Von Willebrand Disease

A. DEFINISI
Von Willebrand Disease (vWD) merupakan suatu kelainan hemoragik yang
umum, diturunkan secara genetika dan klinis yang disebabkan oleh defisiensi atau
disfungsi protein, yaitu faktor von Willebrand (von Willebrand Factor/ vWF). Interaksi
vWF yang rusak antara trombosit dan dinding pembuluh darah mengakibatkan
rusaknya hemostasis primer (Pollak, 2018).
Penyakit von Willebrand diturunkan sebagai kelainan autosomal yang dominan.
Orang dengan penyakit von Willebrand, mempunyai cacat gabungan pada fungsi
trombosit dan pembekuan, tetapi pada sebagian besar kasus hanya cacat trombosit yang
menimbulkan gejala klinis (Kumar dkk, 2015).

B. ETIOPATOGENESIS
Penelitian sejauh ini menyatakan penyakit von Willebrand tidak memiliki
daerah-daerah ataupun kelompok etnis tertentu yang cukup banyak kasus ini terjadi,
dan peluangnya terjadi kepada kedua jenis kelamin sebenarnya merata, namun sejauh
ini didapatkan data dari angka kasus ini terjadi adalah perbandingan 2:1 untuk
perempuan dan laki laki. Penyakit von Willebrand 1 adalah varian penyakit yang paling
banyak terjadi(80%).
Protein vWF dikode oleh gen pada lengan pendek kromosom 12. Gen vWF
diekspresikan secara eksklusif dan disintesis pada sel endotel pembuluh darah dan
megakariosit (bakal sel trombosit). vWF memiliki Domain D1, D2, D’ dan D3 terlibat
proses pembentukan multimer.
Perjalanan penyakit ini sampai sekarang masih cukup sulit untuk dijelaskan, hal
ini karena kompleksnya protein dan gen gen pembentuk Faktor von Willebrand(FVW)
sehingga karakteristik yang timbul pada satu garis keluarga carrier vWD dan keluarga
lainnya bisa saja berbeda, dari sekian banyak tipe vWD yang ada dan masing masing
patogenesis mutasi protein yang berbeda, dapat ditelusuri adanya pola kelainan yang
sama, yakni adanya keterlibatan kelainan antara prokoagulan (VIII : C), aktivitas
antigenik (vWF : Ag), dan aktivitas faktor von Willebrand (vWF : activity yang disebut
VIII : vWF)
 1. Penyakit von willebrand tipe 1 sampai sekarang masih belum diketahui molekul
apa yang bertanggung jawab menyebabkan terjadinya mutasi, namun tipe 1
lebih jarang terjadi pada orang dengan golongan darah O, walau masih belum
ditemukan apa hubungannya, suatu protein bernama 6 novel loci berpengaruh
pada level plasma dari vWF dan FVIII sehingga menjadi awal mulai dari
kejadian tipe 1. Tingginya kadar vWF dan FVIII di dalam plasma
mengindikasikan banyaknya vWF dan FVIII tidak dapat berikatan. Disini
kekurangan vWF terjadi secara parsial.
2. Penyakit von Willebrand tipe 2 menunjukkan karakteristik seperti rendahnya
antigen vWF dan kofaktor ristoketin, walau begitu sebenarnya tipe 2 ini masih
bisa dipecah lagi menjadi tipe A, B, M dan N. pada tipe 2 merupakan penyakit
herediter autosomal dominan. Penentuan subtype ini didasari pada gen yang
mengalami mutasi, pada subtype A, terjadi kelainan pada domain vWF A2 yang
bertanggungjawab atas pembentukan sel menjadi multimer, karena terjadi
gangguan ini maka sel tidak berbentuk multimer dan tak dapat diikat oleh FVIII
ataupun trombosit. Pada subtype 2B terjadi peningkatan ikatan antar Multimer
vWF dan Trombosit GP Ib yang disebabkan oleh hilangnya trombosit dan vWF
di sirkulas dan peningkatan justru ini justru membuat penurunan fungsi vWF,
sehingga terlihat pada klinis pasien menjadi trombositopenia, selain itu juga
ditemukan tanda seperti berkurangnya pengikatan kolagen. Pada subtype M
justru terjadi sebaliknya dari suptipe 2B dimana justru tak ada pengikatan antar
Trombosit GP ib dan vWF dan mengakibatkan terganggunya proses adesi
Trombosit ketika terjadi perlukaan dan subtype ini sulit dibedakan dengan tipe
1 karena karena distribusi multimer sama sama normal, mutasi pada subtype M
terjadi pada gen A1 vWF. Pada subtype 2n mutasi juga terjadi di domain D
terutama D3. Sehingga mempengaruhi pembentukan multimer dan pengikatan
FVIII.
3. vWD tipe 3 diwariskan secara otosomal resesif, dengan penyebab delesi gen
yang luas atau parsial dan merupakan tipe yang paling jarang terjadi, pasien
dengan tipe 3 biasanya memiliki perdarahan dari kulit, bahkan mukosa, dan bisa
juga dari persendian (karenan kekurangan Faktor VII), delesi gen yang meluas
ini mengakibatkan hampir berkurangnya seluruh vWF secara komplit.

Tipe VWF Kejadian Khas

1
 tipe 1 defisiensi vWF Parsial
tipe 2A penurunan fungsi akibat tak ada multimer besar vWF
Tipe 2B penurunan fungsi akibat peningkatan afinitas pada trombosit GP ib
Tipe 2M penurunan fungsi namun tak berkaitan dengan multimer
Tipe 2N penurunan afinitas pada FVIII
Tipe 3 defisiensi vWF lengkap

C. GEJALA KLINIS
Beberapa gejala yang ditimbulkan antara lain
 Pendarahan gusi (teutama pada saat pencabutan gigi)
 Hematuri
 Epistaksis
 Pendarahan saluran kemih (ditandai dengan ditemukannnya darah dalam urin)
 Darah dalam feses
 Mudah memar
 Menoragi (lebih sering terlihat gejalanya pada 70% wanita)
 Pada saat menstruasi, bisa sampai mengganti pembalut lebih dari sekali dalam
kurun waktu satu jam

D. PEMERIKSAAN PENUNJANG
Hasil pemeriksaan laboratorium pada penyakit von Willbrand merupakan
kombinasi dari pemanjangan Bleeding Time, penurunan kadar faktor von Willbrand,
penurunan aktivitas faktor VIII. Pemanjangan Bleeding Time atau waktu pendarahan
membantu dalam diagnosis tetapi memiliki beberapa kelemahan seperti sensivitas
relatif rendah untuk penyakit von Willbrand, pemeriksaan tergantung pemeriksa,
kurang nyaman bagi pasien, dan sensivitas 65,5 %. Metode Ivy lebih sensitif daripada
metode Duke. Waktu pendarahan memanjang bila diatas 8.5 menit. Pemanjangan
waktu pendarahan terjadi karena defisiensi faktor von Willebrand yang bertugas
membantu trombosit melekat pada pembuluh darah dan antara sesamanya, yang
diperlukan untuk pembekuan darah yang normal.

2
 Pengukuran antigen (faktor von Willbrand yang menjadi antigen dalam tubuh)
biasanya diukur dengan uji enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA), tetapi
sekarang bayak orang yang sudah beralih pada uji lateks immunoassay (LIA) karena
lebih cepat dan mudah. Nilai normal biasanya antara 50 dan 200 IU / dL dan dianggap
rendah bila kurang dari 50 IU / dL, tetapi pada pedoman nasional dan internasional
menyarankan bahwa hanya level kurang dari 30 IU / dL yang harus dianggap sebagai
diagnostik penyakit von Willbrand. Faktor von Willbrand berkurang menunjukkan
adanya penyakit von Willebrand.
Pemeriksaan faktor VIII untuk diagnosis subtipe dari penyakit von Willbrand.
Kadar FVIII: C plasma sangat rendah (1–5%) pada penderita vWD tipe 3. Pada
penderita vWD tipe 1 atau tipe 2, Faktor VIII dapat menurun hingga normal. Kadar
FVIII:C dapat diperiksa dengan metode FVIII:C satu tahap (one-stage FVIII activity
assay). Pemeriksaan ini bertujuan untuk mengukur kadar faktor VIII. Faktor VII
berfungsi dalam profaktor glikoprotein yang sangat penting dalam koagulasi darah.
Rentang normal FVIII:C adalah 0,5–2,0 IU/ml.

3
E. TERAPI
Terapi Penyakit ini umumnya terbagi atas:

1. Terapi Desmopresin
Terapi dengan desmopresin atau dDAVP (1-desamino-8-D-argine
vasopressin) adalah yang paling sering digunakan. Terapi ini terutama digunakan
pada penderita tipe 1. DAVP adalah suatu agen sintetik yang dapat dengan cepat
meningkatkan kadar vWF dan F VIII dalam darah. Kerjanya melalui pelepasan
vWF dari tempat penyimpanannya. Pada tipe 2 A, F VIII akan meningkat segera
setelah pemberian DVAP akan tetapi masa perdarahan belum tentu menjadi
normal.
2. Terapi Transfusi Komponen
Terapi pengganti VWF dapat menggunakan Humate-P atau Alphanate
Solvent Detergent/ Heat Treated (SD/HT). Kedua pengganti tersebut merupakan
protein dari unsur biologis atau rekayasa genetika. Protein tersebut dapat
menggantikan fungsi vWF pada tubuh.
Terapi ini merupakan pengobatan pilihan terutama bagi penderita yang tidak
berespons terhadap pemberian desmopresin. Pada penderita tipe 3 dengan multipel

4
 transfusi, dapat terjadi pembentukan alo antibodi, sehingga menyebabkan transfusi
berikutnya menjadi tidak efektif.
Protein pengganti ini tidaklah identik dengan vWF, jadi penderita tidak
boleh menggunakannya secara bergantian. Humate-P akan diberikan pada
penderita tipe 2, penderita yang tidak dapat mentoleransi DDAVP dan kasus yang
parah. Efek samping bisa terjadi berupa sesak dada, ruam, dan bengkak.
3. Terapi obat
Obat asam traneksamat dan aminokaproat dapat membantu menstabilkan
penggumpalan trombosit. Obat ini akan diberikan pada orang yang akan menjalani
operasi besar. Obat ini juga dapat digunakan pada penderita penyakit von
Willebrand tipe satu. Efek samping yang bisa terjadi berupa mual, muntah, dan
komplikasi gumpalan.
Penderita penyakit von Willebrand tipe berapa pun sebaiknya menghindari
obat-obatan yang dapat meningkatkan risiko perdarahan dan komplikasinya.
Contohnya aspirin dan NSAID seperti ibuprofen dan naproxen.

DAFTAR PUSTAKA
1. Castaman, G. Linari, S. (2017). Diagnosis and Treatment of von Willebrand Disease and
Rare Bleeding Disorders. Journal of Clinical Medicine
2. Chriastopher, J & Joorge D. 2018. Pediatric Clinic of North America: Benign Hematologic
Disorder in Children. Elsevier, vol 65, no 3, hh 527-54
3. Kumar,Vinay dkk. 2015. Buku Ajar Patologi Robbins. Singapore: Elsevier
4. S. Polak, Eleanor. 2018. von Willebrand Disease. Diakses dari
https://emedicine.medscape.com/article/206996-overview

5
5. Sindunata, R & Probohoesodo M. 2006. FAKTOR PATOGENESIS DAN DIAGNOSIS
PENYAKIT von Willebrand. Indonesian Journal of Clinical Pathology and Medical
Laboratory, Vol. 13, No. 1, hh 23-30
6. Siti S, Idrus A, dkk 2014. Buku Ajar Penyakit Dalam. Ed 6, Jakarta : Fakultas Kedokteran
Indonesia