i

KORELASI ANTARA NEUTROFIL LIMFOSIT RASIO

TERHADAP KEMATIAN PADA PASIEN
GAGAL GINJAL AKUT

PROPOSAL PENELITIAN

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar

Spesialis Penyakit Dalam

RADIT NOUVAL
1507601020016

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SYIAH KUALA
BAGIAN / SMF ILMU PENYAKIT DALAM
BANDA ACEH
2019
 ii ii

LEMBAR PERSETUJUAN

Menerangkan bahwa proposal penelitian:

Nama :dr. Radit Nouval

Judul :KORELASI ANTARA NEUTROFIL LIMFOSIT RASIO

TERHADAP KEMATIAN PADA PASIEN GAGAL GINJAL
AKUT

Untuk diuji pada sidang terbuka di Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas

Kedokteran Universitas Syiah Kuala dan disetujui oleh:

Pembimbing I

Prof. Dr. dr. Maimun Syukri, Sp.PD-KGH, FINASIM

NIP. 19611225 199002 1 001 ------------------------------------

Pembimbing II

dr. Abdullah, Sp.PD-KGH, FINASIM

NIP. 19680917 200012 1 001 ------------------------------------

 iii
i
i
i
KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT atas berkah dan rahmat-Nya sehingga penulis
dapat menyelesaikan proposal ini dengan judul Korelasi antara Neutrofil Limfosit Rasio
terhadap kematian pada pasien Gagal Ginjal Akut, ketertarikan untuk meneliti ini
karena data korelasi NLR dengan GGA terhadap kematian sangat jarang di Indonesia.
Proposal ini merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan dokter ahli
dibidang Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala.
Pada kesempatan ini penulis ingin menyampaikan terima kasih dan rasa
hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada:

1. Prof. Dr. dr. Maimun Syukri, Sp.PD., KGH., FINASIM selaku Dekan
Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala Banda Aceh yang telah
memberikan motivasi, kesempatan, masukan dan memberikan semangat
serta dukungan kepada penulis dalam menyelesaikan tulisan ini.
2. dr. Muhammad Riswan, Sp.PD., KHOM., FINASIM selaku Kepala
Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas KedokteranUniversitas Syiah
Kuala/RSUD dr. Zainoel Abidin Banda Aceh yang telah memberikan
wawasan, kemudahan dan dorongan bagi penulis dalam menyelesaikan
tulisan ini.
3. dr. Abdullah, Sp.PD., KGH., FINASIM selaku Ketua Program Studi Ilmu
Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala Banda Aceh
yang telah memberikan motivasi, arahan, kesempatan dan kemudahan bagi
penulis sampai selesainya proposal ini.
4. dr. Masralena Siregar, Sp.PD., FINASIM selaku Sekretaris Program Ilmu
Penyakit DalamFakultas Kedokteran Universitas Syiah KualaBanda Aceh
yang telah memberikan motivasi untuk menyelesaikan selesainya proposal
ini.
5. dr. Krishna Wardhana Sucipto, Sp.PD., KEMD., FINASIM selaku Chief of
the Clinic Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran
Universitas Syiah Kuala/ RSUD dr. Zainoel AbidinBanda Aceh yang tidak
henti-hentinya memberikan arahan, motivasi, kepercayaan dan ilmu yang
bermanfaat kepada penulis dalam menyelesaikan proposal.
 iv

6. Prof. Dr. dr. Maimun Syukri, Sp.PD., KGH., FINASIM, dr. Abdullah.,
SpPD., KGH., FINASIM, dr. Desi Salwani, SpPD., FINASIM selaku
kepala divisi dan staff Ginjal Hipertensi, Program Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala Banda Aceh yang telah
memberikan kesempatan melakukan penelitian didivisi Ginjal Hipertensi.
7. Seluruh staf Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran
Universitas Syiah Kuala/RSUD dr.Zainoel AbidinBanda Aceh yang
merupakan guru-guru saya yang telah banyak memberikan arahan,
bimbingan kepada saya selama mengikuti pendidikan.
8. Keluarga tercinta dan semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu
persatu yang telah banyak memberikan dorongan moral dalam penyelesaian
proposal penelitian ini.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa proposal penelitian ini masih

banyak kekurangan dan jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu, dengan segala
kerendahan hati, penulis mengharapkan saran dan kritik yang bersifat membangun
dari berbagai pihak demi perbaikan dimasa mendatang.

Banda Aceh, 15 Juli 2019

dr. Radit Nouval

 v

DAFTAR ISI

LEMBAR PERSETUJUAN ................................................................................. ii

KATA PENGANTAR .......................................................................................... iii
DAFTAR ISI ...........................................................................................................v
DAFTAR TABEL ............................................................................................... vii
DAFTAR SINGKATAN .................................................................................... viii
BAB I PENDAHULUAN .......................................................................................9
1.1 Latar Belakang .............................................................................................9
1.2 Rumusan Masalah ......................................................................................10
1.3 Tujuan Penelitian........................................................................................10
1.4 Manfaat Penelitian......................................................................................10
1.4.1 Manfaat Penelitian ............................................................................................. 10

1.4.2 Manfaat Akademik ............................................................................................. 10

1.4.3 Manfaat Klinis ................................................................................................... 11

1.4.4 Manfaat Masyarakat ........................................................................................... 11

1.5 Orisinalitas Penelitian ................................................................................11

BAB II TINJAUAN PUSTAKA..........................................................................12
2.1 Gagal Ginjal Akut ...................................... Error! Bookmark not defined.
2.1.1 Definisi ............................................................................................................... 12

2.1.2 Epidemiologi ...................................................................................................... 12

2.1.3 Patogenesis ........................................................................................................ 13

2.1.4 Proses inflamasi pada Gagal Ginjal Akut ............................................................ 15

2.1.5 Faktor resiko ...................................................................................................... 15

2.1.6 Klasifikasi ............................................................................................................ 17

2.1.7 Diagnosis ............................................................................................................ 17

2.1.8 Komplikasi .......................................................................................................... 20

2.1.9 Prognosis ............................................................................................................ 21

2.2 Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) .................................................................21

2.2.1 Peran Neutrofil pada Gagal Ginjal Akut ............................................................. 21

2.2.2 Peran Limfosit pada Gangguan Ginjal Akut. ....................................................... 22

 vi

2.2.3 NLR sebagai prediktor GGA ................................................................................ 23

2.2.4 NLR sebagai prediktor mortalitas penyakit lain .......................................... 24

2.2.5 Hubungan NLR dengan ras dan keparahan penyakit ......................................... 26

2.2.6 NLR sebagai prediktor sepsis ............................................................................. 27

2.2.7 Kerusakan ginjal akibat reaksi inflamasi selama sepsis ...................................... 30

2.2.8 Peran leukosit pada GGA ................................................................................... 31

2.3 Pendekatan Laboratorium ..........................................................................32

2.4 Kerangka Teori ...........................................................................................35
3.1 Kerangka Konsep Penelitian ......................................................................36
3.2 Hipotesis .....................................................................................................36
3.3 Definisi Operasional ...................................................................................37
BAB IV METODE PENELITIAN .....................................................................38
4.1 Desain Penelitian ........................................................................................38
4.2 Waktu dan Tempat Penelitian ....................................................................38
4.3 Populasi dan Subjek Penelitian ..................................................................38
4.3.1 Populasi Penelitian ............................................................................................. 38

4.3.2 Subjek Penelitian ................................................................................................ 38

4.3.3 Kriteria Inklusi Penelitian ................................................................................... 38

4.3.4 Kriteria Eksklusi Penelitian ................................................................................. 39

4.3.5 Jumlah Subjek Penelitian ................................................................................... 39

4.4 Prosedur Penelitian .....................................................................................39

4.5 Pengolahan Data .........................................................................................40
4.6 Analisis Data ..............................................................................................41
4.7 Alur Penelitian............................................................................................42
4.8 Jadwal Penelitian ........................................................................................43
4.9 Personalia ...................................................................................................43
4.10 Perkiraan Biaya Penelitian .........................................................................43
4.11 Sumber Biaya .............................................................................................43
DAFTAR PUSTAKA ...........................................................................................44
 vii

v
DAFTAR TABEL ii

Tabel 1.1 Orisinalitas penelitian………………………………………………3

Gambar 2.1 Faktor GGA berdasarkan Stadium……………………………...….7

Gambar 2.2 Proses GGA yang disebabkan oleh proses infeksi dan non infeksi

akibat inisiasi oleh sel-sel imun dan faktor humoral…………...…7

Tabel 2.3 Faktor resiko GGA……………………………………………....…9

Tabel 2.5 GGA berkaitan dengan inflamasi ......................................................9

Gambar 2.6 Hubungan GGA dengan kaskade neutrofil ..................................... 15

Gambar 2.7. Mekanisme aksi limfosit pada gangguan perfusi ginjal…….. ...….16

Tabel 2.7 Hubungan NLR sebagai prediktor sepsis …………………………25

Gambar 2.7. Mekanisme aksi limfosit pada gangguan perfusi ginjal

Gambar 3.1 Kerangka konsep penelitian..…………………………….………..29

Tablel 4.1 Interpretasi koefisien korelasi……………….…….………………34

Tabel 4.2 Tabel Dummy penelitian uji diagnostik…………..………………34

 viii

DAFTAR SINGKATAN

ADQI : Acute Dialysis Quality Initiative

ANC : Absolute Neutrophils Count
AKI : Acute Kidney Injury
AKIN : Acute Kidney Injury Network
APCHE II : Acute Physiology on Chronic Health Evaluation II
CKD : Chronic Kidney Disease
DAMPs : Damage-associated molecular patterns
G-CSF : Growth Factors Stimulating Factor
CRP : C-reactive protein
GGA : Gagal Ginjal Akut
ICAM 1 : Intercellular Adhesion Molecule-1
IFNγ : Interferon Gamma
IL : Interleukin
KDIGO : Current International Kidney Disease Improving Global
Outcomes
MELD : Model for End Stage Liver Disease
NICE : The National Institute for Health and Care Excellence
NLR : Neutrophil Lymphocyte Ratio
NO : Nitric oxide
NSAID : Non Steroid Anti Inflammation Drugs
PAMPs : Pathogen-associated molecular pattern
PPI : Pro Pump Inhibitor
ROS : Reactive Oxygen Species
RIFFLE : Risk Injury Failure, Loss dan End-stageRenal Disease
RRT : Renal Replacement Therapy
 9

BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Insidensi Gagal Ginjal Akut (GGA) mencapai 400 per 100.000 orang
pertahun, angka mortalitas GGA di rumah sakit mencapai 24%, Perkiraan beban
global GGA menunjukkan bahwa lebih dari 13 juta orang terkena dampak setiap
tahun dan GGA menyumbang sebanyak 1,7 juta angka kematian per tahun.1
merupakan salah satu komplikasi yang sering terjadi pada pasien kritis dan
berkaitan dengan lama rawatan di intensive care unit (ICU). Insidensi GGA pada
pasien yang dirawat di ICUsekitar 20 hingga 50% di seluruh dunia. Dari data Acute
Kidney Injury - Epidemiologic Prospective Investigation (AKI-EPI), GGA terjadi
pada lebih dari setengah pasien di ICU yaitu 57,3% dengan angka mortalitas sebesar
26,9%. Jumlah pasien GGAdi ICU yang harus menjalani Renal Replacement
Therapy (RRT) adalah sekitar 4% hingga 6%.2

Penyebab terjadinya GGA pada pasien yang dirawat di ICU seperti sepsis,
syok sepsis, obat-obatan nefrotoksik dan pembedahan besar, sepsis dan syok sepsis
merupakan penyebab yang paling umum dengan kejadian lebih dari 50% kasus
GGA di ICU.2

Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) merupakan rasio dari jalur sistem imunologi
yang menjadi indikator respon inflamasi, neutrofil sebagai penanda reaksi inflamasi
nonspesifik dan limfosit sebagai penanda jalur regulator. NLR mengintegrasikan
dua subtipe leukosit menjadi satu prediktor yang dapat diaplikasikan untuk
menentukan tingkat luaran pasien GGA. NLR memiliki nilai prediksi akurat, low
cost dan berpotensi menjadi parameter prognostik yang efisien dan bermanfaat
peneliti NLR terhadap prognosis kejadian kardiovaskuler, post tindakan operasi
pada appendicitis, keganasan hingga kejadian sepsis banyak diteliti dalam 1 dekade
ini diseluruh dunia. Beberapa penelitian telah dilakukan diantaranya oleh Joanna
Gamaeeiro,dkk (2018) di Portugal yang meneliti skor baru kombinasi NLR dan
MELD Score sebagai prediktor GGA pada pasien sirosis, sejalan dengan penelitian
Alexander fisher,dkk (2016) di Australia, meneliti tentang pasien ortogeriatri
 10

dengan NLR yang meningkat, dengan hasil NLR merupakan marker inflamasi
independen dalam memprediksi kematian. Penelitian terkait NLR juga telah
dilakukan di Indonesia oleh darmawan dkk, (2016) sebagai prediktor major adverse
kejadian SKA dalam rawatan 7 hari, dimana nilai NLR 3.5 merupakan prediktor
independen.
Korelasi NLR terhadap gangguan fungsi ginjal masih terbatas seluruh dunia,
terutama di Asia secara umum dan Indonesia secara khusus. Berdasarkan latar
belakang diatas, peneliti tertarik untuk melakukan penelitian tentang korelasi antara
nilai NLR dan pasien GGA terhadap angka kematian.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang diatas, rumusan masalah penelitian ini adalah:
1. Bagaimanakah korelasi antara nilai NLR terhadap kematian pasien GGA yang
dirawat di ruang rawat inap Penyakit Dalam RSUDZA?
2. Berapakah tingkat korelasi antara nilai NLR terhadap kematian pasien GGA
yang diruang rawat Penyakit Dalam RSUDZA?

1.3 Tujuan Penelitian

Berdasarkan rumusan masalah di atas, maka tujuan penelitian ini adalah:

1. Mengetahui korelasi antara nilai NLR terhadap kematian pada pasien GGA
yang dirawat di ruang rawat inap Penyakit Dalam RSUDZA.
2. Mengetahui tingkat korelasi antara nilai NLR terhadap kematian pasien GGA
yang dirawat di ruang rawat Penyakit Dalam RSUDZA.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi sumber referensi aktual dalam
membantu menilai prognosis pasien GGA dan menjadi data dasar bagi penelitian
selanjutnya.

1.4.2 Manfaat Akademik

Data yang diperoleh dari penelitian ini diharapkan menjadi sumber referensi
ilmiah untuk studi GGAdan pengembangan ilmu khususnya Penyakit Dalam di
Provinsi Aceh
 11

1.4.3 Manfaat Klinis

Hasil penelitian ini dapat menjadi unsur tambahan tentang penanganan,
secara preventif dan prognosis pada pasien GGA.

1.4.4 Manfaat Masyarakat

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan solusi alternatif bagi pasien dari
segi efesiensi pengobatan.

1.5 Orisinalitas Penelitian

Tabel 1.5 Orisinalitas Penelitian

Peneliti Jenis Populasi

No Tempat Hasil
(Waktu) Penelitian Penelitian

Pasien ortogeriatri
Pasien GGA >
dengan NLR yang
stadium 3,
meningkat
Alexander orthogeriatric,
Potong merupakan marker
1. fisher,dkk Australia pasien denga
Lintang inflamasi
2016 pemeriksaan NLR
independen dalam
dan penyebab
memprediksi
lain
kematian
Kombinasi skor
baruSCr, MELD
Joanna dan NLR
Potong Pasien Sirosis
2 Gamaeeiro,dkk Portugal menunjukkan
Lintang dengan GGA
2018 diskriminatif yang
kuat memprediksi
GGA pada Sirosis
Perubahan Nilai
NLR pada pasien
Potong
3 Devrim Bozkurt Turki Pasien GGA GGA signifikan
Lintang
sebagai prediktor
kematian
NLR lebih superior
dibandingkan
Pasien GGA dengan CRP dan
4 Hakki Yilmez Turki Kohort dengan sepsis Leukosit untuk
berat menilai prognosis
GGA pada Sepsis
berat
 12

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Gagal Ginjal Akut

2.1.1 Definisi
Merupakan suatu sindrom yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal
secara cepat dalam hitungan jam hingga hari. GGA menyebabkan akumulasi
produk akhir dari metabolisme nitrogen urea dan kreatinin dan atau penurunan dari
urine output.3,4 Pada tahun 2004, Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)
menerbitkan konsensus mengenai definisi GGA pada dewasa yaitu berdasarkan
klasifikasi Risk, Injury, Failure, Loss dan End-stageRenal Disease (RIFLE).
2.1.2 Epidemiologi
Kasus GGA merupakan gangguan yang sering terjadi pada pasien dengan
insidensi 400 per 100.000 orang pertahun pada populasi berbasis komunitas.
Penelitian epidemiologi menunjukkan insiden tinggi rawatan karena GGA pada
populasi umum. Insiden GGA masih meningkat pada pasien yang dirawat di rumah
sakit yaitu sekitar 3 sampai 25%. Angka mortalitas GGA di rumah sakit mencapai
24% dan angka ini akan meningkat seiring dengan mortalitas penyakit. Angka
mortalitas bisa mencapai hingga lebih dari 50% pada mereka dengan stadium GGA
yang parah. Dampak GGAdi negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah
sama saja. Perkiraan global GGA menunjukkan bahwa lebih dari 13 juta orang
terkena dampak setiap tahun dan GGA menyumbang sebanyak 1,7 juta angka
kematian per tahun.7, 9,11
Prevalensi GGA hingga 50% pada pasien sakit kritis dan secara independen
terkait dengan angka morbiditas dan mortalitas yang rendah dalam waktu jangka
panjang. Angka mortalitas meningkat hingga 10% pada pasien GGA tanpa
komplikasi. Sedangkan pada pasien GGA dengan kegagalan multi organ angka
mortalitas akan meningkat hingga mencapai 50%. Angka ini akan terus meningkat
pada pasien GGA yang memerlukan terapi pengganti ginjal hingga mencapai 80%.
Selain itu GGA dapat mengalami perburukan menjadi Gagal Ginjal Kronik
(GGK).3, 12
 13

Insiden GGA diseluruh dunia tidak diketahui secara pasti. Penelitian terbaru
di Amerika Serikat melaporkan setiap tahunnya yaitu sekitar 700.000 kematian di
Eropa, Amerika Serikat, dan Jepang. Faktor rasio terjadi akibat usia tua, paparan
obat nefrotoksik, serta peningkatan tindakan pembedahan di rumah sakit. Tahun
1992–2001 rata-rata 23,8 kasus per 1.000 pasien dengan insidensi GGA sebesar
11% setiap tahunnya. Pada tahun 1998–2002 terjadi peningkatan kejadian dari 61
menjadi 2.888 kasus per 100.000 populasi.13

2.1.3 Patogenesis

Faktor pre renal ketika semua faktor yang menyebabkan peredaran darah ke
ginjal berkurang yang menyebabkan terdapatnya hipovolemia, misalnya: karena
perdarahan karena trauma operasi, Dehidrasi atau berkurangnya volume cairan
ekstraselluler (dehidrasi pada diare), Berkumpulnya cairan insterstitial di suatu
daerah luka. Bila faktor prarenal dapat diatasi, faal ginjal akan menjadi normal
kembali, tetapi jika hipovolemia berlangsung lama, maka akan terjadi kerusakan
pada parenkim ginjal. Faktor intrarenal ini merupakan penyebab terjadinya gagal
ginjal akut terbanyak. Kerusakan yang timbul di glomerulus atau tubulus
menyebabkan faal ginjal langsung terganggu. Prosesnya dapat berlangsung secara
cepat atau mendadak atau dapat juga berlangsung perlahan-lahan dan akhirnya
mencapai stadium uremia. Kelainan di ginjal ini dapat merupakan kelanjutan dari
hipoperfusi prarenal dan iskemia yang kemudian menyebabkan nekrosis jaringan
ginjal. Semua faktor post renal yang menyebabkan obstruksi pada saluran kemih
seperti kelainan bawaan, tumor, nefrolitiasis, dan keracunan jengkol harus bersifat
bilateral. Sistem klasifikasi yang telah ditetapkan menyederhanakan tumpang tindih
mekanisme yang patologis yang mendasari terjadinya GGA. Hipoperfusi jaringan
parenkim pada ginjal akibat hipovolemia atau hipotensi awalnya menyebabkan
peningkatan scara reversibel pada SCr. Oleh karena disfungsi sel secara terus
menerus, sel tubulus ginjal mengalami cedera iskemik yang dapat bertahan setelah
koreksi awal hipoperfusi. Pada pasien Intensive Care Unit (ICU) dengan GGA dan
rasio Blood Ureum Nitrogen (BUN) : Cr lebih besar dari 20:1 mengalami
peningkatan mortalitas lebih signifikan.
 14

Gambar 2.1. Faktor GGA berdasarkan stadium

Gambar 2.2. Proses GGA yang disebabkan oleh proses infeksi dan non
infeksi akibat inisiasi oleh sel-sel imun dan faktor humoral
 15

2.1.4 Proses inflamasi pada Gagal Ginjal Akut

Sistem imun bawaan dan adaptif memiliki peran penting dalam patologi
terjadinya proses iskemik. Komponen sistem imun bawaan bertanggung jawab pada
respon awal terjadinya kerusakan terdiri dari neutrofil, monosit/makrofag, DC, sel
NK, dan sel natural killer T (NKT). Inisiasi komponen adaptif yang diaktivasi oleh
antigen spesifik, terjadi dalam beberapa jam dan bertahan hingga beberapa hari
setelah terjadinya cedera. Respon adaptif meliputi maturasi DC dan presentasi
antigen, proliferasi dan aktivasi limfosit T serta interaksi limfosit T dan B.28
Pada tahap awal, kematian sel tubular akan menginisiasi respon imun
bawaan. Sel nekrotik akan melepaskan molekul intraseluler dan kemudian
mengaktivasi Toll-like receptors (TLR) pada tissue-resident cells (sel dendritik,
fibroblas dan sel tubular) dan mengerahkan leukosit, yang akan menyebabkan
sekresi sitokin pro-inflamasi dan kemokin. Respon ini selanjutnya menyebabkan
berbagai jenis sel inflamasi untuk memasuki lokasi kematian sel, dan menambah
jumlah kematian sel. Respon inflamasi terkait molekul intraseluler ini merupakan
tahap paling awal setelah terjadinya cedera, dan sitokin yang dihasilkan oleh sel
imunitas bawaan mempengaruhi aktivasi respon imun adaptif, yang juga
meningkatkan dan mempertahankan respon ini.28

2.1.5 Faktor resiko

Faktor resiko dari GGK diantaranya usia tua, ras kulit hitam, jenis kelamin
perempuan, dehidrasi, penyakit komorbid, proteinuria, nephrotoxicexposures,
operasi besar, sepsis, resusitasi cairan dan status volume. Usia yang lebih tua
meningkatkan resiko GGA, tetapi pasien yang lebih tua lebih rendah untuk
membutuhkan Renal Replacement Terapy (RRT). Penyakit komorbid yang menjadi
faktor resiko GGA diantaranya GGK, diabetes, hipertensi, penyakit arteri koroner,
gagal jantung, gangguan fungsi sistolik ventrikel kiri, penyakit hati dan penyakit
paru obstruktif kronik. Proteinuria dengan GFR lebih besar dari 60
ml/menit/1.73m2 atau peningkatan albumin/kreatinin urin juga berhubungan
dengan peningkatan resiko GGA.16, 17
 16

Tabel 2.3. Faktor resiko Gagal Ginjal Akut18,6

Usia >75
Hipotensi SBP <100mmHg atau menurun > 40 mmHg dari
nilai normal
Dua atau lebih kriteria SIRS karena dugaan
Hipovolemia
infeksi
GGK eGFR <60 ml/min/1.73m2
Penyakit Vaskular Riwayat penyakit arterosklerosis
Gagal jantung kongesti Riwayat penyakit jantung kronik
Jaundice Ditemukannya presentasi klinis atau biokimia
Nephrotoins ACEI, ARB, NSAIDs
Diabetes Mellitus Riwayat penyakit DM
Sepsis Dehidrasi dan deplesi cairan

Gambar 2.4. GGA dapat memiliki efek mendalam pada sistem kekebalan
tubuh dan respon inflamasi, seperti yang disarankan oleh tingkat infeksi
yang diamati pada pasien dengan GGA. Secara khusus, GGA dapat
menyebabkan disfungsi sel imun (gangguan migrasi sel, membunuh bakteri
yang dilemahkan), serta mengubah homeostasis sitokin.

Pasien rawat inap, terutama pasien sakit kritis sering terpapar dengan bahan
neprotoksik dan kontras. Antimikroba, NSAID dan PPI merupakan obat-obat
umum yang diberikan pada populasi ini. GGA umumnya terjadi pada pasien setelah
mengalami operasi jantung. Selain itu faktor-faktor terkait operasi seperti waktu
yang dihabiskan untuk menggunakan mesin paru dan jantung, penggunaan Intra-
aortic ballon pump, kebutuhan transfusi darah dan hemodilusi berhubungan dengan
 17

GGA. Sedangkan sepsis merupakan suatu faktor resiko umum untuk GGA dan
dapat menyebabkan keadaan semakin berat hingga meningkatkan resiko
kematian.16,17
2.1.6 Klasifikasi
Sistem klasifikasi GGA dengan kriteria RIFLE yang terdiri dari 3 kategori
yaitu berdasarkan peningkatan kadar Cr serum atau penurunan GFR atau kriteria
urine output yang menggambarkan beratnya penurunan fungsi ginjal dan 2 kategori
yang menggambarkan prognosis gangguan ginjal. Pada tahun 2005, AKIN
mengajukan modifikasi atas kriteria RIFLE. Modifikasi dilakukan untuk
mengupayakan peningkatan sensitivitas klasifikasi dengan merekomendasikan
beberapa modifikasi, kategori R, I, dan F pada kriteria RIFLE secara berurutan
sesuai dengan kriteria AKIN tahap 1, 2, dan 3. Kategori L dan E pada kriteria
RIFLE menggambarkan hasil klinis (outcome) sehingga tidak dimasukkan dalam
tahapan. Kemudian kriteria ini dimodifikasi lagi KDIGO, dimana kriteria ini
menggabungkan kriteria RIFLE dan AKIN.19

2.1.7 Diagnosis
Pemeriksaan klinis pada GGA meliputi pemeriksaan secara menyeluruh dari
semua sistem organ, sehingga dapat membantu diagnosis dan manajemen GGA.
Tanda-tanda klinis seperti artropati, ruam-ruam dikulit, murmur jantung, gejala
pada mata (skleritis, episkleritis) dan neuropati dapat memberikan informasi
diagnosis lebih lanjut. Balance cairan sangat penting, karena dapat memberikan
informasi penyebab penyakit ginjal dan penatalaksanaannya. Pemeriksaan klinis
pada pasien mencakup denyut nadi, tekanan darah (termasuk perubahan postural),
tekanan vena jugularis, perfusi perifer dan pengisian kapiler, turgor kulit serta
penilaian ada tidaknya edema paru ataupun perifer.18
Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan pada GGA antara lain
pemeriksaan darah yang digunakan untuk memeriksa urea dan elektrolit termasuk
kreatinin serum, hitung darah lengkap, kimia tulang termasuk uji fungsi kalsium,
bikarbonat dan fungsi hati termasuk albumin. Dipstik urin wajib dilakukan, untuk
menilai darah, protein, leukosit, nitrit dan glukosa. Sedimen urin aktif diindikasikan
oleh hematuria atau proteinuria jika tidak ada infeksi saluran kemih dan dapat
menunjukkan glomerulonefritis yang mendasarinya. Ultrasonografi saluran ginjal
 18

diperlukan untuk menyelidiki obstruksi potensial dan jika tidak ada kecurigaan
klinis obstruksi, diperlukan untuk mengkorfirmasi sistem anatomi saluran urin.
Investigasi lebih lanjut tergantung dari temuan pemeriksaan. Penanda inflamasi
seperti C-reactive protein (CRP) akan diperlukan jika ada kemungkinan sepsis.
Investigasi definitis pada GGA yang parah dan tidak dapat dijelaskan adalah
dengan melakukan biopsi ginjal. Tes ini mungkin diindikasikan untuk tujuan
diagnostik dan atau prognostik, tetapi mengingat resiko komplikasi yang signifikan
seperti perdarahan, maka pemeriksaan tersebut harus dilakukan dengan input dari
tim nefrologi.18
Kreatinin serum merupakan metabolit dari kreatinin yang merupakan sebuah
molekul yang disintesis dari asam amino glisin dan arginin di hati, pankreas dan
ginjal dan berfungsi sebagai cadangan fosfat berenergi tinggi pada otot skeletal.
Kadar kreatinin ditentukan oleh jumlah kreatinin yang dihasilkan di hati, pankreas,
ginjal, kreatinin pada diet (asupan daging merah), aktivitas otot dan status
kesehatan. Dengan berat molekul 113 Da, kreatinin secara bebas disaring oleh
glomeruli.4, 20

Tabel 2.5. Diagnosa kerja GGA4

 19

Diagnosis GGA didasarkan pada peningkatan kreatinin serum dan atau

penurunan output urin. GGA didiagnosis jika kreatinin serum meningkat sebesar
0,3 mg/dl (26,5µmol/l) atau peningkatan setidaknya 1,5 kali lipat dari baseline
dalam waktu 7 hari. Tahapan GGA dilihat berdasarkan perubahan maksimum dari
kreatinin
Namun demikian, kreatinin serum dan urine output hanya merupakan
penanda dari fungsi ekskresi dan tidak memberikan informasi mengenai fungsi
ginjal lainnya, seperti metabolik, endokrin ataupun fungsi imunologi. Kreatinin
serum dan ourine output juga tidak spesifik terhadap ginjal dan hasil dari
pemeriksaan tersebut harus disesuaikan dengan keadaan klinis pasien. Beberapa
pasien dijumpai sesuai dengan kriteria GGA, namun penunjang lainnya tidak
mendukung, dalam beberapa kasus dijumpai pasien dengan bukti yang jelas
mengalami cedera ginjal namun nilai serum kreatinin dan urine output tidak sesuai
dengan kriteria GGA.4
Dalam keadaan normal, kreatinin diproduksi dengan laju yang konstan,
jumlah yang diproduksi disesuaikan dengan tingkat eksresi ginjal. Namun,
penurunan produksi yang banyak dan berkelanjutan telah ditunjukan pada penyakit
kritis. Penurunan kadar kreatinin terjadi pada keadaan glomerulonefritis, nekrosis
tubular akut, polycystic kidney disease akibat gangguan fungsi sekresi kreatinin.
Penurunan kadar kreatinin juga dapat terjadi pada gagal jantung kongestif, syok dan
dehidrasi, karena pada keadaan tersebut terjadi penurunan perfusi ke ginjal
sehingga semakin sedikit pula kadar kreatinin yang dapat difiltrasi ginjal.4, 20
Kadar kreatinin serum banyak digunakan untuk mengukur fungsi ginjal
melalui pengukuran GFR. GFR dianggap sebagai indikator terbaik dari fungsi
ginjal secara keseluruan dan penilaiannya merupakan alat klinis yang penting dalam
perawatan pasien. Penilaian GFR dapat membantu dokter dalam mengukur tingkat
disfungsi ginjal, perkembangan penyakit dan evaluasi untuk pemberian obat.
Namun, hal ini tidak memberikan informasi tentang penyebab penyakit ginjal
sehingga diperlukan penafsiran GFR dalam konteks klinis. GFR tidak dapat diukur
secara langsung, tetapi dapat dinilai dengan renal clearance yang merupakan tanda
konsentrasi plasma yang stabil dan bebas disaring oleh glomeruli tetapi tidak
diserap kembali, disekresi atau dimetabolisme.20, 21
 20

Diagnosis awal GGA sangat penting, karena GGA dapat reversible jika tidak
diobati segera dan durasi serta tingkat keparahan GGA juga berkorelasi dengan
luaran klinis. Kreatinin serum banyak digunakan sebagai biomarker untuk GGA
dan merupakan komponen inti dari kriteria KDIGO. Namun keterbatasannya harus
diperhitungkan ketika menilai pasien di IGD. Kisaran normal yang disediakan
laboratorium dapat memberikan infrmasi yang tidak sesuai, seperti tingkat kreatinin
yang dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti usia, jenis kelamin, massa otot dan
asupan makanan, tidak menunjukkan perubahan dinamis dalam tingkat filtrasi
glomerulus. Karena itu nilai mutlak harus dipertimbangkan dalam konteks klinis.
Sebagai contoh kreatinin 110 µmol/l tampak meningkat secara signifikan pada
wanita tua yang beratnya 50 kg, tetapi normal pada pria muda 100 kg.18
Panduan NICE (The National Institute for Health and Care Excellence)
terbaru menyarankan ambang rendah untuk kecurigaan GGA, merekomendasikan
bahwa serum kreatinin diperiksa dan dibandingkan dengan baseline untuk semua
pasien penyakit akut, terutama jika ditemukan salah satu kondisi berikut; GGK
(eGFR < 60 ml/min/1.73 m2), gagal jantung, penyakit hati, diabetes, riwayat GGA
sebelumnya, oliguri dimana output urine <0,5 ml/kg/jam, gangguan atau
ketidakmampuan neurologis atau kognitif, hipovolemia, obat nefrotoksik yang
diresepkan, agen kontras beryodium yang diberikan pada minggu sebelumnya,
gejala atau riwayat obstruksi urologi atau kondisi yang dapat menyebabkan
obstruksi, sepsis, dan usia ≥ 65 tahun.
Urine output merupakan tes yang paling cepat untuk mengetahui fungsi
ginjal. Penurunan urine output merupakan penanda biologis tertua untuk diagnosis
GGA. Penurunan urine GGA berdasarkan kriteria AKIN didasarkan pada
pengukuran urine output atau serum kreatinin. Menurut AKIN, kriteria urine output
untuk diagnosis GGA yaitu urin = 0,5 ml/kg/jam dalam waktu > 6 jam dan
perubahan kreatinin serum dari sekecil 26,5 umol/L (0,3 mg/dl), dianggap GGA
Stadium 1 dalam klasifikasi AKIN. Urine output menjadi kriteria valid dengan nilai
prognostik pada pasien GGA.22
2.1.8 Komplikasi
Komplikasi GGA muncul seiring derajat keparahannya. Komplikasi tersebut
mulai dari kelebihan cairan, hiponatremia, hiperkalemia, asidosis metabolik,
 21

hiperfosfatemia, hipokalsemia, hipermagnesemia hingga hiperurisemia. Gangguan

metabolisme mineral tersebut belum sepenuhnya dimengerti. Berbagai penelitian
terbaru menunjukkan bahwa gangguan metabolisme mineral pada GGA identik
dengan GGK25

2.1.9 Prognosis
Kelangsungan hidup untuk keseluruhanpasien GGA relatif terbatas, sebanyak
55-60% pasien GGA yang memerlukan pengobatan dialisis dapat bertahan hidup,
tetapi sebagian menunjukkan hasil yang sangat buruk pada pasien dengan Tubular
Nekrosis Akut yang mengalami kegagalan multi organ dan dirawat di ICU. Data
registrasi menunjukkan resiko dialisis peritonial lebih rendah dibandingkan
hemodialis selama tahun pengobatan pertama pada pasien GGA. Angka
kelangsungan hidup pada pasien bergantung pada penyebab sakit ginjal stadium
akhir, usia dan terkait komorbiditas. Prognosis untuk pemulihan ginjal bervariasi
sesuai dengan kondisi penyebab. Pada Tubular Nekrosis Akut, fungsi ginjal akan
kembali normal mencapai 60%, meskipun 30% akan tersisa dengan GGA dan 10%
akan memerlukan dialisis.26

2.2 Neutrofil Limfosit Rasio (NLR)

2.2.1 Peran Neutrofil pada Gagal Ginjal Akut
Neutrofil menempati jumlah terbanyak di dalam sirkulasi merupakan efektor
utama dalam kaskade inflamasi meliputi pembentukan reactive oxygen species
(ROS), kemotaksis, dan fagositosis. Peningkatan jumlah netrofil di dalam renal
ditemukan pada biospi pasien dengan GGA. Akumulasi terutama terjadi pada
jaringan kapiler peritubular pada medula luar sekitar 30 menit setelah terjadi
Ischemic Reperfusion Injury (IRI). Neutrofil akan melekat pada sel endotelial
dengan bantuan molekul adhesi spesifik yaitu intercellular adhesion molecule-1
(ICAM 1), E-selectin,P-selectin, dan integrin. Neutrofil akan menghasilkan dan
mensekresikan senyawa sitotoksik (ROS) selagi menempel ke endotelial dan
infiltrasi ke jaringan yang mengalami inflamasi. Substansi sitotoksik sepenuhnya
penting dalam mengeliminasi mikroorganisme yang menginvasi, tetapi juga dapat
merusak jaringan yang sehat. Selama IRI, terjadi marginasi neutrofil ke endotelium
vaskular pada medula renal yang mengakibatkan kongesti vaskular dan akhirnya
 22

menghalangi aliran darah medula renal. Puncak perekrutan neutrofil pada renal,
termasuk transmigrasi, terjadi dalam 24 jam setelah cedera. Degranulasi neutrofil
akan melepas protease, myeoloperoxidase dan sitokin yang akan memperparah
cedera dan merusak sel endotelial dan epitelial pada medula luar.

Gambar 2.6 Keadaan pada GGA menghambat dan mengunci kaskade

rekrutmen neutrofil. (A). Neutrofil direkrut ke jaringan yang meradang
dengan caramelibatkan penangkapan,pergerakan, pergerakan lambat,
adhesi yang kuat, dan transmigrasi.26Berbagai molekul / mediator
berkontribusi pada setiap langkah (misalnya, molekul adhesi seperti E-
selectin). (B). Penelitian pada hewan serta penelitian in vitro pada manusia
telah menunjukkan bahwa GGA menghambat pergerakan lambat dan
transmigrasi neutrofil.

2.2.2 Peran Limfosit pada Gangguan Ginjal Akut.

Sel T merupakan sel imunitas adaptif yang spesifik antigen. Aktivasinya
tergantung pada keberadaan co-stimulatory molecule seperti CD 28. Peningkatan
jumlah sel T yang teraktivasi akan bertahan dalam beberapa minggu setelah IRI,
menunjukkan peran sel efektor tersebut dalam transisi GGA menjadi GGK. Sel T
CD4+, khususnya T helper 1 (Th1) dan T helper 2 (Th2) memiliki kontribusi dalam
patofisiologi GGA. Sel Th1 memproduksi sitokin pro-inflamasi interferon-gamma
 23

(IFNγ) dan interleukin (IL)-2, sedangkan Th2 mensekresikan sitokin anti-inflamasi

IL-4 dan IL-10. Kedua jenis sel ini terlibat pada fase awal IRI.27

Gambar 2.7. Mekanisme aksi limfosit pada gangguan perfusi ginjal

Subset dari CD4+, sel Th17, melepaskan IL17 dan memediasi GGA setelah
syok sepsis. IL17 merupakan kemokin proinflamatori yang menstimulasi migrasi
neutrofil. Sel Th17 menjadi hiperaktif pada pasien dengan syok sepsis, dan
meningkatkan sirkulasi IL17 pada syok sepsis yang berhubungan dengan tingkat
luaran yang buruk. Sel T juga muncul sebagai mediator yang kuat pada GGA
nefrotoksik. Perekrutan sel T pada renal dimulai dalam 1 jam setelah administrasi
cisplatin, mencapai puncak dalam 12 jam dan menurun dalam 24 jam. Limfosit
CD4 muncul sebagai sel predominan yang menyebabkan cedera.27

2.2.3 NLR sebagai prediktor GGA

Merupakan rasio dari jalur sistem imunologi yang berbeda dan saling
melengkapi. NLR merupakan indikator respon pasien terhadap inflamasi yang
secara umum berdasarkan koneksi fisiologis antara neutrofil dan limfosit dengan
inflamasi sistemik dan stres. Inflamasi memainkan peranan penting dalam
patofisiologi GGA. Selain itu, marker inflamasi seperti IL-6, IL-10 dan
prokalsitonin ditemukan pada pasien dengan GGA septik yang mengindikasikan
adanya peranan penting dari inflamasi sistemik pada proses tersebut. Beberapa
 24

studi terbaru menyatakan bahwa procalcitonin secara signfikan berhubungan

dengan NLR, dimana keduanya merupakan faktor risiko independen terhadap GGA
septik.28
NLR dapat menjadi marker nonivasif yang potensial terhadap perkembangan
GGA. Penelitian yang dilakukan Mohesen dkk, menyatakan bahwa nilai GGA lebih
tinggi pada pasien GGA dibandingkan kontrol dengan nilai cut-off 5,5 dengan
sensitivitas 78% dan spesifisitas 65%. Selain itu, nilai prediktif negatif NLR pada
cut-off tersebut dapat menjadi biomarker yang bermakna untuk mengeksklusikan
diagnosis GGA. Pada penelitian ini, variasi NLR secara spesifik disebabkan oleh
variasi jumlah limfosit. Penurunan limfosit dalam jumlah kecil saja dapat
menyebabkan peningkatan NLR secara drastis.29 Bozkurt dkk juga menemukan
adanya hubungan yang signifikan antar NLR dengan prediktor mortalitas pada
pasien GGA dengan sensitifitas 73% dan spesifisitas 87%.30

2.2.4 NLR sebagai prediktor mortalitas penyakit lain

Beberapa studi menjelaskan keunggulan NLR sebagai prediktor berbagai
penyakit dikarenakan NLR tidak dipengaruhi oleh berbagai faktor seperti aktivitas
fisik atau dehidrasi. Darmawan meneliti peran NLR sebagai prediktor kemunculan
Mayor Cardiac Adverse Event (MACE) pada pasien dengan diagnosis Acute
Coronary Syndrome (ACS) dan didapatkan bahwa peningkatan risiko kejadian
MACE lebih banyak pada pada kelompok dengan NLR>3,55 (30,46%) dibanding
NRL ≤3,55 (9,71%). Analisis statistik antara NLR dan MACE menujukkan
signifikansi baik secara bivariat maupun multivariat, sehingga dapat disimpulkan
bahwa NRL yang lebih tinggi memberikan risiko yang lebih tinggi pada pasien
ACS.
Chao Hui Dong dkk juga menemukan bahwa terdapat hubungan antara NLR
dengan prognosis pada pasien ACS dengan nilai cut-off ≥5,0 (OR 1.22, p=0.003).
Didapatkan pula bahwa semakin tinggi nilai NLR, semakin tinggi angka mortalitas
pada pasien ACS (OR 6.39, p<0.001). Perubahan jumlah netrofil dan limfosit
menyebabkan peningkatan risiko MACE. Pada saat terjadinya ACS, rupturnya plak
arteroskeloris akan meningkatkan aktivitas neutrofil dan peningkatan jumlah
neutrofil di dalam darah. Neutrofil akan menjalankan fungsi pro-infalamatorik yang
pada akhirnya memicu kemunculan ROS yang berefek pada kerusakan
 25

miokardium. Selain itu pada ACS terjadi limfositopenia akibat peningkatan kortisol
endogen dan disregulasi faktor inflamasi sehingga limfosit tersupresi.31
Isaac dkk juga meneliti peningkatan NLR pada berbagai kondisi kronik.
Hasilnya didapatkan bahwa peningkatan NLR berhubungan dengan peningkatan
mortalitas pada pasien dengan penyakit hati dan kanker, namun tidak pada pasien
hemodialisis, diabetes dan hipertensi. NLR preoperasi pada pasien kanker menjadi
prediktor mortalitas yang kuat. Hal ini mencakup pada pasien dengan kanker
kolorektal, gastrik, hepatoselular, paru-paru, dan pankreas. Jumlah sub populasi sel
darah putih dapat berubah sebagai respons terhadap inflamasi yang terjadi di dalam
microenvironment tumor yang dipengaruhi oleh baik inflamasi lokal maupun
sistemik.32
Pada pasien tiroiditis hashimoto terdapat peningkatan NLR yang signifikan
dibandingkan dengan subjek kontrol (p=0,04). Tiroiditis hashimoto ditandai
dengan inflamasi prominen yang konsisten dengan inflamasi limfositik pada
kelenjar titroid. Peningkatan T3 intraseluler dapat menstimulasi produksi limfosit
yang menyebabkan peningkatan hitung limfosit pada pemeriksaan darah rutin.
Serum TSH yang lebih rendah berdampak pada penurunan T3 intraseluler di dalam
limfosit, yang berakhir pada peningkatan NLR.33
Rasio neutrofil-limfosit merupakan suatu parameter yang potensial terhadap
bakteremia terutama pada pasien yang dicurigai infeksi paru komuniti. Nilai rasio
neutrofil-limfosit dapat membedakan diagnostik pneumonia komuniti dengan TB
paru. Didapatkan nilai NLR lebih tinggi secara signifikan pada pasien pneumonia
komuniti bakteri ( 14.64±9.72 ) dibandingkan TB paru (3.67±2.12) P <0.001). Nilai
rasio >7 merupakan nilai cut-off yang optimal dalam diskriminasi pasien.
(sensitifitas 91.1%, spesifisitas 81.9%).
Nilai NLR juga secara signifikan lebih tinggi pada Systemic Lupus
Eritematous (SLE) dibandingkan dengan subjek kontrol (median 2.52 (range 1.01-
10.92) vs median 1.65 (range 0.77-4.59): p=0.007). Tidak ditemukan adanya
perbedaan jumlah neutrofil yang signifikan pada kedua grup, namun nilai NLR
yang tinggi SLE disebabkan oleh jumlah limfosit yang rendah. NLR dengan cut-
off value >1.93 dapat digunakan sebagai marker inflamasi pada subjek SLE dengan
sensitivitas 70% dan spesifisitas 67%. Komplikasi hematologi sering muncul pada
 26

SLE. Anemia, leukopenia dan trompositopenia dapat terjadi akibat kegagalan

sumsum tulang atau destruksi sel perifer yang berlebihan. Leukopenia merupakan
fitur tipikal pada SLE yang terjadi akibat limfopenia, neutropenia atau kombinasi
keduanya.34

2.2.5 Hubungan NLR dengan ras dan keparahan penyakit

Beberapa studi meneliti bahawa perbedaan ras menjadi salah satu faktor yang
mempengaruhi nilai NLR. Pada studi yang dilakukan oleh Azab dkk di Amerika
Serikat, didapatkan ras Hispanik dan Non-hispanik berkulit hitam memiliki nilai
NLR yang lebih rendah dibandingkan dengan Non-hispanik berkulit putih.
Perbedaan ras ini juga berhubungan dengan perbedaan gaya hidup pada
setiapras.35Penelitian lain yang dilakukan oleh Misumida dkk pada pasien NSTEMI
menunjukkan bahwa nilai NLR pada ras Afrika-Amerika secara signifikan lebih
rendah dibandingkan dengan ras kulit putih.36 Studi lainnya yang meneliti tentang
NLR pada pasien carcinoma mammae juga menemukan adanya perbedaan NLR
pada ras kulit hitam dan kulit putih. Ras kulit hitam memiliki jumlah sel darah putih
dan Absolute Neutrophils Count (ANC) yang lebih rendah dibandingkan ras kulit
putih. Hal ini diperkirakan terjadi akibat delesi reseptor antigen Duffy terhadap
kemokin yang mempengaruhi jumlah neutrofil di dalam sirkulasi.37
Faktor lain yang mempengaruhi NLR adalah usia dan jenis kelamin.
Beberapa studi menunjukkan adanya perubahan hematopoiesis sesuai dengan level
estradiol selama menopause. Hormon seksual, seperti estrogen dan progesteron,
meningkatkan ambilan neutrofil dari sumsum tulang, dan juga memperlambat
apoptosis. Hal ini mengakibatkan terjadinya penurunan jumlah netrofil pada wanita
yang berusia lebih dari 40 tahun. Penurunan jumlah netrofil pada wanita menopause
disertai dengan jumlah limfosit yang menetap berakibat pada menurunnya nilai
NLR.38
Peningkatan NLR berhubungan dengan tingkat keparahan penyakit. Neutrofil
menggambarkan adanya inflamasi nonspesifik yang sedang berlangsung dan
limfosit sebagai marker dari regulatory pathway. Tingginya level NLR menunjukan
level inflamasi yang tinggi pula. NLR juga berhubungan dengan keparahan infeksi
multipel dan penyakit inflamasi. NLR mungkin tidak dapat digunakan sebagai
biomarker spesifik untuk penegakan diagnosa penyakit tertentu, namun NLR
 27

merupakan indikator yang baik untuk menentukan keparahan penyakit.39

NLR menjadi prediktor tingkat luaran dan keparahan yang lebih baik
dibandingkan marker konvensional. Pemeriksaan NLR mudah dilakukan dan
memiliki korelasi yang lebih baik terhadap keparahan sepsis. Peningkatan NLR
yang konsisten sejak fase awal hingga fase akhir sepsis memiliki korelasi positif
dengan keparahan dan angka mortalitas. Sebaliknya, penurunan nilai NLR
berhubungan dengan angka kelangsungan hidup yang lebih baik.40
Pasien dengan sepsis yang berat atau syok sepsis cenderung memiliki skor
Acute Physiology on Chronic Health Evaluation II (APACHE II) yang lebih tinggi,
jumlah neutrofil dan NLR yang lebih tinggi, serta limfosit yang lebih rendah
dibandingkan pasien dengan sepsis. Meningkatkan skor APACHE II diikuti dengan
peningkatan neutrofil dan penurunan limfosit secara konsisten. Hal ini
menunjukkan bahwa NLR memiliki hubungan dengan tingkat keparahan
penyakit.40

2.2.6 NLR sebagai prediktor sepsis

Sepsis merupakan sindroma klinis komplikasi infeksi berat dengan
inflamasi sistemik dan kerusakan jaringan yang luas dengan tanda-tanda utama
inflamasi seperti vasodilatasi, peningkatan permeabilitas mikrovaskular dan
akumulasi leukosit. Sepsis merupakan salah satu penyebab utama morbiditas pada
kasus kritis di ICU di dunia. Deteksi sepsis secara dini dan akurat penting dalam
upaya menurunkan angka morbiditas dan mortalitas pada pasien sepsis. Kultur
darah masih merupakan gold standard dalam diagnosis sepsis, namun memerlukan
waktu yang lama. Proalcitonin (PCT) dan C-Reactive Protein (CRP) telah menjadi
salah satu marker sepsis yang ideal, namun penggunaannya masih terbatas karena
biaya pemeriksaan yang tinggi.41
Keadaan sepsis pada awalnya akan menyebabkan peningkatan jumlah netrofil
diikuti oleh peningkatan limfosit. Keadaan sepsis yang bertahan akan menyebabkan
apoptosis dari limfosit, sehingga rasio neutrofil limfosit akan meningkat dan dapat
dijadikan indikator sepsis. Neutrofil merespon infeksi mikrobial dengan cepat,
sehingga terjadi perubahan jumlah netrofil secara drastis di dalam sirkulasi. Invasi
bakteri kedalam sirkulasi mencetuskan keadaan sepsis, merangsang terjadinya
mobilisasi dan migrasi sel imun (neutrofil) dari sumsum tulang kedalam sirkulasi
 28

dengan cepat. Proses migrasi selanjutnya dari intravaskular ke ekstravaskular

dominan terjadi di venula postkapiler. Proses interaksi neutrofil dengan sel endotel
pembuluh darah kapiler dimediasi oleh selectin yang diaktivasi akibat pelepasan
TNF-α oleh sel makrofag di jaringan. L-selectin dihasilkan didalam neutrofil
merupakan mediator utama dalam proses migrasi neutrofil disamping E-selectin &
P selectin yag diproduksi oleh endotel. Selama perkembangan sepsis, sitokin pro-
inflamasi akan dilepaskan dalam jumlah yang besar. Aktivasi sistem kekebalan
tubuh bawaan yang tidak terkontrol dapat menyebabkan cedera jaringan yang
diikuti oleh kegagalan sistem organ bahkan kematian. Pada keadaan sepsis,
produksi neutrofil secara persisten meningkat dan menyebabkan peningkatan
ambilan neutrofil imatur ke dalam sirkulasi.41

Gambar 2.8 Hubungan NLR terhadap predisktor sepsis

Neutrofilia merupakan fenomena yang terjadi pada inflamasi sistemik,

khususnya pada infeksi bakteri, dimana disebabkan adanya demarginasi neutrofil,
penundaan apoptosis pada neutrofil, dan stimulasi stem-cell oleh growth factors (G-
CSF). Pasien sepsis didapatkan adanya proses apoptosis neutrofil yang lebih tinggi
dibanding pasien tanpa komplikasi dan dapat dijadikan marker tingkat keparahan
sepsis. Apoptosis neutrofil menjadi terhambat oleh karena adanya mediator
inflamasi (TNF-ɑ) dan endotoksin yang dihasilkan.41
 29

Di sisi lain, imunosupresi diinduksi oleh pelepasan berbagai sitokin anti-

inflamasi, dan terjadi apoptosis pada sebagian besar limfosit. Limfositopenia pada
keadaan sepsis atau syok sepsis terjadi akibat proses marginasi atau redistribusi sel
limfosit ke dalam sistem limfatik dan proses apoptosis limfosit yang sangat cepat.
Pada keadaan sepsis, proses apoptosis terjadi saat makrofag terstimulasi untuk
melepaskan substansi proapoptosis seperti TNF-α, nitric oxide (NO) dan
glukokortikoid. Kondisi ini akan menekan produksi limfosit. Sepsis juga
menimbulkan deplesi yang besar pada limfosit B dan juga CD4 limfosit T di dalam
organ limfoid sekunder, sehingga menyebabkan penurunan kemampuan untuk
melawan infeksi. Sepsis juga dapat menimbulkan deplesi yang besar pada limfosit
B juga pada CD4 limfosit T dalam organ limfoid sekunder , sehingga menyebabkan
penurunan kemampuan untuk melawan infeksi.Penurunan limfosit pada sepsis
ditemukan bahwa adanya penurunan yang signifikan dari nilai normal sel limfosit
CD4, CD8 dan jumlah total limfosit T diamati pada pasien sepsis, namun penurunan
yang berlangsung lama hanya pada sel CD4 limfosit T ( 3 hari) dan sel Natural
killer (7 hari).42
Pada sepsis oleh bakteri gram positif (terutama disebabkan oleh
Streptococcus pneumoniae dan Staphylococcus aureus), penurunan sel CD4
berlangsung lama, CD8 dan jumlah limfosit T, dan Sel NK , yakni berlangsung
selama 14 hari. Sebaliknya, pasien dengan sepsis karena gram negatif (Neisseria
meningitides, enterobacteriaceae) mencapai perbaikan penuh dalam waktu 3 hari.
Selain itu, pasien dengan sepsis gram negatif menunjukkan peningkatan yang
signifikan dalam limfosit B dan peningkatan jumlah CD3+ dan CD4+ limfosit T,
yang lebih cepat dibandingkan pada pasien dengan sepsis gram positif.
Limfositopenia persisten merupakan salah satu komponen penting pada kondisi
tersebut dan menjadi indikator terjadinya imunosupresi akibat sepsis serta dapat
menjadi faktor prediktor mortalitas pada pasien sepsis.42
Penurunan jumlah limfosit dan peningkatan netrofil akan menyebabkan
peningkatan NLR. Peningkatan NLR secara persisten merupakan tanda terjadinya
proses inflamasi yang berat yang masih berlangsung akibat infeksi. Sebuah studi
menunjukkan bahwa NLR pada fase awal sepsis lebih tinggi dibandingkan kontrol
dengan sensitivitas dan spesifisitas NLR sebagai marker diagnostik sebesar 87,5%
 30

dan 90%. NLR yang tinggi pada awal fase sepsis berhubungan dengan outcome
yang buruk. Penurunan NLR yang signifikan pada fase akhir menunjukan bahwa
penurunan NLR berhubungan dengan survival rate.40
Nilai NLR memiliki hubungan yang signifikan dengan sepsis dan sepsis berat
dibandingkan dengan marker infeksi bakteri konvensional seperti CRP, hitung
leukosit, serum laktat, netrofilia dan limfositopenia saja. Nilai prediktif positif dan
nilai prediktif negatif juga tertinggi para parameter NLR. Nilai NLR terbukti dapat
menjadi marker infeksi yang sederhana dengan kapasitas diskriminasi yang baik
sebagai prediktor bakteremia pada kasus emergensi dengan infeksi dengan berbagai
keuntungan diantaranya murah dan tidak diperlukan pengambilan sampel
tambahan.42

2.2.7 Kerusakan ginjal akibat reaksi inflamasi selama sepsis

Selama terjadi sepsis, infeksi memicu respon host mengaktifkan mekanisme
sistem imun untuk melawan infeksi dan memulihkan cedera jaringan. Damage-
associated molecular patterns (DAMPs) dan pathogen-associated molecular
pattern (PAMPs) dapat dikenal tidak hanya oleh sel-sel imun tubuh tetapi juga sel
epitel dan parenkim, melalui interaksi dengan reseptor, di antaranya Toll-Like
Receptors (TLR), C-type lectin receptors, retinoicacid inducible gene 1-like
receptors, dan nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors.
Keterlibatan reseptor reseptor ini menghasilkan upregulasi transkripsi gen inflamasi
dan sistem imunitas bawaan, menyebabkan pengeluaran sitokin sebagai mediator
proinflamasi. Sitokin-sitokin yang dihasilkan dalam jumlah yang sangat banyak
selama fase awal sepsis ini mengaktifkan leukosit, sel endotel, dan sel epitel, yang
menyebabkan aktivasi leukosit dan platelet, disfungsi mikrovaskular, hipoksia dan
kerusakan jaringan. Mediator proinflamasi mengaktifkan sel-sel endotel dan
meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. Sel-sel endotel aktif meningkatkan
ekpresi adhesi molekul dan melepaskan mediator pro-inflamasi tambahan yang
melepaskan zat serta enzim-enzim yang merusak jaringan, serta memperberat
peradangan lebih lanjut. Leukosit-leukosit dalam aliran darah dapat secara langsung
mengaktifkan sel-sel epitel tubular dengan melepaskan mediator proinflamasi,
DAMPs dan PAMPs melalui mikrosirkulasi peritubulus atau disaring ke dalam
glomerulus, memasuki tubulus proksimal dan berikatan dengan TLR2 dan TLR4,
 31

yang menyebabkan perubahan keadaan metabolik dan fungsional sel-sel epitel

tubulus, menghasilkan stres oksidatif dan menyebabkan kerusakan pada tubulus
ginjal.14
Sepsis menyebabkan perubahan pada makrosirkulasi dan mikrosirkulasi di
seluruh tubuh yang ditandai dengan penurunan resistensi pembuluh darah perifer,
maldistribusi aliran darah ke jaringan, dan gangguan perfusi. Perubahan ini
menyebabkan penurunan densitas kapiler yang signifikan, dan peningkatan
heterogenitas distribusi aliran darah regional di jaringan. Perubahan mikrosirkulasi
yang seperti ini didominasi oleh penurunan pembuluh darah dengan aliran yang
kontinu sehingga dapat menciptakan area hipoperfusi dan hipoksia. Sel-sel endotel
yang mengalami kerusakan akibat respon inflamasi menghasilkan lebih sedikit
vasodilator misalnya nitrit oksida (NO), sehingga menyebabkan vasokontriksi dan
mengganggu aliran darah. Ketidakseimbangan antara vasokonstriktor, vasodilator,
dan stres oksidatif pada tingkat endotel diduga merupakan salah satu penyebab
penting dalam pekembangan GGA pada sepsis. Vasokonstriksi, oklusi kapiler
karena interaksi leukosit dengan sel endotel yang teraktivasi, dan aktivasi sistem
koagulasi menyebabkan kompensasi lokal pada aliran mikrosirkulasi, dan
menyebabkan iskemia regional, sehingga mengganggu fungsi ginjal.14

2.2.8 Peran leukosit pada GGA

Inflamasi dan perekrutan leukosit adalah meditor yang penting selama proses
cedera pada renal. Setelah terjadi kerusakan sel endotelial dan epitelial tubular,
terjadi aktivasi pada sel-sel inflamatori renal, diikuti dengan perekrutan dan
infiltrasi oleh subset leukosit yang berbeda. Pada hakikatnya, semua sel imunitas
terlibat dalam patogenesis GGA. Mayoritas sel invasi seperti neutrofil, monosit,
dan sel dendritik dianggap merusak, sementara itu beberapa subset leukosit lainnya
memiliki efek protektif misal, sel T- regulatory. Beberapa leukosit memiliki sifat
yang berbeda tergantung pada fase proses penyakit. Misalnya, makrofag M1
memulai inflamasi pada fase awal,sedangkan makrofag M2 menunjukkan efek anti-
infalmasi setelah IRI dan memfasilitasi pemulihan renal.27
Inflamasi yang disebabkan oleh sepsis atau non-infeksi (toxin atau iskemia)
dapat menyebabkan GGA. GGA septik disebabkan oleh perlekatan antigen asing
dengan reseptor sel imunitas bawaan dan akan mengaktivasi komponen inflamasi
 32

dan memicu pelepasan sitokin proinfamasi baik lokal maupun sistemik. GGA
aseptik dapat disebabkan oleh nefrotoxin atau IRI pada renal. Invasi patogen selama
sepsis atau kerusakan organ karena selama aseptik mengaktivasi sistem imunitas
bawaan. DAMPs menggambarkan pelepasan komponen intraseluler dari sel
nekrotik. PAMPs merupakan conserved molecular yang yang diekspresikan pada
invasi mikroorganisme. Baik DAMPs maupun PAMPs akan melekat pada Toll-like
receptors, memprovokasi kaskade host spesific selama fase pertahanan awal dari
sistem imunitas bawaan. Kaskade ini meliputi transkripsi pro-IL18 dan proIL1β,
berperan sebagai sinyal awal dalam complex signaling process, yaitu inflamasom.
Inflamasom akan memperkuat aktivasi pro-IL18 dan IL1β.27

2.3 Pendekatan Laboratorium

Penurunan GFR secara mendadak menyebabkan peningkatan konsentrasi
waste product, yang secara umum direpresentasikan oleh urea dan kreatinin di
dalam darah. Level Blood Urea Nitrogen (BUN) berkorelasi dengan gejala, dimana
manifestasi uremik akan muncul saat BUN diatas 100 mg/dl.Kreatinin
dimetabolisme dari creatine, yang dilepaskan dari otot skeletal dengan laju yang
konstan dan diekskresikan oleh filtrasi glomerulus. Oleh karena ini, ketiadaan
filtrasi glomerulus akan meningkatkan serum kreatinin 1-2 mg/dl/hari. Peran
kreatinin sebagai marker fungsi ginjal terbatas karena konsentrasi serum akan
meningkat 24-36 jam setelah kerusakan ginjal.43
Penanda biologis (biomarker) GGA dapat merupakan komponen dari serum
atau urin. Penanda biologis yang ideal untuk GGA harus terjangkau, cepat dan
mudah untuk mengukur, tepat dan akurat, dan dapat menentukan tingkat keparahan
disfungsi, khusus untuk ginjal, meningkat ditahap awal disfungsi, dengan
sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi. Cystatin C merupakan cysteine protease
inhibitor yang dilepaskan ke aliran darah dari semua sel berinti. Cystatin C akan
difiltrasi oleh glomerulus dan direabsorbsi dan dikatabolisme oleh sel epitelial
tubular proksimal, sehingga tidak ada cystatin C yang muncul pada urin. Cystatin
C merupakan marker GFR yang reliabel. Banyak studi menunjukkan cystatin C
menjadi prediktor laju filtrasi glomerulus yang lebih baik dibandingkan kreatinin.
Beberapa penelitian yang dilakukan menunjukkan bahwa cystatin C serum
mendiagnosa GGA lebih cepat dan lebih baik daripada kreatinin serum. Beberapa
 33

biomarker lain diteliti untuk digunakan sebagai marker diagnostik GGA, seperti
kidney injury molecule-1 (KIM-1), Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin
(NGAL), interleukin 18 (IL-18), liver fatty acid binding protein (L-FABP) dan ɑ-
dan π-glutathione-S-transferase (GST).43
Penyebab GGA harus dapat ditentukan secepat mungkin dan stratifikasi
risiko pasien terhadap berdasarkan pajanan dan kerentanannya. Konsensus KDIGO
merekomendasikan beberapa langkah saat GGA telah diidentifikasi seperti
menghentikan semua agen nefrotoksik jika memungkinkan, koreksi hipovolemia,
monitoring fungsi hemodinamik, serum kreatinin dan urin outoput. Pada pasien
dengan GGA yang berat, RRT merupakan salah satu manajemen suportif.14
Mortalitas pasien GGA di ICU sangat tinggi. Hal ini berhubungan dengan
tingginya kebutuhan dialisis. Angka kematian pasien dialisis dengan GGA yang
berat dan kegagalan multi organ mencapai 80%. Level kreatinin dan urea yang
tinggi bersamaan dengan penggunaan ventilasi mekanik yang invasif selama
perawatan ICU menjadi faktor risiko independen terhadap kejadian GGA. Lebih
spesifik, faktor resiko untuk dialisis pada pasien GGA adalah adanya morbiditas,
kebutuhan ventilasi mekanik, sepsis selama perawatan, nilai GCS yang rendah,
tingginya APACHE II dan skor SOFA serta lamanya perawatan di ICU.14
Studi terbaru menunjukkan bahwa NLR berhubungan dengan fungsi ginjal
dan perkembangan GGA dengan septik, dan juga dapat digunakan sebagai
prediktor pada pasien yang menjalani hemodialisis dan dialisis peritoneal. NLR
juga berhubungan signifikan dengan lama rawatan di ICU dan mortalitas pada
pasien dengan GGA denganseptik. Studi ini menunjukkan nilai NLR pada pasien
GGAsecara signifikan lebih tinggi dibandingkan pasien Non GGA yang dirawat di
ICU (p<0.001) dengan kesimpulan bahwa NLR dapat digunakan sebagai prediktor
independen terhadap GGA dengan septik (OR=1.047, p=0.026) dengan cut-off
point 17,11 (sensitifitas 62,1% dan spesifisitas 68,9%). NLR lebih unggul di
dibandingakan C-reactive protein (CRP) sebagai prediktor kejadian GGA pada
pasien sepsis berat.28, 44
Peningkatan NLR juga ditemukan pada pasien GGA pasca pembedahan
abdomen yang dirawat di ICU dengan cut-off>4.86 (p<0.001). Pelepasan
endotoksin dari iskemia saluran cerna, gangguan perfusi viseral dan endotoksemia
 34

portal akan mengaktivasi respon pro-inflamasi selama pembedahan. Hal ini

menyebabkan cedera endotelial, vasokonstriksi dan penumpukan leukosit pada
mikrovaskular. Studi ini juga menyatakan bahwa NLR merupakan prediktor
independen terhadap mortalitas.45 Hal yang sama didapatkan pada pasien yang
menjalani pembedahan kardiovaskular, dimana peningkatan NLR segera setelah
pembedahan memiliki risiko yang lebih tinggi terhadap GGA dan angka mortalitas
dalam 1 tahun.46
 35

2.4 Kerangka Teori

Faktor patogen GGA Faktor Host
 Load  Lingkungan
 Virulensi  Genetik
 Patogen  Umur
associated  Penyakit komorbid
molecular  Obat-obatan
 Sepsis Respon Proinflamasi
 Aktivasi Leukosit
 Aktivasi komplemen Apoptosis sel imun
 Aktivasi koagulasi
 Necrotic Cell Death
Compensatory Hiperaktif Apoptosis
antiinflammatory Neutrofil Limfosit
response syndrome
Respon Antiinflamasi
 Neuroendocrine
regulation
 Impaired function of
immune cell Peningkatan Rasio Neutrofil
 Inhibition of Limfosit
proinlamatory gene (NLR)
transkription

Hipoperfusi jaringan
 Peningkatan koagulasi
 Penurunan antikoagulasi Penurunan oksigenasi
jaringan

Disfungsi organ
Gangguan fungsi barrier
pembuluh darah

Parameter yang diteliti Kematian

 36

BAB III
KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS

3.1 Kerangka konsep penelitian

Merujuk dari berbagai teori yang telah disajikan, peneliti menggambarkan
kerangka konsep penelitian sebagai berikut:

GGA NLR KEMATIAN

Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian

Keterangan :
Subjek Penelitian

Variabel yang dinilai (variabel independen/bebas)

Variabel yang dinilai (variabel dependen/terikat)

3.2 Hipotesis
1. Kadar NLR serum berkorelasi positif terhadap angka kematian di ruang rawat
inap penyakit dalam RSUDZA.
2. Penilaian kadar NLR berkorelasi kuat terhadap angka kematian di ruang
rawat inap penyakit dalam RSUDZA.
 37

3.3 Definisi Operasional

No Variabel Definisi Alat ukur Metode ukur Hasil ukur Skala ukur

1. Nilai NLR Pengukuran nilai NLR penanda inflamasi Laboratorium Secara immunofloresensi Perbandingan nilai Rasio
subklinis dengan cara membagi dari total dengan metode enzyme neutrofil dengan
jumlah absolut Neutrofil dengan jumlah linked immunosorbant assay limfosit
absolut limfosit rawatan bangsal ilmu (ELISA) dengan teknik
penyakit dalam di Rumah Sakit Umum Double Antibody Sandwich
Zainoel Abidin.
2. Gagal Ginjal Diagnosa yang ditegakkan berdasarkan Laboratorium Enzimatik Diagnosis GGA Ordinal
Akut Kriteria KDIGO
3 Luaran Kondisi berupa status hidup pasien selama Observasi Melakukan pengamatan Hidup Nominal
perawatan di rumah sakit terhadap diagnosis selama pasien dirawat Meninggal
suatu penyakit rumah sakit hingga 3 bulan
 38

BAB IV
METODE PENELITIAN

4.1 Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian observasional survei dengan rancangan
kohort prospektif. Penelitian kohort prospektif didefinisikan sebagai penelitian
yang dilakukan pada kelompok individu dengan melakukan follow up di masa yang
akan datang pada periode waktu tertentu. Subjek dalam penelitian ini akan di follow
up selama 3 bulan untuk selanjutnya dinilai luarannya.

4.2 Waktu dan Tempat Penelitian

Penelitian ini dimulai pada bulan September sampai dengan November 2019,
Penelitian dilakukan di ruang rawat Penyakit Dalam Rumah Sakit Umum Daerah
dr. Zainoel Abidin (RSUDZA) Banda Aceh dengan persetujuan Komisi Etik
Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala. Pengambilan dan
pemeriksaan penunjang dilakukan di RSUDZA Banda Aceh.
4.3 Populasi dan Subjek Penelitian
4.3.1 Populasi Penelitian
Populasi penelitian ini dibedakan menjadi dua yakni populasi target dan
populasi terjangkau. Populasi target penelitian ini adalah penderita Gagal Ginjal
Akut di Provinsi Aceh, sedangkan populasi terjangkau adalah penderita GGA yang
mendapatkan perawatan ruang rawat inap Penyakit Dalam RSUDZA Banda Aceh.
4.3.2 Subjek Penelitian
Subjek penelitian ini adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria
inklusi dan eksklusi penelitian.
4.3.3 Kriteria Inklusi Penelitian
Subjek dipilih menjadi subjek penelitian berdasarkan kriteria inklusi
berikut:
1. Berusia ≥ 18 tahun .
2. Didiagnosis GGA yang dibuktikan dengan kriteria KDIGO.
 39

4.3.4 Kriteria Eksklusi Penelitian

Subjek tidak dipilih menjadi subjek penelitian berdasarkan kriteria eksklusi
berikut:
1. Pasien GGA yang mengalami perubahan diagnosa GGK dalam 3 bulan
observasi.
2. Pasien dengan diagnosa GGA disertai penyakit malignansi, gangguan
hematologi dan gangguan autoimun.
4.3.5 Jumlah Subjek Penelitian
Penentuan besarnya jumlah sampel pada penelitian ini dihitung berdasarkan
rumus Slovin dibawah ini.
𝑁
𝑛=
1 + 𝑁𝑒 2
Keterangan:
n : Jumlah sampel
N : Populasi
e : Batas toleransi kesealahan (5%)
Insidensi GGA di Rumah Sakit Umum daerah dr. Zainoel Abidin periode Januari
2018 hingga April 2019 adalah berjumlah 72 orang, maka jumlah sampel penelitian
ini adalah:

72
𝑛=
1 + 72(0,05)2

𝑛 = 61 Orang

4.4 Prosedur Penelitian

1. Pelaksanaan Penelitian dimulai dengan survei data awal terkait jumlah
pasien jumlah penderita GGA diruang rawat inap ilmu penyakit dalam
RSUDZA Banda Aceh. Setelah peneliti mendapat persetujuan etik untuk
melakukan penelitian, subjek yang memenuhi kriteria akan dikumpulkan
hingga mencapai batas minimal jumlah subjek penelitian.
2. Subjek dengan kecurigaan menderita GGA akan dievaluasi terkait
diagnosisnya dengan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan
penunjang. Pasien akan dinilai produksi urinnya setiap jam secara manual
 40

menggunakan kateter yang dihubungkan dengan kantong urin dan

dilakukan pencatatan setiap jam. Selanjutnya fungsi ginjal pasien juga
akan dinilai dengan melakukan pemeriksaan kadar NLR dan kreatinin
serum dengan prosedur sebagai berikut: Pasien dalam kondisi berbaring.

o Spesimen diambil dari vena mediana cubiti dengan terlebih dahulu

dilakukan tindakan antiseptik dengan alkohol 70% dan dibiarkan
kering.
o Spesimen darah kemudian diambilsebanyak 5 cc menggunakan
dissposible syringe 5 cc dan dimasukkan ke dalam vacutainer
untuk pemeriksaan darah rutin dan kimia darah.
o Spesimen disimpan pada suhu ruangan dan dikirim ke instalasi
laboratorium terpadu RSUDZA.
o Sebelum spesimen dimasukkan kedalam alat (Secara
immunofloresensi dengan metode enzyme linked immunosorbant
assay (ELISA) dengan teknik Double Antibody Sandwich),
dilakukan proses masukan data dan setting model analisis pada
alat.
o Selanjutnya, tutup vacutainer spesimen yang telah disiapkan
dibuka dan dimasukkan kebawah probe alat dan biarkan kemudian
alat melakukan analisis.
3. Setelah tahapan diagnosis dilakukan, pasien dengan GGA akan
dikelompokkan menjadi 3 stadium menggunakan kriteria yang tercantum
pada definisi operasional. Selanjutnya luaran berupa status hidup atau
meninggal akan dievaluasi selama pasien mendapat perawatan dalam kurun
waktu 3 bulan dengan pemberian terapi standar.
4. Setelah seluruh data terkumpul, peneliti akan melakukan pengolahan dan
analisis data guna menyusun laporan hasil penelitian

4.5 Pengolahan Data

Data yang diperoleh dalam penelitian akan diolah dengan langkah-langkah
sebagai berikut:
 41

a. Editing, yaitu mengoreksi kesalahan-kesalahan dalam pengambilan data,

pada tahap ini data yang telah dikumpulkan dilakukan pengecekan ulang.
b. Coding, yaitu pengkodean data yang dilakukan penulis terhadap data yang
telah diambil.
c. Tabulating, yaitu menyusun data dengan mengorganisir data sesuai variabel
yang diteliti.
d. Cleaning, yaitu evaluasi untuk menghindari kesalahan dalam mengolah data.

4.6 Analisis Data

Data penelitian ini akan disajikan menggunakan tabel dan grafik. Korelasi
antara NLR dan kematian pada pasien GGA akan dianalisis menggunakan uji Eta
dengan tingkat kepercayaan 95% menggunakan aplikasi SPSS versi 24. Kekuatan
korelasi antar variabel akan dinilai koefisien korelasi (nilai r) sebagai berikut:

Table 4.1 Interpretasi koefisien korelasi

No Nilai Koefisien Korelasi Interpretasi
1 0 - <0,2 Sangat lemah
2 0,2 - <0,4 Lemah
3 0,4 - <0,6 Sedang
4 0,6 - <0,8 Kuat
5 0,8 – 1 Sangat Kuat

Selain menilai korelasi antara NLR dan Luaran pasien dengan GGA,
peneliti juga akan menilai resiko relatif. Resiko relatif adalah istilah statistik yang
menggambarkan risiko terjadinya peristiwa tertentu pada satu kelompok
dibandingkan pada kelompok lain. Penilaian resiko relatif dinilai menggunakan
tabel 2 x 2 berikut:
 42

Tabel 4.2 Tabel Dummy penelitian uji diagnostik

Luaran
Total
Meninggal Hidup
Meningkat A B A+B
NLR
Normal C D C+D
Total A+C B+D A+B+C+D

𝐴/𝐴+𝐵
Resiko relatif =
𝐶/𝐶+𝐷
 Jika angka risiko relatif = 1, maka tidak ada perbedaan risiko antara kedua
kelompok.
 Jika angka risiko relatif < 1, berarti kelompok yang kelompok yang memiliki NLR
tinggi lebih kecil resikonya untuk meninggal dibandingkan yang memiliki NLR
normal.
 Jika angka risiko relatif > 1, berarti kelompok yang kelompok yang memiliki NLR
tinggi lebih besar resikonya untuk meninggal dibandingkan yang memiliki NLR
normal.

4.7 Alur Penelitian

Subjek Penelitian Kriteria Ekslusi

Kriteria Inklusi

Penilaian kadar NLR

Luaran Pasien

Hidup Meninggal

Tabulasi dan Analisis Data

 43

4.8 Jadwal Penelitian

No Uraian Mei Agustus September Desember Maret
s/d 2019 s/d 2019 s/d s/d April
Juni November Januari 2020
2019 2019 2020

1 Persiapan proposal X
2 Sidang Proposal X
3 Pengumpulan data X
4 Analisa data X
5 Seminar hasil X

4.9 Personalia
1. Peneliti utama : dr.Radit Nouval
NIM : 1507601020003
2. Pembimbing I : Prof.Dr.dr.Maimun Syukri., SpPD.,KGH.,FINASIM
NIP : 19611225 199002 1 001
3. Pembimbing II : dr. Abdullah, Sp.PD., KGH., FINASIM
NIP : 19620206 198910 1 001
4. Peneliti Pembantu : Peserta PPDS Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala yang bertugas di ruang
rawat inap Penyakit Dalam RSUDZA Banda Aceh.

4.10 Perkiraan biaya penelitian

No Uraian Kegiatan Besar Biaya
1 Pengadaan literatur Rp. 1.000.000,-
2 Seminar proposal Rp. 1.500.000,-
3 Pengolahan dan analisa data Rp. 2.000.000,-
4 Penulisan laporan Rp. 2.000.000,-
5 Seminar hasil Rp. 1.500.000,-
6 Perbaikan dan pengadaan tulisan Rp. 1.000.000,-
7 Pemeriksaan penunjang Rp. 2.000.000,-
8 Biaya tak terduga Rp. 2.000.000,-
Jumlah Rp. 13.000.000,-

4.11 Sumber Biaya

Peneliti.
 44

DAFTAR PUSTAKA

1. Bellomo R, Ronco C, Mehta RL, Asfar P, Boisramé-Helms J, Darmon M, et

al. Acute kidney injury in the ICU: from injury to recovery: reports from the
5th Paris International Conference. Annals of intensive care. 2017;7(1):49.
2. Hoste EA. Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients.
Critical care nephrology: Elsevier; 2019. p. 81-5. e2.
3. Yang Y, Song M, Liu Y, Liu H, Sun L, Peng Y, et al. Renoprotective
approaches and strategies in acute kidney injury. Pharmacology &
therapeutics. 2016;163:58-73.
4. Ostermann M, Joannidis M. Acute kidney injury 2016: diagnosis and
diagnostic workup. Critical Care. 2016;20(1):299.
5. Thomas ME, Blaine C, Dawnay A, Devonald MA, Ftouh S, Laing C, et al. The
definition of acute kidney injury and its use in practice. Kidney international.
2015;87(1):62-73.
6. KDIGO. Kidney International Supplement. Off J Int Soc Nephrol 2017;7(1).
7. Stucker F, Ponte B, De la Fuente V, Alves C, Rutschmann O, Carballo S, et al.
Risk factors for community-acquired acute kidney injury in patients with and
without chronic kidney injury and impact of its initial management on
prognosis: a prospective observational study. BMC nephrology.
2017;18(1):380.
8. Kellum JA, Lameire N. Diagnosis, evaluation, and management of acute
kidney injury: a KDIGO summary (Part 1). Critical care. 2013;17(1):204.
9. Gaião SM, Paiva JAOdC. Biomarkers of renal recovery after acute kidney
injury. Revista Brasileira de terapia intensiva. 2017;29(3):373-81.
10. Harty J. Prevention and management of acute kidney injury. The Ulster
medical journal. 2014;83(3):149.
11. Selby NM, Fluck RJ, Kolhe NV, Taal MW. International criteria for acute
kidney injury: advantages and remaining challenges. PLoS medicine.
2016;13(9):e1002122.
12. Joannidis M, Druml W, Forni LG, Groeneveld AJ, Honore P, Hoste E, et al.
Prevention of acute kidney injury and protection of renal function in the
intensive care unit: update 2017. Intensive care medicine. 2017;43(6):730-49.
13. Balqis LF, Noormartany N, Gondodiputro RS, Rita C. Validitas Kidney Injury
Molecule-1 Urin Metode Mikro Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
Sebagai Penanda Dini Gangguan Ginjal Akut pada Sepsis. Majalah Kedokteran
Bandung. 2016;48(1):19-25.
 45

14. Flood L, Nichol A. Acute kidney injury and the critically ill. Anaesthesia &
Intensive Care Medicine. 2018;19(3):113-8.
15. Amelia P, Lubis M, Trisnawati Y. Gangguan ginjal akut pada keadaan kritis.
Majalah Kedokteran Nusantara The Journal Of Medical School. 2014;47(2).
16. Hertzberg D, Rydén L, Pickering JW, Sartipy U, Holzmann MJ. Acute kidney
injury—an overview of diagnostic methods and clinical management. Clinical
kidney journal. 2017;10(3):323-31.
17. Awdishu L, Wu S. Acute Kidney Injury. CCSAP; 2017.
18. Duthie FA, Hughes J. Management of Acute Kidney Injury: Advice for the
Acute Receiving Unit. Scottish Universities Medical Journal. 2014;3(2).
19. Dennen P, Douglas IS, Anderson R. Acute kidney injury in the intensive care
unit: an update and primer for the intensivist. Critical care medicine.
2010;38(1):261-75.
20. Verdiansyah. Pemeriksaan Fungsi Ginjal. CDK. 2016;43(2):149-51.
21. Makris K, Spanou L. Acute kidney injury: diagnostic approaches and
controversies. The Clinical Biochemist Reviews. 2016;37(4):153.
22. Utami R. Angka Kejadian Acute Kidney Injury Berdasarkan Kriteria Akin di
Ruang Icu di RSU Dr. soedarso Tahun 2013. Jurnal Mahasiswa PSPD FK
Universitas Tanjungpura. 2015;3(1).
23. Melyda. Diagnosis dan Tatalaksana Acute Kidney Injury (AKI) pada Syok
Septik. CKD. 2017;44(12):908-9.
24. Ftouh S, Lewington A. Prevention, detection and management of acute kidney
injury: concise guideline. Clinical Medicine. 2014;14(1):61-5.
25. Suardana IK, Kandarini Y, Suwitra K. Korelasi stadium acute kidney injury
dengan kadar fosfat serum. Medicina. 2016;47(3):17.
26. Nazar CMJ, Bashir F, Izhar S, Anderson J. Overview of management of acute
renal failure and its evaluation; a case analysis. Journal of
nephropharmacology. 2015;4(1):17-21.
27. Singbartl K, Formeck CL, Kellum JA, editors. Kidney-immune system
crosstalk in AKI. Seminars in nephrology; 2019: Elsevier.
28. Bu X, Zhang L, Chen P, Wu X. Relation of neutrophil-to-lymphocyte ratio to
acute kidney injury in patients with sepsis and septic shock: A retrospective
study. International immunopharmacology. 2019;70:372-7.
29. Alfeilat MA, Slotki I, Shavit L. Single emergency room measurement of
neutrophil/lymphocyte ratio for early detection of acute kidney injury (AKI).
Internal and emergency medicine. 2018;13(5):717-25.
 46

30. Kilic D, Kip T, Berktas M, Asli K, Fehmi A. Bedside Alarmin: Neutrophil-to-

Lymphocyte Ratio in Acute Kidney Injury. J Nephrol Ther. 2016;6(251):2161-
0959.1000251.
31. Dong C-H, Wang Z-M, Chen S-Y. Neutrophil to lymphocyte ratio predict
mortality and major adverse cardiac events in acute coronary syndrome: a
systematic review and meta-analysis. Clinical biochemistry. 2018;52:131-6.
32. Isaac V, Wu C-Y, Huang C-T, Baune BT, Tseng C-L, McLachlan CS. Elevated
neutrophil to lymphocyte ratio predicts mortality in medical inpatients with
multiple chronic conditions. Medicine. 2016;95(23).
33. Aktas G, Sit M, Dikbas O, Erkol H, Altinordu R, Erkus E, et al. Elevated
neutrophil-to-lymphocyte ratio in the diagnosis of Hashimoto's thyroiditis.
Revista da Associação Médica Brasileira. 2017;63(12):1065-8.
34. Oehadian A, Suryadinata H, Dewi S, Pramudyo R, Alisjahbana B. The role of
neutrophyl lymphocyte count ratio as an inflammatory marker in systemic
lupus erythematosus. Acta Med Indones. 2013;45(3):170-4.
35. Azab B, Daoud J, Naeem FB, Nasr R, Ross J, Ghimire P, et al. Neutrophil-to-
lymphocyte ratio as a predictor of worsening renal function in diabetic patients
(3-year follow-up study). Renal failure. 2012;34(5):571-6.
36. Misumida N, Kobayashi A, Kanei Y. Racial differences in the neutrophil-to-
lymphocyte ratio in patients with non-ST-segment elevation myocardial
infarction. Coronary artery disease. 2015;26(5):381-5.
37. Rimando J, Campbell J, Kim JH, Tang S-C, Kim S. The pretreatment
neutrophil/lymphocyte ratio is associated with all-cause mortality in black and
white patients with non-metastatic breast cancer. Frontiers in oncology.
2016;6:81.
38. Lee JS, Kim NY, Na SH, Youn YH, Shin CS. Reference values of neutrophil-
lymphocyte ratio, lymphocyte-monocyte ratio, platelet-lymphocyte ratio, and
mean platelet volume in healthy adults in South Korea. Medicine. 2018;97(26).
39. Li X, Ji Y, Kang J, Fang N. Association between blood neutrophil-to-
lymphocyte ratio and severity of coronary artery disease: Evidence from 17
observational studies involving 7017 cases. Medicine. 2018;97(39).
40. Kaushik R, Gupta M, Sharma M, Jash D, Jain N, Sinha N, et al. Diagnostic and
prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in early and late phase of
sepsis. Indian journal of critical care medicine: peer-reviewed, official
publication of Indian Society of Critical Care Medicine. 2018;22(9):660.
41. Hwang S, Shin T, Jo I, Jeon K, Suh G, Lee T. Neutrophil-to-lymphocyte ratio
as a prognostic marker in critically-ill septic patients. . Am J Emerg Med.
2017;35(2):234-9.
 47

42. Ljungström L, Pernestig A, Jacobsson G, Andersson R, Usener B, DTilevik.

Diagnostic accuracy of procalcitonin, neutrophil-lymphocyte count ratio, C-
reactive protein, and lactate in patients with suspected bacterial sepsis. . PLoS
One. 2017;12(7):1-17.
43. Zaragosa J, Renteria F. Acute Kidney Injury in the Intensive Care Unit Chapter.
Clin Nephrotoxins 2017;29–41 2017;29:41.
44. Yilmaz H, Cakmak M, Inan O, Darcin T, Akcay A. Can neutrophil-lymphocyte
ratio be independent risk factor for predicting acute kidney injury in patients
with severe sepsis? . Ren Fail. 2015;37(2):225-9.
45. Gameiro J, Fonseca J, Dias J, Milho J, Rosa R, Jorge S. Neutrophil, lymphocyte
and platelet ratio as a predictor of postoperative acute kidney injury in major
abdominal surgery. BMC Nephrol. BMC Nephrol. 2018;19(1):320.
46. Kim W, Park J, Ok S, Shin I, Sohn J. Association Between the
Neutrophil/Lymphocyte Ratio and Acute Kidney Injury After Cardiovascular
Surgery. Medicine. 2015;94(43):e1867.