Referat Hematologi

Juni 2004

PENYAKIT VON WILLEBRAND

Gustinawati Ratu, Mansyur Arief
Bagian Patologi Klinik FK Unhas-Perjan RS. Dr. Wahidin Sudirohusodo
Makassar
I. PENDAHULUAN
Penyakit Von Willebrand (vWD) adalah kelainan perdarahan kongenital, yang diturunkan
secara autosomal yang disebabkan oleh defek kualitatif atau kuantitatif dari faktor von
willebrand (vWF).1
Eric von Willebrand pertama kali menjumpai penyakit yang ditandai adanya kelainan
perdarahan disertai masa perdarahan yang memanjang dan rapuhnya pembuluh darah
pada thn 1926. Semula penyakit ini diperkirakan merupakan bentuk varian dari suatu
hemofilia dan baru kemudian diketahui bahwa ada perbedaan secara laboratoris dan
klinis dengan hemofilia sehingga kelainan ini diberi sebutan sesuai nama penemunya.
Pada thn 1953 diketahui juga bahwa terdapat adanya defisiensi faktor VIII pada penyakit
von Willebrand ini.2,3
Secara epidemiologis tidak ada kecendrungan terjadinya penyakit ini pada etnis atau ras
tertentu, dan berbeda dengan hemofilia penyakit ini dapat terjadi pada pria maupun
wanita bahkan disebutkan frekuensi pada wanita lebih tinggi daripada pria. Angka
kejadian pasti dari penyakit ini sulit ditentukan oleh karena bentuk kelainan yang ringan
sering kali tidak terdeteksi, juga oleh karena gejala yang ditimbulkannya varatif,
diperkirakan angka kejadiannya 1 dalam 100 individu, tetapi yang bergejala hanya sekitar
1 dalam 10.000 individu.2,3
II. PATOFISIOLOGI
Faktor von Willebrand adalah suatu glikoprotein yang terdiri dari disulfida-linked
protein F VIII dengan berat molekul yang tinggi (multimer), disintesis dalam
megakariosit dan sel endotel kemudian disimpan dalam platelet dan endotel. Faktor von
willebrand (vWF) bertindak sebagai carier protein untuk faktor VIII dan meningkatkan
agregasi platelet setelah perlukaan pembuluh darah.3,4
vWF mempunyai peranan penting dalam proses hemostasis, yang pertama yaitu berfungsi
sebagai carier protein untuk faktor VIII sehingga dalam plasma vWF membentuk
molekul yang kompleks yaitu faktor VIII vWF. Kapasitas vWF adalah sebagai
protektor faktor VIII terhadap enzim proteolitik sehingga faktor VIII menjadi stabil
dalam plasma. Kedua, vWF berfungsi sebagai mediator trombosit dalam mengadakan

adhesi pada jaringan sub-endotel. Faktor von Willebranf akan mengikat glikoprotein I b
(GPIb) trombosit dan kemudian diikuti dengan ikatan antara vWF dengan GPIIb/IIIa,
shingga vWF berfungsi sebagai jembatan antara trombosit dengan jaringan subendotel.3,4,5
Timbulnya penyakit von Willebrand didasari atas mutasi dari vWF mengakibatkan
defisiensi atau defek antigen vWF dan aktivitas vWF ( ristocetin cofaktor), kemudian
diikuti oleh penurunan aktifitas koagulasi F VII (FVIII C), oleh karena ekspresi normal
dari F VIII C dalam sirkulasi bergantung pada kompleksitas F VIII C dengna vWF.
Gen untuk vWF berlokasi pada kromosom 12, dan penyakit ini diturunkan secara
autosomal, mempengaruhi baik pada laki-laki maupun perempuan.3
III. KLASIFIKASI
Tipe mutasi yang mempengaruhi lokus dari faktor von Willebrand merupakan dasar
klasifikasi dari penyakit von Willebrand. Berdasarkan konvensi International society of
Thrombosis and Hemostasis (ISTH), ada 3 tipe besar, kemudian tipe 2 masih terbagi lagi
dalam 6 subtipe yang berbeda.3,5,6
Tipe 1, angka kejadian berkisar 70%, ditandai oleh defisiensi ringan sampai sedang
jumlah (kuantitatif) dari faktor von Willebrand normal. Ada penurunan yang paralel dari
F VIII C dan penyakit bersifat dominan autosomal. 3,5,6,7
Tipe 2, angka kejaadian berkisar 15-30%, ditandai oleh abnormalitas yang kualitatif dari
faktor von Willebrand, tidak adanya multimer dengan berat molekul yang tinggi.
Penyakit ini diturunkan baik secara autosomal dominan maupun resesif. Tipe 2 lebih
lanjut dibagi kedalam 6 subtipe.3,5,6,7
a. Tipe 2A, ditandai oleh kehilangan berat molekul multimer yang besar. Multimer ini
dibutuhkan untuk adhesi platelet selama hemostasis primer
b. Tipe 2 B, ada peningkatan ikatan dari faktor von Willebrand pada platelet. Ini
mengakibatkan hiper-aggregable platelet. Ini penting dalam membedakan tipe ini,
oleh karena salah satu dari standard terapi yaitu dDAVP dapat berperanan dalam
meningkatkan agregasi platelet dan memperburuk trombositopenia. Berdasarkan
alasan ini, DDAVP merupakan kontraindikasi untuk tipe ini.
c. Tipe 2 C, dengan gejala klinis menyerupai tipe 2 A, tetapi pada tipe ini dapat dijumpai
adanya kelainan multimer pada analisa multimer, tidak dijumpai multimer besar
dalam plasma, dan terjadi komlpeks yang berbeda. Kelainan diturunkan secara resesif
d. Tipe 2 N, adanya mutasi yang terjadi menyebabkan gangguan interaksi antara F VIII
dengan vWF. Mutasi berada pada segmen N-terminal vWF sub unit yang
mengandung domain pengikatan F VIII. Pada penderitanya dijumpai penurunan F
VIII oleh karena instabilitas dari faktor tersebut tanpa adanya ikatan dengan vWF.
Secara klinis penderitanya sering diduga sebagai hemofilia A ringan.

Tipe 3, angka kejadian sekitar < 1 %, ditandai dengan defisiensi yang komplet defisiensi
dari vWF. Penyakit ini bersifat resesif autosomal, dan bentuk terberat diantara ke 3 tipe.
Multimers, antigen vWF, aktifitas vWF, dan F VIII C biasanya tidak terdeteksi. Waktu
perdarahan lebih dari 15 menit. Pada tipe 1 dan 3 kelainan vWF bersifat kuantitatif,
sedangkan tipe 2 bentuk kelainan vWF adalah kualitatif.
Klasifikasi penyakit von Willebrand berdasarkan abnormalitas laboratorium
Type 1
Type 2 A
Type 2 B
Type 2 C
Transmisi genetik
Dominan aut.
Dominan aut.
Dominan aut.
Resesif aut
Waktu perdarahan Memanjang/N Memanjang
Memanjang
Memanjang
V III : C
Menurun/N
Menurun/N
Menurun/N
N
vWF
Menurun
Menurun/N
Menurun/N
N
vWF:Rag
Rendah
Rendah atau N
Rendah atau N
N
Ristocetin
Menurun
Sangat menurun Menurun/N
Menurun
Cofactor
RIPA
Menurun/N
Tdk ada atau Meningkat
Sangat
sangat menurun
menurun
Struktur multimer normal
Tdk
ada Tdk
ada Tdk
ada
dlm plasma &
multimer besar multimer besar multimer
platelet
& intermediat
besar

Type 3
Resesif aut.
Memanjang
Sangat menurun
Tdk ada
Rendah
Tdk ada
Tdk ada
bervariasi

IV. POLA BAWAAN

Sama halnya dengan hemofilia, penyakit von Willebrand diturunkan melalui sifat gen.
Tetapi pada hemofilia, biasanya mempengaruhi hanya pada laki-laki, pada von
Willebrand akan terjadi sama pada laki-laki dan perempuan. Penderita perempuan atau
laki mempunyai 50% kesempatan untuk menurunkan gennye pada putera-puterinya. Tipe
1 dan 2 biasanya diturunkan dalam sifat dominan. Ini berarti bahwa sekalipun salah satu
diantara orang tua memiliki gen, maka gen itu akan diturunkan pada anaknya, dan sianak
pasti menderita penyakit von willebrand. Tanpa memperhatikan beratnya gejala, maka
sianak masih bisa menurunkan gennya pada keturunan selanjutnya.8
Tipe 3 von Willebrand biasanya diturunkan berdasarkan pola resesif. Tipe ini terjadi jika
anak menerima gen dari kedua orang tuanya. Sekalipun kedua orang tua menderita ringan
atau asimptomatik, sianak mungkin saja akan menderita yang lebih berat.8
Pola bawaan seperti diatas berbeda dengan hemofilia. Pada hemofilia, disebabkan oleh
defek pada kromosom sex-linked. Seorang lelaki hemofilia tidak bisa menurunkan
gennya pada anak lakinya, oleh karena abnormalitas terletak pada kromosom X sehingga
perananya hanya pada kromosom Y untuk pria keturunannya. Pada penyakit von
Willebrand bersifat kromosom autosom, oleh karena itu diturunkan baik pada pria
maupun laki-laki.8

Gambar dibawah ini akan menerangkan lebih jelas polanya

Gbr. Pola penurunan penyakit Von Willebrand

Pada generasi I menerangkan seorang suami (John) mempunyai vWD ringan dengan istri
(Mary) normal, pada generasi kedua menerangkan bahwa ada 50% kesempatan setiap
anak-anak john dan Mary lahir mempunyai gen vWD. Pada diagram diperlihatkan ada 1
dari 2 anak perempuan (Ann) dan 1 dari 2 anak laki-laki (Peter) yang menerima defek
gen. Keduanya menderita tipe 1 vWD. Pada generasi 3 anak perempuan dengan vWD
(Ann) menikah dengan laki-laki normal (Charles). Anak mereka mempunyai 50%
kesempatan yang sama untuk mendapatkan penyakit. Pada diagram memperlihatkan
seorang anak perempuan (Julia) menderita vWD. Anak laki-laki yang menderita vWD
(Peter) menikah dengan perempuan (Isabel) yang juga carier kromosom 12 abnormal.
Anak-anak mereka mempunyai 25% kesempatan normal (Claire), 50% menderita tipe 1
(Helen & David), dan 25% tipe 3 (Robert).8
V. MANIFESTASI KLINIK
Berat ringannya gejala klinis yang ditimbulkan sangat bervariasi, kadang kala secara
klinis sangat sulit dibedakan dengan hemofilia. Pada hemofilia, kadar faktor koagulasi
yang menurun, stabil dari waktu ke waktu, berbeda dengan penyakit von Willebrand
kadar faktor koagulasinya bervariasi dari waktu ke waktu. Ada suatu periode dimana
penderita bebas dari gejala klinis yang ditimbulkannya tetapi tiba-tiba muncul kemudian
pada suatu periode lain dengan perdarahan berulang.2

Perdarahan timbul pada kulit dan daerah mukosa berbentuk epistaksis, menorhagia,
perdarahan gusi atau bahkan perdarahan traktus digestivus, bentuknya lebih
menggambarkan adanya kelainan trmbosit dari pada kelainan faktor VIII.2,3
Perdarahan cukup serius lebih sering terjadi setelah dipicu trauma atau sesudah tindakan
pembedahan, Jarang terjadi perdarahan spontan yang serius kecuali pada tipe 3, dimana
perdarahan dapat terjadi tanpa sebab yang jelas. Variasi berat ringannya perdarahan tidak
hanya berbeda pada masing-masing individu tetapi seringkali bervariasi dalam diri
individu itu sendiri dari waktu ke waktu. Wanita dengan penyakit von Willebrand yang
mengalami perdarahan saat melahirkan anak pertama dapat mengalami perdarahan yang
tak berarti pada saat melahirkan anak berikutnya, demikian pula sebaliknya dapat
terjadi.2,3,9
Golongan darah juga dapat mempengaruhi gejala yang ditimbulkan oleh penyakit von
Wilebran. Penderita dengan golongan darah O seringkali mempunyai vWF lebih rendah
daripada golongan darah lain, sehingga gejala yang ditimbulkan penderita dengan
golongan darah O akan lebih serius dibanding dengan golongan darah yang lain.2
Inkonsistensi dari gejala klinis dan hasil tes laboratorium yang tidak spesifik
menyebabkan timbulnya kesulitan untuk mendiagnosis penyakit ini.2
VI. TES LABORATORIUM
Tes laboratorium sulit dipakai sebagai dasar untuk mendiagnosis adanya penyakit von
Willebrand, oleh karena hasil tes tidak spesifik akibat adanya variasi tipe dan gejala yang
fluktuatif dari penyakit. Perlu pengulangan tes laboratorium dan pencatatn hasil tes yang
didata dengan baik dari waktu ke waktu. Tes-tes yang dianjurkan berupa tes saring
meliputi masa perdarahan, jumlah trmbosit, dan tes APTT (activated partial
thromboplastin time), tes khusus berupa tes vWF ; Ag, Ristocetin Cofactor Activity
(vWF:Rco), F VIII Coagulant Activity (F III :C). Untuk membedakan sub tipe dari
penyakit von Willebrand dilakukan tes Ristocetin-Induced Platelet Aggregation (RIPA),
analisis multimer plasma dan DNA.2,5
1. Masa perdarahan (Bleeding Time)
Pada penyakit von Willebrand masa perdarahan umumnya memanjang walau pada
beberapa kasus dapat normal. Tes ini tidak spesifik karena akan memanjang juga pada
semua kelainan trombosit dan vaskuler
2. APTT (activated Partial Thromboplastin Time)
Tes ini akan memanjang bila terdapat penurunan F VIII. Pada penyakit von
Willebrand, timbul kelainan secara kuantitatif/kualitatif vWF sehingga fungsi sebagai
carier protein terhadap F VIII tidak optimal yang akan memberikan hasil APTT yang
memanjang. Beberapa tipe penyakit von Willebrand yang memberikan hasil APTT
normal, hal ini bergantung kadar F VIII yang diangkut oleh vWF.

3. Jumlah trombosit
Pemeriksaan ini harus dimasukkan sebagai tes saring. Trombosit akan berkurang pada
tipe 2B, terutama pada saat kehamilan atau pembedahan. Tipe lain tidak mengalami
perubahan jumlah trombositnya.
4. vWF;Ag
Tes ini dasarnya adalah dengan cara imunologik (EIA, RIA atau Laurel). Pada cara
Laurel, plasma di elektroforesis pada agarose yang mengandung anti-vWF antibody.
Kadar vWF;Ag menurun pada penderita dengan defek kuntitatif, hasilnya normal
pada kelainan tipe 2
5. vWF; Rco
Ristocetin adalah suatu antibiotika yang mempromosi interaksi antara vWF dan GPIb
trombosit. Bila ristocetin ditambahkan pada suspensi trombosit normal yang telah
difiksasi plasma pasien, maka derajad aglutinasi yang terjadi tergantung dari adanya
vWF. Adanya aglutinasi dapat dideteksi secara visual biasa atau dengan agregometer.
6. F VIII:C
Tes ini didasarkan pada tes APTT atau dengan cara khromogenik. Dasarnya adalah
pembentukan F Xa. Karena F VIII sekresi dan waktu paruhnya dari vWF maka hasil
tes ini biasanya paralel dengan tes vWF;Ag.
7. RIPA
Tes ini didasarkan pada konsentrasi vWF dan afinitasnya terhadap GPIb. Ristocetin
dengan berbagai konsentrasi akan ditambahkan pada plasma kaya trombosit dan
dilihat derajad agregasi yang terjadi menggunakan agregometer. Pada tipe 3 hasilnya
tak terdeteksi, hasil rendah dijumpai pada tipe 2 A dan 2 M.
8. Analisis multimer vWF
Tes ini berguna untuk menentukan tipe/subtipe penyakit von Willebrand. Analisis
dapat dilakukan dengan menggunakan tehnik elektroforesis dengan SDS (sodium
dodecyl sulphat polyacrylamide).
9. Analisis DNA
Analisis secara langsung pada DNA akan memberikan gambaran lebih jelas tentang
berbagai bentuk varian dari penyakit von Willebrand
V. DIAGNOSIS BANDING
Jika penderita dengan waktu perdarahan memanjang, harus membedakan penyakit von
Willebrand dari penyakit-penyakit dengan platelet kualitatif lain (lihat tabel )
Aquired qualitative disordes menunjukkan onset dari tendensi perdarahan. Penyakit
platelet intrinsik kongenital ditandai dengan adanya riwayat dalam keluarga dan waktu
perdarahan yang memanjang. Penyakit von Willebrand ditegakkan bila didapatkan tes
vWF yang abnormal dan hasil aggregasi platelet yang normal.
Jika penderita dengan tes APTT memanjang, tes faktor VIII:C akan membedakan
penyakit von Willebrand dari semua penyakit akibat APTT memanjang kecuali hemofilia
(lihat tabel). Hemofilia didiagnosis jika faktor VIII:C menurun, tetapi semua tes vWF
(antigen factor VIII, aktivitas cofactor ristocetin) normal

Tabel. Qualitative Platelet Disorders

Congenital :
Glanzmann,s thombasthenia
Bernard-Soulier syndrome
Storage pool disease
Acquired
Myeloproliferative disorders
Uremia
Drugs : aspirin, anti-inflammatory agents
Autoantibody
Paraproteins
Acquired storage pool disease
Fibrin degradation products
Von Willebrand,s disease
Tabel. Disorders of prolonged Partial thromboplastin Time
Congenital factor deficiencies
Contact factors
Factor XII
Factor XI
Factor IX (hemophilia B)
Factor VIII
Hemophilia A
Von Willebrands disease
Anticoagulants
Anti-VIII
Lupus
Heparin
VI. TERAPI
Terapi utama penyakit ini pada dasarnya ada 2 langkah yakni transfusi komponen atau
penggunaan desmopresin. Transfusi komponen dilakukan dengan memberi kompleks F
VIII-vWF dan trombosit. Terapi ini merupakan pengobatan pilihan terutama bagi
penderita yang tidak berespons terhadap pemberian desmopresin. Pada penderita tipe 3
dengan multipel transfusi, dapat terjadi pembentukan alo antibodi, sehingga
menyebabkan transfusi berikutnya menjadi tidak efektif. Pada penderita tersebut bila
akan mendapat pembedahan maka dilakukan pemberian F VIII rekombinan tanpa vWF.5,9
Terapi dengan desmopresin atau dDAVP (1-desamino-8-D-argine vasopressin) adalah
yang paling sering digunakan. Terapi ini terutama digunakan pada penderita tipe 1.
DAVP adalah suatu agen sintetik yang dapat dengan cepat meningkatkan kadar vWF dan
F VIII dalam darah. Kerjanya melalui pelepasan vWF dari tempat penyimpanannya.
Pada tipe 2 A, F VIII akan meningkat segera setelah pemberian DVAP akan tetapi masa
perdarahan belum tentu menjadi normal.9

Humate-P dan Alphanante (paterized intermediatr-purify factor VIII concentrate)

diketahui mengandung sejumlah multimer berat molekuler besar. Obat ini digunakan
pada penderita untuk mengoreksi waktu perdarahan, vWF dan F VIII. Terapi hormonal
juga dapat meningkatkan kadar F VIII dan vWF tetapi bagaimana mekanismenya belum
diketahui. Horman ini terutama digunakan pada wanita jika menstrual bleeding
merupakan keluhan yang utama.9
VII. PROGNOSIS
Sangat baik. Dalam banyak kasus, kelainan perdarahan yang terjadi ringan, dan pada
kasus yang lebih serius replacement therapy adalah efektif
VIII. RINGKASAN
Penyakit von Willebrand merupakan kelainan perdarahan kongenital, yang diturunkan
secara autosomal dan disebabkan oleh defek pada kualitatif atau kuantitatif vWF.
vWF merupakan suatu glikoprotein yang disintesis dalam megakariosit dan sel endotel,
bertindak sebagai carier protein untuk F VIII dan meningkatkan agregasi platelet setelah
adanya perlukaan. Diketahui ada 3 tipe utama pada penyakit von Willebrand yaitu tipe 1
yang merupakan tipe tersering, tipe 2 yang terbagi lagi menjadi subtipe 2 A, 2 B, 2 C, 2
D, 2 N, serta tipe 3 yang merupakan tipe yang lebih jarang tapi terberat.
Tes laboratorium untuk vWD dapat dilakukan dengan tes saring maupun tes khusus,
sedangkan pemberian terapi berdasarkan pada 2 langkah yakni transfusi komponen atau
penggunaan demopressin.
Penyakit von Willebrand selalu harus dibedakan dengan berbagai penyakit akibat
kelainan-kelainan platelet kualitatif yang didapat dan dengan kelainan yang menunjukkan
tes APTT memanjang. Prognosis penyakit ini baik.

VIII. DAFTAR PUSTAKA

1. Richardson D, Colvin TB, Disorders of Haemostasis in Medicine International, Far
East Edition, 2000 The Medicine Publishing Company LTD, 31
2. Hidayat W, Penyakit von Willebrand dalam Kumpulan Makalh Semiloka Hemofilia,
2002, Laboratorium/Instalasi Patologi Klinik FK Unair/RSUD Dr. Soetomo.
3. http:/www.itxm.org/Archieve/tmu 10-94.htm Von Willebrand Disease
4. Catalano MP, Coagulation Physiology and Hemorrhgagic Disorders in Hematology,
Harwal Publishing, 1992, Philadelphia, Baltimore, A Waverly Company, 230-233
5. Timan SI, Penyakit Von Willebrand dalam Pendidikan berkesinambungan Patologi
Klinik 2003, Bagian Patologi Klinik Fakultas Kesokteran Universitas Indonesia, 189204
6. File://A;/Types%20of%20Von%20Willebrand%20Disease.htm. Tipes
of Von
Willebrand Disease
7. http;//www.hemophilia.org/bdi.types 3. htm. Von Willebrand Disease
8. http:/www.mindspring.com/mattrk/ Von Willebrand Disease Heredity
9. http://www.biol.napier.ac.uk/courses/projects99/vwillibrand/treatmen.htm.
Symptoms, Testing and Treatment