Referat

GIST (GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR)

 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ...................................................................................................... i

BAB I PENDAHULUAN ................................................................................. 1

Latar Belakang .............................................................................................. 1

BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN ........................................................... 3

A. Definisi Dan Sejarah ............................................................................. 3

B. Etiologi .................................................................................................. 4

C. Epidemiologi ......................................................................................... 5

D. Patogenesis ............................................................................................ 6

E. Gambaran Klinis ................................................................................... 7

F. Pemeriksaan .......................................................................................... 8

G. Penatalaksanaan .................................................................................. 12

H. Prognosis ............................................................................................. 17

BAB III KESIMPULAN ................................................................................. 19

Daftar Pustaka ................................................................................................. 20

i
 BAB I
PENDAHULUAN

Latar Belakang

Tumor stroma gastrointestinal (Gastrointestinal Stromal Tumor/GIST) adalah

tumor mesenkimal (sub epitel) yang paling umum, dan sering ditemukan di
lambung dan usus halus. GIST dihipotesiskan berasal dari sel interstisial cajal
(Interstisial Cajal Cell/ICC) yang mengkoordinasikan motilitas usus. GIST jarang
ditemukan di peritoneum, mesenterium dan omentum. GIST memiliki potensi
ganas yang bervariasi, dengan sekitar 40% GIST yang dilokalisasi pada diagnosis
awal menimbulkan metastasis, dan sekitar 10% -20% GIST hadir dengan
metastasis jauh. (1)

Gastrointestinal stromal tumor (GIST) terhitung kurang dari 1% tumor

gastrointestinal, namun merupakan neoplasma mesenkimal saluran
gastrointestinal yang paling umum. GIST biasanya ditemukan di perut atau usus
kecil tapi bisa terjadi di sepanjang saluran gastrointestinal dan jarang memiliki
keterlibatan ekstra GI. (2) (3) (4)

Sebagian besar tumor stroma gastrointestinal/GIST dikaitkan dengan mutasi

fungsi pada ekson 11 dari proto-onkogen c-kit. Mutasi ini menyebabkan ekspresi
berlebihan konstitutif dan autofosforilasi c-Kit, memprovokasi kaskade sinyal
intraselular yang mendorong sel menuju proliferasi atau jauh dari jalur apoptosis.
(3)

Manifestasi klinis GIST sangat bervariasi dan bergantung pada ukuran dan
lokasi tumor. GIST biasanya asimtomatik dan ditemukan secara kebetulan oleh
pencitraan atau endoskopi. Gejalanya meliputi melena, hematemesis, nyeri perut,
ketidaknyamanan, kembung, cepat kenyang, massa yang teraba dan obstruksi
intestinal. (5) (6)

Bila tumor bersifat sugestif dari GIST, seharusnya dipertimbangkan untuk

reseksi bedah kuratif karena potensi keganasan yang tinggi. Pembedahan adalah

1
pengobatan pilihan untuk pasien dengan GIST yang dilokalisir atau berpotensi
direseksi. (7)

2
 BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN

A. Definisi Dan Sejarah

Tumor stroma gastrointestinal (GIST) memiliki kurang dari 1% tumor

gastrointestinal (GI), GIST adalah neoplasma mesenchymal yang paling umum
pada saluran gastrointestinal. GIST biasanya ditemukan di perut atau usus kecil
namun bisa terjadi di sepanjang saluran GI dan jarang memiliki keterlibatan ekstra
GI. GIST memiliki peringkat ketiga dalam prevalensi adenokarsinoma dan
limfoma di antara tipe histologis tumor saluran GI. (8) (9)

Secara historis, lesi ini diklasifikasikan sebagai leiomioma atau

leiomiosarkoma karena mereka memiliki gambaran otot polos saat diperiksa
dengan mikroskop cahaya. Pada tahun 1970-an, studi mikroskop elektron
menemukan sedikit bukti adanya otot polos dari tumor ini. Pada tahun 1980an,
dengan munculnya imunohistokimia, ditunjukkan bahwa tumor ini tidak memiliki
fitur imunofenotip sel otot polos namun menunjukkan antigen yang terkait dengan
sel-sel puncak saraf. Mazur dan Clark pada tahun 1983, dan Schaldenbrand dan
Appleman pada tahun 1984 adalah orang pertama yang mendeskripsikan "tumor
stroma" sebagai entitas yang terpisah. (8) (10)

Menurut karya Kindblom dan rekannya yang dilaporkan pada tahun 1998, sel
asal GIST yang sebenarnya adalah sel induk mesenkim pluripotensial yang
diprogram untuk berdiferensiasi menjadi sel interstisial Cajal. Ini adalah sel pacu
sistem pencernaan yang ditemukan di propria muskularis dan di sekitar pleksus
myenterik dan sebagian besar bertanggung jawab untuk memulai dan
mengkoordinasikan motilitas GI. Temuan ini membuat Kindblom dan rekan kerja
menyarankan istilah "tumor sel pacu GI." Studi tambahan menemukan bahwa sel
interstisial KIT Ekspres Cajal dan sangat bergantung pada faktor sel induk, yang
diatur melalui KIT kinase. Mungkin perkembangan paling kritis yang
membedakan GIST sebagai entitas klinis yang unik adalah penemuan mutasi
proto-onkogen c-kit pada tumor ini oleh Hirota dan rekan pada tahun 1998. (3)

3
 Kemajuan ini menyebabkan klasifikasi GIST sebagai entitas yang terpisah dari
tumor otot polos, membantu menjelaskan etiologi dan patogenesis mereka pada
tingkat molekuler, dan menyebabkan pengembangan terapi yang ditargetkan
secara molekuler untuk penyakit ini. (3)

B. Etiologi

Sebagian besar tumor stroma gastrointestinal/GIST dikaitkan dengan mutasi

fungsi pada ekson 11 dari proto-onkogen c-kit. Mutasi ini menyebabkan ekspresi
berlebihan konstitutif dan autofosforilasi c-Kit, memprovokasi kaskade sinyal
intraselular yang mendorong sel menuju proliferasi atau jauh dari jalur apoptosis.
(3)

Penemuan tahun 1998 oleh Hirota dan koleganya merupakan penjelasan

penting tentang etiologi suatu penyakit pada tingkat molekuler. Sebagian besar
mutasi ini berasal dari jenis in-frame, yang memungkinkan bertahannya ekspresi
dan aktivasi c-kit. c-kit proto-onkogen terletak pada lengan kromosom 4q11-12.
Ini mengkodekan KIT, yang merupakan tirosin transmembran kinase. Faktor sel
induk, yang juga disebut faktor pertumbuhan atau faktor pertumbuhan sel mast,
adalah ligan untuk KIT dan ada terutama dalam bentuk dimer. (3)

Dalam keadaan normal, aktivasi KIT dimulai saat faktor sel induk berikatan
dengan domain ekstraselular c-Kit. Hasilnya adalah homodimerisasi monomer c-
Kit yang biasanya tidak aktif. Autofosforilasi residu tyrosin intraseluler kemudian
terjadi. Ini memperlihatkan lokasi pengikatan molekul transduksi sinyal
intraselular. Berikut ini adalah aktivasi kaskade pensinyalan yang melibatkan
fosforilasi beberapa protein target hilir, termasuk mitogen-activated protein
(MAP) kinase, RAS, dan lainnya. Pada akhirnya, sinyal ditransduksi ke dalam
nukleus, menghasilkan aktivitas mitogenik dan transkripsi protein. (3)

KIT secara konstitutif terfosforilasi di sebagian besar GIST. Dalam kasus ini,
faktor sel induk tidak diperlukan untuk memulai urutan homodimerisasi c-Kit dan
autofosforilasi. Ini disebut aktivasi ligand-independen. Peningkatan transduksi

4
sinyal proliferatif ke nukleus lebih menyukai kelangsungan hidup sel dan replikasi
pada dormansi dan apoptosis, yang menyebabkan tumorigenesis. (3)

Meskipun 95% dari GIST adalah KIT positif, 5% dari GIST sangat negatif
untuk ekspresi KIT yang terdeteksi, disebut sebagai "KIT-negative GISTs". (3)

Dalam proporsi GIST negatif KIT, mutasi terjadi pada gen PDGFRA dan
bukan KIT. Imunostaining dengan PDGFRA telah terbukti membantu dalam
membedakan antara GIST negatif GIT dan lesi mesenkim gastrointestinal lainnya.
(3)

Mutasi BRAF dan protein kinase C theta (PKCtheta) juga telah dilaporkan
dalam proporsi kecil GIST yang kekurangan KIT / PDGFRA. (3)

Sebagian kecil GIST dikaitkan dengan sindrom herediter. Familial GIST

ditandai dengan mutasi germline yang diwariskan di KIT atau PDGFRA dan
memiliki temuan tambahan seperti hiperpigmentasi kutaneous, sindrom iritasi
usus besar, disfagia, atau penyakit divertikular. 90% pasien dengan mutasi
germline ini berisiko didiagnosis dengan GIST pada usia 70 tahun. Familial GIST
memiliki hasil yang menguntungkan dan tampaknya tidak terkait dengan
kelangsungan hidup yang dipersingkat. Tidak ada data untuk mendukung terapi
pencegahan pada pasien dengan mutasi germline ini. (3)

GIST adalah salah satu dari beberapa keganasan yang mungkin terjadi pada
neurofibromatosis tipe 1 (NF-1), dengan glioma dan neurofibroma lebih umum
terjadi. (3)

Triad Carney, yang diamati terutama pada wanita muda, terdiri dari tumor
stroma lambung epithelioid, chondromas paru, dan paraganglioma ekstra-adrenal.
(3)

C. Epidemiologi

Gastrointestinal stromal tumor (GIST) terhitung kurang dari 1% tumor

gastrointestinal, namun merupakan neoplasma mesenkimal saluran
gastrointestinal yang paling umum. GIST biasanya ditemukan di perut atau usus

5
kecil tapi bisa terjadi di sepanjang saluran gastrointestinal dan jarang memiliki
keterlibatan ekstra GI. (2) (3) (4)

D. Patogenesis

Secara keseluruhan, GIST didefinisikan oleh adanya gen KIT atau mutasi
PDGFRA (platelet derived growth factor receptor-alpha). Mayoritas (80%) GIST
memiliki mutasi gen KIT dan respon biologis reseptor KIT diproduksi tanpa ligan
terikat. Aktivitas tirosin kinase reseptor KIT pada sel normal diatur dengan
mengikat ligan KIT endogen atau faktor sel punca (stem cell factor/SCF). Pada
sebagian besar kasus, dimerisasi dan aktivasi reseptor spontan terjadi saat ekson
11 dipengaruhi oleh mutasi gen KIT. Namun, dalam beberapa kasus, mekanisme
yang berbeda menghasilkan sinyal KIT yang tidak terkontrol jika terjadi mutasi
pada Exon 9, 13 atau 17. Dalam kasus dengan NF1, aktivasi KIT yang tidak
terkontrol mungkin ada bahkan jika tidak ada mutasi gen KIT (tipe liar). Sebuah
subset dari GIST yang negatif untuk mutasi gen KIT positif terhadap mutasi
tirosin kinase PDGFRA reseptor. GIST yang mengekspresikan mutasi gen
PDGFRA atau KIT memiliki konsekuensi biologis yang serupa. Sekitar 10%
GISTI dewasa tidak memiliki gen KIT atau mutasi PDGFRA. Kompleks SDH-
ubiquinon 2 terdiri dari subunit A, B, C dan D yang merupakan bagian dari siklus
Krebs dan rantai pernafasan. Dalam SDH mutan, disfungsi rantai transpor
elektron di mitokondria menyebabkan fosforilasi oksidatif yang tidak stabil, yang
pada akhirnya menyebabkan stabilisasi faktor-faktor yang dapat diinduksi hypoxia
(HIF). Sindrom Carney-Stratakis disebabkan oleh mutasi germline pada subunit
SDH B, C atau D yang mengarah ke GIST dan paraganglioma. (1)

Secara histologis GIST dibagi menjadi sel spindle (60% -70%), epithelioid
(30% -40%) atau keduanya (10%). GIST dengan sel spindle kompak, sangat
seluler, diatur dalam pola fascicular atau whorled dengan jumlah stroma minimal
dan mengandung sitoplasma eosinofilik, basofilik atau amfofilik. Tumor
epithelioid memiliki sitoplasma yang melimpah yang bersifat amfofilik sampai
batas jelas dan seluler didefinisikan dengan jelas. Antibodi untuk CD34 dan
CD117 muncul di sebagian besar GIST. CD34 adalah glikoprotein transmembran

6
yang hadir pada endotel vaskular dan sel progenitor hematopoietik manusia.
CD34 diekspresikan dalam berbagai macam tumor dan terdeteksi pada sekitar
50% -80% GIST. CD 117 dinyatakan dalam 80% -100% GIST dan tidak
diekspresikan pada otot polos atau tumor saraf yang membantu dalam
membedakan GIST dari tumor mesenkim gastrointestinal lainnya. (1)

Gambar 1. Pathogenesis GIST

E. Gambaran Klinis

Manifestasi klinis GIST sangat bervariasi dan bergantung pada ukuran dan
lokasi tumor. GIST biasanya asimtomatik dan ditemukan secara kebetulan oleh
pencitraan atau endoskopi. Gejalanya meliputi melena, hematemesis, nyeri perut,
ketidaknyamanan, kembung, cepat kenyang, massa yang teraba dan obstruksi
intestinal. GIST dalam perut proksimal dapat menyebabkan disfagia dan tumor
pada pilorus dapat terjadi sebagai penyumbatan sumbatan lambung. GIST relta;
dapat hadir dengan hematokezia. Jarang, juga dapat hadir sebagai ruptur

7
intraperitoneal tumor besar yang menyebabkan hemoperitoneum. GIST dapat
terjadi sebagai bagian dari sindroma; Carneys triad (GIST lambung, chondroma
paru, paraganglioma), atau neurofibromatosis tipe 1 (kebanyakan spindle cell
GIST). Secara keseluruhan, sekitar 50% GIST memiliki metastasis lokal atau jauh
pada saat presentasi, dengan hati menjadi tempat metastasis yang paling sering.
Situs metastasis umum lainnya termasuk jaringan tulang, peritoneum,
retroperitoneum, paru-paru, pleura, dan subkutan (parut). (1) (11) (6) (5)

F. Klasifikasi TNM dan Histopatologis GIST

American Joint Committee on Cancer melakukan klasifikasi terhadap GIST

berdasarkan klasifikasi TNM (tumor, node,metastase) serta tingkat histopatologis
dengan pengelompokan: (12)

Tabel 1. Pengelompokan GIST gastrik dan omental berdasarkan TNM

Stage T N M Tingkat mitotik

IA T1 atau T2 N0 M0 Tingkat mitotik rendah

IB T3 N0 M0 Tingkat mitotik rendah

T1 N0 M0 Tingkat mitotik tinggi

II T2 N0 M0 Tingkat mitotik tinggi

T4 N0 M0 Tingkat mitotik rendah

IIIA T3 N0 M0 Tingkat mitotik tinggi

IIIB T4 N0 M0 Tingkat mitotik tinggi

T berapa saja N1 M0 Tingkat apa saja

IV
T berapa saja N berapa saja M1 Tingkat apa saja

8
 Tabel 2. Pengelompokan GIST intestinal, esofageal, kolorektal, mesenterik, dan
peritoneal berdasarkan TNM
Stage T N M Tingkat Mitotik

I T1 atau T2 N0 M0 Tingkat mitotik rendah

II T3 N0 M0 Tingkat mitotik rendah

T1 N0 M0 Tingkat mitotik tinggi

IIIA
T4 N0 M0 Tingkat mitotik rendah

T2 N0 M0 Tingkat mitotik tinggi

IIIB T3 N0 M0 Tingkat mitotik tinggi

T4 N0 M0 Tingkat mitotik tinggi

T berapa saja N1 M0 Tingkat apa saja

IV
T berapa saja N berapa saja M1 Tingkat apa saja

Tabel 3. Kategori TNM

Tumor Primer (T)

TX Tumor primer tidak dapat dinilai

T0 Tidak terdapat bukti adanya tumor primer

T1 Tumor ≤ 2 cm

T2 Tumor > 2 cm namu ≤ 5 cm

T3 Tumor > 5 cm namun ≤ 10 cm

9
 T4 Tumor > 10 cm atau pada dimensi lebih luas

Kelenjar getah bening regional (N)

N0 Tidak terdapat metastase KGB regional

N1 Terdapat metastase KGB regional

Metastase jauh (M)

M0 Tidak terdapat metastase jauh

M1 Terdapat metastase jauh

Tingkat Histopatologis (G)

GX Tingkatnya tidak dapat dinilai

Tingkat rndah; tingkat mitotik 5/50 per high-power field (HPF) atau
G1
kurang

G2 Tingkat tinggi; tingkat mitotik> 5/50 HPF

G. Pemeriksaan

Computed tomography (CT) adalah modal utama pilihan untuk mendiagnosis

GIST. Karakteristik hasil CT dari tumor seperti ukuran lebih besar dari 10 cm,
berkalsifikasi, dengan batas tidak teratur, heterogen, lobulasi, limfadenopati
regional, ulserasi, infiltrasi lemak ekstrasuminal dan mesenterika lebih mungkin
dikaitkan dengan metastasis. Enterografi CT menggunakan kontras oral dalam
jumlah besar jauh lebih unggul dari CT konvensional. Ini memiliki keuntungan
untuk menampilkan keseluruhan ketebalan usus halus, visualisasi yang lebih baik

10
dari lengkung ileum yang dalam tanpa superimposisi dan evaluasi mesenterium
sekitarnya. MRI lebih akurat daripada CT untuk menggambarkan genom rektal
dan dalam mendeteksi metastasis hati, perdarahan dan nekrosis. (1)

Esophagogastroduodenoscopy (EGD) menunjukkan sebagian besar lesi sub

epitel sebagai tonjolan dengan mukosa yang tampak normal dan utuh di saluran
cerna. Sebuah penelitian melakukan penelitian prospektif dan pasien dirujuk
untuk ultrasound endoskopik (endoscopic ultrasound/EUS) untuk mengevaluasi
massa sub epitel yang didiagnosis sebelumnya oleh EGD, sigmoidoskopi atau
kolonoskopi. Ukuran massa selama pemeriksaan endoskopi diukur dengan forsep
biopsi terbuka untuk referensi ukuran. Hasil penelitian menunjukkan endoskopi
sensitif 98% dan 64% spesifik dalam mengidentifikasi lesi intramural. Ukuran
intramural pengukuran endoskopi berkorelasi dengan EUS tetapi untuk lesi
ekstramural, suboptimal. Secara keseluruhan, penelitian ini menyimpulkan
endoskopi memiliki sensitivitas tinggi namun spesifisitas rendah dalam
mengidentifikasi lokasi lesi sub epitel dan konfirmasi histologis oleh aspirasi
jarum halus (Fine nedle aspiration/FNA) EUS harus diperoleh untuk massa yang
berasal dari lapisan 3 (submukosa) dan lapisan 4 (muscularis propria). (1)

Secara endosonografi GIST muncul sebagai massa oval atau hypoechoic yang
timbul dari muskularis propria. Fitur EUS yang menunjukkan keganasan meliputi
pembesaran kelenjar getah bening, ukurannya lebih besar dari 4 cm, batas tidak
teratur dan ruang kistik dengan massa. EUS memiliki sensitivitas 92% dan
spesifisitas 100% dalam membedakan tumor submukosa dari kompresi ekstrinsik
[36]. Chen et al, mengevaluasi secara berulang karakteristik EUS untuk
memprediksi potensi ganas GIST. Fitur EUS GIST dibandingkan dengan kriteria
National Institutes of Health (NIH) untuk klasifikasi potensi ganas dan terbagi
dalam risiko yang sangat rendah / rendah, menengah / tinggi. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa GIST pada risiko tinggi keganasan dikaitkan dengan
karakteristik EUS seperti ukuran lesi, perubahan kistik dan ulserasi permukaan.
EUS-FNA tidak dapat secara akurat membedakan jinak dari GIST yang ganas
karena kurangnya aktivitas mitosis pada noda. Metode definitif untuk penilaian
potensial gismus GIST memerlukan reseksi bedah. (1) (13) (14)

11
H. Penatalaksanaan

1. Pembedahan

Reseksi bedah laparoskopi, merupakan pengobatan lini pertama untuk

tumor stroma gastrointestinal primer dan lokal, walaupun pengelolaan tumor
umumnya didasarkan pada temuan ultrasonografi endoskopik dan pemindaian
tomografi terkomputerisasi (CT) dan mencakup penggunaan penghambat
tambahan tirosin kinase. (3) (1)

Bila tumor bersifat sugestif dari GIST, seharusnya dipertimbangkan untuk

reseksi bedah kuratif karena potensi keganasan yang tinggi. Pembedahan
adalah pengobatan pilihan untuk pasien dengan GIST yang dilokalisir atau
berpotensi direseksi. Dalam GIS lambung, reseksi bedah sangat disarankan
bila (1) tumor berukuran 2 cm atau lebih besar, atau (2) mereka tumbuh atau
memiliki tanda-tanda keganasan, seperti margin tidak teratur, ulserasi,
pendarahan, perubahan kistik, nekrosis, atau ekogenisitas heterogen dalam
endoskopi dan /atau EUS. Tumor yang lebih kecil (<2 cm) tanpa tanda-tanda
keganasan dapat dikelola dengan pengawasan aktif. Namun, ukuran tumor
kecil tidak mengecualikan potensi keganasan pada GIST. Karena itu, pasien
harus diberi tahu tentang kemungkinan keganasan, meski tumornya kecil.
Untuk GISTI non-gaster, di sisi lain, reseksi bedah dianjurkan, terlepas dari
ukuran tumor atau morfologi. (7)

Pembedahan adalah terapi definitif untuk pasien dengan GIST, sebagai

berikut:

 Pembedahan ekstirpasi radikal dan komplit menawarkan satu-

satunya kesempatan untuk penyembuhan

 Pembedahan juga ditunjukkan pada pasien bergejala dengan

penyakit stadium lanjut atau metastasis lokal

 Teknik Debulking lesi besar sangat membantu bila terapi ajuvan

dipertimbangkan

12
  Reseksi laparoskopi telah berkembang dan merupakan pilihan yang
lebih sering dipertimbangkan.

Pembedahan adalah pengobatan pilihan untuk GIST primer dan lokal.

Tujuan pembedahan adalah reseksi tumor lengkap (margin mikroskopis dan
makroskopis negatif) dengan pelestarian fungsional (sering dilakukan dengan
reseksi baji), sambil menghindari ruptur tumor dan cedera pada kapsul semu.
McCarter dkk menganalisis faktor-faktor yang terkait dengan R0 (margin
negatif dan histologis negatif), R1 (margin sangat negatif namun secara
histologis positif), reseksi R2 (margin sangat positif) dan menilai risiko
kekambuhan dengan dan tanpa imatinib. Faktor yang terkait dengan reseksi
R1 termasuk ukuran tumor (> atau = 10 cm), ruptur dan lokasi tumor. Para
penulis menyimpulkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
kekambuhan kelangsungan hidup bebas (RFS) pada pasien yang menjalani
reseksi R1 vs R0 terhadap GIST dengan atau tanpa imatinib ajuvan. Meski
pengelolaan reseksi R1 setelah reseksi tuntas tidak jelas, pilihannya meliputi
pengamatan hati-hati (waspada), re-eksisi dan pengobatan imatinib ajuvan. (1)
(15) (16)

Reseksi laparoskopik wedge (Laparoscopic wedge resection/LWR)

direkomendasikan untuk GIST yang lebih kecil dari 5 cm. Untuk mencegah
penyemaian tumor di laparoskopi, kantong plastik direkomendasikan untuk
mengumpulkan sampel tumor dan penanganan tumor secara langsung dengan
forsep dikontraindikasikan. Reseksi Wedge GIST lambung dianggap
pengobatan standar dan limfadenektomi tidak diindikasikan sebagaimana
metastasis nodal yang jarang terjadi. LWR memiliki keuntungan dari
dimulainya kembali pola makan awal, kembalinya awal fungsi usus, tinggal di
rumah sakit yang lebih pendek dan durasi analgesia parenteral atau epidural
yang menurun. Penelitian Lee et al menyimpulkan bahwa LWR dapat
dilakukan dengan aman dan memiliki hasil yang lebih baik dalam hal
pemulihan setelah operasi terlepas dari ukuran dan lokasi tumor. Penelitian
Kim et al menyimpulkan bahwa LWR aman dan layak untuk tumor
gastroduodenal berukuran kecil sampai sedang terlepas dari lokasi pada kardio
atau pilorus. Namun, mereka merekomendasikan pertimbangan hati-hati arah

13
penjarangan untuk reseksi eksogastrik tumor submukosa yang terletak pada
antrum, kelengkungan dan pilorus yang lebih rendah untuk mencegah
penyumbatan lambung. (1) (17)

Enukleasi endoskopik dan prosedur terkait lainnya lebih memungkinkan

untuk GIST kurang dari 5 cm. Reseksi lengkap GIST diindikasikan untuk
enukleasi endoskopik jika terdapat kapsul semu. Menurut lokasi di dinding
lambung, GIST diklasifikasikan ke dalam beberapa jenis seperti tipe 1
[hubungan yang sangat sempit dengan lapisan muskularis propria (MP) yang
menonjol ke lumen], tipe 2 (koneksi berbasis luas dengan lapisan MP dan
menonjol dalam sisi luminal pada sudut tumpul), tipe 3 (terletak di tengah
dinding lambung) dan tipe 4 (menonjol ke permukaan serosa dinding
lambung). Klasifikasi ini sangat penting saat mempertimbangkan enukleasi
endoskopik. Enukleasi endoskopik paling sesuai untuk tipe 1 karena
sambungan sempit ke lapisan MP dan dapat dicoba untuk tipe 2. Tipe 3 dan
tipe 4 tidak dapat sepenuhnya direseksi oleh enukleasi endoskopik dan reseksi
ketebalan penuh endoskopi (endoscopic full-thickness resection /EFTR),
operasi kooperatif laparoskopi dan endoskopi. (laparoscopic and endoscopic
cooperative surgery /LECS), reseksi full-thickness endoskopik dengan
laparoskopi (laparoscopic-assisted endoscopic full-thickness resection
/LAEFR) dan operasi pembalikan dinding tanpa paparan (non-exposed wall-
inversion surgery /NEWS) harus dipertimbangkan. Enukleasi endoskopik
mencakup berbagai teknik seperti diseksi submukosa endoskopi (endoscopic
submucosal dissection /ESD), diseksi muskularis endoskopi (endoscopic
muscularis dissection /EMD) dan endoskopi diseksi terowongan submukosa
(endoscopic submucosal tunnel dissection /ESTD). Sebuah penelitian
mengevaluasi efikasi, keamanan dan hasil ESD untuk tumor sub epitel gaster.
Hasil menunjukkan 47% (17/37) tumor sub epitel adalah GIST, tingkat
keseluruhan reseksi R0 adalah 81,1% (30/37), dan tingkat perforasi adalah
5,4%. Liu dkk mengevaluasi kelayakan dan keamanan EMD. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa 51,6% (16/31) adalah GIST, 96,8% (30/31) benar-benar
resected, perforasi terjadi pada 12,9% (31/4, yang kesemuanya dikelola
dengan metode endoskopi). Prosedur ESTD melibatkan pembentukan

14
 terowongan submukosal, pembedahan tumor submukosa (submucosal
tumor/SMT) dan penutupan mukosa dengan klip hemostatik. Gong et al
mengevaluasi kelayakan dan keamanan ESTD pada SMT gastrointestinal
bagian atas. Hasil menunjukkan bahwa 58,3% (7/12) adalah GIST, reseksi
tumor lengkap dicapai pada semua pasien, reseksi en blok pada 83,3% (10/12,
2 lesi lainnya ditemukan pada 2 bagian) dan 2 pasien memiliki pneumotoraks
dan subkutan. emfisema yang dikelola secara konservatif. Kekurangan teknik
endoskopi meliputi kekutan tumor dan persemaian peritoneal sekunder akibat
perforasi. Tidak jelas apakah ada sisa jaringan GIST setelah pembedahan yang
menyebabkan kekambuhan tumor, meskipun tempat pembedahan biasanya
dilapisi dengan pisau listrik atau snare. Perforasi terjadi karena cedera kapsul
pseudo selama diseksi lapisan MP yang sulit yang meningkatkan
kemungkinan pemberian peritoneal. Persemaian peritoneal dikaitkan dengan
prognosis buruk karena kambuhnya tumor meningkat. (1) (18)

2. Terapi Ajuvan

Ukuran tumor, lokasi, indeks mitosis dan ruptur tumor adalah indikator
prognostik independen yang paling penting untuk menentukan usia bertahan
bebas kekambuhan(Recurence Free Survival/RFS). Beberapa skema
stratifikasi seperti kriteria konsensus National Institute of Health (NIH),
kriteria Armed Forces Institute of Pathology (AFIP), dan kriteria NIH yang
dimodifikasi dikembangkan untuk memprediksi risiko kekambuhan. Metode
stratifikasi yang paling umum digunakan adalah kriteria AFIP. Kelompok
AFIP 3a dan di atas dianggap berisiko tinggi untuk kambuh. Ini sesuai dengan
tingkat kekambuhan 5 tahun sebesar 30% berdasarkan evaluasi nomogram.
DeMatteo dkk mengevaluasi kelangsungan hidup keseluruhan (overall
survival/OS) pada 106 pasien yang telah menjalani pemindahan tumor total
secara lengkap namun dianggap berisiko tinggi untuk kambuh. Ini adalah
percobaan fase II Z9000 yang dipimpin oleh ACOSOG dan semua pasien
diobati dengan imatinib 400 mg per hari selama 1 tahun. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa OS untuk 1, 3 dan 5 tahun masing-masing 99%, 97% dan
83% setelah follow up rata-rata 7,7 tahun. Tingkat RFS untuk 1, 3 dan 5 tahun
masing-masing adalah 96%, 60% dan 40%. Dalam percobaan selanjutnya,

15
 pasien secara acak menerima imatinib 400 mg per hari atau plasebo selama
satu tahun. RFS pada akhir 1 tahun untuk imatinib vs plasebo adalah 98% vs
83% dan OS untuk imatinib vs plasebo masing-masing 99,2% vs 99,7%. Li
dkk mengevaluasi RFS pada pasien China setelah reseksi tumor lengkap dari
GIST. Semua pasien dalam kelompok perlakuan (56/105) diobati dengan
imatinib 400 mg sekali sehari selama 3 tahun dan 49/105 tidak diobati
(kelompok kontrol). RFS untuk kelompok kontrol imatinib vs pada akhir
tahun 1 tahun, 2 tahun dan 3 tahun masing-masing adalah 100% vs 90%, 96%
vs 57% dan 89% vs 48% masing-masing [76]. Semua GIST dengan ukuran ≥
3 cm, situs usus kecil dan indeks mitosis tinggi terbukti mendapat manfaat dari
perlakuan imatinib ajuvan. Joensuu dkk mengevaluasi RFS dan OS pada KIT-
positive GIST yang diobati dengan imatinib selama 3 tahun vs 1 tahun yang
telah menjalani reseksi tumor lengkap namun dianggap berisiko tinggi untuk
kambuh. Hasil penelitian menunjukkan bahwa RFS untuk pasien yang diobati
dengan imatinib selama 3 tahun vs 1 tahun masing-masing 65,6% vs 47,9%
dan OS untuk 3 tahun vs 1 tahun masing-masing 92% vs 81,7%. Kang et al
mengevaluasi keampuhan imatinib ajuvan selama 2 tahun dalam GIST
berisiko tinggi dengan mutasi KIT ekson 11 setelah reseksi lengkap di empat
pusat Korea Selatan. Hasil penelitian menunjukkan median RFS adalah 58,9
mo dibandingkan dengan 22,7 mo pada era pra-imatinib. Mereka juga
menyimpulkan bahwa imatinib efektif dalam kekambuhan GIST bahkan
setelah selesai terapi imatinib ajuvan. (1) (19) (20)

3. Terapi Neoajuvan

Terapi immatinib neo ajuvan harus dipertimbangkan (1) untuk GIST lokal
(tidak metastasis) bila reseksi R0 tidak layak atau (2) untuk pelestarian fungsi
organ, termasuk rektum, esofagus, atau duodenum, atau untuk menghindari
total gastrektomi. Penilaian awal respon tumor oleh CT dan / atau PET setelah
bulan pertama pengobatan imatinib direkomendasikan untuk menghindari
pendeteksian tumor progresif yang lambat karena resistensi imatinib primer.
Pembedahan direkomendasikan setelah mencapai respon terbaik atau
penyusutan tumor yang cukup. Dengan demikian, durasi imatinib praoperasi
biasanya 4-6 sampai 12 bulan. Dengan tidak adanya efek samping imatinib

16
 yang penting, menahan imatinib sebelum operasi tidak diperlukan karena
imatinib tidak mengetahui dampak negatif pada penyembuhan luka dan
keamanan operasi. (7)

Setelah reseksi bedah GIST dengan imatinib pra-operasi, keputusan untuk

memulai imatinib ajuvan harus didasarkan pada tumor pra-neoadjuvant
daripada status tumor pasca imatinib. Namun, sulit untuk mengklasifikasikan
risiko karena jaringan biopsi pra-neoadjuvant seringkali tidak memadai untuk
menentukan indeks mitosis. Imatinib ajuvan harus dimulai segera setelah
pasien diberi asupan oral. Durasi imatinib ajuvan harus ditentukan dengan
durasi terapi pra operasi. Durasi total terapi imatinib sebelum dan sesudah
operasi minimal 3 tahun untuk GIST berisiko tinggi. Jika genotip tersedia,
tumor yang menunjukkan mutasi PDGFRA ekson 18 D842V harus
dikeluarkan dari terapi imatinib adjuvant pra dan pasca operasi. Namun, jika
genotip tidak layak dilakukan dan kemungkinan adanya mutasi D842V,
terutama untuk GISTI gaster primer, imatinib neoadjuvant harus diberikan
dengan hati-hati dan respons tumor harus dievaluasi lebih awal atau sesegera
mungkin. (7)

I. Prognosis

Indeks mitosis, ukuran tumor, lokasi (gastirk vs non-gastrik) dan ruptur tumor
merupakan faktor risiko independen untuk metastasis GIST. Joensuu dkk
menganalisis hubungan antara mutasi KIT, PDGFRA dan RFS pada pasien GIST
yang diobati dengan operasi saja dan dapat disimpulkan bahwa status mutasi
tumor tidak boleh ditafsirkan terpisah dari faktor risiko lainnya. Penelitian dari
American College of Surgeons Oncology (ACOSOG) Z90001 menemukan bahwa
ukuran tumor, lokasi dan tingkat mitosis penting pada RFS namun bukan status
mutasi tumor. Sebuah penelitian laing mengembangkan nomogram dengan
menghitung probabilitas konkordansi dan membandingkan tiga sistem pementasan
yang umum digunakan Institut NIH-Miettinen, NIH-Fletcher dan Armed Forces
Institute of Pathology (AFIP)-Miettinen. Para peneliti menyimpulkan bahwa

17
nomogram tersebut dapat memprediksi RFS secara akurat setelah reseksi GIST
primer terlokalisir. (21) (22)

18
 BAB III
KESIMPULAN

Tumor stroma gastrointestinal (GIST) memiliki kurang dari 1% tumor

gastrointestinal (GI), GIST adalah neoplasma mesenchymal yang paling umum
pada saluran gastrointestinal. GIST biasanya ditemukan di perut atau usus kecil
namun bisa terjadi di sepanjang saluran GI dan jarang memiliki keterlibatan ekstra
GI. GIST memiliki peringkat ketiga dalam prevalensi adenokarsinoma dan
limfoma di antara tipe histologis tumor saluran GI.

Gastrointestinal stromal tumor (GIST) terhitung kurang dari 1% tumor

gastrointestinal, namun merupakan neoplasma mesenkimal saluran
gastrointestinal yang paling umum. GIST biasanya ditemukan di perut atau usus
kecil tapi bisa terjadi di sepanjang saluran gastrointestinal dan jarang memiliki
keterlibatan ekstra GI.

Secara keseluruhan, GIST didefinisikan oleh adanya gen KIT atau mutasi
PDGFRA (platelet derived growth factor receptor-alpha). Mayoritas (80%) GIST
memiliki mutasi gen KIT dan respon biologis reseptor KIT diproduksi tanpa ligan
terikat. Aktivitas tirosin kinase reseptor KIT pada sel normal diatur dengan
mengikat ligan KIT endogen atau faktor sel punca (stem cell factor/SCF). Pada
sebagian besar kasus, dimerisasi dan aktivasi reseptor spontan terjadi saat ekson
11 dipengaruhi oleh mutasi gen KIT. Namun, dalam beberapa kasus, mekanisme
yang berbeda menghasilkan sinyal KIT yang tidak terkontrol jika terjadi mutasi
pada Exon 9, 13 atau 17.

Indeks mitosis, ukuran tumor, lokasi (gastirk vs non-gastrik) dan ruptur tumor
merupakan faktor risiko independen untuk metastasis GIST. Status mutasi tumor
tidak boleh ditafsirkan terpisah dari faktor risiko lainnya. Para peneliti
menyimpulkan bahwa nomogram tersebut dapat memprediksi angka bertahan
hidup secara akurat setelah reseksi GIST primer terlokalisir.

19
 DAFTAR PUSTAKA

1. Lanke, Ghandi and Lee, Jeffrey H. How Best To Manage Gastrointestinal

Stromal Tumor. World Journal of Clinical Oncology. 2017, pp. 135-44.

2. Oudijk, Lindsey, et al. SDHA mutation in adult and pediatric wild-type

gastrointestinal stromal tumor. Modern Pathology. 2013, pp. 456-63.

3. Behazin, Nancy. Gastrointestinal Stromal Tumors. Medscape. [Online] Mei 5,

2017. [Cited: Februari 22, 2018.]
https://emedicine.medscape.com/article/179669-overview#showall.

4. Ma, Grace L., et al. Epidemiology of Gastrointestinal Stromal Tumors in the

Era of Histology Codes: Results of a Population-Based Study. Cancer
Epidemiology Biomarkers Preview. 2014, pp. 298-302.

5. Feng, Fan, et al. Clinicopathologic Features and Clinical Outcomes of

Esophageal Gastrointestinal Stromal Tumor. Medicine. 2016, p. [online].

6. Sorour, Magdy A., et al. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) related

emergencies. International Journal of Surgery. 2014, pp. 269-80.

7. Koo, Dong-Hee, et al. Asian Consensus Guidelines for the Diagnosis and
Management of Gastrointestinal Stromal Tumor. Cancer Research and
Treatment. 2016, pp. 1155-66.

8. Tornillo, Luigi. Gastrointestinal Stromal Tumor – An Evolving Concept.

Frontiers in Medicine. 2014, p. [online].

9. Townsend, Courtney M., et al. Sabiston Textbook of Surgery. Philadelphia :

Elsevier Saunders, 2004.

10. Lim, Khen Tian and Yan, Kok Yang. Current research and treatment for
gastrointestinal stromal tumors. World Journal of Gastroenterology. 2017, pp.
4956-66.

11. Jiang, Zhao-Xia, et al. Rectal gastrointestinal stromal tumors: Imaging

features with clinical and pathological correlation. World Journal of
Gastroenterology. 2013, pp. 3108-16.

12. B, Amin. M., et al. AJCC Cancer Staging Manual. 8th edition. New York :
American Joint Committee on Cancer, Springer, 2016.

13. Chen, Tsung-Hsing, et al. Association of endoscopic ultrasonographic

parameters and gastrointestinal stromal tumors (GISTs): can endoscopic
ultrasonography be used to screen gastric GISTs for potential malignancy?
Scandinavian Journal of Gastrenterology. 2015, pp. 1-4.

20
14. Liu, Xuechao, et al. Prognostic role of tumor necrosis in patients undergoing
curative resection for gastric gastrointestinal stromal tumor: a multicenter
analysis of 740 cases in China. Cancer Medicine. 2017, p. [online].

15. Nishida, Toshirou, et al. The standard diagnosis, treatment, and follow-up of
gastrointestinal stromal tumors based on guidelines. Gastric Cancer. 2016, pp.
3-14.

16. McCarter, Martin D., et al. Microscopically Positive Margins for Primary
Gastrointestinal Stromal Tumors: Analysis of Risk Factors and Tumor
Recurrence. Journal of American College of Surgery. 2013, pp. 53-59.

17. Kim, Dong Jin, Lee, Jun Hyun and Kim, Wook. Laparoscopic resection for
125 gastroduodenal submucosal tumors. Annals of Surgical Treatment and
Research. 2014, pp. 199-205.

18. Kim, Hyung Hun. Endoscopic treatment for gastrointestinal stromal tumor:
Advantages and hurdles. World Journal of Gastrointestinal Endoscopy. 2015,
pp. 192-205.

19. Balachandran, Vinod P. and DeMatteo, Ronald. GIST tumors: Who should get
imatinib and for how long? Advance in Surgery. 2014, pp. 165-83.

20. DeMatteo, Ronald, et al. Long-term results of adjuvant imatinib mesylate in

localized, high-risk, primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): ACOSOG
Z9000 (Alliance) intergroup phase 2 trial. Annals Surgery. 2013, pp. 422-9.

21. Joensuu, Heikki, et al. KIT and PDGFRA Mutations and the Risk of GI
Stromal Tumor Recurrence . Journal of Clinical Oncology. 2015, pp. 634-49.

22. Corless, Christopher L., et al. Pathologic and Molecular Features Correlate
With Long-Term Outcome After Adjuvant Therapy of Resected Primary GI
Stromal Tumor: The ACOSOG Z9001 Trial. Journal of Clinical Oncology.
2014, pp. 1563-70.

21