AMYGDALA DAN KECEMASAN

Amigdala, pusat otak berbentuk almond terletak dekat hippocampus, memiliki koneksi
anatomi yang penting yang memungkinkannya untuk mengintegrasikan sensorik dan kognitif
informasi dan kemudian menentukan apakah akan ada respon rasa takut. Khususnya, pengaruh
atau perasaan takut dapat diatur melalui koneksi timbal balik yang amigdala berbagi dengan area
kunci dari korteks prefrontal yang mengatur emosi, yaitu orbitofrontal cortex dan cingulate
cortex anterior (Gambar 9-8). Namun, ketakutan bukan hanya perasaan. Respon rasa takut juga
dapat mencakup respons motorik. Tergantung pada keadaan dan temperamen seseorang, motor
itu tanggapan bisa berupa pertarungan, penerbangan, atau pembekuan di tempat. Respons
motorik rasa takut sebagian diatur oleh koneksi antara amigdala dan periaqueductal area abu-abu
batang otak (Gambar 9-9).

Ada juga reaksi endokrin yang menyertai ketakutan, sebagian karena koneksi antara amigdala
dan hipotalamus, menyebabkan perubahan HPA sumbu (hipotalamus-hipofisis-adrenal), dan
dengan demikian dari kadar kortisol. Peningkatan kortisol secara cepat dapat meningkat survival
ketika menghadapi ancaman nyata tetapi jangka pendek. Namun, aktivasi kronis dan persisten
ini. Aspek respon rasa takut dapat menyebabkan peningkatan medis komorbiditas, termasuk
peningkatan angka koroner penyakit arteri, diabetes tipe 2, dan stroke (Gambar 9-10), dan
berpotensi untuk atrofi hippocampal juga (dibahas dalam Bab 6 dan ditunjukkan pada Gambar 6-
39B). Pernapasan juga dapat berubah selama respons rasa takut, diatur sebagian oleh koneksi
antara amygdala dan inti parabrachial di batang otak (Gambar 9-11).

Respons adaptif terhadap rasa takut adalah mempercepat pernapasan tingkat ketika
memiliki reaksi pertarungan / penerbangan untuk meningkatkan bertahan hidup, tetapi secara
berlebihan ini dapat menyebabkan gejala yang tidak diinginkan sesak napas, eksaserbasi asma,
atau perasaan palsu disiram (Gambar 9-11), semua gejala umum selama kecemasan, dan
terutama selama serangan kecemasan seperti serangan panik. Sistem saraf otonom selaras dengan
rasa takut, dan mampu memicu respons dari kardiovaskular sistem seperti peningkatan nadi dan
tekanan darah untuk reaksi pertarungan / lari dan bertahan hidup selama ancaman nyata. Ini
otonom dan kardiovaskular tanggapan dimediasi oleh koneksi antara amigdala dan locus
coeruleus, rumah dari noradrenergic badan sel (Gambar 9-12; noradrenergic neuron dibahas pada
Bab 6, dan noradrenergic jalur dan neuron diilustrasikan pada Gambar 6-25 sampai 6-30, dan
juga Gambar 6-32).

Ketika otonom tanggapannya berulang dan tidak tepat atau kronis dipicu sebagai bagian
dari gangguan kecemasan, ini bisa menyebabkan peningkatan aterosklerosis, iskemia jantung,
hipertensi, infark miokard, dan bahkan mendadak kematian (Gambar 9-12). "Takut mati"
mungkin tidak selalu menjadi berlebihan atau kiasan! Akhirnya, kecemasan dapat dipicu secara
internal dari ingatan traumatis disimpan di hippocampus dan diaktifkan oleh koneksi dengan
amigdala (Gambar 9-13), terutama di kondisi seperti gangguan stres pascatrauma. Pemrosesan
respons rasa takut diatur oleh banyak koneksi neuron yang mengalir ke dan keluar dari amigdala.
Setiap koneksi memanfaatkan neurotransmitter spesifik yang bekerja pada reseptor spesifik
(Gambar 9-14). Apa yang diketahui tentang koneksi ini adalah bahwa tidak hanya beberapa
neurotransmiter yang terlibat dalam produksi gejala kecemasan di tingkat amigdala, tetapi
banyak obat ansiolitik memiliki tindakan terhadap neurotransmitter khusus ini sistem untuk
meringankan gejala kecemasan dan ketakutan (Gambar 9-14). Regulator neurobiologis dari
amigdala, termasuk neurotransmiter GABA, 5HT, dan NE, saluran kalsium tegangan-gated, dan
ansiolitik yang bekerja pada neurotransmiter ini untuk memediasi tindakan terapeutik mereka,
adalah secara khusus dibahas nanti dalam bab ini.
 GABA (asam am-aminobutyric) adalah salah satu neurotransmiter kunci terlibat dalam
kecemasan dan ansiolitik aksi banyak obat yang digunakan untuk mengobati spectrum gangguan
kecemasan. GABA adalah penghambat utama neurotransmitter di otak dan biasanya memainkan
suatu peran pengaturan penting dalam mengurangi aktivitas banyak neuron, termasuk yang ada
di amigdala dan yang ada di loop CSTC. Benzodiazepin, mungkin anxiolytics paling terkenal
dan paling banyak digunakan, bertindak oleh meningkatkan aksi GABA di tingkat amigdala dan
pada tingkat korteks prefrontal dalam CSTC loop untuk menghilangkan kecemasan. Untuk
memahami bagaimana GABA mengatur sirkuit otak dalam kecemasan, dan untuk memahami
bagaimana benzodiazepin mengerahkan tindakan ansiolitik mereka, itu Penting untuk memahami
neurotransmitter GABA sistem, termasuk bagaimana GABA disintesis, caranya Tindakan GABA
diakhiri di sinaps, dan sifat reseptor GABA (Gambar 9-18 sampai 9-24).

Secara khusus, GABA diproduksi, atau disintesis, dari asam amino glutamat (asam
glutamat) melalui aksi enzim asam glutamat dekarboksilase, atau GAD (Gambar 9-18). Setelah
terbentuk neuron presinaptik, GABA diangkut oleh transporter asam amino penghambat
vesicular (VIAATs) menjadi vesikula sinaptik, tempat GABA berada disimpan sampai dilepaskan
ke sinaps selama penghambatan neurotransmission (Gambar 9-18). GABA tindakan sinaptik
diakhiri oleh presinaptik GABA transporter (GAT), juga dikenal sebagai GABA pompa reuptake
(Gambar 9-19), analog dengan yang serupa transporter untuk neurotransmitter lain dibahas di
seluruh teks ini. Tindakan GABA juga dapat dihentikan oleh enzim GABA transaminase
(GABA-T), yang mengubah GABA menjadi zat yang tidak aktif (Gambar 9-19).

Ada tiga jenis utama reseptor dan GABA banyak subtipe. Jenis utama adalah GABAA,
GABAB, dan reseptor GABAC (Gambar 9-20). GABAA dan reseptor GABAC keduanya
saluran ion ligan-gated dan merupakan bagian dari kompleks makromolekul itu membentuk
saluran penghambat klorida (Gambar 9-21). Berbagai subtipe reseptor GABAA adalah sasaran
benzodiazepin, hipnotik sedatif, barbiturat, dan / atau alkohol (Gambar 9-21), dan terlibat dengan
baik neurotransmisi penghambat tonik atau fasik di Sinapsis GABA (Gambar 9-22). Peran
fisiologis reseptor GABAC belum diklarifikasi dengan baik, tetapi mereka tampaknya tidak
menjadi target benzodiazepin. Sebaliknya, reseptor GABAB adalah anggota yang berbeda kelas
reseptor, yaitu, reseptor terkait protein-G. Reseptor GABAB dapat digabungkan dengan kalsium
dan / atau saluran kalium, dan mungkin terlibat dalam rasa sakit, memori, suasana hati, dan
fungsi SSP lainnya.

Subtipe reseptor GABAA

Reseptor GABAA memainkan peran penting dalam mediasi penghambatan neurotransmisi dan
sebagai target benzodiazepin ansiolitik. Struktur molekul reseptor GABAA ditunjukkan pada
Gambar 9-21. Setiap Subunit dari reseptor GABAA memiliki empat transmembran daerah
(Gambar 9-21A). Saat lima subunit mengelompok bersama-sama, mereka membentuk reseptor
GABAA utuh dengan saluran klorida di tengah (Gambar 9-21B). Ada banyak subtipe berbeda
dari reseptor GABAA, tergantung pada subunit mana yang hadir (Gambar 9-21C). Subunit
reseptor GABAA adalah terkadang juga disebut isoform, dan termasuk α (dengan enam isoform,
α1 hingga α6), β (dengan tiga isoform, β1 hingga β3), γ (dengan tiga isoform, γ1 hingga γ3), δ, ε,
π, θ, dan ρ (dengan tiga isoform, ρ1 hingga ρ3) (Gambar 9-21C). Apa Yang penting untuk
diskusi ini adalah, tergantung di mana subunit hadir, fungsi a Reseptor GABAA dapat sangat
bervariasi.

RESEPTOR GABAA YANG TIDAK SENSITIF TERHADAP BENZODIAZEPINE

Reseptor GABAA yang tidak sensitif terhadap Benzodiazepine yang memiliki subunit α4, α6, γ1,
atau δ (Gambar 9-21C). Reseptor GABAA dengan δ subunit daripada γ subunit, ditambah
subunit α4 atau α6, tidak mengikat benzodiazepin. Reseptor GABAA semacam itu mengikat
modulator lain, yaitu yang terjadi secara alami neurosteroid, serta alkohol dan beberapa umum
anestesi (Gambar 9-21C). Situs yang mengikat untuk modulator non-benzodiazepine ini terletak
antara α dan subunit δ, satu situs per reseptor kompleks (Gambar 9-21C). Dua molekul GABA
ikat per kompleks reseptor, di lokasi yang terletak di antara subunit α dan β, kadang-kadang
disebut sebagai Situs agonis GABA (Gambar 9-21C). Sejak situs untuk modulator berada di
lokasi yang berbeda dari situs agonis untuk GABA, situs modulatory sering disebut alosterik
(secara harfiah, "situs lain"), dan agen-agennya yang mengikat di sana disebut modulator
alosterik. Subtipe reseptor GABAA yang tidak sensitif terhadap Benzodiazepine (dengan subunit
δ dan subunit α4 atau α6) berada ekstrasinaptik, di mana mereka menangkap tidak hanya GABA
yang berdifusi menjauh dari sinaps, tetapi juga neurosteroid disintesis dan dirilis oleh glia
(Gambar 9-22). GABAA yang ekstrasinaptik, tidak sensitif benzodiazepine reseptor dianggap
memediasi jenis penghambatan di neuron postsinaptik yang bersifat tonik, berbeda dengan jenis
penghambatan phasic yang dimediasi oleh postsinaptik reseptor GABAA sensitif-benzodiazepin
(Gambar 9-22). Dengan demikian, penghambatan tonik dapat diatur oleh tingkat ambient dari
ekstraseluler GABAmolekul yang dimiliki lolos dari reuptake presinaptik dan penghancuran
enzimatik. Penghambatan tonik dianggap mengatur nada keseluruhan dan rangsangan dari
neuron postsinaptik, dan menjadi penting untuk peristiwa pengaturan tertentu seperti frekuensi
pelepasan neuron sebagai respons terhadap input rangsang. Karena reseptor GABAA yang
memodulasi ini tindakan tidak sensitif terhadap benzodiazepin, mereka tidak mungkin terlibat
dalam aksi ansiolitik benzodiazepin dalam berbagai gangguan kecemasan. Namun, hipnotik
novel serta anestesi telah ditargetkan GABAA yang tidak sensitif benzodiazepine yang tidak
sensitif ini reseptor, dan ada kemungkinan bahwa neurosteroid sintetis baru yang juga
menargetkan benzodiazepine tidak sensitive Subtipe reseptor GABAA suatu hari nanti bisa
menjadi anxiolytics novel. Memang, kecemasan itu sendiri sebagian mungkin terjadi tergantung
pada jumlah tonik yang tepat penghambatan di bidang anatomi kunci seperti amigdala dan area
kortikal loop CSTC. Selanjutnya secara alami neurosteroid yang terjadi mungkin penting dalam
pengaturan nada penghambatan di area otak kritis. Jika ini nada menjadi tidak teratur, ada
kemungkinan abnormal rangsangan saraf bisa menjadi faktor dalam perkembangan berbagai
gangguan kecemasan.

RESEPTOR GABAA YANG SENSITIF TERHADAP BENZODIAZEPINE

Ada beberapa reseptor GABAA yang sensitif terhadap Benzodiazepine fitur struktural dan
fungsional yang membuatnya berbeda dari GABAA yang tidak sensitif terhadap benzodiazepine
reseptor. Berbeda dengan benzodiazepine yang tidak sensitive Reseptor GABAA, agar reseptor
GABAA menjadi sensitive untuk benzodiazepin, dan dengan demikian menjadi target untuk
benzodiazepine anxiolytics, harus ada dua unit β ditambah unit γ dari subtipe γ2 atau γ3,
ditambah dua α unit subtipe α1, α2, atau α3 (Gambar 9-21C). Benzodiazepin tampaknya
berikatan dengan daerah reseptor antara subunit /2 / 3 dan subunit α1 / 2/3, satu molekul
benzodiazepin per kompleks reseptor (Gambar 9-21C).

BENZODIAZEPIN SEBAGAI ANSIOLITIK

Gagasan sederhana tentang bagaimana ansiolitik benzodiazepine mungkin memodulasi output

berlebihan dari amigdala selama respons rasa takut pada gangguan kecemasan ditunjukkan pada
Gambar 9-25. Aktivitas amigdala berlebihan (ditunjukkan dalam Gambar 9-8 hingga 9-12 dan
dalam Gambar 9-25A) secara teoritis dikurangi dengan meningkatkan penghambatan fasik aksi
PAM benzodiazepin di postsinaptik Reseptor GABAA dalam amigdala untuk menumpulkan rasa
takut berhubungan keluaran, secara hipotetis mengurangi gejalanya ketakutan (Gambar 9-25B).
Benzodiazepin juga secara teoritis memodulasi output berlebihan dari loop khawatir (Gambar 9-
26A) dengan meningkatkan aksi penghambatan interneuron di sirkuit CSTC (Gambar 9-26B),
secara hipotesis mengurangi gejala khawatir.