STABILITAS OBAT:

Pengaruh pH dan penggunaan

profil pH-kecepatan dan energi
aktivasi terhadap stabilitas obat.
Pendahuluan

 Kecepatan reaksi dalam larutan berair

(aqueous) sering tergantung pada pH
larutan.
 Biasanya terkait dengan proses katalisis
EFEK pH
 Kecepatan reaksi tergantung pada pH larutan --- konsekuensi
proses katalitik
 --- data eksperimental --- kecepatan reaksi / konstantan
kecepatan reaksi --- dr berbagai pH
 Syarat nya ---- smua faktor dijaga kontstan

suhu,
Kekuatan ionik
Komponen solvent

 Hasil Plot k vs pH atau Plot log k vs pH

 profil pH = kecepatan ( ph rate profil)

Hubungan pH dg k Obs ( profil pH kecep)
1.2

1
Log
K
obs

0.8 Slope
A
0.6 A2
A3
0.4

0.2

pH
0
pH-rate profiles
 pH-rate profiles adalah plot data antara pH terhadap
harga konstanta laju reaksi (k) atau log k
 Beberapa kemungkinan bentuk pH-rate profiles:
1. V-graphs (bentuk V)
2. Sigmoid curves (kurva S)
3. Bell-shape curves (kurva bentuk lonceng)
Bentuk kurva V
 Obat sebagai reaktan ---- tak terionkan
 Obat --- substrat (S)
 S – bisa menjalankan reaksi tidak terkatalisis, terkatalisis
asam/ basa spesifik, kecepatan degradasi S--- dibuat
persamaan hipotesis
 Persamaan hipotesis nya

K1H+
substrat

produk
K2
K3OH-
V-graphs (bentuk V)

Slope =+1
Dikatalisis oleh basa
spesifik (OH-)
Slope =-1 K3
K3

Dikatalisis oleh asam

k1
spesifik (H+)
K1

Tidak dikatalisis oleh asam

K2 (H+) atau basa (OH-)
K2
Persamaan kecepatan reaksi

 rate ( v )= k1 (S)(H+)n + k2 (S) + k3 (S)(OH-)m

 rate = k obs (S),
K tak terkatalisa
 Maka:
 k = k1 (H+)n + k2 + k3 (OH-)m
K terkatalisis asam spesifik
 Keterangan: K terkatalisis basa spesifik
 S = substrat
 1 mol H+ mengkatalisis 1 mol obat (bag. Asam)
 1 mol OH- mengkatalisis 1 mol obat (bag. Basa)
Pengaruh pH
 Pada pH rendah
 (H+)--- semakin banyak
 k1 (H+)n >k2+ k3 Kwm
 (H+) m

 Sehingga kobs = k1 (H+)n

 Log kobs = log k1 – n pH (log k vs pH)--- garis lurus
 Slope =-n
 n adalah orde reaksi ion hidrogen

Semakin besar kadar H+, yang mengkatalisis banyak, k Obs rendah

Pengaruh pH tinggi
 pH tinggi
 Kadar OH tinggi
 k1 (H+)n + k2 < k3 OH- m
 sehingga ;
 Kobs = k3 OH- m k3 Kwm K3’
 (H+)m (H+)m

=
 Sehingga persamaan linier
 Log k =log k’3- m log (H+)

log k = log k’3+ m pH------ log k vs pH sehingga

Slope = m

 m = orde reaksi ion OH

Semakin besar kadar OH, sedikit yang mengkatalisis, k Obs tinggi

 Streptovitacin A mengikuti kinetika orde 1 dpt dilihat dari
:
 Slope pH rendah = -1
 Slope pH tinggi = +1
 Persamaan profil
 k = k1 (H+) + k3 (OH-)
 Profil pH-kecepatan hidrolisis cephalothin

Berdasarkan data profil pH-kecepatan hidrolisis

cephalothin:
Pada pH berapa cephalothin paling stabil?
Berapakah harga t1/2 dan t90 pada pH 4?
Berapakah harga k pada pH 11?
 Pada pH 4 diketahui – log K = 5,5 detik¯¹
 Bahwa t 90 = 0.105/k
 Cari K nya dulu =
 - log K = 5,5
 K = antilog -5,5
 K = 3,162 x 10 ¯⁶
 T 90 = 0.105/ 3,162 x 10 ¯⁶
Sigmoid curves (kurva S)
HA H+ + A-
 Terdiri atas 2 kurva :cekung dan cembung
 Titik infleksi: pH = pKa
 50% HS mengalami disosiasi
 50% S- terbentuk
 HS dan S mempunyai kecepatan degradasi yang tidak
sama
 Rate = k’ (HS) + k” (S-)
 HA H+ + A-

 Ka = (H+) (A-)
 (HA)

 Konsentrasi reaktan total (St)= (HA)+ (A- )

 Fraksi bentuk asam konjugat (FHA)= (HA)

 St
 Fraksi bentuk basa konjugat (FHA)= (A- )
 St
Sigmoid curves (kurva S) Titik infleksi = titik dimana
kadar obat tak terionkan =
terionkan

HA A

Titik infleksi:
pH = pKa

FHA
FA
 Persamaan awal V (laju kecep rx) = k1(H+) + K2 Ka St
 (H+)+ Ka
 Persamaan kecepatan reaksi pada pH rendah =
 K1> k2
 K = k1(H+)
 (H+)+ Ka

 Persamaan kecepatan reaksi pada pH tinggi =

 K2> k1
 K = K2 ka
 (H+)+ Ka
 pH-Rate profile hidrolisis asam sitrat anhidrat

k1
K1= 68x10¯³ (tak terionkan )
K2 = 18x10¯³ (terionkan)

Bentuk tak
terionkan
lebih mudah
terhidrolisa Titik
infleksi
Asam sitrat
mengalami
degradasi pada pH
k2
4 – mudah
mengalami
kerusakan pada
bentuk tak
terionkan
Kurva berbentuk
sigmoid dan V

Pka = 3,6
Reaksi hidrolisis aspirin

 Hidrolisis aspirin membentuk kurva pH-rate profiles

berbentuk sigmoid (kurva S)
Reaksi hidrolisis aspirin
Bentuk lonceng
 Terjadi karena ada 2 titik infleksi
 Asam/ basa terdisosiasi 2 kali sebagai reaktan
 H2A (H+) +(HA-) (H+) +(A-)
 k1 k2
 reaktan paling reaktif --- maksima
 Konsentrasi nya naik sampai pH maksimal
 pH maks = pKa1 + pKa 2
 2
 Profil pH-kecepatan bentuk lonceng

HA tidak stabil
Reaksi hidrolisis penisilin

Penicillin Di metil amino katekol

 Bentuk lonceng membuka keatas
HA stabil

PCT stabil pada pH

berapa ?
Berapa t ½ nya?
Harga T1/2 dan Ea hidrolisis
Paracetamol
Reaksi hidrolisis paracetamol
Bell-shape curves
Reaksi hidrolisis aspirin
 Rate = kH (RCOOH) (H+) + k’ (RCOOH) + k”
(RCOO-) + kOH (RCOO-) (OH-)

Tabel : Ea reaksi hidrolisis aspirin

k Ea (kkal/mol)
kH 16,7
k’ 16,4
k” 17,6
kOH 12,5
Sruktur Insulin
Harga Ea beberapa produk
insulin
Harga T95 beberapa produk insulin
Reaksi Thiamin (Vit B1)
pH-rate profile hidrolisis Thiamin HCl
Harga Ea hidrolisis Thiamin HCl
pH-rate profile hidrolisis Thiamin HCl
Berdasarkan data pH-rate profile hidrolisis Thiamin HCl,
kesimpulan apa yang bisa dipetik?
 Stabilitas Thiamin HCl paling baik pada pH?
 Waktu paruh dan waktu kadaluwarsa pada pH yang
paling stabil adalah?
 Bagaimana pengaruh kenaikkan pH terhadap
kecepatan laju reaksi dalam kondisi basa (pH diatas
8)?
Reaksi hidrolisis HCT
Profil pH-kecepatan hidrolisis
HCT
Profil pH-kecepatan hidrolisis HCT
Berdasarkan data profil pH-kecepatan hidrolisis HCT:
 Pada pH berapa HCT paling stabil dalam suasana
asam?
 Pada pH berapa HCT paling stabil dalam suasana
basa?
 Berapakah harga t1/2 dan t90 pada pH 2,5?
 Berapakah harga k pada pH 7?
Profile pH kecepatan Mecillinam

Stabil pada pH berapa?

Berapa t ½ ? T 90?
Bagaimana bentuk kurva tersebut? Pada pH berapa dia stabil? Berapa waktu
kadaluarsanya? Berapa t90 pada pH 8? Bagaimana kesimpulan pengaruh tinggi
rendah pH terhadap waktu kadaluarsa?
Bagaimana bentuk kurva tersebut? Pada pH berapa dia stabil? Berapa waktu
kadaluarsanya? Berapa t90 pada pH 8? Bagaimana kesimpulan pengaruh tinggi
rendah pH terhadap waktu kadaluarsa?