ANGIOGENESIS DAN METASTASIS

MAKALAH IBM IV

Oleh:
Tichvy Tammama
160121110005

PEMBIMBING:
Prof. Dr. Harmas Yazid Yusuf, drg., Sp.BM. (K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER GIGI SPESIALIS

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
BANDUNG
2012
 1

ANGIOGENESIS DAN METASTASIS

I. PENDAHULUAN

Angiogenesis dan metastasis merupakan dua hal yang saling berhubungan pada
pertumbuhan suatu tumor. Kemampuan tumor untuk menginduksi pembentukan pembuluh
darah baru (angiogenesis) pada pejamu sangat berpengaruh pada pertumbuhan tumor dan
terjadinya metastasis. 1

Untuk terjadinya suatu metastasis diperlukan proses angiogenesis sejak awal ekspansi
populasi tumor dan pada akhir kaskade metastasis. Pada tumor primer yang tidak memiliki
kemampuan angiogenesis, sangat kecil kemungkinannya untuk berkembang menjadi tumor
besar yang dapat dideteksi secara klinis dan bermetastasis, karena tidak adanya vaskularisasi.
Hubungan antara ketergantungan metastasis terhadap angiogenesis tampak pada gambar 1.1,2

Gambar 1. Gambaran peran angiogenesis pada metastasis.1

 2

II. ANGIOGENESIS
1. Definisi

Angiogenesis adalah pembentukan vaskulatur kapiler baru yang jauh dari pembuluh
darah yang telah ada sebelumnya di bawah regulasi faktor-faktor pertumbuhan dan inhibitor.
Hal ini terjadi dalam kondisi fisiologis (misal, penyembuhan luka, ovulasi, pertumbuhan
plasenta) dan patologis (misal, kanker, artritis, inflamasi). Pada tumor, aktivitas angiogenesis
mengakibatkan ekspansi pertumbuhan tumor dan meningkatkan risiko metastasis.1,2,3

2. Karakteristik

Pembentukan pembuluh darah baru yang jauh dari pembuluh darah yang telah ada
sebelumnya, atau angiogenesis, adalah sebagian dari kunci penting dalam proses fisiologis
dan patologis. Pertumbuhan jaringan normal seperti dalam perkembangan embrionik,
penyembuhan luka, dan siklus menstruasi dikarakterisasikan dengan pembentukan pembuluh
baru untuk suplai oksigen dan nutrisi, begitu juga untuk menghilangkan produk sampah. Juga
dalam jumlah banyak penyakit yang berbeda dan tidak berhubungan, pembentukan pembuluh
baru terjadi dalam fisiologi abnormal. Di antara penyakit patologis ini seperti kerusakan
jaringan setelah reperfusi jaringan iskemi atau gagal jantung, dimana angiogenesis kurang
dan harus dirangsang untuk memperbaiki kondisi penyakit. Di sejumlah penyakit,
angiogenesis merupakan bagian dari patologi. Penyakit tersebut termasuk kanker (baik tumor
solid dan hematologis), atau penyakit kardiovaskuler (atherosklerosis, restenosis), inflamasi
kronis (rheumatoid artritis, Chron’s disease), diabetes (diabetik retinopati), psoriasis,
endometriosis, dan adipositi. Penyakit tersebut biasanya ditangani dengan pengobatan
penghambat angiogenesis.3

Angiogenesis berlangsung melalui suatu proses yang berurutan:1,4

1. Jaringan yang rusak memproduksi dan melepaskan faktor pertumbuhan (GF) yang
berdifusi ke jaringan di sekitarnya;
2. Faktor pertumbuhan angiogenik berikatan dengan reseptor spesifik yang terdapat pada
sel endotel pembuluh darah terdekat;
3. Setelah GF (growth factors) berikatan dengan reseptornya sel endotel menjadi aktif.
Sinyal pertumbuhan diteruskan dari permukaan sel ke nukleus. Sel-sel endotel mulai
membentuk molekul-molekul baru termasuk berbagai enzim;
 3

4. Enzim melarutkan protein dan membentuk lubang-lubang kecil pada membran basal;
5. Sel endotel mulai berproliferasi dan bermigrasi melalui lubang-lubang tersebut
menuju jaringan yang rusak;
6. Molekul adhesi atau integrin berfungsi sebagai kait untuk membantu pembuluh darah
yang baru dibentuk supaya maju;
7. Enzim-enzim lain, misalnya matrix metalloproteinase (MMP) diproduksi untuk
menghancurkan jaringan di depan ujung pembuluh darah baru yang sedang tumbuh;
8. Sel-sel endotel yang baru menggulung untuk membentuk pipa (pembuluh) darah;
9. Setiap pembuluh darah berhubungan satu dengan lain supaya darah dapat bersirkulasi;
10. Pembuluh darah baru mengalami stabilisasi dengan bantuan sel-sel otot yang
menunjang struktur pembuluh.

Suatu suplai oksigen dan nutrisi yang adekuat merupakan hal kritis bagi seluruh sel
dan jaringan pada manusia. Pengiriman oksigen dan nutrisi, serta pengeluaran sampah
metabolik dan karbondioksia, tergantung pada sistem vaskularisasinya. Pembentukan suatu
jaringan baru, secara sistematis dikoordinasi dengan pembentukan suatu vaskularisasi baru
(angiogenesis). Dalam proses ini, sel-sel endotel (pembentuk utama lapisan pembuluh darah)
berperan pada aturan regulator dalam eksekusi angiogenesis (gambar 2).3,5

Gambar 2. Dinding pembuluh darah dibentuk oleh sel-sel endotel. Apabila keadaan membutuhkan
suatu aliran darah, maka proses angiogenesis akan memstimulasi sel-sel endotel untuk membentuk
pembuluh darah baru.25
 4

Bagian dari kejadian dalam sel endotel yang mengikuti inisiasi angiogenesis akibat
eksposur terhadap stimulasi angiogenik (misal, derivat tumor), meliputi empat tahap:3,5

- Sintesis protease yang mendegradasi matriks ekstraseluler pembuluh darah.

- Migrasi ke arah sumber stimulus.
- Proliferasi untuk menambah jumlah sel endotel.
- Diferensiasi untuk membentuk suatu pembuluh fungsional (Gambar 3).

Gambar 3. Angiogenesis: aktivasi sel endotel, degradasi matriks ekstraseluler dan membran basal,
migrasi, dan proliferasi. EC, sel endotel; BM, membran basal; AS, stimulus angiogenik.3

Seperti pada kebanyakan proses dalam sistem seluler homeostatik, angiogenesis

merupakan suatu sistem yang kompleks dan diregulasi secara tinggi. Sejumlah banyak faktor-
faktor pertumbuhan pro-angiogenik telah teridentifikasi, yang kebanyakan memiliki
kemampuan menginduksi keempat langkah-langkah di atas tersebut. Salah satu faktor utama
di antaranya yaitu suatu protein yang disebut VEGF (Vascular Endothelial cell Growth
Factor).5

3. Angiogenesis pada Tumor

Pada tumor, angiogenesis merupakan langkah kunci dalam pertumbuhan dan

penyebaran tumor, yang merupakan suatu proses biologis dengan komponen multipel.
Sebelum tahun 1960, para peneliti kanker menganggap bahwa angiogenesis pada tumor
terjadi sebagai suatu peningkatan permeabilitas dan dilatasi vaskular yang sudah ada
sebelumnya. Namun berdasarkan penelitian terakhir, diketahui bahwa angiogenesis pada
 5

tumor terjadi karena terjadinya degradasi matriks ekstraseluler, yang diikuti dengan
terjadinya proliferasi dan migrasi sel-sel endotel, dan didukung oleh sel-sel pendukung
seperti pericytes, menyebabkan terjadi pembentukan suatu pembuluh darah baru ke arah
tumor (gambar 4).5,25

Gambar 4. Awalnya, suplai darah yang mencapai tumor secara sederhana dianggap
didapatkan dari vasodilatasi pembuluh darah yang telah ada sebelumnya. Tetapi penelitian selanjutnya
menunjukkan bahwa angiogenesis, suatu pembentukan pembuluh darah baru- merupakan hal penting
bagi kanker untuk terus tumbuh dah menyebar.25

Angiogenesis merupakan proses vital perkembangan kanker dari suatu neoplasma

kecil dan terlokalisata, menjadi lebih besar, bertumbuh, dan berpotensi menghasilkan tumor
metastatik (gambar 5).5
 6

Gambar 5. Angiogenesis. Untuk dapat tumbuh agar diameternya menjadi lebih dari 1 hingga 2 mm,
suatu tumor memerlukan suatu suplai darah tersendiri, yang didapatkan dengan melepas faktor-faktor
pertumbuhan yang dapat menghasilkan suatu pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang sudah
ada sebelumnya. Proses ini terus berlanjut meskipun tumor sudah matur.6,7,8,9

Suatu tumor yang telah tumbuh hinga ukuran tertentu, sel-sel yang terletak di tengah
tumor akan menjadi jauh dari pembuluh darah yang ada untuk menerima oksigen dan nutrisi
untuk pertahanan hidup sel. Dengan terjadinya penurunan oksigen, sensor-sensor molekuler
dari sel-sel yang ‘kelaparan’ ini akan menstimulasi produksi faktor-faktor pertumbuhan
angiogenik, terutama VEGF. VEGF disekresikan oleh sel-sel tumor kemudian menempel
pada reseptor pada sel-sel endotel pembuluh darah yang telah ada, menstimulasi sejumlah
proses, termasuk sekresi enzim pendegradasi matriks, pergerakan seluler ke dalam ruangan
yg baru diciptakan, dan terjadi proliferasi sel. Sel-sel endotel lalu membentuk tube kapiler-
kapiler darah baru, yang memberikan nutrisi penting bagi pertahanan sel tumor dan
pertumbuhan tumor (gambar 6).10
 7

Gambar 6. Angiogenesis pada tumor berukuran besar.10

Pada umumnya sel tumor berasal dari satu klon, sel-sel tumor sekunder juga memiliki
sifat angiogenik yang sama dengan induknya bila sel-sel tersebut tiba di lokasi metastasis.
Terdapat dua fase pertumbuhan tumor, sehubungan dengan terbentuknya angiogenesis:1,2

1. Fase prevaskuler
Selama fase prevaskuler, pada saat tidak ada aktivitas angiogenik atau proses
angiogenik tidak cukup, tumor tetap kecil dengan volume hanya beberapa mm3. Pertumbuhan
tumor sangat lambat dan waktu menggandakan (doubling time) sel-sel tumor mungkin
berlangsung beberapa tahun. Namun demikian, hal ini tidak berarti bahwa sel tumor
berproliferasi lambat. Telah terbukti bahwa kecepatan berproliferasi sel-sel tumor, yang
diukur dengan (H3)-thymidine labelling index (TL), pada fase prevaskuler menunjukkan
indeks TL yang sama tinggi dengan tumor besar dengan neovaskularisasi, tetapi tumor dalam
fase prevaskuler telah mencapai keseimbangan dimana pembentukan sel baru diimbangi oleh
sel-sel yang mengalami apoptosis.2
2. Fase vaskuler
Pada fase vaskuler, tumor tumbuh cepat, menjadi invasif dan potensi metastasisnya
meningkat. Pada fase ini tumor bukan saja mendapat nutrisi dan oksigen, tetapi sel-sel
endotel pembuluh darah baru dapat merangsang pertumbuhan dengan cara parakrin dengan
mensekresi faktor pertumbuhan, misalnya FGF, PDGF, G-CSF, HB-EGF dan IGF, serta
berbagai sitokin seperti IL-1, IL-6 dan IL-8 (gambar 7).2
 8

Gambar 7. Neovaskularisasi tumor.2

Di samping meningkatkan tekanan hidrostatik dan meningkatkan suplai nutrisi,

oksigen dan pembuangan katabolit, neovaskularisasi juga meningkatkan populasi sel yang
berproliferasi. Hal ini memperbesar kemungkinan untuk membentuk varian dengan potensi
metastasis tinggi yang dapat menembus organ sasaran dan kemudian hidup di dalamnya.1,2
Angiogenesis juga dihubungkan dengan progresi penyakit dan/atau prognosa buruk
pada berbagai jenis tumor, dan dapat juga diaktivasi pada tahapan-tahapan yang berbeda
dalam perkembangan tumor, tergantung pada jenis tumor dan kondisi lingkungan mikro di
sekitarnya.6,9

4. Korelasi Klinis

Interferensi negatif dalam tahapan angiogenesis yang berbeda dapat memberikan perbedaan
pendekatan perawatan kanker:3

1. Netralisasi faktor-faktor angiogenik – antibodi anti-Vascular Endothelial cell Growth

Factor (VEGF), negative VEGF-receptors dominan.
2. Penghambatan VEGF-receptor – antibodi anti-VEGF-reseptor.
3. Desensitasi VEGF mediated intracelular signalling pathways – VEGF receptor
tyrosine kinase inhibitor (misal, SU5416, PTK787).
4. Penghambatan matriks metaloproteinase (marimastat, prinomastat).
5. Penghambatan adhesi sel endotel (anti-abv3-integrin antibody Vitaxin).
6. Penghambatan migrasi sel endotel (interferon-alpha).
7. Penghambatan proliferasi sel endotel (TNP-470, angiostatin, endostatin, anginex).
 9

III. METASTASIS
1. Definisi

Suatu kanker memiliki karakteristik untuk menyebar, baik ke daerah setempat (invasi)
maupun ke tempat yang jauh (metastasis). Kemampuan untuk menginvasi dan bermetastasis
adalah karakterisitk suatu kanker. Invasi yaitu kemampuan sel-sel tumor untuk berpenetrasi
melalui membran yang memisahkan mereka dari jaringan normal dan pembuluh darah, atau
penjalaran sel-sel tumor dari tumor induk ke jaringan sehat di sekitarnya, jadi masa sel tumor
berhubungan dengan tumor induknya. Metastasis dapat diartikan sebagai pelepasan atau
penyebaran sel-sel tumor dari tumor induk yang kemudian diangkut melalui aliran darah atau
aliran getah bening ke atau bagian tubuh lain yang jauh, atau kondisi yang dihasilkan dari
penyebaran ini yaitu membentuk pertumbuhan baru yang disebut anak sebar, sehingga tumor
anak sebar tidak berhubungan dengan masa tumor induk. Kata metastasis berasal dari bahasa
Yunani yang berarti “suatu perubahan”. Tumor yang dihasilkan melalui metastasis disebut
juga tumor sekunder. Metastasis merupakan alasan 90% kematian akibat kanker.3,11,12

2. Deskripsi

Metastasis merupakan suatu proses multi-step kompleks pada tumor, yang diawali
dengan perubahan dalam material genetik suatu sel (karsinogenesis) yang diikuti dengan
multiplikasi tak terkontrol dari sel yang berubah tersebut. Hal ini berlanjut dengan
pembentukan suplai darah baru ke tumor (angiogenesis), invasi ke dalam jaringan sekitar,
sel-sel melepaskan diri dari induknya, menginvasi pembuluh darah atau limfe terdekat
(intravasasi), membawa sel-sel tumor ke tempat yang jauh dari asalnya melalui sistem
sirkulasi, menempelnya sel-sel tumor menempel ke dinding pembuluh dan keluar dari
pembuluh (ekstravasasi) ke organ atau bagian lain dari tubuh, dan membentuk koloni untuk
pertumbuhan tumor sekunder pada tempat tersebut (gambar 8).1,2,11,12
 10

Gambar 8. (1) Suatu sel bertransformasi. (2) Sel kanker berploriferasi dan membentuk suatu tumor
ganas. (3) Angiogenesis: tumor mendapat suplai darah. (4) Sel kanker memasuki sistem sirkulasi. (5)
Sel kanker berjalan melalui aliran darah. (6) Sel berhenti pada suatu kapiler. (7) Menembus lapisan sel
pada pembuluh darah. (8) Sel menginvasi jaringan fungsional dari organ yang mengelilingi pembuluh
darah. (9) Pada organ baru ini, sel kanker membentuk tumor sekunder, yang (10) menginduksi
angiogenesis. (11) Metastase (tumor sekunder) sekarang telah terbentuk.11

Pada setiap proses, terjadi interaksi biokimiawi yang sangat kompleks antara sel
tumor dengan lingkungannya. Berbagai onkogen berperan dalam proses ini, demikian pula
berbagai proses biologik yang terkait, misalnya sekresi enzim protease yang merusak matriks
molekul protein pengikat disekitar sel tumor dan kolagenase yang melarutkan kolagen pada
membran basal di sekitar sel sehingga dapat ditembus oleh sel tumor. Banyak faktor yang
berperan dalam proses biokimiawi di atas, di antaranya berbagai reseptor yang membentuk
jembatan antara satu sel dengan yang lain, misalnya cadherin, integrin dan lain-lain.13,14,15

Berbagai molekul adhesi juga memegang peranan penting pada kaskade metastasis.
Salah satu tahap agar sel tumor dapat bermetastasis adalah setiap sel tumor melepaskan diri
dari masa tumor primer, dan untuk hal itu perlu dihilangkan pengaruh molekul-molekul
adhesi tertentu, tetapi begitu ia tiba di organ sasaran metastasis, sel tumor harus mengalami
interaksi adhesi dengan dinding pembuluh darah maupun membran basal agar bisa menetap
di tempat baru. Pola ekspresi berbagai molekul adhesi ternyata juga mengalami perubahan
pada kanker, dan studi mengenai molekul-molekul adhesi juga diperlukan untuk memahami
proses metastasis.16,17
 11

3. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Kejadian Metastase Tumor

1. Adanya pelepasan sel-sel tumor yang dapat hidup otonom.
Proliferasi sel tumor menyebabkan bertambahnya isi dan menimbulkan peningkatan
tekanan mekanik yang menekan jaringan sehat sekitarnya. Meningkatnya tekanan
mekanik pada tumor jinak menyebabkan terjadinya pertumbuhan yang bersifat
ekspansif membentuk kapsul yang merupakan batas tegas antara jaringan tumor dan
jaringan sekitarnya.12
Pada tumor ganas terjadi pelepasan sel-sel tumor dari tumor induk, karena kohesi sel-
sel tumor ganas berkurang akibat menurunnya kadar kalsium pada dinding sel, atau
meningkatnya tekanan mekanik yang disebabkan oleh bertambahnya isi tumor akibat
proliferasi sel tumor yang terus-menerus.12
Sel-sel tumor ini mengeluarkan enzim-enzim seperti kolagenase, hyaluronidase, dan
mucinase yang mempengaruhi jairngan sekitarnya. Sel-sel tumor bergerak masuk ke
dalam ruang-ruang antar sel atau menembus sitoplasma sel-sel otot membentuk
pertumbuhan yang bersifat infiltratif pada jaringan sehat di sekitarnya, atau
menembus pembuluh limfe dan tumbuh di sepanjang pembuluh limfe, merupakan
“lymphatic permeation” yang sangat spesifik pada karsinoma prostat.12
Walaupun demikian, adanya pelepasan sel tumor dari tumor indaknya tidak cukup
menjelaskan terbentuknya metastase. Dalam hal ini harus ditambahkan bahwa sel-sel
yang terpisah ini sanggup hidup secara otonom. Sering pada kehamilan normal, sel-
sel epitel chorion terlepas dan masuk ke dalam aliran darah vena, lalu diangkut ke
paru-paru. Namun pada paru-paru sel-sel ini tidak menimbulkan metastasis karena
tidak mempunyai kemampuan untuk hidup secara otonom. Pada tumor ganas, sel-
selnya sanggup hidup secara otonom di tempat yang jauh dari tumor induknya karena
sel tumor ganas tidak mengandung faktor antigen, sehingga tubuh tidak membentuk
zat anti untuk menahan invasi tumor.12

2. Adanya jalan penyebaran metastasis

a. Pembuluh darah
Cara penyebaran sel-sel tumor melalui pembuluh darah disebut juga hematogen.
Cara penyebaran ini banyak terjadi pada sarkoma, namun dapat juga terjadi pada
karsinoma.12
 12

Pembuluh vena dindingnya tipis, sehingga mudah ditembus oleh sel-sel tumor.
Sel-sel ini sebagai embolus akan diangkut oleh aliran darah vena, kemudian dapat
tersangkut pada hati dan paru-paru membentuk metastasis.12
Dapat pula sel-sel tumor yang berasal dari tumor dalam rongga perut, masuk ke
dalam pembuluh darah limfe, kemudian melalui ductus thoracicus, akhirnya
masuk ke dalam darah vena (ductus thoracicus bermuara pada vena jugularis
sinistra). Arteri dindingnya tebal, sukar ditembus oleh sel tumor, sehingga jarang
terjadi penyebaran melalui cara ini. Hanya pada tumor para-paru atau metastasis
pada paru-paru yang membentuk embolus tumor, penyebaran melalui aliran darah
arteri dapat terjadi. Sel-sel tumor sebagai embolus masuk ke dalam jantung bagian
kiri, kemudian masuk ke dalam pembulh-pembuluh arteri dan tersangkut pada
organ-organ tubuh yang menerima banyak darah arteri, misalnya ginjal, kelenjar
endokrin, terutama anak ginjal dan sumsum tulang. Organ-organ tubuh ini
merupakan predileksi untuk terbentuknya metastasis.12
b. Pembuluh limfe
Penyebaran melalui pembuluh limfe disebut pula sebagai penyebaran secara
limfogen. Penyebaran dengan cara ini biasanya terjadi pada karsinoma, namun
dapat pula terjadi pada sarkoma. Sel-sel tumor yang telah menembus pembuluh
limfe diangkut oleh aliran cairan getah bening sebagai embolus, dan kemudian
akan tersangkut pada kelenjar getah bening regional. Pada tempat ini, biasanya
pada sinus di bawah kapsul (subcapsularis) sel-sel tumor membentuk metastasis.
Metastasis mungkin menyebabkan terbendungnya aliran cairan getah bening,
sehingga terjadi aliran retrogad dan dapat menimbulkan penyebaran retrogad.12
Pada tumor-tumor dalam rongga perut, embolus tumor dari getah bening akan
masu kke dalam ductus thoracicus, kemudian masuk ke dalam vena jugularis dan
selanjutnya disebarkan melalui aliran darah vena.12
c. Transplantasi langsung
Cara penyebaran dengan cara ini terjadi pada tumor-tumor yang terletak dalam
rongga-rongga serosa seperti rongga perut dan rongga pleura. Disebut juga
sebagai “transcoelomic spread”. Misalnya, pada tumor ganas lambung, sel-selnya
akan menembus rongga serosa yang kemudian karena gaya berat sel tumor akan
jatuh ke dalam rongga pelvis. Bersamaan dengan fibrin sel-sel tumor akan melekat
pada serosa ovarium atau rektum membentuk suatu metastase.12
 13

3. Adanya lingkungan yang memberikan harapan hidup bagi sel-sel tumor pada tempat
yang baru

Setelah sel-sel tumor yang dapat tumbuh secara otonom melepaskan diri dan
menempel pada suatu organ tubuh, kondisi tempat baru itu harus cocok bagi
pertumbuhannya. Jika tidak, makan sel-sel tumor tidak akan membentuk metastase
dan dapat mati. Misalnya, embolus tumor yang berukuran besar pada pembuluh darah
arteri akan tersangkut pada arteriol dan sering tidak tumbuh membentuk metastase.
Dinding arteriol yang tebal ini tidak cocok bagu pertumbuhan sel-sel tumor dalam hal
pembentukan metastasis.12

Sebaliknya, embolus tumor yang berukuran kecil akan sampai dan tersangkut pada
kapiler dan membentuk metastasis. Pembuluh yang berdinding tipis ini memberi
kemungkinan yang baik bagi pertumbuhan sel-sel tumor. Itulah sebabnya mengapa
limpa yang memiliki aa. penicilli dengan dinding tebal jarang dikenai metastasis.12

Selain jaringan setempat yang memberikan kemungkinan bagi tumbuhnya sel-sel

tumor, faktor imunologispun berpengaruh dalam hal pembentukan metastasis. Pada
binatang percobaan diketahui bahwa imunitas dapat menghambat atau mencegah
tumbuhnya metastasis.12

Sel-sel tumor dalam perkembangannya terus menerus mengakumulasi kelainan

genetik, beberapa di antaranya tetap “silent”, tetapi beberapa yang lain dapat mengakibatkan
perubahan fenotip menjadi lebih ganas dan memiliki potensi untuk bermetastasis atas
pengaruh elemen-elemen yang dikenal sebagai enhancer element. Mutasi gen yang
mengendalikan metastasis dan menyebabkan sel tumor dapat bermigrasi ke tempat jauh dari
induknya, terjadi bersamaan dengan mutasi gen yang menyebabkan proliferasi tak terkendali,
tetapi di lain fihak keberadaan sel tumor dalam sirkulasi juga dapat disebabkan tindakan
medis, misalnya pembedahan.18,19,20
 14

4. Patofisiologi Metastasis
Proses berurutan mulai tumorigenesis, invasi dan metastasis digambarkan sebagai
berikut (gambar 9):2
1. Aktivasi onkogen (transformasi);
2. Proliferasi sel-sel yang ditransformasi;
3. Kemampuan sel tumor untuk menghindar dari immunesurveillance;
4. Suplai nutrisi kepada masa tumor memerlukan penglepasan faktor-faktor
angiogenesis;
5. Invasi lokal dan destruksi komponen-komponen matriks ekstraseluler dan
parenkim;
6. Migrasi sel tumor dari tempat asalnya;
7. Penetrasi sel-sel kanker melalui dinding pembuluh darah;
8. Embolisasi dan penggumpalan sel-sel tumor menuju lokasi baru;
9. Sel-sel tumor berhenti dalam lumen pembuluh darah kecil atau getah bening;
10. Menembus pembuluh darah dan berkembang di lokasi baru.

Gambar 9. Skematis tahap metastasis tumor melalui hematogen.2

 15

Perlu ditekankan bahwa untuk mengembangkan anak sebar di berbagai organ, sel-sel
tumor harus memiliki atau mampu mengembangkan sifat / fenotip metastasis. Tumor ganas
diketahui menunjukkan tingkat mutasi dan instabilitas genetik yang tinggi, sehingga
meningkatkan kemungkinan untuk membentuk sel-sel dengan fenotip metastasis.19
Pola sebar metastasis tidak terjadi secara acak (random). Pelbagai penelitian pada
binatang percobaan telah banyak ditemukan organ spesifik untuk jenis kanker tertentu. Pada
proses metastasis peran organ dapat bersifat aktif, suatu kerusakan organ karena jejas atau
radiasi dapat meningkatkan kejadian metastasis. Fenomena demikian disebut sebagai
inflammatory oncotaxis.21
Saat ini seed and soil hypothesis ini sudah diterima secara luas. Metastasis sel kanker
di organ dapat berkembang karena adanya kecocokan antara kebutuhan sel kanker dan
kemampuan lingkungan mikro di organ untuk memenuhi kebutuhan sel kanker atau sel
kanker mampu menghasilkan bahan tertentu yang mampu merusak jaringan yang tidak
mendukung sehingga menjadi lingkungan mikro yang sesuai sel kanker tersebut. Misal
limfosit B yang aktif, atau berbagai sel kanker dari limfosit B menghasilkan berbagai faktor
yang mengaktifkan osteoklas, yang selanjutnya dapat menimbulkan perubahan pada tulang.
Hal tersebut akan memudahkan terjadi sebaran sel kanker dan metastasis kanker payudara di
tulang. Pada metastasis kanker payudara di tulang, dijumpai adanya peningkatan aktifitas
cyclogenase, dan pada pemberian cyclogenase inhibitor akan menurunkan insiden metastasis
ke tulang. Adanya glikoprotein spesifik pada dinding sel kanker yang akan berikatan dengan
reseptor tertentu dari endotel organ, juga membantu menjelaskan terjadinya homing pada
metastasis.21
 16

5. Langkah-langkah Pembentukan Metastasis

Perubahan dan Replikasi Sel

Kebanyakan sel kanker berasal dari epitelium, yang merupakan suatu lapisan jaringan
yang menutupi permukaan tubuh dan permukaan dalam rongga tubuh dan pembuluh darah.
Sel kanker pada jaringan epitel secara genetik tidak stabil dan memiliki angka mutasi yang
tinggi. Kebanyakan kanker, pada kenyataannya, merupakan hasil akhir dari perubahan
genetik multipel pada onkogen dan gen penekan tumor. Aktivasi onkogen diiringi dengan
kehilangan atau deaktivasi gen penekan tumor, yang berarti bahwa salah satu garis
pertahanan normal tubuh dalam melawan proliferasi sel tak terkontrol menjadi hilang justru
di saat hal ini sangat dibutuhkan.11

Setelah terjadi perubahan material genetik tersebut, sel ini kemudian bereplikasi, atau
mengopi dirinya dalam waktu lebih cepat. Pada beberapa instansi, suatu mutasi dapat
mencegah terjadinya apoptosis sel atau program pengrusakan diri. Apoptosis, yang terkadang
disebut juga “bunuh diri sel”, normalnya terjadi ketika sel mengenali adanya kerusakan pada
DNA dan mati. Protein yang dihasilkan oleh gen p53 biasanya menjaga apoptosis pada sel
dengan DNA defektif, akan tetapi sel-sel ini biasanya tetap bertahan hidup dan bereplikasi
apabila gen p53 telah berubah atau dideaktifasi.11

Kerusakan Membran Basal

Sekalinya kanker terbentuk, tahap pertama dalam pembentukan metastasis yaitu

penetrasi tumor ke membran basal, yang memisahkan jaringan epitel dari jaringan ikat di
bawahnya. Membran basal yaitu suatu lapisan khusus pada matriks ekstraseluler, yang
sebagian besar disusun oleh kolagen tipe IV, merupakan suatu masa serabut jaringan ikat dan
protein yang mendukung dan memberi nutrisi pada jaringan ikat tubuh. Pada keadaan normal,
matriks ekstraselular merupakan suatu barier yang menjaga sel terhadap perpindahan dari
tempat asalnya. Sel kanker, bagaimanapun, mensekresikan berbagai jenis enzim yang
berbeda yang ‘memakan’ protein pada membran basal. Ketika membran telah melemah dan
rusak, akan memungkinkan sel kanker terdorong dan masuk melalui membran basal ke
stroma dan jaringan ikat.11,21
 17

Angiogenesis

Angiogenesis merupakan suatu proses dimana suatu tumor menciptakan suplai darah
tersendiri dengan cara melepaskan faktor-faktor pertumbuhan – suatu substansi yang disebut
Vascular Endothelial Growth Factor, atau VEGF – yang menyebabkan sel-sel vaskuler mulai
bermigrasi ke arah tumor. Sel-sel vaskular lalu membentuk pembuluh darah baru pada tumor.
Angiogenesis terkadang disebut juga vaskularisasi, yang berarti pembentukan pembentukan
darah (gambar 5). Angiogenesis adalah tahap signifikan dalam perkembangan metastasis
dalam dua alasan: pembentukan pembuluh darah pada tumor akan menyuplai tumor dengan
nutrisi yang dapat mempercepat pertumbuhannya; dan pembuluh darah ini pun berperan
sebagai jalur bagi sel-sel kanker untuk berpindah dari tumor primer ke organ lain. Proses
pembentukan pembuluh yang sama terjadi pula pada sistem limfe.11

Angiogenesis dapat terjadi bersamaan dengan ketika tumor menembus membran

basal, namun dapat juga terjadi lebih awal dalam pertumbuhan tumor.11

Invasi dan Embolisasi

Setelah terbentuk pembuluh darah baru pada tumor, sel kanker individual akan
memisahkan diri dari tumor dan berjalan melalui pembuluh baru tersebut ke dalam sistem
sirkulasi utama tubuh. Sel-sel ini terkadang disebut mikrometastasis. Bahkan suatu tumor
kecil dapat melepaskan jutaan sel kanker setiap hari ke dalam pembuluh darah dan limfe.
Kebanyakan dari sel ini akan mati segera setelah memasuki aliran darah atau pembuluh limfe.
Namun terkadang sel-sel kanker tersebut dapat berjalan sebagai emboli. Suatu protein yang
disebut fibrin, yang biasanya terbentuk ketika darah membeku, akan mengelilingi setiap
embolus. Fibrin tersebut akan melindungi embolus sel-sel kanker saat bergerak dalam sistem
sirkulasi, dan dapat meningkatan kesempatannya untuk bertahan ketika sampai pada kapiler
(pembuluh darah kecil) yang menyuplai organ atau daerah lain pada tubuh (gambar 9).11
 18

Ekstravasasi dan Pembentukan Tumor Sekunder

Ekstravasasi diartikan sebagai keluarnya sel kanker melalui dinding kapiler dimana
dia berhenti dan menginvasi jaringan di sekitar kapiler. Untuk melakukan ekstravasasi, sel
tumor harus melekatkan dirinya pada dinding kapiler. Setelah dia melekatkan dirinya, dia
dapat bekerja dengan caranya untuk melewati jaringan yang melapisi pembuluh darah,
dinding pembuluh darah itu sendiri, dan membran basal yang menutupi pembuluh darah. Sel
tumor kemudian dapat mulai mereplikasi dirinya dan memulai proses angiogenesis, lalu
membentuk sebuah metastasis atau tumor sekunder pada lokasi barunya (gambar 9). Tumor
sekunderpun dapat melepaskan sel kankernya ke dalam sirkulasi dan menghasilkan
metastasis lagi.11

Kebanyakan sel tumor tidak dapat bertahan cukup lama di dalam aliran darah untuk
berekstravasasi dan membentuk metastasis. Semakin lama suatu sel berada dalam sirkulasi,
semakin besar kemungkinannya untuk mati. Kemungkinan suatu sel tumor bertahan dalam
perjalanan dan membentuk metastasis pada lokasi barunya secara bervariasi diperkirakan
sebagai satu dalam seribu atau kurang dari satu dalam sejuta. Penelitian terakhir
mengindikasikan bahwa sel-sel yang berasal dari tumor yang sama, memiliki potensi untuk
bermetastasis yang bervariasi; bahkan terkadang membentuk metastasis dengan tingkat
keganasan yang lebih tinggi.11

6. Aspek Selular dan Molekular

Proses invasi
Kemampuan sel kanker untuk melakukan invasi (masuknya sel kanker pada jaringan
normal) erat kaitannya dengan metastasis. Invasi merupakan serangkaian proses, yang
diawali dengan pengrusakan membran basalis yang sebagian besar disusun oleh kolagen tipe
IV. Akibat rusaknya membran basalis tersebut, akan memungkinkan sel kanker masuk ke
stroma dan jaringan ikat. Di dalam membran basalis dan stroma terdapat bentukan
glikoprotein laminin dan fibronectin. Dengan rusaknya membran basalis, memungkinkan
terjadinya ikatan reseptor di sel kanker dengan glikoprotein laminin & fibronectin.
Selanjutnya hilangnya reseptor laminin dan fibronectin tersebut akan menghambat terjadinya
invasi. Dengan demikian maka proses invasi lebih banyak dihubungkan dengan kemampuan
berbagai mediator yang dapat mengubah lingkungan mikro sekitar sel kanker.21
 19

Percobaan transfection onkogen ras atau onkogen protein kinase ke sel kanker yang
tidak mempunyai kemampuan metastasis dapat mengubah sel tersebut menjadi sel kanker
yang dapat melakukan metastasis, dimana pada transfection onkogen ras terjadi peningkatan
ekspresi berbagai protease yang diperlukan dalam proses invasi. Pada transfection onkogen
ras memacu ekspresi gen yang memberi kode pada enzim yang diperlukan pada proses invasi.
Pada awalnya invasi diduga merupakan proses yang pasif. Menurut teori mekanik tersebut,
invasi terjadi karena adanya tekanan yang diakibatkan oleh tumor yang terjadi dan proliferasi
sel yang progresif. Namun banyak bukti yang kurang menyokong teori ini. Seperti contoh
pada tumor jinak (myoma uteri dan fibroadenoma), keduanya jelas memberikan penekanan
pada daerah di sekitarnya, namun tidak dijumpai adanya invasi. Dari hasil peneliti in vitro
yang dilakukan oleh Meyvisch pada tahun 1983 dan Thorgeirson pada tahun 1984,
tampaknya proses invasi tidak dapat dijelaskan hanya dengan mengandalkan tekanan
mekanik saja.21
Kelompok lain, menyatakan bahwa invasi merupakan proses yang aktif, dan
mendapat dukungan dari berbagai temuan penelitian yang memanfaatkan perkembangan
biologi molekuler sel. Dasar teori ini memberikan kemungkinan adanya kemampuan gerak
amuboid sel kanker, sekresi enzim maupun mediator yang diperlukan dalam proses invasi.
Proses invasi merupakan proses bertahap yang aktif dan diperlukan pada tahap metastasis.21
Proses invasi mempunyai tiga tahap:21
1. Tahap pertama adalah pengikatan sel kanker pada matriks sekitar, melalui ikatan reseptor
yang ada di membran sel kanker dengan glikoprotein laminin dan fibronectin.
2. Tahap kedua, sel kanker mensekresi enzim hidrolitik atau merangsang sel tubuh untuk
memproduksi enzim-enzim yang merusak matrik.
3. Tahap ketiga, sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim proteolitik,
gerakan ini dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine motility factors (AMFs).
Tahapan invasi sendiri didasari oleh adanya kemampuan invasi yang berhubungan
dengan berbagai mediator, seperti protein yang dihasikan oleh onkogen maupun reseptor
yang dimiliki sel kanker atau host. Berbagai mediator yang dihasilkan oleh berbagai onkogen,
antara lain polipeptida yang dapat memacu sintesis DNA. Collagenase kinase (tyrosin kinase)
yang mengaktifkan protein sitoskeletal dan membran, faktor pertumbuhan dan reseptor faktor
pertumbuhan. Kedua produk onkogen ini memungkinkan terjadinya rangsangan baik otokrin
maupun parakrin. Seperti pada melanoma dan kanker payudara, kemampuan invasi tersebut
ada hubungan dengan kemampuan sel kanker memproduksi cathepsin.21
 20

Proses Metastasis

Gen yang berhubungan dengan terjadinya metastasis berbeda dengan yang diperlukan
untuk pertumbuhan tumor. Kemampuan untuk mengisolasi sel yang dapat atau tidak dapat
bermetastasis dari tumor yang sama menunjukkan bahwa phenotype metastatik dapat
dipisahkan dari kemampuan untuk membentuk tumor. Beberapa gen tertentu telah
diidentifikasi sebagai gen yang diperlukan untuk metastasis, tapi tidak diperlukan untuk
ekspresi tumor primer, dan sebaliknya penurunan ekspresi gen lain juga diperlukan untuk
metastasis. Sebagai contoh, suatu molekul permukaan yang disebut E-cadherin, yang
berfungsi dalam jaringan normal untuk membentuk jembatan yang menjaga kebersamaan
tumor, biasanya tidak terdapat pada tumor yang bermetastasis. Kehilangan ekspresi gen ini
secara sederhana dapat menyebabkan hilangnya perlekatan antar sel dan melemahkan
agregasi sehingga dapat menyebabkan sel berpindah jauh dari tumor primer. Sebagai
tambahan, interaksi molekul E-cadherin pada permukaan dengan molekul-molekul lain di
dalam sel dapat memicu terjadinya transkripsi gen. Oleh karena itu, dengan ketidakhadiran E-
cadherin tidak hanya merubah kemampuan sel-sel tumor untuk melekat pada tetangganya
dapat juga secara drastis merubah ekspresi gen lain yang berefek pada keganasan tumor dan
kemampuannya untuk bermetastasis.3

Protease atau enzim lain yang menghasilkan protein juga dapat berefek pada
kemampuan sel untuk bermetastasis. Plasminogen activator, suatu enzim yang mengaktivasi
plasmin dan dapat melarutkan bekuan darah, diperlukan untuk metastasis pada beberapa sel
tumor. Enzim ini pun memiliki duo fungsi dalam metastasis, baik secara enzim menghasilkan
protease lain yang juga diperlukan untuk metastasis, serta memberi sinyal untuk melekat pada
reseptor permukaan, reseptor plasminogen activator. Reseptor ini lebih sering tampak pada
sel-sel tumor metastatik, sementara plasminogen activator biasanya dibuat oleh sel-sel normal
host dan kemudian bersekresi dimana dia melekat pada reseptor sel tumor.3

Proteinase kelas lain, matriks metaloproteinase, dapat juga berperan dalam metastasis.
Enzim-enzim ini sering tampak berlebihan pada tumor. Mereka memiliki kemampuan untuk
mendegradasi komponen matriks ekstraseluler, material antar sel, dan fungsinya dapat
menyebabkan sel tumor berpenetrasi jauh ke dalam jaringan. Kedua enzim ini, MMP-2 dan
MMP-9, bersama dengan enzim MT1-MMP, yang mengaktivasi MMP-2, juga diperlukan
untuk metastasis.3
 21

Suatu pendekatan penelitian terhadap metastasis telah memeriksa gen-gen yang

diperlukan oleh sel untuk bermetastasis. Pendekatan penelitian lain telah memeriksa berbagai
fungsi sel yang diperlukan untuk metastasis. Langkah pertama yaitu sel-sel tumor
memisahkan diri dari tumor primer dan memasuki aliran darah. Kemudian sel tumor
kehilangan perlekatan dengan sel-sel tetangganya, misalnya melalui turunnya regulasi E-
cadherin, dan peningkatan motilitas. Mungkin sedikit yang diketahui mengenai peningkatan
motilitas, tetapi pada beberapa kasus disekresinya faktor-faktor yang tidak serupa dengan
faktor pertumbuhan yang dapat berperan sebagai faktor motilitas. Beberapa protein seperti
Epidermal Growth Factor (EGF) atau faktor motilitas autokrin memberikan kemampuan
pada tumor untuk berpindah. Pintu masuk ke dalam aliran darah tampak memerlukan
protease, tetapi hanya sedikit yang diketahui mengenai hal ini. Sekalinya berada dalam aliran
darah, sel tumor harus bertahan hidup. Resistensi terhadap apoptosis adalah penting dalam
metastasis. Sel-sel tumor kemudian melekat pada sel pembuluh darah atau endotel.
Sementara beberapa literatur memperkirakan bahwa sel-sel kemudian keluar dari pembuluh
darah untuk berproliferasi di tempat yang jauh, penelitian terbaru menyebutkan bahwa sel
tumor mulai berproliferasi di dalam pembuluh darah. Terakhir, tumor tumbuh pada tempat
yang jauh menghasilkan metastasis.3

Onkogen dan Metastasis

Berbagai gen yang terlibat dalam onkogenesis juga terlibat dalam metastasis.
Berbagai penelitian mengungkapkan bahwa ekspresi p21 menunjukkan korelasi dengan
kemampuan metastasis, demikian pula bentuk mutan gen ras, myc dan p53 yang
menyebabkan transformasi sel dapat meningkatkan kemampuan metastasis. Sejumlah gen
diketahui terlibat dalam metastasis, misalnya pLm59, pGm21, mts-1 dan pMeta-1. Yang
paling banyak mendapat perhatian adalah nm23. Kehilangan gen nm23 atau penurunan
ekspresi gen nm23 berkorelasi dengan peningkatan potensi metastasis, sehingga diduga gen
nm23 termasuk golongan gen suppresor. Ekspresi nm23 yang rendah dijumpai pada kanker
payudara yang invasif dan menunjukkan prognosis buruk. Ekspresi gen nm23 yang tinggi
menunjukkan prognosis yang lebih baik. Pada tabel 1 diperlihatkan berbagai gen yang terlibat
dalam pengendalian metastasis.22,23
 22

Tabel 1. Gen yang dihubungkan dengan metastasis.20

Enzim-enzim proteolitik
Agar kaskade metastasis dapat dimulai, sel yang mengalami transformasi bermigrasi
dan menembus dinding pembuluh darah, dan begitu ia berada dalam sirkulasi ia dapat
menyebar ke seluruh tubuh. Dalam organ sasaran sel-sel tersebut bergerak di antara jaringan
melalui suatu proses aktif, mencakup lisis sel-sel pejamu dan degradasi matriks ekstraseluler.
Hal ini terjadi karena sel-sel tumor dapat mensekresikan berbagai enzim proteolitik, seperti
metalloprotease, kolagenase, plasminogen, cathepsin, heparanase, hyaluronidase dan lain-
lain. Gambar 10 memperlihatkan beberapa enzim proteolitik yang berperan dalam
metastasis.18

Gambar 10. Ilustrasi enzim proteolitik dan aktivitasnya.18

 23

Diduga bahwa suatu kaskade enzim degradatif membuka jalan bagi sel-sel tumor
untuk melakukan invasi. Pada keadaan ini, enzim-enzim inaktif (pro-enzim/zymogen)
disekresi lokal lalu diaktifkan melalui enzim-enzim regulator yang lain yang diproduksi oleh
sel tumor atau jaringan stroma sekitarnya (fibroblast, sel mastosit dan lain-lain) Di antara
zymogen tersebut yang banyak dipelajari adalah pro-cathepsin, plasminogen, prokolagenase,
metalloprotease dan plasminogen activator (PA). Aktivasi plasminogen merupakan sistem
proteolitik ekstraseluler. Aktivator plasminogen mengubah plasminogen inaktif menjadi
plasmin serine protease. Plasmin mempunyai spesifisitas substrat sangat luas yang dapat
menghancurkan protein matriks dan mampu mengubah zymogen lain menjadi bentuk aktif.
Hingga saat ini 2 jenis PA telah dapat diidentifikasi, yaitu uPA (urokinase plasminogen
activator) dan tPA (tissue plasminogen activator). Berbagai penelitian membuktikan bahwa
uPA diperlukan untuk migrasi dan invasi. Ada juga bukti-bukti bahwa sel-sel tumor dapat
merangsang sel-sel sekitarnya untuk mensekresi protease yang membantu invasi sel tumor ke
dalam jaringan, tetapi jaringan yang sama juga dapat memproduksi inhibitor protease. Karena
itu invasi sel tumor ke dalam organ sasaran merupakan suatu proses dinamis, yang
berlangsung melalui perubahan micro-echosystem secara terus menerus. Sel-sel tumor yang
bermetastasis harus terus menerus berinteraksi dengan unsur-unsur pejamu, yaitu matriks
ekstraseluler, fibroblast dalam stroma, sel-sel endotel dan sel-sel sistem imun. Bila faktor
yang mendukung invasi melebihi faktor yang menghambat invasi, maka invasi dapat
berlangsung. Tabel 2 memperlihatkan sistem protease yang terlibat dalam proses invasi
tumor.23,24
Tabel 2. Sistem protease yang terlibat dalam invasi tumor.23
 24

Aktivasi plasminogen berlangsung pada permukaan sel di mana pro-enzim uPA

terikat pada reseptornya. Komponen sistem uPA yang lain adalah inhibitor plasminogen
(PAI-1 dan PAI-2). Hambatan aktivasi uPA yang terikat dan disosiasi plasmin mengatur
proses invasi. Kompleks uPA-uPAR mempunyai aktivitas enzimatik dan terletak pada
sisi/ujung tumor yang melakukan invasi, karena itu tumor yang mengekspresikan uPAR dan
dapat menginduksi sekresi jaringan sekitarnya untuk memproduksi uPAR, merupakan tumor
yang sangat invasif.23
Mekanisme siklus uPA terdiri dari:23
1. Dimulai dengan sintesis uPAR dalam sel dan ditransportasikan ke permukaan sel.
2. uPAR berikatan dengan bentuk zymogen dari urokinase plasminogen activator
(pro-uPA) untuk membentuk kompleks uPAR-pro-uPA.
3. Perombakan pro-uPA oleh protease ekstraseluler, misalnya plasmin,
menghasilkan kompleks uPAR-uPA yang aktif dan terikat pada permukaan sel.
4. UPAR-uPA mengkatalisis aktivasi plasminogen menjadi plasmin yang merupakan
serine protease membentuk konsentrasi lokal protease yang mengaktifkan enzim
enzymogen degradasi yang lain dan merusak stroma.
5. Sementara itu inhibitor plasminogen activator (PAI) mengikat kompleks uPAR-
uPA untuk menginaktivasinya (uPAR-uPA-PAI).
6. Kompleks reseptor-inhibitor masuk ke dalam sel (internalisasi) di mana uPA-PAI
dilepaskan untuk mengalami degradasi.
7. uPAR mengalami siklus ulang di permukaan sel bila keadaannya sesuai untuk
melaksanakan proteolisis berikutnya (gambar 11).

Gambar 11. Siklus seluler uPA menghasilkan proteolisis fokal pada permukaan sel
yang sedang invasi.23
 25

Berbagai penelitian telah membuktikan teori di atas. Invasi matriks ekstraseluler oleh
sistem uPA-uPAR dapat terjadi melalui sekresi uPA secara parakrin, misalnya oleh selsel
stroma disekitarnya, atau penglepasan uPA secara autokrin oleh sel tumor dan koekspresi
uPAR..23
Enzim lain, yaitu matrix metalloproteinase (MMP), juga memegang peranan penting
pada metastasis sel tumor. Matrix metalloproteinase (MMP) termasuk golongan zinc
metalloproteinase yang disekresikan dalam bentuk pro-enzim latent yang dapat diaktifkan
melalui perombakan proteolitik dan dihambat oleh inhibitor metalloproteinase jaringan
(tissue inhibitors of metalloproteinase, TIMP’s). MMP adalah endopeptidase yang
bergantung pada metal yang apabila diaktivasi dapat menghancurkan berbagai komponen
matriks ekstraseluler, khususnya kolagen interstisial (tipe I-III), membran basal (tipe IV) atau
kolagen tipe V. Transformasi hiperplasia preneoplastik menjadi karsinoma terbukti berkaitan
dengan peningkatan aktivitas MMP. Enzim proteolisis lain adalah stromelysin-3 yang sering
diekspresikan berlebihan pada kanker payudara. Aktivasi fisiologis metalloproteinase hampir
pasti melibatkan perombakan oleh plasmin, di mana ia sendiri diaktifkan oleh uPA pada
permukaan sel. Karena itu, sel yang sedang invasi yang mengekspresikan uPAR
mengaktifkan sejumlah protease pada bagian membran sel yang sedang bergerak aktif
melalui matriks ekstraseluler. Kolagenase tipe IV, seperti halnya protease yang lain
disekresikan dalam bentuk pro-enzim. Kolagenase tipe IV 72-kDa dan 92-kDa, masing-
masing membentuk kompleks dengan TIMP-2 dan TIMP-1, karena itu aktivasi kolagenase itu
merupakan regulator penting pada metastasis. Plasmin bertanggung jawab atas aktivasi
kolagenase tetapi TIMP akan menghambat aktivasi tersebut.17,24
Seperti telah disebut di atas, di samping enzim proteolisis yang mendukung invasi dan
metastasis sel tumor, berbagai enzim lain befungsi sebagai inhibitor bagi proteases tersebut,
di antaranya TIMP’s (TIMP-1, TIMP-2), PAI-1 dan PAI-2 seperti juga telah diuraikan di
atas. Enzim-enzim ini berfungsi sebagai supresor invasi. Eskpresinya dalam sel tumor
berbanding terbalik dengan kemampuan metastasis sel bersangkutan, dan secara umum
kemampuan invasi ditentukan oleh rasio antara aktivator dan inhibitor proteolisis. PAI-2
merupakan inhibitor yang sangat poten bagi PA dan fungsinya dihubungkan dengan
gangguan alur sinyal transduksi, regulator transkrips, dan penekanan ekspresi reseptor
permukaan spesifik. Supresor lain yang cukup spesifik adalah testisin yang merupakan serine
proteinase dan diekspresikan dengan densitas tinggi pada sel-sel germinal testis tetapi hilang
pada tumor testis.23
 26

Molekul Adhesi
Dalam jaringan normal struktur umum dan susunan jaringan dan organ ditentukan
oleh terpeliharanya kontak antar sel, antara satu sel dengan sel di sebelahnya, dan matriks
ekstraseluler (extracellular matrix, ECM) di sekitarnya. Kontak antar-sel dan matriks
ekstraseluler berlangsung melalui berbagai molekul adhesi, berupa reseptor-reseptor adhesi
dan masing-masing ligand-nya. Destruksi berbagai molekul adhesi menyebabkan hubungan
dengan jaringan sekitarnya hilang dan sel-sel tumbuh tidak terkendali, seperti yang terlihat
pada kanker. Sebagian besar molekul adhesi termasuk golongan keluarga integrin, tetapi
selain itu ada beberapa golongan molekul adhesi yang lain, di antaranya cadherin, molekul
adhesi tipe imunoglobulin seperti ICAM-1 dan VCAM-1, serta golongan selectin. Integrin
merupakan glikoprotein permukaan sel terdiri atas 2 sub-unit yaitu sub-unit α dan β yang
membentuk kompleks heterodimer dan tertancap pada membran sel (gambar 12). 16

Gambar 12. Struktur heterodimer molekul adhesi keluarga integrin.16

Integrin memperantarai adhesi sel pada komponen matriks ekstraseluler (ECM)

seperti kolagen, fibronektin dan laminin. Karena begitu kompleksnya keluarga integrin,
biasanya integrin diklasifikasikan dengan jenis ligand yang diikatnya. Beberapa reseptor
integrin merupakan reseptor monospesifik yang hanya dapat berikatan dengan 1 jenis ligand,
sedangkan yang lain dapat mengikat 2 atau 3 jenis ligand (tabel 3).16
.
 27

Tabel 3. Reseptor adhesi golongan integrin.16

Integrin dapat berada pada permukaan sel dalam keadaan inaktif pada keadaan mana
ligand tidak terikat. Aviditas terhadap ligand sangat meningkat sebagai konsekuensi
bermacam-macam sinyal aktivasi yang diberikan pada sel, sehingga dengan demikian
integrin dapat berfungsi sebagai modulator adhesi yang fleksibel sebagai respons terhadap
sinyal dari luar. Perubahan aviditas pengikatan ligand terjadi akibat perubahan struktur
konformasional domain pengikatan ligand. Banyak stimuli yang dapat mengaktifkan integrin,
sebagian di antaranya spesifik sel, misalnya sinyal aktivasi limfosit melalui TCR, CD7,
CD28, CD31 dan CD44. Molekul CD44 pertama kali dikenal sebagai lymphocyte homing
receptor yang memperantarai perlekatan limfosit pada sel endotel, jadi memudahkan
masuknya limfosit ke dalam pembuluh getah bening. Molekul CD44 terbukti juga berperan
dalam invasi dan metastasis sel kanker. Integrin dapat diaktifkan melalui interaksi langsung
dengan ligand misalnya dengan antibodi dan peptida.20
Untuk bisa tumbuh, sel normal pada umumnya harus terikat pada suatu substrat
(anchorage) supaya bisa berkembang dan berproliferasi. Di lain pihak, sel ganas dapat
tumbuh pada media agar lembek dan menunjukkan sifat adhesi yang menurun. Pada sebagian
besar sel ganas, deposisi fibronektin dan protein matriks ekstraseluler lain tidak ada,
sedangkan molekul adhesi fokal biasanya diekspresikan dengan densitas rendah. Peran
integrin pada pertumbuhan kanker telah dipelajari secara luas, baik distribusinya dalam
berbagai jenis kanker (kulit, paru, payudara, saluran cerna dan lain-lain) maupun perilakunya
dalam sel kanker. Pada berbagai penelitian terbukti bahwa ekspresi integrin pada kanker
cenderung menurun. Penurunan ekspresi ini sejalan dengan kehilangan kontak dengan
membran basal yang ada dibawahnya. Di samping itu susunan integrin pada permukaan sel
 28

juga tidak beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga berkurang. Perubahan ekspresi
integrin pada sel kanker berperan dalam proliferasi sel dan atau metastasis, bergantung pada
jenis integrin. Contohnya penurunan ekspresi α5β1 mengakibatkan proliferasi sel tidak
terkendali, sedangkan penurunan ekspresi reseptor laminin α6β4 meningkatkan kemampuan
metastasis.20
Cadherin merupakan glikoprotein transmembran pada permukaan sel yang
memperantarai interaksi homofilik antara sel dengan sekitarnya. Pada interaksi itu molekul
cadherin spesifik pada satu sel tertentu berikatan dengan molekul cadherin yang terdapat pada
permukaan sel sejenis. Secara umum, sel dengan densitas molekul cadherin yang rendah
kurang adhesif dengan sel sekitarnya. Ada 3 golongan cadherin, yaitu E-cadherin (epithelial),
P-cadherin (placental) dan N-cadherin (neural) (tabel 4).16

Tabel 4. Cadherin.16

Dari struktur cadherin, bagian paling penting adalah bagian yang terdapat
intrasitoplasmik karena bagian inilah yang mempunyai fungsi mengatur adhesi antara sel.
Mutasi bagian intrasitoplasmik reseptor ini menyebabkan adhesi antar sel terganggu. Struktur
molekul E-cadherin diperlihatkan pada gambar 13.16

Gambar 13. Molekul E-Cadherin, menunjukkan hubungan antara catenin dan sitoskeleton.16
 29

Cadherin terletak pada tempat bertemunya kontak antar sel yang merupakan struktur
di mana filamen actin tertancap pada membran sel. Pada sisi sitoplasmik tempat pertemuan
ini, E-cadherin berinteraksi dengan kelompok protein yang disebut catenin. Subtipe α catenin
homolog dengan vinculin dan diduga berfungsi menghubungkan Ecadherin dengan filamen
actin. Bagian tengah dari molekul β-catenin berikatan dengan cadherin, serdangkan bagian
aminoterminal dari molekul berinteraksi dengan α-catenin. γ-catenin sangat mirip β-catenin
dan membentuk ikatan serupa dengan cadherin dan α-catenin.16
Peran cadherin pada perkembangan kanker juga telah dibuktikan dalam berbagai
penelitian. Telah terbukti bahwa ada hubungan antara sistem adhesi dengan proliferasi,
reseptor faktor pertumbuhan dan gen supresor. Mutasi gen E-cadherin pada karsinoma
lambung, prostat dan ovarium membuktikan bahwa E-cadherin termasuk supresor tumor.
Pada FAP Diketahui bahwa mutasi gen APC ada hubungannya dengan E-cadherin. Dalam hal
ini produk APC yang dapat mengikat β-catenin, diduga berkompetisi dengan E-cadherin
untuk mengikat β-catenin. Dalam kaitannya dengan metastasis diduga bahwa kehilangan atau
disfungsi E-cadherin menyebabkan tumor lebih invasif meningkatkan potensi metastasis.14
Sejauh ini telah dibahas tentang molekul (reseptor) adhesi yang terlibat dalam
putusnya interaksi reseptor-ligand sehingga menyebabkan sel-sel tumor terlepas dari
induknya dan bermetastasis. Setelah berada dalam sirkulasi sel tumor perlu melekat pada
dinding endotel pembuluh darah agar dapat menembus dinding pembuluih dan masuk ke
dalam organ sasaran. Hal ini memerlukan stabilisasi sel tumor dengan endotel melalui proses
adhesi yang juga dilakukan oleh molekul-molekul adhesi tertentu. Intercellular adhesion
molecule-1 (ICAM-1) adalah salah satu anggota keluarga molekul adhesi tipe imunoglobulin
yang terlibat dalam kaskade di atas. ICAM-1 pertama kali ditemukan pada penelitian
melanoma yang mengungkapkan bahwa ICAM-1 diekspresikan dengan densitas tinggi pada
permukaan sel melanoma, dan berkorelasi dengan potensi metastasis dan survival pendek.
VCAM-1 disebut juga INCAM-1 (inducible adhesion molecule) terdapat pada permukaan sel
endotel, epitel, makrofag dan dendritik. Ekspresinya pada sel endotel diinduksi oleh TNF-α,
IL-1 dan IL-4. (Buck) Interaksi antara VCAM-1 dengan ligandnya (VLA-4) berperan dalam
mengarahkan ekstravasasi sel-sel tumor ke dalam jaringan dan dengan demikian
meningkatkan risiko metastasis.14
Keluarga molekul adhesi yang lain, yaitu selectin terdiri atas P-selectin yang terdapat
pada permukaan trombosit, L-selectin terdapat pada permukaan leukosit termasuk limfosit
dan E-selectin terdapat pada permukaan sel endotel. Struktur molekul selectin secara umum
terlihat pada gambar 14.
 30

Gambar 14. Struktur selectin.14

Adhesi dilakukan melalui interaksi dengan ligand karbohidrat. Dalam kaitannya

dengan kanker, berbagai penelitian mengungkapkan bahwa interaksi P-selectin dengan
karbohidrat yang terdapat pada permukaan berbagai jenis sel kanker misalnya kolon, paru,
payudara, meningkatkan adhesi sel-sel kanker pada jaringan sekitarnya. E selectin ternyata
lebih spesifik, yaitu hanya berinteraksi dengan permukaan sel-sel kanker kolon. E-selectin
merupakan inducible selectin karena baru diekspresikan pada permukaan sel endotel setelah
dirangsang oleh sitokin di antaranya IL-1, TNF, atau TGF-β.14
Seperti halnya proteinase yang aktivitasnya dihambat oleh masing-masing inhibitor,
aktivitas molekul adhesi juga dapat dihambat oleh inhibitor. Molekul-molekul inhibitor ini
merupakan satu keluarga anti-adhesi, dan salah satu di antaranya adalah mucin. Mucin
diekspresikan dalam jumlah banyak pada permukaan epitel kolon, tetapi tidak dijumpai pada
permukaan kanker kolon, sehingga diduga berperan dalam metastasis kanker kolon.14

7. Sasaran Organ Spesifik

Sudah lama diketahui bahwa jenis tumor tertentu lebih suka bermetastasis ke dalam
organ tertentu dan tidak ke organ lain. Berbagai faktor yang diduga berperan dalam pilihan
lokasi metastasis banyak dipelajari walaupun belum semua terungkap. Salah satu faktor yang
diduga memegang peran penting dalam penentuan sasaran metastasis adalah endotel. Sel-sel
kanker terbukti lebih suka melekat pada endotel kapiler dibanding endotel pembuluh darah
besar, sehingga dikenal dengan istilah mikrometastasis. Juga ada bukti-bukti bahwa tumor
tertentu lebih suka melekat pada endotel kapiler organ tertentu dan tidak pada organ lain,
namun demikian preferensi itu tidak absolut. Hal itu menimbulkan dugaan bahwa tidak ada
reseptor organ spesifik, tetapi pada endotel pembuluh darah organ tertentu terdapat beberapa
jenis reseptor atau kombinasi beberapa jenis reseptor. Belum banyak yang diketahui
 31

mengenai mekanisme atau reseptor endotel spesifik tertentu yang dapat menjelaskan adanya
preferensi untuk metastasis ke organ tertentu. Salah satu jenis molekul adhesi yang diduga
memiliki sifat spesifik organ adalah Lu-ECAM-1 yang meng-fasilitasi penyebaran melanoma
ke paru paru.13

8. Diagnosis dan Monitor Metastasis

Beberapa kanker primer, seperti kanker paru-paru dan ovarium, mulai menuai sel-sel
tumor yang membentuk metastasis pada tempat lain di tubuh sebelum kanker primer cukup
besar untuk dapat dideteksi melalui teknik diagnostik standar.11

Tumor marker adalah substansi yang dihasilkan baik oleh tumor itu sendiri atau oleh
tubuh sebagai respon terhadap tumor. Tingkat tumor marker dalam darah dapat digunakan
untuk mengevaluasi rekurensi atau penyebaran kanker dan respon pasien terhadap perawatan.
Beberapa tumor marker yang biasa digunakan meliputi: prostate-spesific agent (PSA) untuk
kanker prostat; prostatic acid phosphatase (PAP) untuk kanker prostat yang telah
bermetastasis, kanker testikular dan leukimia; dan CA 125 (Cancer Antigen 125) untuk
rekurensi kanker ovarium dan juga untuk mendeteksi kanker pada uterus, liver, pankreas,
kolon, serviks, paru-paru, dan traktus digestivus; dan lain-lain.11

Analisis DNA dapat digunakan untuk membedakan tumor metastatik dengan tumor
multisentrik. Kanker multisentrik adalah suatu kanker yang tampak secara simultan pada
beberapa bagian yang berbeda pada tubuh, berbeda dengan kanker dengan tumor primer dan
sekunder (metastatik). Mutasi pada gen penekan tumor p53 telah digunakan sebagai “sidik
jari genetik” untuk mengidentifikasi perbedaan antara tumor multisentrik dan metastatik.11

9. Implikasi klinik
Seperti telah diuraikan di atas, kehilangan ekspresi molekul adhesi tertentu, misalnya
beberapa jenis integrin atau E-cadherin, menunjukkan korelasi dengan peningkatan potensi
metastasis pada berbagai jenis kanker. Karena itu berbagai upaya dilakukan untuk
memperbaiki ekspresi molekul-molekul tersebut sebagai upaya pengobatan, seperti terlihat
pada gambar 15.15
 32

Gambar 15. Pengobatan gen korektif.15

Bila gen korektif dimasukkan ke dalam sel tumor, hasil yang paling baik adalah ter-
koreksinya gen yang mutasi dan terjadi konversi sel ganas menjadi jinak, atau sel tumor
terinduksi untuk apoptosis. Beberapa peneliti lain mengusulkan untuk memperbaiki ekspresi
reseptor dengan gene transfer, tetapi hasilnya masih diragukan.15

IV. KESIMPULAN
Angiogenesis dan metastasis merupakan dua kejadian yang saling berhubungan pada
suatu tumor ganas. Angiogenesis yaitu pembentukan pembuluh darah baru ke arah tumor dari
pembuluh darah yang sudah ada sebelumnya, akibat pelepasan sinyal-sinyal dari sel tumor ke
sel endotel pembuluh darah di sekitarnya. Dengan terbentuknya angiogenesis, maka tumor
mendapat suplai oksigen untuk dapat tumbuh dan kemudian menyebar melalui pembuluh
darah ke tempat lain yang jauh dari tumor primer, kemudian berploriferasi dan bermetastase
membentuk suatu primer sekunder yang terpisah dari tumor induknya.
 33

DAFTAR PUSTAKA

1. Kresno, S.B. 2001. Ilmu Dasar Onkologi : Angiogenesis dan Metastasis. Jakarta:
FKUI. p. 293-337.
2. Cotran & Kumar. 2003. Robbin : Basic Pathology : Neoplasia, 7th ed. Philadelphia:
W.B. Saunders Co. p. 165-210.
3. Schwab, M. 2001. Encyclopedic Reference of Cancer. Heidelberg: Springer.
4. Robbin & Cotran, R.S. 1999. Pathologic Basic of Disease: Neoplasia, 6 th ed. W.B.
Saunders Co. p. 260-327
5. Sturk, C, & Dumont, D. 2005. Basic Science of Oncology. 4th ed. New York:
McGraw-Hill.
6. Ferrara N. Endocr Rev. 2004;25:581-611.
7. Hicklin DJ, Ellis LM. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027.
8. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Nat Rev Drug Discov. 2004;3:391-400.
9. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer. 2003;3:401-410.
10. Terman, B, Stoletov, K. 2001. VEGF and Tumor Angiogenesis. Einstein Quart. J.
Biol. and Med. 18: 59-66.
11. Thackery, E. 2002. The Gale Encyclopedia of Cancer, a Guide to Cancer and Its
Treatment, Volume 2. Farmington Hills: Gale Group.
12. Himawan, S. 2000. Patologi. Jakarta: FKUI. P. 79-81.
13. Folkman, J. 1995.Tumor angiogenesis. In: Mendelsohn J, Howley PM, Israel M,
Liotta LA, (eds) The molecular basis of cancer. Philadelphia: WB Saunders Co.
14. Hill, RP. 1992. Metastasis. In: Tannock IF, Hill RP (eds) The basic sciences of
oncology 2nd ed. New York: McGraw Hill Inc.
15. Serrano, M, Massague, J. 2000. Network of tumor suppressor genes. EMBO Report.
16. Dang CV, Semenza GL. 1999. Oncogenis alterations of metabolism. TIBS.
17. Varmus H, Weinberg RA. 1993.Multistep carcinogenesis.In: Genes and the biology
of cancer. New York. Scientific American
18. Watson, D J, Baker, Bell SP. 2004. Molecular Biology of the Gene. United States of
America: Benjamin Cummings.
19. Macdonald, F, Ford, CHJ, Casson, AG. 2004. Molecular Biology of Cancer. New
York: BIOS Scientidic Publisher.
20. Schulz, WA. 2005. Molecular Biology of Human Cancers. USA: Springer.
 34

21. Putra, ST. 1999. Biologi Molekuler Kedokteran. Surabaya: Airlangga University
Press. p. 59-89.
22. Saini A. 1995. Cell adhesion molecules in cancer. In: Vile Rg (eds) Cancer
metastasis: from mechanisms to therapies. New York. John Wiley & Sons;. United
States of America
23. Glukhova M, Deugnier MA, Thiery JP. 1997.Tumour progression: the role of
cadherins and integrins. Mol Med Today
24. Jones JL, Royall JE, Walker RA. 1995. E-cadherin relates to EGFR expression and
lymph node metastasis in primary breast carcinoma.Br J Cancer
25. www.biooncology.com/research_education/vegf/ligand/overview/angiogenesis/index.
html