Pruritus adalah sensasi yang tidak menyenangkan yang membangkitkan

keinginan mendesak untuk menggaruk. Ini adalah gejala yang berasal

dari banyak gangguan sistem saraf yang mempengaruhi populasi besar
manusia dan dirawat oleh berbagai agen farmakologis dengan akses
variabel. Gatal kronis adalah masalah kesehatan besar yang tidak
terpenuhi yang mempengaruhi hingga 20% orang di seluruh dunia.
Mekanisme yang mendasari pruritus kronis sangat kompleks. Studi
tentang neurobiologi, neurofisiologi, dan biologi sel gatal secara
bertahap telah mengklarifikasi mekanisme gatal kronis baik secara
perifer maupun terpusat. Diskusi telah difokuskan pada saraf
pruriceptive dan reseptornya serta sitokin / kemokin yang memainkan
peran utama dalam induksi gatal. Meskipun secara historis
dihipotesiskan bahwa sinyal penghantaran nyeri dihasilkan dengan
rangsangan di bawah intensitas tinggi, dan gatal mentransduksi sinyal
dari saraf nyeri yang sama tetapi di bawah intensitas rendah, baru-baru
ini, dengan identifikasi serat aferen sensorik spesifik gatal yang spesifik,
teori ini telah memutarbalikkan ' 'intensitas' menuju eksistensi yang
sepenuhnya memisahkan rasa sakit dan jalur gatal. Ulasan ini
membantu untuk memahami sifat unik dari jalur pensinyalan gatal dan
kepentingan klinis mereka dari persepsi gatal dan penyakit pruritus.

1. Reseptor dan saraf pruriceptive di kulit

Gatal pruriceptive berasal setelah aktivasi reseptor pruriceptive pada

sensor perifer setelah interaksi dengan pruritogen yang dilepaskan dari
sel-sel di sekitarnya. Pruritogen termasuk histamin yang dilepaskan dari
sel mast dari reseptor histamin (H1, H2, H3, dan H4) ketika mereka
diaktifkan dalam berbagai kondisi inflamasi seperti alergi tipe I, dan
protease, termasuk trypsin, tryptase, cathepsin, dan kallikreins, yang
adalah pruritogen pada penyakit kulit inflamasi seperti dermatitis
atopik (AD). Protease-activated receptor-2 (PAR2) adalah salah satu
reseptor yang diaktifkan oleh protease ini dan ekspresi PAR2 pada
ujung saraf di kulit meningkat secara signifikan pada DA, yang dapat
berfungsi sebagai target terapi yang menjanjikan untuk mengendalikan
AD. Meskipun diklasifikasikan sebagai reseptor pruriceptive yang
terlibat dalam induksi gatal, reseptor H1 dan PAR2, juga dikenal untuk
mentransduksi nyeri, seperti injeksi subkutan histamin dan aktivasi
PAR2 yang cukup untuk menginduksi plastisitas neuron yang mengarah
ke keadaan nyeri kronis. Selain itu, pelepasan histamin dari sel mast di
dermis atas menyebabkan sensasi gatal, sedangkan pelepasan histamin
di dermis dalam atau jaringan subkutan menyebabkan angioedema,
yang sering disertai dengan rasa sakit alih-alih gatal. Selain itu,
endotelin-1 (ET-1) telah terlibat dalam gatal non-histaminergik, tetapi
kami juga baru-baru ini melaporkan bahwa ET-1 dapat mengaktifkan
neuron nosiseptif untuk menghasilkan sensasi gatal dan nyeri secara
bersamaan, konsisten dengan pengamatan yang dipicu oleh ET-1.
perilaku gatal dan nyeri pada hewan dan membakar sensasi gatal pada
manusia. ET-1 sebagian besar merupakan pruritogen pada manusia,
tetapi juga memiliki aktivitas algogenik yang singkat, mungkin melalui
aktivasi reseptor ET-A / dan atau ET-B pada nociceptors Cand / atau A-
delta. Baru-baru ini, ditemukan bahwa hipereksitabilitas neuron
MRGPRA3 +, penting untuk perilaku gatal normal yang bergantung
pada histamin, dan neuron MRGPRD +, yang berkontribusi terhadap
nyeri yang ditimbulkan secara mekanis dan gatal yang bergantung pada
histamin dapat berkontribusi pada gatal spontan dan perilaku terkait
nyeri yang menyertai hipersensitivitas kontak dan / atau penyakit
radang lainnya pada manusia.

Meskipun gatal dan rasa sakit sebagian besar tumpang tindih mediator
dan reseptor, sensasi yang disebabkan oleh kulit terbakar juga
tergantung pada lokasi, dan kedalaman kerusakan. Ketika kerusakan
terbatas dangkal atau ketika luka bakar hampir sembuh, sensasi
utamanya adalah gatal, sedangkan, ketika kerusakannya lebih dalam,
sensasi utama adalah rasa sakit yang eksklusif. Asal mula rasa sakit
tidak hanya terbatas pada tingkat yang lebih dalam di kulit. Sebuah
hipotesis telah diambil bahwa ujung saraf di lapisan kulit dangkal
terlibat dalam gatal dan rasa sakit, dan bahwa saraf halus memanjang
pada epidermis berkontribusi terhadap sensitisasi saraf. Namun,
diketahui bahwa klasifikasi nyeri dan gatal tidak sesederhana itu, juga
diperhatikan bahwa morfin mengurangi rasa sakit tetapi secara
bersamaan menginduksi rasa gatal, dan bahwa rasa gatal yang
ditimbulkan oleh stimulasi listrik tidak berubah menjadi nyeri bahkan
pada frekuensi yang lebih tinggi. stimulasi. Teori intensitas tampaknya
sejalan dengan beberapa temuan lain, seperti transporter vesikular
glutamat 2 tampaknya penting dalam penularan rasa sakit dan gatal.

Menurut mielinisasi, diameter, dan kecepatan konduksi dan tipe

pemancar yang dilepaskan, neuron sensorik dibagi menjadi beberapa
kelompok: serat Ab yang berikatan cepat memediasi pelepasan sinaptik
dari pemancar seperti asam amino rangsang dari vesikel sinaptik kecil
jernih yang menyebabkan kortikal penyebaran depresi, hiper-
rangsangan saraf dan sensitisasi sentral; di sisi lain, lambatnya transfer
sinyal melalui Ad dan serabut C yang tidak terliinasi mendatangkan
sekresi CGRP, substansi P, neurokinin A. Syaraf Ad dan C terutama
terlibat dalam konduksi termal dan sensasi nyeri / gatal, sedangkan
saraf Ab lakukan sensasi sentuhan. Keluarga TRP yang diaktifkan dalam
kisaran suhu hangat (TRPV2, TRPV3 dan TRPV4) atau dingin (TRPM8
dan TRPA1) terlibat dalam modulasi pruritus. TRPA1 memediasi gatal
yang bergantung pada histamin, MrgprA3 dan C11. Pruriceptors atau
nociceptors yang diaktifkan melepaskan neuropeptida. Baru-baru ini,
glutamat ditemukan bekerja bersama dengan kedua zat P dan CGRP
untuk memediasi nyeri terkait cedera jaringan. Pruriceptors yang
diaktifkan melepaskan neuropeptida, seperti zat P dan CGRP, yang
keduanya berkontribusi pada suar karakteristik dan wheal yang
bersamaan dengan gatal. Meskipun zat P pada awalnya terlibat dalam
memediasi gatal melalui aktivasi kulit reseptor NK1, penelitian lebih
lanjut pada kulit manusia menggunakan mikrodialisis menunjukkan
sedikit efek pada konsentrasi fisiologis. Gatal juga diatur oleh transmisi
yang dimediasi VGLUT2 melalui neuron Trpv1 +, melalui transmisi CGRP
dan reseptor peptida yang melepaskan gastrin. Dengan demikian,
kompleksitas neuropeptida dan neurotransmiter kecil memediasi dan
memodulasi transmisi sensorik, seperti neurotransmitter nyeri yang
berbeda yang dikombinasikan dapat bekerja sama satu sama lain untuk
mentransmisikan atau mengatur berbagai sensasi akut, termasuk gatal,
dalam kondisi tertentu. Identifikasi subset neuron sebagai serat
prurinergik spesifik-gatal khusus, yang dinamakan neuron MrgprA3 +,
adalah pertama kalinya yang menetapkan keberadaan saraf spesifik-
gatal. Dalam garis tikus yang reseptor capsaicin hanya diekspresikan
dalam neuron MrgprA3, capsaicin mampu menimbulkan perilaku
menggaruk tetapi tidak perilaku nocifensive. Selain itu, telah ditemukan
bahwa ketika neuron MrgprA3 habis, perilaku gatal berkurang tetapi
allodynia termal dan mekanik dipertahankan. Data ini mendukung rasa
sakit yang dapat dibedakan dan jalur gatal beroperasi di sistem perifer
sensorik.

Hipersensitivitas pruriceptor dapat diinduksi selama lesi kulit oleh

sitokin yang tidak teratur dari lingkungan. Beberapa sitokin inflamasi
telah terbukti sebagai pengatur sensitivitas pensinyalan saraf sensorik
perifer pada pruritus. Meskipun sumbu sel kekebalan-IL-31-neuron
telah terlibat dalam pruritus parah selama peradangan kulit atopik,
hanya baru-baru ini, novel sitokin IL-31 yang berhubungan dengan
pruritus dan TH2 ditemukan untuk menginduksi program transkripsi
yang berbeda dalam neuron sensorik, yang memimpin untuk
pemanjangan saraf dan bercabang baik in vitro dan in vivo. Temuan ini
akan membantu kita memahami pengamatan klinis bahwa pasien
dengan dermatitis atopik mengalami peningkatan sensitivitas terhadap
rangsangan minimal yang menginduksi gatal yang berkelanjutan. Selain
itu, faktor pertumbuhan saraf dan faktor pertumbuhan tumor telah
ditemukan untuk mempotensiasi fungsi TRPV1 dan TRPA1 pada ujung
saraf tepi selama kondisi inflamasi. Co-trafficking pruriceptor ini ke
permukaan membran plasma sel diinduksi oleh faktor pertumbuhan
tumor-a.

2. Tanduk punggung reseptor sumsum tulang belakang untuk gatal

Penaklukan gatal telah diperluas secara signifikan ke sistem saraf pusat.

Beberapa penelitian tikus telah menunjukkan bahwa jalur saraf untuk
gatal naik ke otak melalui lapisan superfisial tanduk dorsal, termasuk
laminae I dan II, di sumsum tulang belakang. Sebagai contoh, GRP, yang
merupakan peptida seperti bombesin, dan reseptornya, GRPR, secara
luas diekspresikan dalam sistem saraf pusat. GRP menggunakan
berbagai fungsi fisiologis seperti sekresi hormon, pengaturan aliran
darah, dan kontraksi otot polos melalui aktivasi GRPR, yang terletak di
populasi yang sangat kecil dari sel-sel saraf sumsum tulang belakang di
mana sinyal nyeri dan gatal ditransmisikan dari kulit ke otak. Pada
tanduk dorsal medula spinalis, GRP secara khas terlokalisasi dalam
lamina I dan lapisan luar lamina II (IIo). Menariknya, sistem 5-HT yang
menurun memfasilitasi pensinyalan GRP-GRPR melalui 5-HT1A untuk
menambah keluaran spesifik yang gatal, dan gangguan crosstalk antara
5-HT1A dan GRPR mungkin merupakan strategi antipruritic yang
berguna. Telah ditemukan bahwa subset nociceptor yang
mengekspresikan VGLUT2 di DRG dan subset interneuron penghambat
tanduk dorsal yang mengekspresikan Bhlhb5 (neuron B5-I) secara
spesifik menekan transmisi sinyal yang gatal. Dynorphin, yang
dilepaskan dari neuron B5-I, adalah neuromodulator utama pruritus.
Sejumlah reseptor saraf di sumsum tulang belakang tampaknya terlibat
dalam pruritus, ini juga termasuk jalur pensinyalan BNP (B-type
natriuretic peptide). BNP mengaktifkan NPRA (natriuretic peptide
receptor A) -mengekspresikan interneuron tulang belakang. Sistem
NPRA dan GRPR berkontribusi pada pemrosesan gatal di tulang
belakang. Namun, bukti telah menunjukkan bahwa sistem BNP-NPRA
dapat berfungsi hulu dari sistem GRP-GRPR untuk mengatur rasa gatal
di sumsum tulang belakang tikus meskipun antagonis NPRA dan GRPR
mungkin memiliki kemanjuran antipruritik terhadap terpusat, tetapi
tidak secara perifer, gatal yang timbul. Temuan yang lebih baru
menggunakan ISH, qPCR, dan imunohistokimia menunjukkan bahwa
GRP, memang, tidak diekspresikan dalam neuron DRG tetapi lebih
banyak diekspresikan dalam interneuron dari tanduk dangkal
superfisial, di mana ia kemungkinan memainkan peran integral dalam
sirkuit neuronal yang mengirimkan pesan gatal. . Ablasi GRPR pada tikus
tidak mempengaruhi respons terhadap rangsangan termal dan mekanik
yang berbahaya serta aktivitas motorik. Namun, ditemukan bahwa
cedera saraf tepi menginduksi peningkatan dramatis GRP pada neuron
DRG, yang mungkin memiliki implikasi penting dalam kondisi nyeri atau
gatal neuropatik. Selain itu, populasi campuran neuron DRG
menunjukkan peningkatan ekspresi GRP yang signifikan setelah cedera
saraf perifer. Studi selanjutnya harus menyelidiki sirkuit yang terlibat
oleh interneuron GRP sumsum tulang belakang, serta signifikansi
fungsional ekspresi de novo GRP dalam DRG setelah cedera saraf.
Sekitar 15% dari neuron lamina II dihipolarisasi oleh opioid kappa,
meskipun identitas sel-sel ini masih harus diidentifikasi, disimpulkan
bahwa gatal yang ditimbulkan oleh GRP dilemahkan oleh nalfurafine
konsisten dengan gagasan bahwa opioid kappa secara langsung
menghambat spinal yang mengekspresikan GRPR. interneuron. Injeksi
GRP intratekal menyebabkan goresan hebat, efek yang sebagian besar
dikurangi oleh antagonis GRPR atau PI3Kg inhibitor atau aktivator Akt.
Pada model kulit gatal yang kering, penghambatan GRPR atau PI3Kg
juga membalikkan perilaku menggaruk. Traktus spinothalamic (STT)
adalah rumah bagi banyak tipe neuron orde dua, yang menghubungkan
tanduk dorsal ke thalamus. Di STT, 20% neuron merespons histamin
dan 13% menanggapi cowhage, dengan hanya 2% neuron yang
merespons keduanya. Neuron histamin dan cowhage-responsif ini
berakhir dalam sekelompok neuron padat, disebut nukleus posterior
ventral, area yang terlibat dalam perilaku gatal. Mirip dengan C-saraf
histaminesensitif pada manusia, neuron saluran STT yang sensitif
terhadap histamin pada kucing tidak merespon stimulasi mekanik atau
termal, dan memiliki kecepatan konduksi yang lambat. Mereka
memproyeksikan terutama ke nukleus ventral, posterior, inferior dan
pinggiran ventral, nukleus lateral, nukleus lateral dari thalamus lateral,
sedangkan neuron STT nosiseptif diproyeksikan terutama ke nukleus
submedius thalamus medial. Aferen sekunder pada gatal sama seperti
pada aferen primer, memiliki komponen yang berbeda. Ini juga
didukung oleh penemuan-penemuan terbaru yang dijelaskan di atas
tentang reseptor GRP dan GRP di sumsum tulang belakang.

3. Modulasi sentral untuk gatal

Studi tentang fungsi otak yang berhubungan dengan gatal secara

bertahap meningkat sebagai hasil dari kemajuan teknologi dalam
pencitraan otak fungsional dan studi sebelumnya pada fungsi otak yang
berhubungan dengan rasa sakit. Histamin telah menjadi stimulus yang
sebagian besar digunakan sebagai pruritogen eksperimental untuk
pencitraan otak gatal. Studi pencitraan otak yang berhubungan dengan
gatal menggunakan positron emission tomography (PET) telah
menunjukkan bahwa korteks prefrontal, area premotor, S1 dan ACC
diaktifkan selama persepsi gatal. Ko-aktivasi dari area premotor
ipsilateral mungkin mencerminkan keinginan untuk menggaruk. Sebuah
studi PET menunjukkan bahwa area abu-abu periaqueductal otak
tengah diaktifkan untuk mengurangi gatal selama gatal simultan dan
rangsangan nyeri, tetapi tidak selama gatal atau rangsangan nyeri saja.
Sebuah studi magnetic resonance imaging (MRI) fungsional
menunjukkan bahwa menggaruk kulit hanya mengaktifkan putamen
ketika gatal-gatal muncul bersamaan. Berbeda dengan histamin,
cowhage membangkitkan aktivasi yang lebih luas dari korteks insular,
klaustrum, globus pallidum, tubuh berekor, putamen, dan inti thalamus
pada sisi rangsangan kontralateral. Perbedaan-perbedaan ini mungkin
terkait tidak hanya dengan spesifisitas intrinsik dalam proyeksi kortikal,
tetapi juga dengan kualitas yang berfluktuasi dan pensinyalan nosiseptif
terkait seperti menyengat, membakar yang ditimbulkan oleh cowhage.
Seperti dalam banyak kasus gatal kronis, sensasi ini sering dilaporkan.
Secara umum, keberadaan pusat pemrosesan gatal spesifik tetap sulit
dipahami, tetapi menjadi semakin jelas bahwa proses neuron yang
kompleks yang terlibat dalam pemrosesan gatal tidak dapat direduksi
menjadi area kortikal atau subkortikal tunggal. Masih belum jelas
apakah area otak atau pola aktivasi otak spesifik untuk gatal. Salah satu
kendala untuk studi pencitraan otak tentang gatal adalah kesulitan
dalam membakukan rangsangan gatal karena secara alami durasi dan
intensitas gatal adalah sulit dikendalikan. Harapannya adalah bahwa
masalah ini akan diatasi dengan metode eksperimental yang baru
dikembangkan untuk membangkitkan gatal seperti gatal yang
ditimbulkan secara elektrik. Hasil terbaru menggunakan konektivitas
fungsional magnetic resonance imaging (fcMRI) dengan metode
korelasi berbasis benih untuk mengevaluasi perubahan dalam
konektivitas otak fungsional yang terkait dengan gatal memberikan
cahaya baru pada temuan kami baru-baru ini tentang korelasi saraf
antara alergen yang diinduksi gatal pada AD, yang melibatkan jaringan
daerah otak yang berhubungan dengan pemrosesan emosional
(anterior insula, anterior cingulate cortex), arti-penting (insula,
striatum), fungsi eksekutif (ventrolateral dan dorsolateral cortex
prefrontal, cingulate cortex), integrasi sensorik motorik (lobulus
parietal superior), dan perencanaan motor (globus) pallidus, premotor
cortex, striatum).