Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)

Oleh:
Hidayati Samsiarah

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS II

BEDAH DIGESTIF RSUP Dr. SARDJITO
UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA
2019
A. PENDAHULUAN
Gastrointestinal stromal tumor (GIST) pada awalnya diyakini berasal dari sel-sel
mesenkim saluran pencernaan. GIST diperkirakan berasal dari sel interstitial Cajal, yang
merupakan pacemaker cells dari pergerakan gastrointestinal. GIST termasuk dari subtipe
dari soft tissue sarcoma (STS) yang sering ditemukan pada orang dewasa, diikuti dengan
undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS), leiomyosarcoma (LMS), dan liposarcoma
(LPS). Untuk rhabdomyosarcoma lebih sering ditemukan pada anak-anak serta dewasa
muda, jarang pada orang dewasa (Benjamin, 2019). GIST dianggap tumor langka, namun
sebagian besar GIST ditemukan secara kebetulan, jadi untuk prevalensi sebenarnya tidak
diketahui. GIST terjadi di seluruh saluran GI, paling sering di lambung atau usus kecil.
GIST jarang (˂ 5%) muncul di dalam rongga perut tanpa koneksi yang jelas ke saluran
GI. GIST semacam itu dikenal sebagai GIST ekstra-GI. Beberapa peniliti menemukan
bahwa tumor ini mengekspresikan antigen CD117 (C-Kit), keuntungan dari mutasi fungsi
yang bertanggung jawab untuk mengaktifkan pertumbuhan tumor ini. Kemoterapi dan
radiasi tradisional tidak efektif pada GIST, oleh karena itu reseksi bedah selalu menjadi
perawatan utama. Dengan ditemukannya mutasi yang terkait dengan tumor ini,
pengobatan telah berubah secara dramatis.

B. ANATOMI
GIST dapat muncul di mana saja di sepanjang saluran pencernaan, tetapi lambung
(60%) dan usus kecil (30%) adalah lokasi utama yang paling umum. Duodenum (4% -
5%) dan rektum (4%) adalah lokasi primer yang jarang ditemui, dan hanya sejumlah kecil
kasus yang telah dilaporkan ulang di esofagus (<1%), usus besar dan usus buntu (1% -
2%) (Mehren & Joensuu, 2018).

Gambar 1. Lokasi anatomi dapat terjadinya GIST (Tortora, Gerard J

& Derrickson, 2012).
 Figure 1. Jumlah pasien dengan GIST per lokasi anatomi (Asija et al., 2016)

C. EPIDEMIOLOGI
GIST jarang terjadi, terhitung 1% sampai 2% dari keganasan saluran pencernaan.
Usia rata-rata adalah 65 (kisaran, 10-100) dengan rasio 1: 1 pria dan wanita. Tingkat
kejadian tertinggi (19-22 per juta per tahun) tercatat di Hong Kong, Shanghai, Taiwan,
dan Norwegia. Insiden terendah tercatat di provinsi Shanxi di Cina dengan 4,3 per juta
per tahun. Delapan belas persen (kisaran, 5-40%) dari GIST ditemukan secara kebetulan.
GIST ditemukan di perut (56%), usus kecil (32%), usus besar dan dubur (6%), esofagus
(0,7%), dan lokasi lain (5,5%). Sekitar 10% hingga 30% dari GIST berkembang menjadi
keganasan. GIST yang terjadi di luar lambung dikaitkan dengan potensi ganas yang lebih
tinggi. Pertumbuhan eksofit tercatat pada 79% GIST sedangkan pertumbuhan
intraluminal atau campuran lebih jarang terjadi (Parab et al., 2019).

D. PATOGENESIS MOLEKULAR
GIST adalah tumor mesenkim yang paling umum berasal dari saluran pencernaan.
Mereka memiliki fitur morfologi yang khas dan umumnya positif untuk CD117 (c-kit),
dan memiliki KIT o mutasi PDGFRA aktif.
GIST ditandai dengan mengaktifkan mutasi pada KIT dan gen PDGFRA yang
terbukti saling eksklusif, menyandi reseptor tirosin kinase tipe III (TKR). Mutasi KIT
ditemukan pada 60-85% tumor GIST sedangkan mutasi PDGFRA ditemukan pada 5-
10%. Sekitar 10-15% GIST tidak memiliki mutasi yang dapat terdeteksi pada jenis
reseptor ini, menunjukkan bahwa rute molekuler juga dapat terlibat dalam patogenesis
tumor ini.
Mutasi yang ditemukan dalam GISTs terutama mempengaruhi ekson yang
mengkodifikasi domain fungsional reseptor KIT dan PDGFRA. Di antara jenis-jenis
mutasi utama kita menemukan seperti berikut: deletions, point mutations, duplikasi,
penyisipan, dan mutasi kompleks. Deteksi mutasi sebelum terapi inhibitor tirosin kinase
(TK) seperti imatinib dikenal sebagai mutasi primer (dan terutama mempengaruhi
ekskresi 11, 9, 13 dan 17 KIT, dan ekson 18, 12 dan jarang mempengaruhi 14 dari
PDGFRA). Sementara itu, mutasi yang terdeteksi selama pengobatan, yang sebagian
besar bertanggung jawab untuk resistensi terhadap inhibitor TK, dikenal sebagai mutasi
sekunder (umumnya terdeteksi pada ekson 13, 14 dan 17 KIT dan 18 PDGFRA).
Mutasi KIT. Mutasi KIT yang paling umum mempengaruhi exon 11 (domain
juxtamembrane). Sekitar 70% dari GIST menghadirkan beberapa jenis mutasi pada ekson
ini (Asija et al., 2016). Mutasi yang paling sering terjadi pada ekson ini adalah interstitial
deletions, yang umumnya mempengaruhi awal ekson 11 (antara kodon 550 dan 579) dan
terutama kodon 557–559. Lalu ada point mutations, meskipun dengan insiden yang lebih
rendah dan terbatas pada empat kodon (557, 559, 560 dan 576). Terakhir, pada ujung
ekstrim ekson (antara kodon 571 dan 591) dan dalam proporsi pasien yang jauh lebih
kecil, secara bersamaan duplikasi yang terkait dengan situs lambung GIST dan morfologi
sel epiteloid atau campuran ditemukan (Poveda et al., 2017).
Dalam ekson 9 (domain ekstraseluler) hanya duplikasi residu 502-503 telah
dijelaskan dan terdapat pada 9-20% kasus tergantung pada penelitian. Mutasi ini terutama
terkait dengan GIST dari lokasi usus kecil dan potensi ganas yang lebih besar.
Domain KIT-TK dikodekan oleh ekson 13 dan 17. Hanya mutasi titik telah
ditemukan dalam ekson ini, frekuensinya antara 0,8 dan 4,1% untuk ekson 13 lebih
rendah 1% dalam kasus ekson 17.
Mutasi PDGFRA. Secara keseluruhan, perkiraan frekuensi mutasi PDGFRA di
GIST adalah 5-10%, yang terkait dengan GIST lambung lokal dan morfologi epiteloid.
Mutasi terkonsentrasi di domain juxtamembrane (0,7%) yang dikodekan oleh exon 12;
dalam domain TK (6%) yang dikodekan oleh exon 18, mutasi D842V adalah yang paling
sering (65% -75%); dan sangat jarang pada ekson 14 (0,1%) (Poveda et al., 2017).
Perbandingan antara GIST terlokalisasi dan lanjut telah menunjukkan bahwa mutasi
PDGFRA exon 18 serta substitusi KIT exon 11 lebih cenderung terlihat pada pasien
dengan GIST terlokalisasi (odds ratio masing-masing 7.9, 3.1, 2.7, dan 2.5), sedangkan
KIT ekson 9 502_503dup dan KIT exon 11 557_559del lebih sering pada GIST
metastasis (odds ratio masing-masing 0,3 dan 0,5).
GIST wild type. Sekitar 12-15% GIST dewasa dan 90% GIST pediatrik tidak
memiliki mutasi KIT dan PDGFRA. Jalur pensinyalan intraseluler lainnya seperti yang
dikontrol oleh BRAF dengan mutasi yang dijelaskan dalam 7% GIST wild type dan
mutasi pada gen subunit kompleks enzim dehidrogenase suksinat (SDH), yang paling
terkait dengan mutasi germline, telah terlibat dalam tumor ini. Sekitar 7,5% GIST (30%
GIST WT) kekurangan SDH dan tidak didorong oleh mutasi KIT / PDGFRA (Asija et al.,
2016). Terjadinya GIST yang kekurangan SDH terbatas pada lambung, dan mereka
biasanya terjadi pada anak-anak dan dewasa muda yang mewakili spektrum perilaku
klinis dari indolent sampai progresif. Kemajuan lambat adalah fitur umum bahkan setelah
penyebaran metastasis telah terjadi, dan banyak pasien hidup bertahun-tahun dengan
metastasis. GIST yang kekurangan SDH memiliki gambaran morfologis yang khas
termasuk keterlibatan dinding lambung multinodular, seringkali beberapa tumor terpisah,
invasi limfovaskular yang umum, dan kadang-kadang metastasis kelenjar getah bening
(Gopie et al., 2018)s.
Diagnostik adalah hilangnya suksinat dehidrogenase subunit B (SDHB) dari sel-
sel tumor dan ini secara praktis dapat dinilai dengan imunohistokimia. SDHA hilang
dalam kasus yang terkait dengan mutasi SDHA. Sekitar setengah dari pasien memiliki
mutasi gen subunit SDH, sering germline dan paling umum A (30%), dan B, C atau D
(bersama-sama 20%), dengan kedua alel tidak aktif dalam sel tumor sesuai dengan model
classic tumor suppressor gene (Casali et al., 2018). Setengah dari kasus tidak terkait
dengan mutasi SDH dan epigenetic silencing dari kompleks SDH adalah patogenesis
yang mungkin. Kehilangan SDH menyebabkan akumulasi suksinat dan aktivasi
pensinyalan pseudohypoxia melalui ekspresi berlebih dari protein HIF. Aktivasi
pensinyalan faktor pertumbuhan seperti insulin 1 juga merupakan ciri khas dari tumor ini.
GIST yang kekurangan SDH adalah kelompok GIST yang unik dengan defek
metabolisme energi sebagai kunci mekanisme onkogenik.
 KIT-negatif GIST. Sekitar 5% dari GIST adalah c-kit negatif, yang menyebabkan
kesulitan diagnostik. Antara 30% dan 50% dari tumor ini menunjukkan mutasi pada KIT
atau PDGFRA, yang mungkin memiliki implikasi terapeutik. Gagasan bahwa GIST dapat
menjadi negatif untuk c-kit serta wild type untuk mutasi KIT dan PDGFRA tidak
sepenuhnya jelas mengingat bahwa diagnosis saat ini adalah dengan pengecualian.
Selanjutnya, konsensus Eropa terakhir diusulkan menggunakan analisis mutasi KIT dan
PDGFRA untuk mengkonfirmasi diagnosis GIST, terutama dalam kasus negatif CD117 /
DOG1 (Koseła-Paterczyk & Rutkowski, 2017).

Gambar 2. Genotipe dari GIST. GIST, gastrointestinal stromal tumor; SDH, succinate dehydrogenase; NF1,
neurofibromatosis type 1 (Nishida, 2018)
.

E. FAKTOR RESIKO
Di antara faktor-faktor resiko GIST yang mungkin adalah usia lanjut. Sementara
GIST telah didiagnosis pada orang-orang dari segala usia, kondisi ini relatif jarang terjadi
pada individu yang lebih muda dari 40, dan paling sering mempengaruhi individu yang
berusia 50 hingga 80 tahun. Juga, dalam kasus yang jarang terjadi, GIST telah ditemukan
di beberapa anggota keluarga yang sama yang mewarisi mutasi gen tertentu. Ini telah
membuat beberapa ilmuwan percaya bahwa sindrom genetik tertentu mungkin terkait
dengan GIST (Pogorzelski, Falkenhorst, & Bauer, 2016). Misalnya, beberapa faktor
risiko GIST genetik yang mungkin telah diidentifikasi oleh para peneliti termasuk:
sindrom tumor stroma gastrointestinal familial - disebabkan oleh gen c-kit abnormal yang
 diturunkan dari orang tua ke anak, neurofibromatosis tipe 1 (atau penyakit von
Recklinghausen) - disebabkan oleh kerusakan pada gen NF1, dan sindrom Carney-
Stratakis - disebabkan oleh perubahan pada salah satu gen succinate dehydrogenase
(SDH) (Joensuu et al., 2014).

F. KLASIFIKASI
Ada beberapa stratifikasi resiko dan nomogram untuk GIST. Di antara stratifikasi
resiko utama dan staging sistem, kriteria Armed Forces Institute of Pathology (AFIP)
diindikasikan untuk secara akurat memprediksi rekurensi setelah complete surgery dan
direkomendasikan oleh pedoman NCCN dan ESMO. Namun, pedoman Asia
merekomendasikan klasifikasi NIH (National Institutes of Health) yang dimodifikasi
(klasifikasi Joensuu) karena stratifikasi ini disarankan menjadi yang paling sensitif untuk
memilih pasien GIST yang mungkin mendapat manfaat dari terapi ajuvan. Kecuali untuk
klasifikasi NIH (Joensuu) yang dimodifikasi, semua stratifikasi risiko dan nomograms
tidak memiliki bukti untuk pasien GIST di Asia, dan ada beberapa studi validasi dari
negara-negara Asia. Pedoman Asia menyebutkan bahwa penyelidikan lebih lanjut masih
diperlukan untuk menemukan stratifikasi risiko terbaik untuk pasien GIST di Asia
(Nishida, 2018).
a. American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging

Gambar 3. Klasifikasi resiko — American Joint Committee on

Cancer (AJCC) staging (Nishida, 2018).
b. Joensuu Classification

Gambar 4. NIH yang dimodifikasi – Klasifikasi Joensuu (Nishida,

2018).

c. Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) criteria (dengan modifikasi)

Gambar 5. Klasifikasi resiko – Kriteria Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) dengan beberapa modifikasi
(Nishida, 2018).

d. National Institute of Health (NIH) Consensus Criteria

Gambar 6. Klasifikasi resiko – Kriteria konsensus National Institut of Health

(Nishida, 2018).
G. DIAGNOSIS DAN MANIFESTASI KLINIS
GIST muncul tanpa gejala dalam 18% kasus, terutama dalam kasus tumor yang
lebih kecil pada saluran usus. Tumor ini biasanya ditemukan secara kebetulan pada CT
scan perut, selama endoskopi, atau selama prosedur bedah untuk manifestasi lainnya
(Schaefer, Mariño-Enríquez, & Fletcher, 2017). Pasien simtomatik dapat datang dengan
gejala yang tidak spesifik seperti mual, muntah, perut distensi, rasa kenyang dini, sakit
perut, dan jarang sebagai massa perut teraba. Tumor yang lebih besar dapat menyebabkan
obstruksi lumen gastrointestinal oleh pertumbuhan endofit atau kompresi GIT dari
pertumbuhan exophytic yang mengarah ke disfagia, ikterus obstruktif, atau konstipasi,
tergantung pada lokasi massa (Liu et al., 2018). Neoplasma perforasi akan hadir dengan
tanda-tanda peritonitis atau perdarahan gastrointestinal. Perdarahan intraperitoneal
indolen atau masif adalah sekunder dari tekanan nekrosis dan ulserasi.
Tumor stroma gastrointestinal (GIST) adalah subepithelial lesion (SEL) ganas
paling umum dari saluran pencernaan dalam kondisi klinis harian (Akahoshi, Oya, Koga,
& Shiratsuchi, 2018). GIST tidak memiliki temuan spesifik mikroskopik atau EUS, dan
diagnosis sulit dicapai secara pemeriksaan histopatologis menggunakan pewarnaan
hematoxylin dan eosin saja. Analisis imunohistokimia seperti yang melibatkan
pengukuran KIT, CD34, atau DOG1 sangat penting untuk diagnosis pasti. Namun, karena
tidak semua SEL adalah GIST, perlu untuk mengidentifikasi orang-orang SEL yang
mencurigakan untuk GIST dan melakukan analisis imunohistokimia dari SEL ini dalam
praktik klinis. Pertama, semua SEL diperiksa oleh EUS, dan SEL yang disebutkan di
bagian EUS yang didiagnosis secara meyakinkan oleh temuan EUS hanya dikecualikan.
Kedua, EUS-FNA menggunakan analisis imunohistokimia dilakukan untuk massa padat
hypoechoic yang tersisa untuk membedakan GIST dari tumor lain. Mempersempit SEL
oleh EUS penting untuk kinerja EUS-FNA yang efisien dalam diagnosis GIST. Dalam
pedoman praktik klinis Jepang untuk GIST, biopsi direkomendasikan untuk pengecualian
kanker seperti SEL ketika SEL didiagnosis secara endoskopi. Namun, karena SEL juga
termasuk penyakit vaskular yang biopsi dikontraindikasikan, seperti varises, diinginkan
untuk melakukan EUS sebelum biopsi.
 Gambar 7. Algoritma diagnosis gastrointestinal tumor (Benjamin, 2019).

. Diagnosis patologis serupa antara Asia dan Barat. Pedoman GIST Asia
merekomendasikan KIT dan DOG1 imunostaining dan, di samping itu, genotipe, bila
diperlukan. Pedoman ini tidak selalu merekomendasikan CD34 immunostaining karena
CD34 tidak spesifik untuk GIST. Dalam praktik klinis, genotip tidak lazim digunakan di
negara-negara Asia dibandingkan dengan rumah sakit dan lembaga di Eropa & Amerika
 Utara. Dengan demikian, pedoman Asia menyarankan penggunaan imunostaining KIT
dan DOG1, serta imunostaining penanda lain tergantung pada tumor. Kedua pedoman
merekomendasikan bahwa mitosis harus diekspresikan dengan penyebut 5 mm2 karena
bidang pandang yang berbeda di antara mikroskop. Pedoman GIST Asia menyarankan
item yang diperlukan dalam bentuk laporan patologis (Aghdassi et al., 2018; Gopie et al.,
2018).
GIST adalah penyakit heterogen yang terdiri dari beberapa genotipe. Sembilan
puluh persen GIST primer mungkin memiliki mutasi pada gen KIT (80%) atau PDGFRA
(10%), dan 10% tidak memiliki mutasi pada gen mana pun. Jenis yang terakhir disebut
wild-type GIST. Mutasi KIT yang paling sering ditemukan dalam domain juxtamembrane
dari ekson 11, diikuti oleh ekson 9, dan mutasi KIT pada ekson 8, 13 dan 17 jarang
terjadi. Berlawanan dengan KIT, mutasi domain kinase, terutama pada ekson 18, paling
umum di PDGFRA. Genotipe dianggap terutama penting sebagai biomarker prediktif dari
aktivitas klinis inhibitor tirosin kinase (TKI) dan yang kedua penting sebagai biomarker
diagnostik KIT-negatif GIST dalam imunohistokimia. Misalnya, tidak ada pedoman yang
merekomendasikan terapi ajuvan imatinib untuk GIST high risk dengan mutasi PDGFRA
D842V karena jenis mutasi ini dianggap tahan terhadap semua TKI yang tersedia,
termasuk imatinib, sunitinib, dan regorafenib. GIST wild-type dapat dibagi menjadi
beberapa genotipe, dan langkah diagnostik awal mungkin adalah immunostaining SDHB.
Para ahli GIST dapat mempertimbangkan bahwa GIST wild-type tidak sensitif terhadap
imatinib dan tidak selalu merekomendasikan terapi ajuvan imatinib untuk GIST wild-
type.

Gambar 8. Algoritma diagnosis patologis GIST dan CD34 tidak spesifik untuk GIST (Nishida, 2018).

.
H. MANAJEMEN
Strategi pengobatan utama untuk GIST yang dikonfirmasi secara imunohistologis
adalah sebagai berikut: (1) Reseksi bedah adalah pilihan pertama untuk GIST yang dapat
dioperasi tanpa metastasis; dan (2) Administrasi inhibitor tirosin kinase seperti imatinib
adalah pendekatan utama untuk GIST yang unresectable, metastasis, atau rekuren.
Tujuan operasi adalah untuk mencapai reseksi R0 semaksimal mungkin. Diseksi kelenjar
getah bening tidak dianjurkan kecuali jika metastasis kelenjar getah bening dicurigai
secara klinis; kebanyakan metastasis GIST adalah metastasis hati atau peritoneal
seedings, dan metastasis kelenjar getah bening sangat jarang. Oleh karena itu, wedge or
segmental resections dengan menjaga fungsi organ serta mempertahankan kualitas hidup
yang baik setelah direkomendasikan operasi. Studi sebelumnya telah menunjukkan
bahwa reseksi laparoskopi layak dan aman untuk GIST lambung dan kurang invasif
daripada operasi terbuka tradisional, dengan hasil onkologis yang serupa.
a. Localized disease

Gambar 9. Algoritma tatalaksana localized disease (Benjamin, 2019).

. i. Bedah
Standar emas pengobatan untuk GIST adalah reseksi bedah melalui
laparoskopi, namun jika pasien tidak stabil maka laparotomi terbuka
adalah metode perawatan yang disukai. Laparoscopic surgery (LSG)
direkomendasikan untuk GIST yang kurang dari 5 cm dan terletak di
perut dan usus kecil. Enam belas kasus (27%) menjalani LSG dan 42
kasus (73%) menjalani open surgery (OSG). Kekambuhan diamati
pada satu pasien LSG pada median follow-up 33 bulan dan 2 pasien
OSG pada median follow-up 40 bulan (Parab et al., 2019). Kelompok
LSG memulai diet normal lebih cepat, memiliki masa rawat inap
yang lebih pendek di rumah sakit, dan memerlukan manajemen nyeri
yang lebih sedikit jika dibandingkan dengan kelompok OSG.
Morbiditas pasca operasi masing-masing adalah 6,3% dan 19% pada
kelompok LSG dan OSG, sehingga laparoskopi adalah metode
reseksi yang disukai (Casali et al., 2018).
Wu dan rekannya secara retrospektif meninjau 57 pasien dari 1995
hingga 2002 dengan rata-rata tindak lanjut 18 bulan (kisaran, 4-81
bulan) (Parab et al., 2019). Usia rata-rata adalah 61 tahun dan
setengah dari pasien adalah perempuan. Dua puluh delapan (49%)
pasien menjalani operasi laparotomi terbuka dengan reseksi dengan
tujuan kuratif dan 29 lainnya (51%) dirawat pascaoperasi dengan
imatinib untuk penyakit metastasis (n = 26) atau terapi tambahan (n =
3). Tujuh puluh sembilan persen (n = 22) dari intent group kuratif
memiliki margin yang sepenuhnya negatif. Tiga pasien memiliki
metastasis yang sepenuhnya direseksi dengan tumor dan dua pasien
berhasil reseksi setelah terapi imatinib neoadjuvant. Pewarnaan
CD117 positif pada 96% tumor dan metastasis ditemukan pada 17
pasien pada saat operasi. Dua puluh enam pasien dengan penyakit
metastasis dirawat dengan imatinib dan regresi tumor tercatat pada 22
pasien pada 19 bulan. Secara total, 23 pasien (40%) hidup tanpa
penyakit, 22 pasien (39%) hidup dengan penyakit, 7 pasien
meninggal, dan 5 pasien lost to follow-up. Mereka menyimpulkan
bahwa reseksi bedah lengkap dengan margin negatif adalah
pengobatan kuratif untuk GIST. Namun, jika ada penyakit metastasis
maka imatinib harus direkomendasikan sebagai terapi yang
ditargetkan bersamaan dengan pembedahan.
 Gambar 10. Prinsip tatalaksana pembedahan (Benjamin, 2019).

.
ii. Terapi adjuvan
Tiga agen yang disetujui untuk perawatan GIST adalah imatinib
(Gleevec), sunitinib (Sutent), dan ponatinib. Imatinib adalah TKI
yang bekerja dengan mengikat situs pengikatan ATP pada CD117 dan
PDGFRA, menghalangi transduksi sinyal. GIST yang CD117 dan
PDGFRA positif dianggap mendapat manfaat dari terapi ini.
DeMatteo dan rekannya randomisasi 713 pasien dengan GIST primer
reseksi berukuran > 3 cm yang diwarnai untuk CD117 (Parab et al.,
2019). Mereka mengacak 359 pasien dengan imatinib dan 354 dengan
plasebo. Recurrence-free survival (RFS) pada 1 tahun adalah 98%
dengan imatinib versus 83% pada kelompok plasebo (P <0,001). Pada
tahun 2002, Demetri dan rekannya meneliti 147 pasien dengan GIST
yang tidak dapat direseksi atau metastasis yang mengekspresikan
CD117 (Siamkouris, Schloesser, Yousef, & Offers, 2019). Mereka
secara acak diberikan 400 atau 600 mg imatinib setiap hari. Pada
tindak lanjut 24 minggu, kedua dosis dianggap efektif dan tidak ada
peningkatan risiko toksisitas dengan 600 mg. Uji coba SSG XVIII
menentukan bahwa GIST risiko tinggi menunjukkan RFS yang lebih
baik dengan pengobatan 3 tahun dibandingkan pengobatan 1 tahun
dengan terapi imatinib, dengan tingkat bebas kekambuhan 5 tahun
masing-masing di 66% dan 48% (Martínez-Marín & Maki, 2016).
Namun, banyak GIST dengan mutasi CD117 pada ekson 9, 11, 13, 14
dan 17 memiliki resistensi imatinib. Pada 2014, mereka menemukan
pasien itu dengan CD117 exon 11 mutasi memiliki tingkat
kelangsungan hidup yang lebih baik daripada CD117 exon 9 mutasi.
Mereka melihat hasil 10 tahun dari percobaan SWOG fase III, yang
berfokus pada penggunaan imatinib, pada kelangsungan hidup jangka
panjang pada pasien dengan GIST metastasis. Percobaan mempelajari
dua dosis imatinib pada 695 pasien dengan GIST lanjut yang tidak
dapat dioperasi dan menyimpulkan bahwa tingkat kelangsungan
hidup jangka panjang (8 tahun atau lebih) adalah 27% untuk mereka
yang mendapat dosis 400 mg/hari dan 25% untuk mereka yang
mendapat dosis 800 mg/hari. Gronchi dan rekannya mempelajari
peran imatinib dosis tinggi dalam pengaturan GIST yang resisten
(Asija et al., 2016; Parab et al., 2019). Dari 395 pasien, genotipe
GIST dianalisis dan hasilnya menunjukkan bahwa 282 (71%)
memiliki mutasi CD117 exon 11, 67 (17%) tidak memiliki mutasi
CD117 atau PDGFRA, 32 (8%) memiliki mutasi CD117 ekson 9, dan
14 (4%) memiliki mutasi CD117 dan PDGFRA. Pengobatan
Sunitinib adalah terapi pilihan untuk mutasi ekson 9 dan GIST wild-
type (tidak ada mutasi CD117 atau PDGFRA). Pada pasien dengan
deteksi dini mutasi ekson 11, dosis rendah imatinib (400 mg / hari)
memadai. Ramaswamy dan rekannya menunjukkan bahwa mutasi
CD117 exon 9 memiliki 38 bulan kelangsungan hidup secara
keseluruhan dibandingkan dengan mutasi CD117 ekson 11 dengan
tingkat kelangsungan hidup 66 bulan (Akahoshi, Oya, Koga, &
Shiratsuchi, 2018). Pasien dengan mutasi ekson 13 atau 14 mendapat
manfaat dari sunitinib dan mutasi ekson 17 mendapat manfaat dari
ponatinib.
 Gambar 11. Ringkasan terapi adjuvant yang direkomendasikan (Parab et al., 2019).

.
b. Advanced/Metastases disease

Gambar 12. Algoritma tatalaksana advanced/metastases disease (Benjamin, 2019).

Imatinib adalah
. pengobatan standar untuk penyakit yang tidak
dapat dioperasi dan metastasis tingkat lanjut, serta untuk pasien yang
sebelumnya diobati dengan imatinib ajuvan yang tidak kambuh saat
menerimanya. Imatinib juga merupakan pengobatan standar untuk pasien
dengan penyakit metastasis yang memiliki semua lesi diangkat melalui
pembedahan, meskipun pembedahan tidak direkomendasikan sebagai
pendekatan utama dalam pengaturan metastasis. Dosis standar imatinib
adalah 400 mg setiap hari. Namun, data telah menunjukkan bahwa pasien
dengan tumor yang menyimpan mutasi KIT ekson 9 memiliki ketahanan
hidup bebas perkembangan (PFS) yang secara signifikan lebih baik pada
tingkat dosis yang lebih tinggi, yaitu 800 mg setiap hari, yang karenanya
dianggap sebagai pengobatan standar dalam subkelompok ini. Pasien
dengan mutasi PDGFRA D842V umumnya tidak peka terhadap imatinib
dan TKI lainnya, oleh karena itu, kandidat untuk studi klinis pada agen
baru yang menargetkan mutasi ini. Diragukan apakah pasien dengan apa
yang disebut dengan GIST yang kekurangan WT SDH mendapat manfaat
dari TKI yang tersedia, meskipun ada laporan aktivitas sunitinib (Casali et
al., 2018).
Dalam pengaturan metastasis, pengobatan dengan imatinib harus
dilanjutkan tanpa batas waktu, karena penghentian pengobatan umumnya
diikuti oleh perkembangan tumor yang relatif cepat, bahkan ketika lesi
sebelumnya telah dieksisi melalui pembedahan. Ketika pengobatan
dimulai, pasien harus diberitahu tentang pentingnya kepatuhan terhadap
terapi, serta interaksi dengan obat dan makanan yang bersamaan, dan cara
terbaik untuk menangani efek samping. Intensitas dosis harus
dipertahankan dengan manajemen efek samping yang tepat, dan kebijakan
yang tepat untuk pengurangan dosis dan interupsi harus diterapkan jika
toksisitas berlebihan dan persisten. Data retrospektif menunjukkan bahwa
kadar imatinib plasma suboptimal dikaitkan dengan hasil yang lebih
buruk, meskipun korelasi dengan hasil tidak pernah ditetapkan secara
prospektif. Selain dari potensi penggunaannya untuk menyesuaikan dosis
imatinib, penilaian tingkat plasma mungkin berguna dalam kasus: (i)
pasien yang menerima obat bersamaan yang menempatkan mereka pada
resiko interaksi utama atau pasien dengan reseksi bedah sebelumnya yang
dapat menurunkan kadar plasma ; (ii) toksisitas yang diamati secara tak
terduga; dan (iii) pengembangan pada 400 mg, untuk secara rasional
memimpin dokter untuk meningkatkan dosis menjadi 800 mg setiap hari.
Sunitinib adalah inhibitor aktif TKI multitargeted atau selektif
yang aktif terhadap reseptor PDGFR dan VEGFR tipe alpha dan beta.
Hasil uji coba fase III acak dibandingkan dengan plasebo mengungkapkan
perpanjangan waktu untuk perkembangan 1,5-6,3 bulan pada pasien
dengan GIST yang berkembang pada pengobatan imatinib. Itu disetujui
oleh EMA dan FDA untuk pengobatan pasien dengan GIST yang resisten
terhadap terapi imatinib dan bagi mereka yang tidak mentolerirnya. Dosis
yang disarankan adalah 50 mg per oral sekali sehari selama 4 minggu
diikuti dengan masa istirahat 2 minggu, meskipun dosis harian yang tidak
terputus 37,5 mg bisa menjadi alternatif yang valid (Akahoshi et al., 2018;
Asija et al., 2016). Efek samping yang paling umum adalah asthenia,
toksisitas kulit, diare, hipertensi dan hipotiroidisme. Perkembangan
hipertensi tampaknya berkorelasi dengan manfaat sunitinib. Oleh karena
itu, pengobatan aktif untuk efek samping ini tanpa berhenti terapi
sunitinib, jika memungkinkan, direkomendasikan. Sebuah penelitian
retrospektif menunjukkan peningkatan kemanjuran obat pada pasien
dengan GIT KIT wild-type atau mutasi pada ekson 9 dan 11. Demikian
juga, pasien yang mendapat manfaat paling banyak dari pengobatan
sunitinib adalah mereka dengan mutasi KIT sekunder pada ekson 13 dan
14 dibandingkan dengan mereka yang ekson 17 dan 18 mutasi.
Regorafenib, sebuah penghambat multikinase yang aktif secara
oral dengan aktivitas melawan beberapa kinase termasuk KIT, baru-baru
ini disetujui oleh FDA dan EMA untuk perawatan pasien dengan GIST
yang tidak dapat dioperasi atau metastasis setelah kegagalan atau
intoleransi terhadap imatinib dan sunitinib. Percobaan multicenter fase III
acak (2: 1) 199 pasien GIST yang sebelumnya diobati dengan setidaknya
imatinib dan sunitinib untuk regorafenib (n = 133) atau plasebo (n = 66).
Percobaan ini memenuhi titik akhir primer yang menunjukkan
peningkatan mPFS dari 0,9 bulan pada kelompok plasebo menjadi 4,8
bulan pada kelompok pengobatan. Tidak ada perbedaan yang diamati pada
mOS antara kelompok karena desain crossover. Seperti yang diamati
dengan sunitinib, sebagian besar manfaat adalah dalam bentuk SD, dengan
tingkat kontrol penyakit, didefinisikan sebagai CR, PR atau SD pada 12
minggu 52,6% untuk pasien yang diobati dengan regorafenib dan 9,1%
dari mereka yang diobati dengan plasebo. Dosis yang disarankan adalah
160 mg diminum secara oral sekali sehari selama 21 hari pertama dari
setiap siklus 28 hari. Siklus biasanya berlanjut sampai perkembangan
penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima. Profil toksisitas
regorafenib konsisten dengan inhibitor kinase lainnya dengan spektrum
target yang sama. Efek samping grade 3 atau lebih tinggi dilaporkan pada
61% pasien yang menerima regorafenib, dan yang paling umum adalah
hipertensi, reaksi kulit tangan-kaki dan diare. Gangguan dosis dan
pengurangan dosis untuk efek samping diperlukan pada 58% dan 50%
pasien yang menerima regorafenib, meskipun tingkat penghentian
pengobatan rendah (2,3%). Menurut laporan awal dari uji coba fase II,
regorafenib, tidak seperti sunitinib, tampaknya aktif terhadap beberapa
mutasi sekunder KIT di exon 17, meskipun data lebih lanjut masih
diperlukan (Poveda et al., 2017).
Meskipun pengobatan sistemik dengan imatinib adalah andalan
GIST metastatik, beberapa penelitian retrospektif telah menunjukkan
manfaat kelangsungan hidup dari operasi cytoreductive setelah respons
terhadap imatinib awal, dibandingkan dengan historical controls pada
populasi pasien yang sama yang diobati dengan imatinib saja. Dalam studi
terbesar ini, tidak ada bukti penyakit setelah operasi pada 78% pasien
dengan penyakit stabil sebelum operasi, dan hanya 4% yang tetap dengan
penyakit besar. Dua belas bulan kelangsungan hidup bebas perkembangan
dan kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah masing-masing 80%
dan 95%. Namun, uji coba prospektif EORTC fase III yang menilai
masalah ini ditutup sebelum waktunya karena poor accrual (Mehren &
Joensuu, 2018). Dengan demikian, dapat dipertimbangkan pada pasien
tertentu dengan respons yang baik terhadap imatinib awal, yang penyakit
metastasisnya dianggap dapat direseksi. Meskipun perlu dicatat bahwa
imatinib harus dijaga setelah operasi.
Jika seorang pasien tidak dapat menjalani reseksi bedah, maka
radiofrequency ablation (RF) yang dipandu CT dapat menjadi pilihan.
Yamanaka dan rekannya mempelajari 21 tumor hati GIST metastatik pada
tujuh pasien (Nishida, 2018). Nodul soliter ditemukan pada dua pasien dan
beberapa nodul pada lima pasien. Ukuran tumor antara 1,2-4,2 cm
(median, 2,2 cm). Setelah 12 sesi RF, semua kecuali satu pasien (4,8%)
mengalami regresi tumor. Satu pasien meninggal karena perdarahan
subaraknoid pada 5,9 bulan dan dua pasien tercatat memiliki lesi
metastasis baru pada hati dan paru-paru. Tidak ada kematian terkait GIST
yang terjadi dan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah
85,7% (P <0,05) pada tindak lanjut 30,6 bulan (Tan, Trent, Wilky, Kerr, &
Rosenberg, 2017).
Heinrich et al. mempelajari kemanjuran ponatinib, khususnya pada
pasien dengan 11 mutasi ekson ketika terapi imatinib, sunitinib, dan
regorafenib gagal (Parab et al., 2019). Ponatinib memiliki aktivitas
melawan BCR-ABL, CD117, dan PDGFRA. Kelangsungan hidup rata-
rata adalah tujuh bulan untuk CD117 ekson 11 mutasi dengan ponatinib.
Mereka menentukan bahwa ponatinib efektif dalam mengobati GIST yang
resisten tetapi efek samping perlu diselidiki lebih lanjut. Singh dan rekan
mendiskusikan penggunaan imunoterapi nivolumab (Opdivo) dan
ipilimumab (Yervoy) di Simposium Kanker Gastrointestinal 2018
(Benjamin, 2019; Parab et al., 2019). Nivolumab dapat digunakan sendiri
atau dikombinasikan dengan ipilimumab, sebuah pemblokir CTLA4.
Penelitian ini membagi pasien dengan GIST lanjut/metastatik menjadi
pengobatan nivolumab saja (240 mg setiap 2 minggu) atau nivolumab plus
pengobatan ipilimumab (1 mg/kg setiap 6 minggu), hingga 2 tahun.
Median kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah 15,3 minggu di
nivolumab saja dan 18 minggu di nivolumab plus ipilimumab. Efek
samping nivolumab yang dilaporkan adalah kelelahan (26,3%), pruritus
(15,8%), dan artralgia (10,5%). Ipilimumab telah melaporkan efek
samping ruam (21,1%), arthralgia (10,5%), dan pruritus (10,5%). Dalam
penelitian yang sedang berlangsung saat ini, pasien dengan TKI yang
resistan atau tidak dapat dioperasi telah mendapatkan manfaat dari
penggunaan terapi ipilimumab dan nivolumab dengan regresi ukuran
tumor sebesar 40%.
Injeksi alkohol yang dipandu USG endoskopi dapat digunakan
untuk ablasi GIST atau lesi metastatik yang terletak di hati, kelenjar
adrenal, atau kelenjar getah bening panggul. Günter et al. melaporkan
pada pria 59 tahun yang didiagnosis dengan GIST 40 mm melalui biopsi
(Parab et al., 2019). Reseksi bedah tidak memungkinkan karena penyakit
 paru obstruktif kronis yang parah. Pasien menjalani ablasi tumor yang
dipandu EUS dengan 1,5 ml etanol 95%. Tujuh minggu setelah injeksi,
endosonografi menunjukkan ulkus 1,5 cm di tempat suntikan tetapi tidak
ada bukti tumor. Ulkus di tempat injeksi diatasi dengan terapi inhibitor
pompa proton. Terapi tindak lanjut pada 2 tahun menunjukkan remisi
lengkap tumor. Ablasi alkohol EUS untuk GIST memerlukan penelitian
lebih lanjut, tetapi mungkin merupakan pengobatan yang efektif ketika
pembedahan dikontraindikasikan karena komorbiditas (Parab et al., 2019;
Siamkouris et al., 2019).

c. Post-operative treatment
Tidak ada data yang dipublikasikan untuk menunjukkan kebijakan
tindak lanjut rutin optimal pasien yang dirawat dengan penyakit lokal.
Kambuh lebih sering terjadi pada hati dan/atau peritoneum (tempat lain
dari metastasis, termasuk lesi tulang dan tempat lain, mungkin lebih jarang
terjadi selama perjalanan penyakit metastasis yang diobati dengan
beberapa jalur terapi). Tingkat mitosis kemungkinan mempengaruhi
kecepatan di mana kekambuhan terjadi. Penilaian resiko berdasarkan
jumlah mitosis, ukuran tumor dan lokasi tumor mungkin berguna dalam
memilih kebijakan tindak lanjut rutin. Pasien berisiko tinggi umumnya
mengalami kekambuhan dalam 1-3 tahun dari akhir terapi ajuvan. Pasien
berisiko rendah mungkin mengalami kekambuhan di kemudian hari,
walaupun kemungkinannya jauh lebih kecil. Jadwal tindak lanjut rutin
berbeda antar lembaga.
 Gambar 13. Algoritma tatalaksana post-operative GIST (Benjamin, 2019).

Jadwal tindak . lanjut optimal tidak diketahui. Sebagai contoh, di

beberapa institusi, pasien berisiko tinggi menjalani tindak lanjut rutin
dengan CT-scan perut atau MRI setiap 3-6 bulan selama 3 tahun selama
terapi ajuvan (dengan tindak lanjut klinis yang lebih ketat karena
kebutuhan untuk mengelola sisi. efek terapi ajuvan), kecuali
dikontraindikasikan, kemudian pada penghentian terapi ajuvan setiap 3
bulan selama 2 tahun, kemudian setiap 6 bulan sampai 5 tahun dari
menghentikan terapi ajuvan, dan setiap tahun selama 5 tahun tambahan.
Untuk tumor beresiko rendah, kegunaan dari tindak lanjut rutin
tidak diketahui; jika dipilih, ini dapat dilakukan dengan CT-scan perut
atau MRI, misal setiap 6–12 bulan selama 5 tahun. GIST dengan resiko
sangat rendah mungkin tidak memerlukan tindak lanjut rutin, meskipun
resikonya tidak nol. Paparan sinar-X adalah faktor yang perlu
dipertimbangkan, terutama pada GIST resiko rendah, dengan MRI perut
sebagai alternatif.
 I. REFERENSI
Aghdassi, A., Christoph, A., Dombrowski, F., Döring, P., Barth, C., Christoph, J., … Simon, P. (2018).
Gastrointestinal Stromal Tumors: Clinical Symptoms, Location, Metastasis Formation, and Associated
Malignancies in a Single Center Retrospective Study. Digestive Diseases, 36(5), 337–345.
https://doi.org/10.1159/000489556
Akahoshi, K., Oya, M., Koga, T., & Shiratsuchi, Y. (2018). Current clinical management of gastrointestinal stromal
tumor. World Journal of Gastroenterology, 24(26), 2806–2817. https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i26.2806
Asija, A. P., Mejia, A. V., Prestipino, A., & Pillai, M. V. (2016). Gastrointestinal stromal tumors: A review.
American Journal of Therapeutics, 23(2), e550–e557. https://doi.org/10.1097/MJT.0b013e3182a1be76
Benjamin, R. S. (2019). Soft Tissue Sarcoma.
Casali, P. G., Abecassis, N., Bauer, S., Biagini, R., Bielack, S., Bonvalot, S., … Blay, J. Y. (2018). Gastrointestinal
stromal tumours: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Annals of Oncology, 29(May), iv68–iv78. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy095
Gopie, P., Mei, L., Faber, A. C., Grossman, S. R., Smith, S. C., & Boikos, S. A. (2018). Classification of
gastrointestinal stromal tumor syndromes. Endocrine-Related Cancer, 25(2), R49–R58.
https://doi.org/10.1530/ERC-17-0329
Joensuu, H., Eriksson, M., Hall, K. S., Hartmann, J. T., Pink, D., Schütte, J., … Reichardt, P. (2014). Risk factors
for gastrointestinal stromal tumor recurrence in patients treated with adjuvant imatinib. Cancer, 120(15),
2325–2333. https://doi.org/10.1002/cncr.28669
Koseła-Paterczyk, H., & Rutkowski, P. (2017). Dermatofibrosarcoma protuberans and gastrointestinal stromal tumor
as models for targeted therapy in soft tissue sarcomas. Expert Review of Anticancer Therapy, 17(12), 1107–
1116. https://doi.org/10.1080/14737140.2017.1390431
Liu, S., Liu, H., Dong, Y., Wang, F., Wang, H., & Chen, J. (2018). Gastric carcinoma with a gastrointestinal stromal
tumor. Médecine/Sciences, 34, 15–19. https://doi.org/10.1051/medsci/201834f103
Martínez-Marín, V., & Maki, R. G. (2016). Knowns and Known Unknowns of Gastrointestinal Stromal Tumor
Adjuvant Therapy. Gastroenterology Clinics of North America, 45(3), 477–486.
https://doi.org/10.1016/j.gtc.2016.04.006
Mehren, M. von, & Joensuu, H. (2018). Gastrointestinal stromal tumors. Journal of Clinical Oncology, 36(2), 136–
143. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.9705
Nishida, T. (2018). Asian consensus guidelines for gastrointestinal stromal tumor: what is the same and what is
different from global guidelines. Translational Gastroenterology and Hepatology, 3(12), 11–11.
https://doi.org/10.21037/tgh.2018.01.07
Parab, T. M., DeRogatis, M. J., Boaz, A. M., Grasso, S. A., Issack, P. S., Duarte, D. A., … Hinika, G. S. (2019).
Gastrointestinal stromal tumors: A comprehensive review. Journal of Gastrointestinal Oncology, 10(1), 144–
154. https://doi.org/10.21037/jgo.2018.08.20
Pogorzelski, M., Falkenhorst, J., & Bauer, S. (2016). Molecular subtypes of gastrointestinal stromal tumor requiring
specific treatments. Current Opinion in Oncology, 28(4), 331–337.
 https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000303
Poveda, A., García del Muro, X., López-Guerrero, J. A., Cubedo, R., Martínez, V., Romero, I., … Martín-Broto, J.
(2017). GEIS guidelines for gastrointestinal sarcomas (GIST). Cancer Treatment Reviews, 55, 107–119.
https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.11.011
Schaefer, I. M., Mariño-Enríquez, A., & Fletcher, J. A. (2017). What is New in Gastrointestinal Stromal Tumor?
Advances in Anatomic Pathology, 24(5), 259–267. https://doi.org/10.1097/PAP.0000000000000158
Siamkouris, D., Schloesser, M., Yousef, A., & Offers, E. (2019). A Rare Case of Gastrointestinal Stromal Tumor
with a Liver Metastasis Infiltrating the Inferior Vena Cava and Extending to the Right Atrium with an Early
Recurrence after Surgical Extraction. Case Reports in Cardiology, 2019, 1–6.
https://doi.org/10.1155/2019/2623403
Tan, Y., Trent, J. C., Wilky, B. A., Kerr, D. A., & Rosenberg, A. E. (2017). Current status of immunotherapy for
gastrointestinal stromal tumor. Cancer Gene Therapy, 24(3), 130–133. https://doi.org/10.1038/cgt.2016.58
.