BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi dan Fisiologi Pankreas

Pankreas merupakan organ yang panjang dan ramping, berbentuk tabung yang seperti
bunga karang atau spons, dengan panjang sekitar 15 hingga 20 cm (6 hingga 8 inci) dan
lebarnya 3,8 cm (1,5 inci). Kelenjar pankreas terletak di antara duodenum dan limpa,
melintang di retroperitoneum, setinggi vertebra torakal XII sampai lumbal I, dimana kaput
terletak pada bagian cekung duodenum dan kauda menyentuh limpa.1
Pankreas dapat dibagi menjadi empat bagian, yaitu kaput, kolum, korpus, dan kauda.
Kaput pankreas berbentuk seperti cakram dan terletak di medial duodenum, bagian dalam
cekung duodenum, berdekatan erat dengan pars descenden duodenum. Sebagian kaput
meluas ke kiri di belakang arteria dan vena mesenterika superior serta dinamakan prosesus
uncinatus. Di antara prosesus unsinatus dan kaput pankreas melintas arteri dan vena
mesenterium superior. Di antara kaput dan korpus pankreas terdapat bagian menyempit yaitu
kolum, dan di posteriornya terdapat vena porta. Kolum pankreatis terletak di depan pangkal
vena porta hepatis dan tempat dipercabangkannya arteri mesenterika superior dari aorta. 2
Dari kolum hingga hilum lienis adalah korpus dan kauda pankreas, dan antara
keduanya tidak memiliki batas yang jelas. Korpus pankreatis berjalan ke atas dan kiri,
menyilang garis tengah. Pada potongan melintang sedikit berbentuk segitiga. Kauda
pankreatis berjalan ke depan menuju ligamentum lienorenal dan mengadakan hubungan
dengan hilum lienis.
 Gambar 1. Letak dan Anatomi Pankreas3

Gambar 2. Anatomi Pankreas3

1: Kaput pankreas; 2: Proses unsinasi pankreas; 3: Takik/cekukan pankreas; 4: Korpus
pankreas; 5: Permukaan anterior pankreas; 6: Permukaan inferior pankreas; 7: Batas atas
pankreas; 8: Batas depan pankreas; 9: Batas bawah pankreas; 10: Omental tuber; 11: Kauda
pankreas; 12: Duodenum

Pankreas mendapat pasokan darah terutama berasal dari arteri pankreatikoduodenalis

superior dan inferior serta arteri lienalis, dan sebagian dari arteri mesenterika superior.
Percabangan tiap arteri di dalam pankreas membentuk arkus vaskular, maka pasca reseksi
partial pankreas tidak mudah timbul defisit pasokan darah ke pankreas yang tersisa. Vena
semuanya masuk ke vena lienalis dan vena mesenterika superior, kemudian bermuara ke vena
porta.1
Pankreas kaya akan saluran limfatik yang saling berhubungan. Limfatik kaput
pankreas drainase ke kelenjar limfe pankreatikoduodenale anterior dan posterior serta
kelenjar limfe dekat arteri mesenterika superior. Limfe bagian korpus drainase ke kelenjar
limfe margo superior, margo inferior pankreas dan para arteri lienalis, para arteri hepatikus
komunis, para arteri seliaka dan para aorta abdominalis. Limfe bagian kauda pankreas
drainase ke kelenjar limfe hilum lienis.1
Pankreas dibentuk dari 2 sel dasar yang mempunyai fungsi sangat berbeda yaitu
sebagai eksokrin dan endokrin. Sel-sel eksokrin yang berkelompok-kelompok disebut sebagai
asini yang menghasilkan unsur getah pankreas. Sekret eksokrin, yang disebut getah pankreas,
diproduksi dari sel asinar dan sel epitel dinding duktuli pankreas, mengandung amilase,
protease, lipase pankreas, sodium bikarbonat, dan enzim pencernaan, serta elektrolit lain yang
penting. Setiap hari pankreas memproduksi sekret eksokrin sekitar 800-2000 ml pada orang
dewasa. Getah-getah pankreas, juga disebut enzim-enzim, membantu mencerna makanan
dalam usus kecil. Ketika getah-getah pankreas dibuat, mereka mengalir kedalam saluran
utama pankreas. Saluran ini bergabung dengan saluran empedu (common bile duct), yang
menghubungkan pankreas ke hati dan kantong empedu. Saluran empedu (common bile duct),
yang membawa empedu (suatu cairan yang membantu mencerna lemak), menyambung ke
usus kecil dekat lambung.2,3
Sel-sel endokrin atau pulau Langerhans menghasilkan sekret endokrin, yaitu insulin dan
glukagon yang penting untuk metabolisme karbohidrat. Fungsi endokrin pankreas berkaitan
dengan metabolisme dan regulasi zat nutrien tubuh, terutama terletak di pulau Langerhans di
kauda pankreas. Sekretnya adalah insulin, glukagon, gastrin, dan somatostatin. Insulin
mengontrol jumlah gula dalam darah. Kedua enzim-enzim dan hormon-hormon diperlukan
untuk mempertahankan tubuh bekerja dengan benar.3

2.2 Epidemiologi
Kanker Caput Pankreas (KCP) meskipun muncul sebagai kanker ketiga belas di
seluruh dunia telah menjadi penyebab kematian tersering nomor empat yang diakibatkan oleh
kanker. Angka kejadian dan kematian telah meningkat dari tahun ke tahun di seluruh dunia.
Pada tahun 2015, ada 367.411 kasus baru dan 359.335 kematian akibatnya terjadi secara
global. KCP menyebabkan sekitar 4,0% dari semua kematian akibat kanker. Selain itu, ini
adalah jenis kanker yang agresif dan 80% pasien menderita KCP stadium lanjut atau
metastasis lokal pada saat diagnosis. Waktu kelangsungan hidup rata-rata untuk pasien ini
adalah 4 bulan dan dengan penyakit metastasis hanya 2 sampai 3 bulan. Sayangnya, tingkat
kelangsungan hidup keseluruhan untuk pasien dengan KCP belum membaik selama dua
dekade terakhir.4,5
Ada juga peningkatan insiden dan kematian KCP yang terus-menerus di Cina.
Menurut statistik baru-baru ini, ini adalah diagnosis kanker ketujuh yang paling umum pada
pria dan keempat belas pada wanita dan penyebab utama keenam dari kematian akibat kanker
pada pria dan kedelapan pada wanita. Menurut penelitian Zhang et al menunjukkan bahwa
65.600 kasus KCP baru (39.200 pria, 26.400 wanita) dan 63.500 kematian (26.400 pria,
25.800 wanita) terjadi pada tahun 2012. Dan tingkat kejadian dan mortalitas dari KCP sedikit
lebih tinggi pada pria dibandingkan pada wanita.4
Insiden kanker pankreas bervariasi di seluruh wilayah dan populasi (Gambar 3). Pada
tahun 2018, 458.918 kasus baru kanker pankreas didaftarkan di seluruh dunia, mewakili 2,5%
dari semua kanker. Insiden tingkat standar usia (ASR) tertinggi di Eropa (7,7 per 100.000
orang) dan Amerika Utara (7,6 per 100.000 orang), diikuti oleh Oseania (6,4 per 100.000
orang).

Gambar 3. Peta menunjukkan perkiraan tingkat kejadian standar usia (ASR) pada
kanker pankreas di seluruh dunia pada tahun 2018, termasuk jenis kelamin dan semua usia
(diambil dari http://globocan.iarc.fr/)6

Tingkat terendah diamati di Afrika dengan insiden diperkirakan 2,2 per 100.000
orang. Perbedaan dalam tingkat kejadian adalah 30 kali lipat antara populasi pada tingkat
tertinggi (Hongaria: 10,8), dan populasi dengan tingkat terendah (Guinea: 0,35) (Gbr. 4).
 Gambar 4. (a) Bar chart menunjukkan tingkat insiden standar usia spesifik
berdasarkan negara untuk jenis kelamin untuk kanker pankreas pada tahun 2018. Sumber:
GLOBOCAN 2018 [2]. (B) Bar chart menunjukkan tingkat standar usia kematian spesifik
negara berdasarkan jenis kelamin untuk kanker pankreas pada tahun 2018. Sumber:
GLOBOCAN 20186

Angka kematian internasional untuk kanker pankreas sangat bervariasi di dunia (gbr.
5). Pada tahun 2018, angka kematian tertinggi tercatat di Eropa Barat (7,6 per 100.000
orang), Eropa Tengah dan Timur (7,3), diikuti oleh Eropa Utara dan Amerika Utara (setara:
6,5). Tingkat terendah dilaporkan di negara-negara Afrika Timur (1.4), Asia Tenggara dan
Afrika Barat (setara: 2.1). Perbedaan angka kematian adalah 30 kali lipat antara populasi
dengan tingkat tertinggi dan terendah (Uruguay versus Guinea: 9,9 berbanding 0,32). Sedikit
kurang dari setengah kematian karena kanker pankreas terjadi di Asia pada tahun 2018
(46,4%, 200.681 kematian), sementara sedikit lebih dari sepertiga tercatat di Eropa (29,6%,
128.045 kematian). Lebih dari setengah kematian akibat kanker pankreas didaftarkan di
negara-negara paling maju (52,3%, 226.272 kematian). Tingkat kematian kanker pankreas
pada pria dan wanita meningkat seiring bertambahnya usia, dan hampir 90% dari semua
kematian terjadi setelah usia 55 tahun.7

Gambar 5. Peta menunjukkan perkiraan angka kematian standar usia (ASR) pada kanker
pankreas di seluruh dunia pada tahun 2018, termasuk jenis kelamin dan semua umur
(direproduksi dari http://globocan.iarc.fr/).6

2.3 Etiologi dan Faktor Resiko4,7

 A. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi
Faktor risiko yang dapat dimodifikasi termasuk merokok, alkohol, obesitas, faktor
makanan dan paparan zat beracun.

Rokok
Lebih dari seribu juta orang berlatih merokok tembakau di seluruh dunia, dan itu
mewakili faktor lingkungan paling penting untuk kanker pankreas di dunia. Badan
Internasional untuk Penelitian Kanker telah mengkonfirmasi bahwa merokok berhubungan
dengan kanker pankreas. Risiko kanker pankreas meningkat dengan lamanya merokok dan
jumlah rokok yang dihisap setiap hari. Risikonya hampir dua kali lebih tinggi pada perokok
dibandingkan pada bukan perokok; selain itu, meta-analisis 82 studi baru-baru ini
menemukan bahwa risiko relatif (RR) kanker pankreas adalah RR = 1,74 untuk saat ini dan
RR = 1,2 untuk mantan perokok dan risiko bertahan selama setidaknya 10 tahun setelah
berhenti merokok.
Pada 2012, penelitian European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)
menunjukkan bahwa risiko kanker pankreas meningkat untuk setiap lima batang rokok yang
dihisap setiap hari dan juga, perokok pasif dapat meningkatkan risiko kanker pankreas hingga
50%. Walaupun prevalensi merokok telah menurun di banyak negara maju, ia tetap tinggi di
negara-negara lain dan meningkat di kalangan wanita dan di negara-negara berkembang.
Sebagai contoh, pada tahun 2011, sebuah penelitian memperkirakan bahwa sekitar 26,2%
kanker pankreas pada pria dan 31,0% pada wanita terkait dengan merokok tembakau di
Inggris, sementara di dua negara terpadat di dunia, India dan Cina, pengguna perokok adalah
rumah bagi lebih banyak perokok daripada seluruh populasi Eropa.
Risiko kanker pankreas terkait dengan merokok tetap meningkat setelah
memungkinkan faktor pembaur potensial seperti konsumsi alkohol.

Alkohol
Berdasarkan banyak penelitian, risiko kanker pankreas tidak diragukan lagi meningkat
dengan konsumsi alkohol yang tinggi (lebih dari tiga minuman per hari), sedangkan tidak ada
hubungan yang ditemukan dengan asupan alkohol rendah hingga sedang. Sebuah studi kasus-
kontrol besar pada tahun 2010 menunjukkan peningkatan risiko bahkan pada konsumsi 60 g /
hari atau lebih minuman keras tetapi tidak menemukan hubungan dengan bir atau anggur.
Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa konsumsi alkohol berat dikaitkan dengan
peningkatan risiko kanker pankreas yang signifikan di antara perokok saat ini (rasio odds
yang disesuaikan menurut usia (OR) = 4,04, 95% CI: 1,58 - 10,37), sedangkan itu tidak
diamati di antara perokok (usia yang disesuaikan OR = 2,01, 95% CI: 0,50 - 8,18). Selain itu,
asupan alkohol rendah hingga sedang dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker pankreas di
antara perokok saat ini, menunjukkan bahwa merokok dapat mengubah hubungan alkohol-
kanker. Namun, hubungan antara alkohol dan merokok sangat dekat. Oleh karena itu,
mungkin sulit untuk melibatkan alkohol sebagai faktor risiko independen untuk kanker
pankreas.

Obesitas
Obesitas dikaitkan dengan peningkatan risiko beberapa jenis kanker termasuk kanker
pankreas. Beberapa penelitian menemukan bahwa obesitas meningkatkan angka kejadian dan
kematian kanker pankreas. Sebuah studi oleh Li et al menemukan bahwa kelebihan berat
badan (indeks massa tubuh (BMI): 25,0 - 29,9 kg / m2) atau obesitas (BMI ≥ 30 kg / m2)
selama awal masa dewasa dikaitkan dengan risiko kanker pankreas yang lebih tinggi. Selain
itu, obesitas pada usia yang lebih tua (30 - 79 tahun) dikaitkan dengan kelangsungan hidup
secara keseluruhan yang lebih rendah.
Menurut penelitian American Cancer Society (ACR), pada kedua jenis kelamin, risiko
kanker pankreas di antara obesitas lebih tinggi (RR = 2,08) dibandingkan dengan orang yang
memiliki BMI sehat (18,5 - 24,9 kg / m2). Sebuah meta-analisis baru-baru ini telah
mengkonfirmasi hipotesis bahwa kegemukan umum dan perut dikaitkan dengan peningkatan
risiko kanker pankreas. Selain itu, aktivitas fisik (yang dapat berkontribusi pada penumpukan
lemak dan kelebihan berat badan) telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker pankreas.

Faktor makanan
Tampaknya masuk akal bahwa diet akan memengaruhi risiko berbagai penyakit
pencernaan dan kanker, termasuk kanker pankreas. Faktor diet berdampak hingga 30-50%
pada kanker pankreas, dan ada bukti bahwa makanan tertentu dikaitkan dengan risiko lebih
tinggi, sementara yang lain bahkan protektif
Konsumsi daging merah (terutama ketika dimasak pada suhu tinggi), daging olahan,
kolesterol, makanan yang digoreng dan makanan lain yang mengandung nitrosamin dapat
meningkatkan risiko kanker pankreas. Ada kemungkinan bahwa karsinogen dalam daging
dan senyawa nitrit atau N-nitroso yang digunakan untuk mengawetkan daging olahan terlibat
dalam kanker pankreas. Hasil meta-analisis yang mencakup 11 studi kasus kontrol
menunjukkan bahwa konsumsi daging merah meningkatkan risiko kanker pankreas sekitar
48% (95% CI: 1,25-1,76). Di sisi lain, asupan tinggi sayuran dan buah-buahan, terutama yang
diperkaya jeruk dan antioksidan, memiliki tindakan perlindungan, mengurangi risiko sebesar
38% (95% CI: 0,54 - 0,73) dan 29% (95% CI: 0,59 - Masing-masing 0,84). Juga, meta-
analisis lain dari 11 studi prospektif menemukan hubungan positif antara kejadian kanker
pancreas

B. Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi

Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi termasuk jenis kelamin, usia, etnis,
diabetes mellitus, riwayat keluarga kanker pankreas, faktor genetik, infeksi kronis, golongan
darah non-O dan pankreatitis kronis.

Jenis kelamin
Kanker pankreas lebih sering terjadi pada pria daripada pada wanita. Secara global,
kejadian kanker pankreas adalah 5,5 per 100.000 pada pria dan 4,0 per 100.000 pada wanita.
Kanker pankreas lebih banyak terjadi pada pria kemungkinan karena faktor risiko lingkungan
atau pekerjaan serta gaya hidup seperti kebiasaan merokok yang berat dan asupan alkohol
yang tinggi pada pria; Namun, ada kemungkinan juga bahwa mungkin ada faktor genetik
yang belum ditemukan yang mempengaruhi kejadian dan kematian akibat kanker pada pria
dan wanita.

Usia
Tinjauan Statistik Kanker SIER menyatakan bahwa kanker pankreas sebagian besar
adalah penyakit pada populasi yang lebih tua dan sebagian besar pasien berusia lebih dari 50
tahun. Memang, risiko terkena kanker pankreas meningkat dengan bertambahnya usia,
dengan puncak tertinggi terjadi antara usia 60 dan 80 tahun. Ini jarang terjadi sebelum usia 40
tahun, dan usia rata-rata untuk lebih dari setengah kasus adenokarsinoma pankreas adalah 71
tahun. Alasan untuk onset usia lanjut ini belum jelas. Ada kemungkinan bahwa sejak lesi
pankreas atau kondisi peradangan terjadi, diperlukan beberapa tahun sebelum akhirnya akan
berubah menjadi neoplasma ganas. Namun, studi lebih lanjut diperlukan dalam subjek ini.

Etnisitas
 Banyak penelitian telah menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam kejadian
kanker pankreas antara ras. Tingkat kejadian kanker pankreas untuk orang Afrika-Amerika
lebih tinggi daripada orang Kaukasia, sementara insidennya adalah yang terendah di Asia-
Amerika dan Kepulauan Pasifik. Secara umum, risiko tingkat kanker pankreas jauh lebih
tinggi pada orang kulit hitam daripada pada kelompok ras lain. Perbedaan dalam insiden
kanker pankreas antara ras dapat dikaitkan dengan faktor risiko yang dapat dimodifikasi
seperti diet, alkohol, merokok dan kekurangan vitamin D.
Namun demikian, beberapa penelitian berbasis populasi melaporkan bahwa perbedaan
ras pada kanker pankreas tidak sepenuhnya dijelaskan oleh faktor-faktor risiko yang
diketahui dan diduga. Juga, faktor-faktor lain seperti faktor genetik memperoleh mutasi dari
racun yang diketahui, mis. kemampuan untuk mendetoksifikasi produk tembakau, mutasi
onkogen dan ekspresi kekebalan biomarker, dapat berkontribusi pada peningkatan risiko
kanker pankreas. Studi yang membandingkan mutasi onkogen dan ekspresi kekebalan
biomarker di antara pasien China, Jepang dan Barat, menunjukkan bahwa pasien Asia dengan
kanker pankreas memiliki ekspresi KRAS dan p53 yang berbeda dari pasien Barat,
menunjukkan bahwa setiap ras memiliki keragaman genetik dan molekul yang dapat
mempengaruhi kejadian kanker pankreas, dan mungkin juga menjelaskan perbedaan dalam
tingkat kelangsungan hidup setelah pengobatan kanker pankreas dalam perbedaan ras. Secara
umum, tampaknya pasien Asia memiliki tingkat ketahanan hidup yang lebih baik daripada
pasien non-Asia.

Diabetes mellitus
Hubungan positif antara diabetes tipe I dan II dan risiko kanker pankreas telah
dilaporkan dalam banyak penelitian. Studi beban kanker pankreas pada populasi Italia
memperkirakan bahwa diabetes disebabkan oleh 9,7% kanker pankreas. Diabetes mellitus
dapat dikaitkan dengan peningkatan 1,8 kali lipat dalam risiko kanker pankreas, terutama
pada pria Asia dan Hispanik dibandingkan dengan kulit putih dan kulit hitam. Risiko kanker
pankreas berkurang dengan durasi diabetes, tetapi risiko berlebih 30% bertahan selama lebih
dari dua dekade setelah diagnosis diabetes. Obat anti-diabetes oral atau penggunaan insulin
dikaitkan dengan penurunan risiko kanker pankreas. Di antara beberapa pasien dengan kanker
pankreas dan resistensi insulin perifer, pengangkatan tumor meningkatkan metabolisme
glukosa, memberikan bukti bahwa perubahan metabolisme glukosa mungkin merupakan
akibat dari tumor.
 Sebuah studi mendalam tentang hubungan antara diabetes dan risiko kanker pankreas
mungkin menjadi sangat penting karena dua alasan utama: kemungkinan penggunaan
diabetes baru-baru ini sebagai penanda penyakit dan, khususnya, sebagai penanda spesifik
kanker pankreas , dan pemilihan populasi yang berisiko terkena kanker pankreas. Sebagai
contoh, Gullo et al menyarankan bahwa resistensi insulin dan diabetes dapat diinduksi oleh
kondisi prakanker atau kanker pankreas yang tidak terdiagnosis, meskipun ditunjukkan
bahwa risiko kanker pankreas 1,5 sampai 2 kali lipat lebih tinggi pada diabetes tipe II bahkan
ketika gangguan toleransi glukosa terdeteksi lebih dari 5 tahun atau 10 tahun sebelum
timbulnya kanker. Oleh karena itu, studi lebih lanjut diperlukan untuk memahami apakah
diabetes dapat memprediksi timbulnya kanker pankreas atau menjadi penanda.

Riwayat keluarga
Diperkirakan sekitar 5-10% orang dengan kanker pankreas melaporkan riwayat keluarga
dengan pancreas

Faktor Genetik
Sekitar 10% pasien dengan kanker pankreas memiliki beberapa kecenderungan
genetik seperti variasi gen atau perubahan untuk mengembangkan penyakit. Beberapa mutasi
kuman telah diidentifikasi untuk terlibat dalam bentuk kanker pankreas turun temurun, seperti
BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CDKN2A, AKKPC, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PRSS1
dan STK11. Kanker pankreas juga ditemukan berhubungan dengan beberapa sindrom kanker
keluarga seperti kanker usus non-poliposis herediter (sindrom Lynch), sindrom melanoma
mole multipel atipikal familial, sindrom Peutz-Jeghers, payudara herediter dan sindrom
kanker ovarium, poliposis adenomatosa keluarga dan Sindrom Li-Fraumeni.
Mutasi gen BRCA2 garis germinal menyumbang proporsi tertinggi dari penyebab
kanker pankreas turunan yang diketahui dan telah diidentifikasi pada 5-17% keluarga dengan
kanker pankreas familial. PALB2 (mitra dan localizer dari BRCA2) telah diidentifikasi
sebagai gen kerentanan kanker pancreas, dan mutasi germ-line tercatat hingga 3% dari pasien
dengan kanker pankreas familial. Lebih lanjut, mutasi gen kuman CDKN2A garis dicatat
secara umum pada keluarga dengan melanoma multiple-mole atipikal familial, sementara
mutasi kuman STK11 garis kuman pada pasien dengan sindrom Peutz-Jeghers dan mutasi
garis kuman PRSS1 pada orang dengan pankreatitis herediter. Selain itu, empat gen utama
dalam mutasi genetik yang diturunkan yang memiliki peran khusus dalam peningkatan risiko
kanker pankreas termasuk KRAS, p53 dan SMAD4.
Infeksi
Kolonisasi lambung dengan Helicobacter pylori (H. pylori) juga terkait dengan risiko
kanker pankreas yang lebih besar, dengan perkiraan populasi yang dikaitkan dengan fraksi 4-
25%. Sebuah meta-analisis dari tujuh studi melaporkan peningkatan risiko kanker pankreas
pada orang yang terinfeksi H. pylori dan bahwa efek ini spesifik-regangan (strain CagA-
positif). Salah satu mekanisme hipotesis di balik itu adalah bahwa kolonisasi H. pylori
meningkatkan efek karsinogenik pankreas dari N-nitrosamin yang ditimbulkan oleh merokok
atau sumber makanan. Efek ini dimodulasi oleh respon inflamasi inang terhadap organisme,
oleh berbagai virulensi dan sifat-sifat lain dari H. pylori itu sendiri, dan oleh interaksi host-
organisme.
Namun, di sisi lain, banyak penelitian tidak mengamati korelasi antara infeksi H.
pylori dan risiko kanker pankreas. Namun, secara keseluruhan data ini tidak cukup untuk
mendorong kesimpulan, sehingga diperlukan studi lebih lanjut untuk mengevaluasi hubungan
ini.Beberapa penelitian telah melaporkan hubungan antara kanker pankreas dengan beberapa
infeksi kronis seperti virus hepatitis B dan C (HBV dan HCV).

Golongan darah ABO

Antigen dari sistem ABO diekspresikan pada membran sel darah merah dan juga pada
permukaan beberapa sel dan jaringan normal dan patologis lainnya. Mengikuti pengamatan
klinis pertama lebih dari 60 tahun yang lalu, peran golongan darah ABO dalam biologi
kanker telah dipelajari secara intensif oleh beberapa peneliti, dan sekarang secara luas diakui
bahwa antigen ABO dikaitkan dengan risiko pengembangan beberapa jenis kanker, termasuk
pankreas.
Sebuah studi di Inggris dan studi enam negara mengamati peningkatan risiko kanker
pankreas untuk individu golongan darah A. Sebuah studi di Italia menemukan peningkatan
risiko kanker pankreas di antara orang-orang golongan darah B, dan juga sebuah penelitian
kohort di AS menemukan peningkatan risiko untuk orang-orang yang melaporkan sendiri
golongan darah A, B dan AB dibandingkan dengan Akhirnya, temuan studi asosiasi genom-
lebar "Panscan I" menunjukkan hubungan antara kelompok darah non-O dan kanker
pankreas, dan hasilnya kemudian direplikasi oleh Rizzato et al. Studi tentang hubungan
dengan kelompok ABO dan kelangsungan hidup secara keseluruhan masih kontroversial.
Studi Dandona et al yang dilakukan pada 417 pasien juga mengkonfirmasi bahwa
golongan darah non-O dikaitkan dengan peningkatan risiko pengembangan kanker pankreas.
Namun, kelangsungan hidup secara keseluruhan tidak terpengaruh oleh golongan darah.
Sebaliknya, penelitian Ben et al pada 1.431 pasien Tiongkok menemukan bahwa
kelangsungan hidup rata-rata keseluruhan pasien dengan golongan darah O lebih lama
dibandingkan dengan golongan darah non-O. Analisis multivariat mengungkapkan bahwa
golongan darah O adalah prediktor independen untuk kelangsungan hidup jangka panjang
dalam sebuah penelitian yang didasarkan pada 627 pasien yang menjalani reseksi
adenokarsinoma duktus pancreas. Akhirnya, sebuah penelitian oleh Wang et al gagal
menemukan bukti dampak golongan darah ABO pada prognosis pasien kanker pankreas.
Mekanisme yang diusulkan dalam mendukung hubungan ini termasuk peradangan,
pengawasan kekebalan untuk sel-sel ganas, adhesi antar sel dan pensinyalan membran.
Namun, sekarang tampaknya dikonsolidasikan bahwa perubahan aktivitas
glikosiltransferase ABO memainkan peran penting dalam karsinogenesis, terutama dengan
mempengaruhi proliferasi sel, invasi tumor dan penyebaran metastasis. Menariknya,
hubungan antara golongan darah non-O, kolonisasi H. pylori dan risiko kanker pankreas
dijelaskan dalam studi meta-analisis. Hipotesisnya adalah bahwa keberadaan antigen
golongan darah terminal A atau B dalam lendir gastrointestinal mempengaruhi sifat-sifat
pengikatan H. pylori dan dengan demikian, risiko kanker pankreas lebih signifikan bagi
individu non-O dengan seropositifitas untuk H. pylori.

2.4. Patofisiologi 4
Perkembangan KKKPC adalah perkembangan bertahap yang melibatkan aktivasi
onkogen, inaktivasi gen penekan tumor, dan deregulasi siklus sel. Ada tiga bentuk morfologis
neoplasia pankreas noninvasif yang berbeda dalam perilaku biologis dan klinis. Ini adalah (1)
neoplasma mukosa papiler intraduktal (IPMN) yang terdiri dari sel-sel neoplastik penghasil
musin yang tumbuh di saluran pankreas utama atau di salah satu cabang utamanya, (2)
neoplasma kistik mukosa (MCN), seperti neoplasma kistik mukosa lainnya. , yang tidak
terhubung ke sistem duktal pankreas asli dan dapat dipisahkan menjadi tiga kategori (jinak,
batas, dan ganas), dan (3) pankreas intraepitel neoplasia (PanIN) yang merupakan prekursor
paling umum untuk KKPC pada manusia, diusulkan oleh Klimstra dan Longnecker sebagai
"standar emas" untuk menggambarkan lesi noninvasif.
 Gambar 6. Perkembangan histologis dari sel pankreas normal menjadi neoplasia
intraepitel pankreas. (a) Model untuk perkembangan histologis dari sel-sel pankreas normal
menjadi neoplasia intraepitel pankreas (PanIN). (B) Mikrograf pankreas normal, neoplasia
pankreas intraepitelial (PanIN), dan kanker pankreas (KKPC) [dari Wikipedia]. Transisi
bertahap dari PanIN-1 ke PanIN-3 diamati dalam satu saluran. Titik hematoksilin dan eosin.
PanIN adalah lesi mikroskopis yang dimulai pada saluran pankreas kaliber kecil
(diameter <5 mm) dan dapat diklasifikasikan ke dalam empat tahap berturut-turut disertai
dengan perubahan genetik kumulatif, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 6 di atas. Lesi
PanIN tingkat rendah (PanIN-1A / PanIN-B) adalah lesi epitel datar atau papiler, yang
ditandai oleh sel-sel epitel dengan bentuk kolumnar dan nuklei seragam yang berorientasi
pada dasarnya. Seperti ditunjukkan di atas, aktivasi mutasi KRAS terjadi pertama kali (pada
lesi PanIN-1). Seperti ditunjukkan di atas, TAMs mungkin menghubungkan peradangan
dengan KKPC dan memainkan peran penting dalam pertumbuhan tumor dan metastasis.
Dalam lingkungan mikro tumor, TAMs terutama terpolarisasi terhadap makrofag fenotipe
M2. Di Jepang, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa tingginya jumlah makrofag
terpolarisasi
M2 infiltrasi dalam jaringan tumor terkait dengan prognosis yang buruk pada pasien
PDAC. Dalam penelitian kami sebelumnya, kami juga menemukan bahwa infiltrasi TAM
memiliki hubungan yang kuat dengan kejadian metastasis kelenjar getah bening. Pada tahun
2002, dilaporkan bahwa TAMs mengungkapkan faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGF-) C dan memengaruhi limfangiogenesis tumor dalam lingkungan mikro inflamasi
peritumoral. Hasil menunjukkan bahwa TAMs mungkin memiliki kemampuan untuk
melepaskan sitokin dan kemokin untuk mempengaruhi lingkungan mikro sel tumor, yang
memungkinkan metastasis kelenjar getah bening. Selain itu, (58,6%) pasien dengan PDAC
dalam penelitian kami sebelumnya menderita sakit perut, dan secara signifikan dikaitkan
dengan tingkat TAM infiltrasi yang lebih tinggi.
Temuan ini menunjukkan bahwa TAMs mungkin melibatkan prosedur invasi saraf
KKPC. Di masa depan, mekanisme molekul TAM yang jelas dalam lingkungan mikro tumor
KKPC memerlukan penyelidikan lebih lanjut. KRAS G12D onkogenik dikaitkan dengan
adenokarsinoma invasif, melalui pengaturan pembelahan, diferensiasi, dan apoptosis sel
pankreas. Guanosine triphosphatase (GTPase) yang diubah menunjukkan peningkatan
aktivitas Ras-GTP, yang merangsang efektor hilir, yaitu, AKT. Aktivasi jalur
phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) / AKT meningkatkan proliferasi sel, kelangsungan
hidup, dan sintesis protein pada KKPC. Selain peran penting dalam inisiasi tumor, KRAS
sangat penting untuk pemeliharaan KKPC. Dibandingkan dengan PanIN-1, lesi PanIN-2
sebagian besar adalah papiler dengan atypia nuklir yang lebih tinggi, termasuk hilangnya
polaritas nuklir, crowding nuklir, pembesaran nuklei, hiperkromasia nuklir, dan
pseudostratifikasi nuklir. Inaktivasi gen p16INK4A / CDKN2A biasanya terjadi pada PanIN-
2. Gen penekan tumor ini menyandikan protein p16, yang berikatan dengan kinase dependen-
siklin 4/6 (Cdk4 / 6) dan menangkap siklus sel dalam fase G1. Hilangnya inhibitor kinase
tergantung-siklus, protein p16, menangkap apoptosis.
Pada lesi PanIN-3, kelompok kecil sel epitel dengan pleomorfisme nuklir dan laju
mitosis tinggi keluar ke lumen. Lesi adalah bentuk noninvasif, yang dikenal sebagai
"karsinoma in situ" pankreatitis duktal adenokarsinoma (PDAC). Dalam perkembangan dari
PanIN-3 menjadi adenokarsinoma, akumulasi perubahan genetik terdeteksi, seperti mutasi
pada TP53, DKKPC4, dan BRCA2. Pemeliharaan penangkapan G2 / M tergantung pada
penekan tumor, TP53. Gen penekan tumor lain, DKKPC4, tidak ditemukan tidak aktif di
PanIN-1/2. Inaktivasi DKKPC4 menginduksi gangguan jalur TGF-β, kemudian mengarah
pada pertumbuhan sel selanjutnya, diferensiasi, dan onkogenesis. Dibandingkan dengan TP53
dan DKKPC4, hilangnya BRCA2 terjadi lebih lambat. Perbaikan DNA yang dimediasi
BRCA2 adalah yang paling penting dalam pemeliharaan integritas genom. Mutasi pada
BRCA2 menyebabkan peningkatan risiko untuk KKPC. Meskipun infiltrasi adenokarsinoma
diyakini berkembang dari PanIN yang berdekatan, signifikansi klinis PanIN dalam margin
transeksi tetap tidak terdefinisi.
Sebagian besar tumor pankreas adalah tumor eksokrin, termasuk adenokarsinoma
duktal, karsinoma sel asinar, kistadenokarsinoma, karsinoma adenosquamous, karsinoma sel
cincin, karsinoma hepatoid, karsinoma koloid, karsinoma tak berdiferensiasi,
pankreatoblastoma, dan mukosa saraf pankreas. Dan bentuk yang paling umum adalah
adenokarsinoma duktal yang ditandai oleh struktur kelenjar yang agak terdiferensiasi dengan
buruk, terdiri dari 80% hingga 90% dari semua tumor pankreas. Pancreatoblastoma sebagian
besar terjadi pada masa kanak-kanak dan memiliki prognosis yang buruk ketika terjadi pada
orang dewasa. Neoplasma kistik mukosa pankreas berkisar dari benar-benar jinak ke ganas,
yang dapat didiagnosis dengan EUS dengan analisis cairan kista. Sebaliknya, tumor pankreas
endokrin, yang disebut tumor neuroendokrin pankreas (PNET), jarang terjadi dan hanya 1-
2% dari semua tumor pankreas. Manifestasi klinis PNET bervariasi berdasarkan derajat
diferensiasi dan fungsionalitas. Selama bertahun-tahun, dokter menganggap bahwa tumor ini
menunjukkan perilaku jinak dengan prognosis yang baik. Namun, bukti menunjukkan bahwa
semua PNET yang lebih besar dari 0,5 cm ganas.

Biasanya, KKPC cenderung bermetastasis awal dan cepat, yang merupakan penyebab
utama kematian. Pertama menyebar ke kelenjar getah bening regional, diikuti oleh hati dan
rongga peritoneum. Prevalensi invasi saraf tinggi, yang dianggap terkait dengan nyeri perut.
Metastasis ke paru-paru, tulang, dan otak tidak biasa. Jarang KKPC bermetastasis ke kulit,
yang disebut metastasis kulit, umumnya ke umbilikus. Tetapi ada beberapa kasus metastasis
kulit nonumbilical yang dilaporkan. Pada 2015, kasus pada usia 58 tahun dengan KKPC lama
dan dengan metastasis ke otot dilaporkan di Perancis. Namun, mekanisme metastasis tumor
pankreas masih belum diketahui. Ada berbagai penelitian tentang mekanisme metastasis.
Seperti yang ditunjukkan sebelumnya oleh Poomy P et al., Ekspresi tinggi protein prekursor
seperti 2 amiloid (APLP2) berkorelasi positif dengan sel KKPC yang sangat metastatik.
Proliferator-activated receptor-γ (PPAP-γ), sebuah reseptor nuklir, diterima dengan baik
sebagai faktor transkripsi dalam metastasis KKPC. Dan penelitian ini bertujuan untuk
menyelidiki apakah ligan PPAP-γ, seperti thiazolidinediones (TADs), menghambat
metastasis sel KKPC.

2.5 Diagnosis dan staging 4,7

Diagnosis KKPC yang dini dan akurat, yang seringkali sulit, penting karena
membantu dokter memilih opsi perawatan yang efektif dan tepat waktu untuk pasien.
Biasanya didasarkan pada kombinasi teknik pencitraan seperti computer tomography (CT)
dan ultrasonografi endoskopi (EUS), penanda tumor seperti antigen karbohidrat 19-9 (CA19-
9), presentasi klinis, dan diagnosis "standar emas" - biopsi.

2.5.1. Presentasi klinis

 Hingga saat ini, kurangnya gejala merupakan penyebab utama keterlambatan
diagnosis dan terapi KKKPC. Munculnya presentasi klinis biasanya menunjukkan stadium
lanjut dan presentasi yang paling sering adalah penurunan berat badan progresif, anoreksia,
nyeri perut, dan penyakit kuning. Gejala-gejala KKPC ini tidak spesifik dan bervariasi di
berbagai bagian pankreas. Tumor di caput pankreas (75%) menghasilkan gejala seperti
penurunan berat badan, sakit kuning tanpa rasa sakit, mual, dan muntah. Massa di Caput
pankreas menyebabkan penyumbatan saluran empedu, yang menyebabkan ikterus, urin gelap,
warna tinja ringan, dan gatal-gatal. Penurunan berat badan mungkin berhubungan dengan
malabsorpsi nutrisi karena KKPC. Mual, muntah, dan nafsu makan yang buruk, karena
sumbatan lambung yang berhubungan dengan kanker (duodenum), juga dapat menyebabkan
penurunan berat badan. Jika kanker terletak di tubuh / ekor pankreas, pasien biasanya
mengalami sakit perut yang menjalar ke samping atau belakang. Laporan sebelumnya
menunjukkan bahwa sel-sel inflamasi dan kekebalan dikaitkan dengan intensitas nyeri dan
tingkat invasi perineural (PNI). Dan PNI juga terlibat dalam pembentukan rasa sakit. Karena
KKPC memproduksi bahan kimia pembekuan darah, trombus terbentuk secara otomatis di
pembuluh darah portal, vena dalam ekstremitas, atau vena superfisial pada tubuh, yang
dikenal sebagai sindrom Trousseau. Dibandingkan dengan pasien dengan jenis kanker
pencernaan lainnya, pasien dalam stadium lanjut KKPC akan mengalami lebih banyak
kecemasan dan depresi. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa sitokin proinflamasi mungkin
bertanggung jawab untuk depresi terkait kanker. Dan peningkatan kadar beberapa sitokin
termasuk interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-18), dan TNF-α pada pasien dengan KKPC
telah ditemukan. Sitokin ini mungkin berkorelasi dengan regulasi aksis hipotalamus-
hipofisis-adrenal (HPA) dan faktor pelepas kortikotropin (CRF). Namun, hipotesis ini masih
belum jelas. Gejala umum lainnya termasuk kelelahan, diare, dan mulas.

2.5.2. Penanda Tumor

Dalam skrining pasien tanpa gejala dengan KKKPC, peran klinis dari penanda
serologis, yang meliputi CA19-9, antigen carcinoembryonic (CEA), osteopontin (OPN),
penghambat makrofag sitokin 1 (MIC-1), dan S100A6, telah terbatas.
CA19-9 adalah antigen Lewis yang terisolasi dari protein musin terkait tumor 1
(MUC1). Ini dapat membantu dalam penilaian respon terhadap kemoterapi, dalam deteksi
dini kekambuhan tumor, dan bahkan dalam memprediksi prognosis. Peran CA19-9 dalam
diagnosis KKPC tidak dapat disimpulkan, meskipun ini adalah yang paling bermanfaat dan
diadopsi secara rutin, karena kadar serum CA19-9 yang sangat tinggi telah ditemukan di
banyak tumor gastrointestinal dan kanker ovarium lainnya, serta penyakit yang tidak ganas.
Peradangan kronis atau cedera akut dapat menginduksi sintesis CA19-9 melalui
fibrosis patologis, yang telah disetujui oleh analisis imunohistokimia untuk CA19-9 di daerah
inflamasi hati dan sel-sel empedu empedu. Itu mungkin menjadi alasan mengapa CA19-9
meningkat pada hepatitis kronis dan ikterus objektif yang tidak ganas. Selain itu, tingkat
CA19-9 tidak dapat meningkat pada 10% Kaukasia bahkan dengan tumor pankreas besar
karena mereka adalah Lewis-negatif.
CEA, penanda biologis lain untuk prognosis KKPC, adalah glikoprotein. Tingkat
CEA yang meningkat dikaitkan dengan adenokarsinoma, termasuk kanker usus besar, kanker
payudara, dan kanker lambung. Sensitivitas dan spesifisitas CEA di KKPC masing-masing
adalah 83,78 dan 69,44%. Tingkat CEA memiliki korelasi yang signifikan dengan ukuran
tumor, diferensiasi tumor, dan metastasis limfatik dan hati.

Serum OPN adalah salah satu biomarker terbaru yang menunjukkan potensi penerapan klinis
untuk KKPC. Ini adalah sialoprotein yang sangat terfosforilasi yang ditemukan pada tahun
1986 pada osteoblas. Sitokin proinflamasi (mis., TNF-α, IL-1β, dan angiotensin II)
meningkatkan regulasi OPN. Selain itu, peningkatan kadar OPN juga ditemukan pada
berbagai kanker, termasuk kanker paru-paru, kanker lambung, dan KKPC. Ini dapat
mempromosikan metastasis kanker melalui interaksi reseptor ligan dengan keluarga reseptor
CD44. Sebuah meta-analisis mengungkapkan bahwa OPN adalah biomarker diagnostik
serum untuk KKPC tahap awal.
Sebuah studi sebelumnya menunjukkan bahwa MIC-1 adalah biomarker diagnostik
potensial dalam diagnosis dini dan pemantauan pasca operasi untuk KKPC. Sebagai anggota
superfamili TNF-β, MIC-1 dinyatakan lemah dalam kondisi normal, tetapi secara nyata
diregulasi dalam penyakit radang serta kanker. Dibandingkan dengan CA19-9, MIC-1
tampaknya memiliki sensitivitas yang lebih baik Namun, spesifisitasnya lebih rendah dalam
membedakan pankreatitis dari KKPC.
Sejumlah protein dalam keluarga S100 telah ditemukan terkait dengan perkembangan
KKPC dan metastasis. S100A6 adalah anggota keluarga ini dan pasien KKPC dengan
ekspresi S100A6 tingkat tinggi memiliki hasil yang buruk. Ia secara signifikan meningkat
pada neoplasma mukosa papiler intraduktal (IPMN), pada tumor pankreas, dan bahkan pada
lesi PanIN. Protein S100A6 dapat mempengaruhi invasi KKPC, tetapi belum jelas apa
mekanisme tepatnya.
 Selain itu, beberapa penanda tinja telah dipelajari, seperti tulang morfogenetik protein
3 (mBMP3) dan Adnab-9 yang dimetilasi. Pada tinja dari pasien KKPC, mBMP3 secara
signifikan lebih tinggi ditemukan bila dibandingkan dengan tinja dari kontrol. Dan BMP3
diakui sebagai penekan tumor. Oleh karena itu kami berhipotesis bahwa KKPC metilasi
promotor BMP3 menyimpang mengarah pada pengembangan KKPC. Kehadiran Adnab-9
dalam tinja telah terbukti berhubungan dengan lesi prekursor KKPC. Sebagai biomarker tinja,
Adnab-9 memiliki sensitivitas 80% dan spesifisitas 87% untuk deteksi KKPC. Di masa
depan, penanda tumor yang efektif dapat digunakan untuk membantu dalam diagnosis KKPC
presimptomatik, penilaian pengobatan, dan kemudian memantau kekambuhan penyakit.

2.5.3. Imaging
Selama bertahun-tahun, teknik pencitraan, seperti transabdominal ultrasound (US),
CT, magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography- (PET-) CT,
endoskopi retrograde cholangiopancreatography (ERCP), dan EUS, memainkan peran
penting dalam KKPC deteksi dan pementasan. Meskipun dalam lesi pankreas kecil (kurang
dari 3 cm) deteksi dengan sensitivitas yang cukup rendah (67%) dan spesifisitas (40%) untuk
KKPC, AS adalah teknik gambar yang paling banyak digunakan. Karena murah, aman, dan
tidak menyakitkan, AS sangat disarankan sebagai alat skrining awal untuk KKPC.
Sebagai salah satu alat pencitraan yang paling nyaman, metode baru dalam
pengembangan CT scan, termasuk multidetektor, kontras intravena, reformasi perencana
melengkung, CT angiografi, dan beberapa teknik postprocessing, telah menjanjikan dalam
deteksi dan pementasan KKPC. Helical CT dapat mendeteksi massa yang lebih besar dari 2
cm dengan sensitivitas 78-100%. Teknik pasca pencitraan pencitraan CT telah sangat
meningkatkan kemampuannya dalam pementasan TNM sebelum operasi KKPC.
Gambar diformat ulang Planar dan memformat melengkung sekarang digunakan
untuk mendeteksi lokasi KKPC dan hubungannya dengan struktur yang berdekatan, seperti
saluran pankreas, saluran empedu umum, dan pembuluh darah. Proyeksi intensitas
maksimum (MIP) dan rendering volume dapat mengidentifikasi penyempitan atau
ketidakteraturan pembuluh darah karena pembungkus tumor. Terlepas dari beberapa
kelemahan CT seperti paparan radiasi yang cukup besar dan potensi nefropati yang diinduksi
kontras, ini adalah modalitas pencitraan primer yang komprehensif untuk diagnosis dan
pementasan KKPC.
 MRI dapat membantu mendefinisikan massa pankreas dengan jelas tanpa temuan CT
yang abnormal. Ini lebih unggul dari CT dalam pendeteksian tumor pankreas kecil, kepala
pankreas yang mengalami hipertrofi, mengisolasi kanker pankreas, dan infiltrasi lemak fokal
parenkim. Selain itu, magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP), yang dapat
menggambarkan sistem duktal pankreas secara noninvasif, saat ini digunakan sebagai alat
diagnostik yang akurat untuk pasien dengan dugaan penyakit biliopancreatic.
PET-CT dengan fluorine-18 fluorodeoxyglucose (18F-FDG) adalah kombinasi dari
PET dan CT baris multi-detektor tingkat tinggi, yang banyak digunakan untuk diagnosis,
pementasan, dan pemantauan kanker setelah perawatan, seperti KKPC. 18F-FDG PET / CT
dapat mendeteksi aktivitas metabolisme pada KKPC dan mengevaluasi respons tumor
pankreas terhadap radioterapi.
Teknik penting lainnya dalam diagnosis KKPC adalah ERCP, yang menggabungkan
endoskopi gastrointestinal (GI) atas dan fluoroskopi. Ini memberikan visualisasi langsung
sistem saluran pankreas dan empedu dengan perubahan morfologis, seperti stenosis dan
pelebaran. Sensitivitas ERCP sehubungan dengan mendiagnosis kanker pankreas adalah 70%
dan spesifisitasnya adalah 94%. Selain itu, selama ERCP, kami dapat mengumpulkan jus dan
sel pankreas untuk pemeriksaan patologis. Tetapi bersifat invasif dan dapat menyebabkan
beberapa komplikasi terkait, seperti pendarahan, perforasi, dan pankreatitis. Informasi ukuran
tumor yang disediakan oleh ERCP terbatas dan metastasis tidak dapat dinilai.
Dibandingkan dengan sitologi sikat berbasis ERCP, tingkat akurasi aspirasi jarum
halus yang dipandu EUS (FNA) dari tumor pankreatobiliary lebih tinggi (lebih dari 80%).
Selain itu, EUS sangat penting untuk penentuan stadium sebelum tumor pankreas
berdasarkan penentuan pembuluh darah di dekatnya dan keterlibatan kelenjar getah bening.

2.5.4 Staging
Prognosis dan pengobatan tergantung pada stadium KPC saat diagnosis. Karena itu,
pementasan yang benar sangat penting. Pementasan pada dasarnya didasarkan pada
klasifikasi TNM UICC (Union for International Cancer Control) untuk KPC (Gambar 7,
Tabel 1).
 Gambar 7. Sistem Stadium UICC (Union for International Cancer Control) / AJCC
(American Joint Committee on Cancer) pada PC.
Menurut sistem pementasan praktis yang lebih sederhana, pasien dengan KPC dapat
dibagi menjadi "resectable," "borderline resectable," dan "unresectable," yang dibuat pada
eksplorasi bedah di masa lalu. Ketika teknik pencitraan modern sedang dikembangkan,
pementasan pra operasi sekarang menjadi tersedia. Pasien, yang dianggap memiliki kanker
yang dapat direseksi, termasuk mereka yang menderita kanker stadium I dan stadium II.
Namun, perawatan lokal seperti radiasi dianggap sebagai pilihan untuk KPC tahap III dan
kemoterapi digunakan sebagai satu-satunya pengobatan untuk pasien dengan KPC stadium
IV. Dalam beberapa tahun terakhir, kesepakatan umum telah dicapai bahwa pasien tanpa
metastasis jauh tetapi dengan keterlibatan pembuluh darah (> 180 ° vena mesenterika
superior / portal vena, <180 ° arteri mesenterika superior, oklusi atau deformitas segmen
pendek) dipertimbangkan sebagai kelompok "garis batas resectable". Pasien perbatasan
mungkin mendapat manfaat dari kelangsungan hidup dari terapi neoadjuvant.
2.6 Tatalaksana4,7
Terlepas dari kemajuan tes diagnostik PC selama bertahun-tahun ini, tingkat diagnosis
pada tahap awal tetap rendah, dan demikian juga tingkat kelangsungan hidup. Saat ini,
kemanjuran kemoradioterapi konvensional untuk PC terbatas, dan pembedahan adalah pilihan
terbaik untuk pasien-pasien ini.

2.6.1. Reseksi Bedah

Pembedahan tetap satu-satunya kemungkinan dalam menyembuhkan PC, meskipun
hanya ada 20% pasien dengan PC yang dapat dioperasi. Pemilihan prosedur operasi untuk PC
didasarkan pada faktor-faktor seperti lokasi tumor, ukuran tumor, dan pementasan tumor.
Prosedur Whipple klasik (pancreatoduodenectomy), yang melibatkan pengangkatan kepala
pankreas, serta lekukan duodenum, kantong empedu, dan saluran empedu umum, adalah
operasi yang paling umum untuk kanker kepala dan / atau leher pankreas. Pada tahun 1898,
Alessandro Codivilla melakukan prosedur ini pertama kali pada pasien dengan PC.
Sayangnya, pasien ini meninggal karena rekurensi yang menyebar 24 hari setelah operasi.
Karena seorang dokter Amerika bernama Allen Oldfather Whipple menyusun versi yang
sempurna pada tahun 1935, itu disebut prosedur Whipple, yang dilakukan pada pasien dengan
kanker kepala pankreas dan kanker periampula.
 Ketika kanker melibatkan corpus dan cauda, pankreatektomi distal / subtotal
disarankan. Sekitar 35% dari pasien dengan corpus/cauda diamati pada saat operasi,
menemukan bahwa tumor telah menyebar ke jaringan di sekitarnya. Dalam kasus seperti itu,
reseksi yang diperluas harus disarankan. Untuk pasien dengan kanker pankreas stadium lanjut
lokal (LAPC), reseksi multivisceral layak secara teknis. Berdasarkan publikasi terbaru,
mortalitas perioperatif (3%) dan morbiditas (35%) tidak berbeda antara dua kelompok pasien
yang menjalani reseksi standar atau reseksi multivisceral. Meskipun laparoskopi untuk
perawatan PC masih kontroversial, laparoskopi dalam diagnosis dan penentuan stadium PC
diketahui sangat penting, aman, dan andal. Perbaikan dalam teknik bedah akan mengurangi
morbiditas perioperatif dan meningkatkan hasilnya.

2.6.2. Kemoterapi
Untuk PC yang tidak dapat direseksi, kemoterapi sedang digunakan secara luas,
seperti GEM / erlotinib, FOLFIRINOX, GEM / NAB-paclitaxel, GEM / capecitabine, dan
capecitabine / oxaliplatin (XELOX). Namun, PC ditandai dengan reaksi desmoplastik yang
padat yang mempromosikan resistensi terhadap kemoterapi. Sebagai obat utama untuk
kemoterapi PC yang tidak dapat direseksi, gemcitabine (GEM) pertama kali disintesis oleh
Larry Hertel di Eli Lilly selama awal 1980-an. Dengan diperkenalkannya banyak agen baru,
seperti 5-fluorouracil (5FU), cisplatin, epirubicin, oxaliplatin, leucovorin, dan irinotecan, ada
beberapa regimen kemoterapi untuk PC. Dalam sel PC, epidermal growth factor receptor
(EGFR) diekspresikan berlebih, dan erlotinib adalah penghambat EGFR-tirosin kinase.
Akibatnya, tingkat ekspresi EGFR dapat memprediksi kemanjuran kemoterapi kombinasi ini
pada PC. Dan kemudian, pada 2011, Conroy et al. menyarankan bahwa FOLFIRINOX,
rejimen kombinasi oxaliplatin, 5FU, leucovorin, dan irinotecan, harus digunakan sebagai
kemoterapi sistemik lini pertama pada pasien dengan PC lanjut. Karena toksisitas
FOLFIRINOX lebih tinggi daripada GEM saja, rejimen ini dianggap sebagai pilihan untuk
pasien yang lebih muda dengan status kinerja yang baik. Baru-baru ini, kemanjuran dan
keamanan kemoterapi gabungan lain dari GEM plus NAB-paclitaxel (NAB-P) telah
dievaluasi dengan baik dalam uji klinis. NAB-P adalah nanopartikel albumin, yang
merupakan formulasi yang larut dalam air dengan toksisitas yang lebih rendah dan
konsentrasi lokal yang relatif lebih tinggi pada tumor yang kaya stroma. Sensitivitas GEM
dapat ditingkatkan melalui menghambat enzim katabolik GEM primer oleh NAB-P. Selain
itu, capecitabine (CAP) secara luas digunakan sebagai obat yang diberikan secara oral yang
secara enzimatik diubah menjadi 5FU oleh timidin fosforilase (dThdPase) yang lebih disukai
terletak pada tumor. Jadi, CAP jauh lebih aman, lebih efektif, dan nyaman daripada 5FU.
Selain CAP, oksaliplatin aktif sebagai terapi utama untuk PC tingkat lanjut. Namun,
kombinasi CAP plus oxaliplatin (XELOX) hanya digunakan sebagai kemoterapi lini kedua
karena pengalaman yang terbatas. Terlepas dari kemanjuran yang terbatas pada metastasis
PC, kemoterapi memainkan peran sentral dalam pengaturan ajuvan untuk pasien dengan
metastasis PC.

2.6.3. Radioterapi
Untuk PC yang tidak dapat direseksi, ada sedikit bukti untuk mendukung kemanjuran
radioterapi. Namun, radioterapi dapat digunakan sebagai pilihan pengobatan paliatif untuk
tumor tingkat lanjut yang tidak dapat dioperasi secara lokal. Ini dapat membunuh sel-sel
kanker dan menjaga mereka dari pertumbuhan dan kekambuhan. Orang akan mengalami efek
samping dari radioterapi, seperti kelelahan, gejala gastrointestinal, ruam kulit, dan toksisitas
terhadap jaringan normal di sekitarnya. Untungnya, inovasi terbaru dalam radioterapi yang
dilambangkan dengan intensitas-modulated radiotherapy (IMRT) dan radioterapi yang
dipandu gambar (IGRT) memberikan pengobatan alternatif yang jauh lebih efektif dan dapat
ditoleransi. Teknologi ini memungkinkan peningkatan dosis volume target sambil
meminimalkan dosis ke struktur normal sekitarnya.
Seperti dalam penelitian sebelumnya, IGRT dan IMRT setelah kemoterapi preradiasi
selama lebih dari 9 bulan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan
kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk pasien PC ini. Selain itu, induksi
radiosensitisasi dengan injeksi hidrogen peroksida dan natrium hialuronat ke dalam tumor
pankreas yang tidak dapat dioperasi akan meningkatkan kemanjuran radioterapi, tanpa
komplikasi serius. Karena teknologi yang sangat maju dalam radioterapi, radioterapi tepat
sasaran baru, bernama stereotactic body radiotherapy (SBRT), telah diterapkan untuk
mengobati PC, yang telah berhasil dalam pengobatan tumor toraks dan kanker paru-paru
tahap awal non-sel kecil . Ini dapat memberikan radiasi dosis tinggi secara akurat sambil
meminimalkan dosis ke jaringan normal di sekitarnya. Investigasi lebih lanjut dari radioterapi
diperlukan untuk meningkatkan kemanjuran dan keamanannya dalam pengobatan PC tingkat
lanjut lokal.

2.6.4. Strategi Perawatan Lainnya

Terapi baru yang menjanjikan sangat dibutuhkan karena hanya sedikit pasien dengan
PC yang dapat memperoleh manfaat dari perawatan konvensional, seperti kemoterapi atau
radioterapi. Terapi gen pada PC belum diterapkan di klinik, meskipun telah berhasil secara in
vitro dan in vivo. Ini termasuk penggantian gen, modifikasi gen, dan blokade gen. Terapi gen
PC terutama didasarkan pada gen target, seperti p16INK4A / CDKN2A, p21CIP1 / WAF1,
p14ARF, K-ras, LSM1 / CaSm, HER-2 / EerB-2, MDR1, BCRP, dan VEGF. Vaksin kanker
bakteri untuk PC, menggunakan strain Listeria yang dilemahkan sebagai vektor, baru mulai
mencapai uji klinis fase awal. Baru-baru ini, pengobatan baru yang baru telah dikembangkan,
yang disebut ultrasonik dengan intensitas tinggi (HIFU). Percobaan klinis pertama-manusia
pada ultrasonik fokus intensitas tinggi (HIFU) pada PC tingkat lanjut dilakukan di Cina pada
tahun 2000. Menggunakan energi ultrasonik terfokus intensitas tinggi, hal itu menyebabkan
semua nekrosis sel PC yang ditargetkan melalui pemanasan.
Efek HIFU dalam ablasi adalah kombinasi dari efek langsung dan tidak langsung.
Efek langsung termasuk ablasi termal pada sel-sel kanker yang ditargetkan, efek mekanis
seperti tekanan akustik dan tegangan geser. Efek tidak langsung berhubungan dengan
kerusakan pembuluh darah tumor. HIFU adalah perawatan paliatif dengan pemulihan yang
kurang invasif dan lebih pendek, yang menawarkan alternatif yang cocok. Pendekatan lain
yang sangat kuat, yang telah diuji hanya dalam studi yang melibatkan hewan, adalah untuk
meningkatkan kematian sel kanker melalui agen antiglikolitik yang disebut 3-bromopyruvate
(3-BrPA) [38]. 3-BrPA menghambat aktivitas enzim gliseraldehida-3-fosfat dehidrogenase
(GAPDH), salah satu enzim glikolitik utama. Julius et al. mengembangkan formulasi 3-
BrPA, mikroenkapsulasi dalam kompleks dengan β-siklodekstrin (β-CD), yang membatasi
paparan 3-BrPA ke sel normal. Di masa depan, kami ingin mengembangkan lebih banyak
strategi terapi baru, yang bisa terbukti menjanjikan bagi pasien PC.

Daftar Pustaka

1. Mayer, J Robert. Pancreatic Cancer. In: Kasper L, Denis et all. Harrison’s Principles of

Internal Medicine .16th Edition. United States of America: McGraww Hill Companies,

Inc. 2005; Chapter 79

2. Padmomarono, F Soemanto. Kanker Pankreas. In: Sudoyo, Aru W dkk. Buku Ajar Ilmu

Penyakit Dalam. Edisi Keempat. Jakarta: Interna Publishing.2006; hal 492-6

3. Lindseth, N Glenda . Gangguan hati, Kandung Empedu, dan Pankreas. In: Price, Sylvia

A., Wilson, Lorraine M. Patofisiologi Edisi 6 Volume 1. Jakarta. Penerbit EGC. 2003; hal

507-8

4. Zhang Q, Zeng L, Chen Y, et al. Pancreatic Cancer Epidemiology, Detection, and

Management. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:8962321. doi:10.1155/2016/8962321

5. Muniraj T., Jamidar P. A., Aslanian H. R. Pancreatic cancer: a comprehensive review and

update. Disease-a-Month. 2013;59(11):368–402. doi: 10.1016/j.disamonth.2013.08.001. 

6. Ferlay J EM, Lam F, Colombet M, Mery L, Pineros M, Znaor A, Soerjomataram I,  Global

cancer observatory: cancer today. Lyon, France: International Agency for Research on

Cancer; Available from:  https://gco.iarc.fr/today, Accessed 6th December 2019.

7. Rawla P, Sunkara T, Gaduputi V. Epidemiology of Pancreatic Cancer: Global Trends,

Etiology and Risk Factors. World J Oncol. 2019;10(1):10–27. doi:10.14740/wjon1166