulang,
dan titik akhir komposit kematian kardiovaskular/CHF/MI, baik dalam analisis univariat dan setelah
penyesuaian untuk cofounding klinis, seperti yang dijelaskan dalam Metode (HR uni dan multivariat
untuk titik akhir, 1,35; 95% CI, 1,20 hingga 1,51; P<0,0001; dan HR, 1,21; 95% CI 1,07 hingga 1,38;
P=0,002, masing-masing). Setelah penyesuaian lebih lanjut untuk CRP pada pasien yang telah diukur
(n=705), hubungan antara IL-18 dan kejadian tidak lagi signifikan.

IL-18 dalam Kaitannya dengan Mortalitas dan Morbiditas Jangka Panjang

Pada gambar (n=1261) menunjukkan semua penyebab kematian pada kuartil IL-18 dari kejadian indeks
sampai 10 tahun. Ketika membandingkan kuartil ke-4 dengan tingkat IL-18 kuartil ke-1, risiko kematian
pada kuartil ke-4 lebih dari dua kali lipat, dengan HR 2,24 dan CI 95% dari 1,66 hingga 3,02 (P<0,0001).
Risiko kematian di kuartil ke-2 dan ke-3 sangat mirip, 50% lebih tinggi daripada di kuartil pertama. Tabel
4 menunjukkan peningkatan HR per 1 SD dalam nilai IL-18 yang diubah secara logaritmik untuk semua
penyebab kematian, mortalitas kardiovaskular, perkembangan CHF dan MI, titik akhir gabungan
kardiovaskular (kematian/CHF/MI), dan mortalitas nonkardiovaskular. Tingkat IL-18 secara signifikan
dikaitkan dengan semua penyebab kematian jangka panjang, tidak hanya dalam analisis univariat tetapi
juga setelah penyesuaian untuk cofounding klinis, seperti yang dijelaskan dalam Metode (HR, 1,19. 95%
CI, 1,07 hingga 1,33; P=0,002) . Hubungan dengan mortalitas kardiovaskular tidak signifikan secara
statistik setelah penyesuaian untuk faktor risiko klinis (HR, 1,13; CI 95%, 0,99 hingga 1,29; P=0,07). IL-
18 adalah prediktor independen CHF (HR, 1,18; 95% CI, 1,04 hingga 1,33; P=0,008), MI (HR, 1,20; 95%
CI, 1,04 hingga 1,38; P=0,01) dan kombinasi poin akhir kardiovaskular (HR, 1,15; 95% CI, 1,05 hingga
1,26; P=0,003). Menariknya, IL-18 sangat berhubungan dengan kematian jangka panjang
nonkardiovaskular dalam analisis univariat, serta setelah penyesuaian untuk cofounding klinis (HR, 1,36;
95% CI, 1,11 hingga 1,67; P=0,003). Setelah penyesuaian untuk CRP, hubungan antara IL-18 dan semua
penyebab kematian, CHF, dan kematian nonkardiovaskular tetap signifikan secara statistik.
Untuk 630 subjek, pengukuran IL-18 tersedia dari hari 1 dan bulan 3. Hubungan antara 2 pengukuran ini
dan follow up jangka panjang yang terlambat (dari bulan ke-3) ditunjukkan pada Tabel 5. Pengukuran dari
hari ke-1 dan bulan ke-3 keduanya secara independen berhubungan dengan semua penyebab kematian
dan kematian nonkardiovaskular, tetapi hal tersebut dikaitkan dengan kematian kardiovaskular hanya
dalam analisis univariat. Hubungan dengan variabel hasil kira-kira sama besarnya untuk pengukuran 3
bulan dan hari 1 IL-18.
IL-18 dalam Fase Akut dan Subakut dan Setelah 3 Bulan
Dalam 3 subkelompok pasien, pengukuran IL-18 dari titik waktu yang berbeda dijabarkan,
memungkinkan perbandingan intraindividual (hari 1 dan 4 selama indeks rawat inap dan pada kunjungan
follow up setelah 3 bulan [n=116], hari 1 dan 4 [n=263], dan hari 1 dan bulan 3 [n=630]). Kadar IL-18
secara signifikan lebih tinggi pada hari ke-4 dibandingkan pada hari ke-1 (P<0,0001), tetapi serupa pada
hari ke-1 dan bulan ke-3. Selama acara indeks, tidak ada perbedaan yang signifikan pada tingkat IL-18
antara pasien dengan berbagai jenis ACS, dan peningkatan dari hari 1 ke hari ke 4 tidak signifikan lebih
besar pada pasien MI dibandingkan dengan angina tidak stabil.

Korelasi Antara IL-18, CRP, dan Penanda Cedera Miokard dan Fungsi Ventrikel Kiri
Ada korelasi yang signifikan secara statistik, namun cukup lemah, antara IL-18 dan CRP pada hari
pertama (r=0,161, n=730; P=0,0001). Dalam subkelompok di mana nilai CRP tersedia, IL-18 tidak
berkorelasi secara signifikan dengan CK-MB (r=0,060, n=730; P=0,10) atau fraksi ejeksi ventrikel kiri
(r=-0,074, n=582; P=0,07), sedangkan CRP secara signifikan berkorelasi dengan 2 variabel ini (masing-
masing r=0,344, n=730; P=0,0001; dan r=-0,291, n=582; P<0,0001). Ada korelasi yang kuat antara
tingkat IL-18 dari hari 1 dan bulan 3 (r=0.84, n=630; P<0.0001).

PEMBAHASAN
Dalam penelitian ini, pada pasien yang dirawat di rumah sakit karena spektrum ACS yang luas, kadar
serum IL-18 memprediksi risiko semua penyebab kematian dan kematian nonkardiovaskular dan
menambahkan informasi prognostik ke variabel klinis. Hubungan antara kadar IL-18 dan risiko mortalitas
kardiovaskular, meskipun memiliki kekuatan yang sama dalam analisis univariat, tidak mencapai
signifikansi statistik setelah penyesuaian untuk cofounding klinis. Konsentrasi serum IL-18 secara
independen terkait dengan risiko terjadinya CHF dan MI berulang dan kombinasi titik akhir
kematian/CHF/ MI. Dalam laporan sebelumnya tentang IL-18 sebagai prediktor yang signifikan dari
outcome dalam studi populasi dan pasien dengan penyakit kardiovaskular, titik akhir dalam sebagian
besar kasus adalah gabungan dari kematian kardiovaskular dan kejadian koroner. The AtheroGene
Investigators mempresentasikan data tentang IL-18 dalam kaitannya dengan kematian akibat penyebab
kardiovaskular pada pasien dengan penyakit arteri koroner dan menemukan bahwa, meskipun merupakan
prediktor independen yang kuat selama tahun-tahun pertama, kadar IL-18 serum tidak lagi memprediksi
kejadian kematian kardiovaskular setelah 4 tahun masa follow up. Dalam penelitian kami, tidak ada
hubungan risiko yang signifikan secara statistik antara IL-18 dan kematian, baik kardiovaskular atau
semua penyebab, muncul selama bulan-bulan pertama, tetapi muncul kemudian, meskipun indikasi risiko
kardiovaskular dihapuskan dengan penyesuaian untuk cofounding. Kurangnya hubungan yang signifikan
secara statistik dengan kematian dini dalam penelitian kami mungkin memiliki beberapa penjelasan.
Semua kematian hingga 3 bulan disebabkan oleh kardiovaskular, dan jumlah total kematian rendah. Ada
kemungkinan bahwa hubungan univariat awal dengan mortalitas kardiovaskular akan ditemukan jika
jumlahnya lebih besar. Ada kemungkinan juga bahwa efek samping yang terkait dengan peningkatan
kadar IL-18 berkembang menjadi ekspresi klinis hanya setelah jangka waktu yang lebih lama. Perlu
dicatat bahwa titik akhir kardiovaskular gabungan telah diprediksi dalam penelitian kami dalam jangka
pendek dan panjang, seperti juga hasil tunggal, CHF dan MI. Sesuai dengan studi AtheroGene, 10 hal ini
mendukung hipotesis bahwa IL-18 berperan dalam aterosklerosis dan komplikasinya.
Penemuan kami tentang hubungan independen yang erat antara IL-18 dan kematian nonkardiovaskular
adalah hal baru dan menarik. Secara univariat, hubungan antara IL-18 dan mortalitas jangka panjang
kardiovaskular dan nonkardiovaskular adalah serupa. Tampaknya tidak mungkin bahwa temuan tersebut
dapat dijelaskan oleh hubungan antara peningkatan risiko yang bergantung pada IL-18 dan pengobatan,
karena tidak ada hubungan yang signifikan antara tingkat IL-18 dan obat standar yang digunakan untuk
pengobatan ACS. IL-18 adalah sitokin proinflamasi yang terlibat dalam respon imun bawaan dan didapat
dan, selain aterosklerosis dan komplikasinya, telah disarankan bahwa ia berperan dalam tumor, infeksi
dan penyakit autoimun dan inflamasi. Salah satu penyakit penting yang terkait dengan IL-18 adalah
sindrom metabolik, di mana peningkatan kadar IL-18 telah dilaporkan bahkan sebelum diagnosis diabetes
ditegakkan. Sejalan dengan ini, diabetes mellitus merupakan karakteristik penting dari pasien kami
dengan kadar IL-18 yang lebih tinggi. Namun, hubungan dengan diabetes hampir tidak dapat menjelaskan
hubungan antara IL-18 dan mortalitas nonkardiovaskular, karena di antara pasien yang meninggal karena
penyebab lain, frekuensi diabetes kurang dari setengahnya pada pasien dengan kematian kardiovaskular.
Satu-satunya karakteristik pasien dengan kematian nonkardiovaskular yang tampaknya sesuai dengan
penyakit terkait IL-18 yang disarankan adalah kanker, karena lebih dari separuh dari mereka memiliki
diagnosis tumor. Diperlukan studi tambahan untuk mengeksplorasi hubungan antara IL-18 dan kanker
dalam studi populasi.
Di antara pasien ACS kami, peningkatan kadar IL-18 dikaitkan dengan prognosis yang kurang
menguntungkan sebelum dan setelah penyesuaian kadar CRP. Dalam satu penelitian pada pasien dengan
angina stabil dan tidak stabil, IL-18 merupakan prediktor kuat kematian akibat penyebab kardiovaskular,
dan hubungannya tetap tidak terpengaruh tidak hanya oleh CRP tetapi juga oleh IL-6 dan fibrinogen. 3
variabel terakhir, semuanya reaktan fase akut, berkorelasi kuat dan, sesuai dengan temuan kami, CRP
hanya menunjukkan korelasi sederhana dengan IL-18. Hal ini menunjukkan bahwa mekanisme
patofisiologis yang menghubungkan IL-18 dengan kejadian kardiovaskular berbeda dari CRP dan reaktan
fase akut lainnya. Dalam studi lain pada pasien dengan MI sebelumnya, IL-18 secara signifikan dikaitkan
dengan area plak koroner, dan risiko restenosis meningkat pada pasien dengan peningkatan kadar IL-18
setelah intervensi koroner perkutan untuk MI akut. Temuan ini mendukung teori bahwa IL-18 adalah
sitokin dengan keterlibatan khusus dalam perkembangan dan ketidakstabilan plak aterosklerotik.
Dukungan lebih lanjut untuk teori ini adalah penemuan ekspresi IL-18 yang jauh lebih tinggi pada plak
aterosklerotik manusia daripada di arteri normal dan temuan bahwa ekspresi berlebih dari IL-18 pada
tikus yang kekurangan apolipoprotein E meningkatkan kerentanan terhadap ruptur plak, seperti yang
dinilai dari morfologi plak.
Dalam penelitian ini, tingkat IL-18 adalah prediktor independen dari CHF baik dalam jangka pendek
maupun panjang dan, dalam kasus terakhir, juga setelah penyesuaian untuk CRP. Selain efek
proaterogeniknya, IL-18 telah terlibat dalam disfungsi miokard dan perkembangan CHF. Misalnya, kadar
IL-18 telah ditemukan meningkat secara signifikan pada pasien dengan CHF dan lebih tinggi pada
mereka yang meninggal. dibandingkan pada mereka yang bertahan hidup. Peningkatan kadar IL-18 juga
diamati pada jaringan jantung dan sirkulasi setelah iskemia miokard dan reperfusi; pada hewan
percobaan, pemberian antibodi penetral IL-18 secara signifikan mengurangi ukuran infark.
Peningkatan konsentrasi IL-18 selama kejadian akut tidak secara signifikan lebih besar pada pasien kami
dengan MI dibandingkan dengan angina tidak stabil, dan korelasi antara IL-18 dan penanda konvensional
dari cedera miokard lemah. Namun, sebaliknya, CRP berkorelasi kuat dengan CK MB, yang
menunjukkan, sejalan dengan saran oleh James et al, bahwa respon CRP pada ACS kemungkinan besar
mencerminkan nekrosis miokard dan bukan plak aterosklerotik yang pecah atau beban arteriosklerotik
total. Meskipun kami melihat sedikit peningkatan pada IL-18 sehubungan dengan indeks rawat inap,
tampaknya tidak mungkin bahwa peningkatan ini mencerminkan jenis perjalanan peristiwa patofisiologis
yang sama dengan peningkatan CRP.
Hubungan yang dekat dalam penelitian ini antara pengukuran IL-18 dari episode koroner akut dan dari
fase stabil 3 bulan kemudian dan kurangnya perbedaan di antara mereka tampaknya menunjukkan bahwa
kadar IL-18 cukup stabil dan meningkat karena alasan selain kejadian koroner akut.

Kekuatan dan Keterbatasan

Salah satu kekuatan dari studi pusat tunggal saat ini adalah ukuran sampel yang besar dan tindak lanjut
yang panjang, dengan sedikit putus sekolah dan dengan sejumlah besar titik akhir. Salah satu
keterbatasannya adalah fakta bahwa data tentang IL-18 dan CRP tidak tersedia untuk semua pasien pada
semua titik waktu, sehingga memerlukan analisis subkelompok. Subkelompok dengan pengukuran
berulang IL-18, yaitu, pasien yang selamat dari kejadian akut dan menerima pengambilan sampel darah
berulang, tidak dapat dianggap sebagai perwakilan keseluruhan dari keseluruhan populasi penelitian.
Kami tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa temuan kami terkait dengan tingkat IL-18 hari
ke-4 mungkin agak berbeda seandainya jumlah pasien lebih besar dan juga termasuk pasien paling sakit
dengan infark terbesar.

KESIMPULAN
Pada pasien dengan ACS, kadar IL-18 secara tinggi dan independen terkait dengan semua penyebab
kematian lanjut, dan kami juga menemukan hubungan independen dengan perkembangan CHF dan MI.
Oleh karena itu, IL-18 menambahkan informasi prognostik ke variabel klinis dan penanda inflamasi
lainnya. Efek IL-18 tampaknya dimediasi oleh mekanisme selain reaktan fase akut lainnya. Satu temuan
yang tidak terduga adalah bahwa IL-18 memprediksi mortalitas nonkardiovaskular dan, pada kelompok
pasien ini, menambahkan informasi ke variabel klinis. Karena sebagian besar kematian nonkardiovaskular
terkait dengan kanker, ini mungkin menunjukkan adanya hubungan antara kanker dan IL-18.

SUMBER PENDANAAN
Studi ini didukung oleh Swedish Research Council (Grant 14231), Swedish Heart and Lung Foundation,
Va¨stra Go¨taland Region, AstraZeneca R&D, Vardal Foundation, Gothenburg University, dan Go¨teborg
Medical Society.