https://doi.org/10.

1007/s13311-018-0621-8 Diterbitkan online: 18 April 2018

# The American Society for Experimental NeuroTherapeutics,
TINJAUAN Inc. 2018

Abstrak

Obat Profilaksis Saat Ini untuk

Migrain dan Potensi Mekanisme
Hingga Sprenger1 & M. Viana2 & C. Tassorelli2,3

Sejumlah besar obat yang berbeda saat ini digunakan untuk pencegahan migrain dalam praktik klinis. Meskipun
senyawa ini awalnya dikembangkan untuk indikasi lain dan berbeda dalam mekanisme aksinya, beberapa tema umum
dapat diidentifikasi dari mekanisme yang berperan. Obat pencegahan yang manjur tampaknya menekan sinyal saraf
rangsang melalui reseptor natrium dan/atau kalsium, memfasilitasi penghambatan GABAergik, mengurangi sensitisasi
saraf, memblokir depresi penyebaran kortikal dan/atau mengurangi kadar CGRP yang bersirkulasi. Kami di sini
meninjau mekanisme tersebut untuk senyawa yang berbeda.

. . . .
Kata Kunci Pencegahan migrain Mekanisme tindakan Depresi penyebaran kortikal bloker Obat
.
antiepilepsi . Antidepresan Toksin botulinum

Pendahuluan
2
Migrain adalah gangguan yang ditandai dengan serangan
3
nyeri kepala berulang dengan intensitas sedang hingga
berat, sering disertai fotofobia, fonofobia, dan mual. Sakit
kepala dapat bertambah parah dengan aktivitas fisik,
seringkali unilateral, dan mungkin memiliki karakter
berdenyut. Patofisiologi yang mendasari migrain hanya
sebagian dipahami sampai saat ini. Malfungsi area dan
saluran otak, yang memodulasi rangsangan sirkuit otak
nosiseptif serta sensitisasi sentral dianggap berperan [1],
yang terakhir terutama dalam transformasi dari migrain
episodik ke kronis [2]. Aura migrain dianggap
berhubungan dengan cortical spread depression (CSD),
gelombang lambat depolarisasi yang menyebar ke
seluruh korteks, dan beberapa penulis telah
menyarankan bahwa CSD juga terlibat dalam
patogenesis sakit kepala migrain [3], meskipun ini masih
kontroversial [4]. Calcitonin gene-related peptide (CGRP)
adalah neuropeptida,
* Till Sprenger
till.sprenger@helios–gesundheit.de
1
Departemen Neurologi, DKD Helios Klinik Wiesbaden,
Aukammallee 33, 65191 Wiesbaden, Germany
Headache Science Centre, IRCCS Mondino
Foundation, 27100 Pavia, Italia
Departemen Ilmu Otak dan Perilaku, Universitas Pavia, 27100
Pavia, Italia
yang tampaknya terkait erat dengan patogenesis migrain.
Tingkat sistemik dari vasodilator kuat ini meningkat
selama serangan migrain dan ketika mereka turun
setelahnya, mereka tampaknya tetap meningkat bahkan
secara interiktal dibandingkan dengan subyek sehat [5].
Menariknya, pelepasan CGRP endogen telah
ditunjukkan juga selama CSD yang diinduksi secara
eksperimental dalam irisan tikus kortikal. Injeksi CGRP
intravena dapat memicu serangan migrain.
Pasien yang sering terkena serangan mungkin
memerlukan perawatan pencegahan untuk mengurangi
frekuensi dan tingkat keparahan serangan. Sejumlah
pengobatan farmakologis sebagian besar oral telah
dievaluasi dan direkomendasikan untuk pencegahan
migrain [6, 7]. Itu, propranolol, metoprolol, flunarizine,
topiramate, dan valproate dianggap pengobatan lini
pertama dalam pedoman EFNS untuk pencegahan
migrain [7].
Seseorang umumnya dapat mengharapkan
pengurangan 50% dalam frekuensi serangan pada setiap
 pasien kedua dengan senyawa ini, jika dikonsumsi
secara teratur. Sama seperti pemahaman kita tentang
patofisiologi migrain terbatas secara umum, mekanisme
aksi senyawa pencegahan tersebut juga dipahami hanya
sebagian dan untuk senyawa berlisensi saat ini,
perkembangan klinis biasanya tidak pergi dari bangku ke
samping tempat tidur, melainkan sebaliknya. rute.
Sebagian besar perawatan yang tersedia digunakan
314 Sprenger et al.
migrain kronis. Karena keterbatasan ruang, fokusnya
adalah pada agen yang memiliki lisensi khusus untuk
migrain atau direkomendasikan dalam pedoman
pengobatan internasional [7]. Senyawa baru yang secara
khusus menargetkan jalur CGRP akan dibahas dalam
artikel khusus lainnya dalam edisi khusus ini (Reuter et
al. Neurotherapeutics). Strategi pencegahan migrain
nonfarmakologis sangat penting dalam praktik klinis [8, 9]
tetapi tidak dibahas dalam artikel ini. Kami merujuk
pembaca yang tertarik ke artikel oleh Puledda dan
Shields dalam edisi ini (Puledda dan Shields.
Pendekatan non-farmakologis untuk migrain.
Neurotherapeutics).
Prinsip Pengobatan Pencegahan Umum
dan Mekanisme Tindakan
Rekomendasi kapan harus menggunakan pencegahan
migrain farmakologis sangat bervariasi antara pedoman
pengobatan yang diterbitkan. Sebagai prinsip umum,
pencegahan migrain harus dipertimbangkan ketika
serangan mempengaruhi kualitas hidup dan
diindikasikan pada sekitar sepertiga pasien migrain [10].
Komorbiditas harus diperhitungkan ketika
mempertimbangkan dan memilih pencegahan migrain.
Meskipun senyawa berbeda yang digunakan untuk
pencegahan migrain jelas bertindak pada situs atau
saluran reseptor yang berbeda, telah disarankan bahwa
senyawa tersebut dapat memodulasi jalur atau
mekanisme umum yang terlibat dalam patogenesis
migrain. Misalnya, beberapa pencegahan migrain seperti
propranolol, topiramate, valproate, amitriptyline [11], dan
flunarizine [12], tetapi juga antagonis CGRP [13] telah
terbukti menekan CSD. Senyawa lain telah disarankan
untuk mengurangi sensitisasi neuron [14, 15]. Selain itu,
beberapa pencegahan migrain yang tersedia dapat
mengurangi tingkat sirkulasi neuropeptida seperti CGRP
[16] dan sitokin "hiperalgesik" seperti faktor nekrosis
tumor , interleukin-1β, dan interleukin 6 [17], meskipun
masih belum jelas apakah efek tersebut secara langsung
berhubungan dengan pengobatan atau secara tidak
langsung berhubungan dengan pengurangan serangan.
Berikut ini, kami akan merangkum pemahaman saat
ini tentang mekanisme aksi agen atau kelompok agen
tertentu (Tabel 1).
-Blocker
kembali untuk pencegahan migrain setelah
pengembangan awal untuk indikasi lain seperti hipertensi
arteri, epi lepsi, dan depresi.
Dalam ulasan ini, kami akan membahas mekanisme
aksi potensial dari pilihan pengobatan yang tersedia saat
ini untuk pencegahan migrain dan agen penutup untuk
kedua episodik serta
Meskipun semua beta-adrenergik blocker (BABs) adalah
inhibitor kompetitif reseptor , mereka mungkin berbeda
dalam hal pengikatan reseptor (yaitu, selektivitas 1 dan
aktivitas agonis parsial) dan sifat farmakokinetik [18].
BAB dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik (misalnya,
acebutolol, alprenolol, oxprenolol, dan pindolol) tidak
efektif untuk pencegahan migrain [19]. Studi klinis
mendukung kemanjuran propran olol (80-240 mg/hari),
timolol (20-30 mg/hari), bisoprolol
(5 mg/hari), dan metoprolol (200 mg/hari) dalam
pengobatan pencegahan migrain [20–22]. Atenolol dan
nadolol juga memiliki efek moderat dalam mengurangi
frekuensi serangan migrain [19, 23].
Mekanisme kerja BABs dalam pencegahan migrain
tidak sepenuhnya dipahami. Penghambatan efek yang
dimediasi 1 dapat dianggap sebagai mekanisme aksi
utama. Memang, blokade reseptor 1 dapat menghambat
pelepasan noradrenalin (NA) dan aktivitas tirosin
hidroksilase, langkah pembatas laju dalam sintesis NA
[24]. Selain itu, propranolol mengurangi laju penembakan
neuronal neuron noradrenergik dari lokus coeruleus [25].
Menariknya, BABs juga mengatur laju pembakaran
neuron materi abu-abu periaqueductal (PAG) melalui aksi
yang dimediasi GABA [26]. Kedua efek ini dapat
berkontribusi pada aksi antimigrain dari BAB. Temuan
terbaru pada model hewan dari aktivasi trigeminovaskular
menunjukkan bahwa propranolol memberikan tindakan
profilaksisnya, setidaknya sebagian, dengan
mengganggu proses sensitisasi kronis di medula
ventromedial rostral dan lokus coeruleus, dan dengan
menangkal fasilitasi transmisi trigeminovaskular dalam
kompleks trigeminoservikal [15].
Beberapa BAB juga dapat berinteraksi dengan sistem
serotonergik dengan memblok reseptor 5-HT2C dan 5-
HT2B [27–29]. Sejak 5-HT memainkan peran penting
dalam patofisiologi migrain, efek yang diinduksi BABs
pada neu rotransmitter ini dapat menjelaskan tindakan
profilaksis mereka pada migrain. Selain itu, penelitian
PET telah mendukung kemungkinan bahwa BAB juga
mempengaruhi sintesis 5-HT, yang berubah pada pasien
migrain [30].
Propranolol menghambat produksi oksida nitrat
dengan menghalangi sintase oksida nitrat (NOS) yang
dapat diinduksi. Propranolol juga menghambat arus yang
diinduksi kainit dan sinergis dengan penghambat N-metil-
D-aspartat, yang mengurangi aktivitas neuron dan
memiliki sifat menstabilkan membran [31].
Dalam studi acak tersamar ganda, ditunjukkan bahwa
pro pranolol dan metoprolol menurunkan amplitudo VEP
 pada pasien migrain. Tindakan ini dikaitkan dengan
respons klinis yang lebih baik terhadap pengobatan
profilaksis [32]. Oleh karena itu, dapat dihipotesiskan
bahwa BAB memiliki efek signifikan pada rangsangan
sistem visual (dan mungkin lebih umum korteks) pada
pasien migrain. Pada pasien migrain, efek BABs pada
potensi kortikal membangkitkan pendengaran berkorelasi
dengan pengurangan frekuensi serangan migrain [33].
Efek BABs pada potensi kortikal yang ditimbulkan oleh
pendengaran dapat disebabkan oleh aksi modulasi pada
transmisi serotonergik [34].
Mechanism of Action of Preventive Drugs in Migraine 315
Studi neurofisiologis lainnya menganalisis variasi
negatif kontingen, potensi terkait peristiwa lambat yang
mengukur pemrosesan informasi kortikal. Potensi ini
meningkat dalam amplitudo, tidak memiliki habituasi dan
dinormalisasi oleh BAB dalam hubungannya dengan
perbaikan klinis pada migrain [35]. Semua studi
neurofisiologis klinis ini mendukung hipotesis bahwa
BABs mengerahkan tindakan profilaksis mereka pada
migrain dengan mempengaruhi pemrosesan informasi
kortikal dan kemampuan rangsangan kortikal mungkin
melalui sistem NA dan 5-HT [34, 36, 37].

Table 1 Preventive treatments used in migraine and their potential mechanisms of action

gurD esoD noitcafosmsinahcemlaitnetoP

-Blocker
lolonarporP .d.bgm021otgm04 esahtnysedixocirtinfonoitibihnI Interaction with the serotonergic system
lolorpoteM yliadeciwtgm001-52 snoruenyalercimalahtfonoitibihnI Block of central sensitization
Anticonvulsants
etaorplaV yliadeciwtgm006 -004 slennahcmuidostnedneped-egatlovfokcolB Blok saluran ion kalsium tipe T ambang rendah
Penekanan proteinkinase C (
neurotransmisi glumatatergic)
Penghambatan jalur NF- B (pada hewan
ekspresi CGRP
etamaripoT yad/gm002-05 dnaslennahcmuidost- saluran kalsium tipe-L yang diaktifkan voltase
rangsang yang dimediasi glutamat
neurotransmisi
Fasilitasi penghambatan yang dimediasi GABA-A
Penghambatan aktivitas karbonat anhidrase
Pengurangan sekresi CGRP dari neuron trigeminal
Blok saluran kalsium ker
eniziranulF yliadgm51-5 cmuidosdetag-egatlovfokcolB slennah Pengurangan eksitabilitas neuronal dan normalisasi
hipereksitabilitas kortikal
Antagonis D2
Antidepresan
enilytpirtimA Inhibisi mekanisme kontrol reuptake
etcongm57otgm52 serotonin/noradrenalin
(biasanya dimulai dengan
10 mg)
reversibel 5-HTF ekaternalin reuptake blocker
Onabotulinumtoxin A 155 unit di tempat tetap (+ unit tambahan rasa sakit")
"mengikuti Senyawa modulasi sistem renin angiotensin (RAS)
Blok sensitisasi perifer dan sentral Relaksasi otot kepala dan leher

L lirponisi yliadgm02 citehtapmysfonoitaretla,ytivitcaerosavfonoitaludoM nada, dan promosi degradasi faktor

angiotensin yliadgm61 noitcirtsnocosaV
Nutraceuticals
nivalfobiR yliadgm004 ?airdnohcotimnotceffE
01QemyzneoC yliadsemiteerhtgm001 atau 75 mg
dua kali sehari
proinflamasi
Modulasi sistem opioid endogen
Pengurangan natrasadnaC yang dimediasi
Peningkatan pelepasan simpatis
Pelepasan katekolamin adrenal
Modulasi RAS serebral mempengaruhi neuronal,
a strositik, dan aktivitas sel endotel
Efek pada mitokondria?

rubrettuB yliadeciwtgm57ot05 fonoitibihnihguorhtnoitcayrotammalfni-itnA cyclooxygenase-2 and

wefreveF yliadsemiteerhtgm52.6 epyt-LfonoitibihnihguorhtstceffeyrotalidosaV voltage-gated calcium channels
Inhibition of Fos-induced activation of trigeminal
nucleus caudalis

muisengaM gm006 ?airdnohcotim/noitcnufcitamyznenotceffE
316 Sprenger dkk.
Depresi penyebaran kortikal (CSD) juga bisa mewakili
target BAB pada migrain. Dalam model eksperimental,
diamati bahwa pengobatan dengan propranolol menekan
depresi penyebaran retina [38]. Selain itu, pengobatan
dengan propran olol memblokir CSD pada tikus, tanpa
mengubah aliran darah otak regional dan tekanan darah
arteri sistemik [39].
Akhirnya, juga telah dihipotesiskan bahwa BAB
memberikan beberapa efek terapeutiknya pada migrain
melalui aksi pada nukleus talamus ventroposteromedial,
yang mewakili relai input sensorik trigeminal ke korteks
somatosensori primer. Mempertimbangkan sifat
kompleks dan luas dari gangguan sensorik pada migrain,
dan temuan neurofisiologis, kemungkinan keterlibatan
thalamus dalam mekanisme aksi BABs merupakan
hipotesis yang menarik [40, 41].
Antiepilepsi
Beberapa obat antiepilepsi (AED) yang bekerja pada
lokasi pra dan pasca sinaptik yang berbeda telah
dipelajari dan terbukti efektif untuk pencegahan migrain
dengan bukti uji klinis terbaik dalam hal tindakan
pencegahan migrain yang tersedia untuk topiramate dan
valproate [7]. Namun, jelas tidak semua antiep ileptics
sama efektifnya pada migrain seperti pada epilepsi.
Senyawa-senyawa yang memiliki mekanisme kerja yang
agak spesifik/sempit biasanya tampaknya kurang
berkhasiat dalam migrain. Sebagai contoh,
oxcarbazepine tidak lebih unggul dari plasebo dalam
mengurangi jumlah serangan migrain dalam percobaan
double-blind [42]. Menariknya, oxcarbazepine juga tidak
mengurangi frekuensi CSD pada hewan percobaan [43],
sementara topiramate dan valproate (dan juga
pencegahan migrain efektif lainnya) melakukannya [11],
menunjukkan ini mungkin berguna sebagai model
prediktif untuk mengevaluasi pengobatan migrain baru. .
Topiramate telah terbukti berkhasiat baik pada migrain
episodik maupun kronis dan dilisensikan untuk profilaksis
migrain di banyak negara. Topiramate adalah "obat kotor"
dan memblokir beberapa saluran seperti saluran natrium
yang bergantung pada tegangan dan saluran kalsium
tipe-L yang diaktifkan tegangan tinggi [44]. Ini juga telah
terbukti menghambat neurotransmisi excitatory yang
dimediasi glutamat dan memfasilitasi penghambatan
yang dimediasi GABA-A. Topiramate juga menghambat
aktivitas karbonat anhidrase [45]. Selain itu, telah
ditunjukkan bahwa topiramate dapat mengurangi sekresi
CGRP dari neuron trigeminal sebagai respons terhadap
rangsangan depolarisasi [46]. Saat ini tidak jelas
mekanisme mana yang menjadi kunci untuk efek
topiramate dalam pencegahan migrain. Menariknya,
kadar plasma CGRP terbukti tidak berubah dengan
Partial agonist activity at TRPA1 channels
Antinociceptive and anti-inflammatory effects
pengobatan topiramate dosis rendah (50 mg per hari)
dalam percobaan migrain kecil, memberikan beberapa
bukti awal bahwa efek topiramate mungkin independen
dari jalur CGRP pada manusia [47].
Sama seperti topiramate, ada beberapa mekanisme
yang berperan dimana valproate dapat meningkatkan
frekuensi migrain. Mirip dengan topiramate, valproate
juga meningkatkan penghambatan GABAergik
dan memblokir saluran ion rangsang [44]. Mekanisme
yang tepat untuk mencapai hal ini berbeda antara kedua
obat. Valproate memblokir degradasi GABA, sehingga
meningkatkan kadar GABA di akson dan sel glia. Ini
memblokir natrium yang bergantung pada voltase dan
saluran ion kalsium tipe T dengan ambang batas rendah
[44]. Selanjutnya, valproat dapat menekan proteinkinase
C, suatu pengatur neurotransmisi glutamatergik [48].
Sebuah studi yang lebih baru mengidentifikasi
penghambatan jalur NF-kB (dalam model hewan migrain
menggunakan pemicu nitrogliserin) sebagai mekanisme
aksi potensial tambahan pada migrain [49]. Dalam studi
praklinis yang sama, valproate juga menurunkan regulasi
ekspresi CGRP di jaringan otak.
Antagonis Kalsium
Beberapa antagonis kalsium telah digunakan untuk
pencegahan migrain sejak tahun 1980-an [50]. Dalam hal
ini, flunarizine (biasanya digunakan pada dosis harian 5-
10 mg [15]) adalah senyawa yang paling baik dipelajari
dan dilisensikan untuk indikasi ini di banyak negara
(walaupun tidak tersedia di AS). Verapamil dan obat
antihistaminergik cinnarizine adalah alternatif (misalnya,
dalam kasus migrain refrakter atau ketika flunarizine tidak
tersedia) yang juga bekerja pada saluran kalsium.
Namun, kedua obat terakhir tidak diberi label untuk
pengobatan migrain dan bukti dalam hal kemanjuran jauh
lebih langka daripada flunarizin.
Flunarizine adalah antagonis kalsium nonselektif,
yang juga telah terbukti memblokir saluran natrium
berpintu tegangan [51, 52]. Tindakan di kedua situs ini
dapat mengurangi rangsangan saraf dan menormalkan
hipereksitabilitas kortikal pada migrain. Selanjutnya,
flunarizine bertindak sebagai antagonis dopamin D2 dan
dalam hal ini telah terbukti memiliki (pada dosis tinggi)
efikasi antipsikotik yang sebanding dengan haloperidol
[53]. Juga telah ditunjukkan bahwa flunarizine dapat
mengurangi jumlah dan durasi gelombang CSD [12].
Selain itu, telah disarankan bahwa flunarizin dapat
meringankan cedera mitochon drial yang diinduksi CSD
[12]. Akhirnya, flunarizine juga telah terbukti
meningkatkan kadar leptin [17], yang telah disarankan
untuk mencerminkan resistensi leptin, yang berpotensi
menjelaskan kenaikan berat badan terkait pengobatan
[54].
 Antidepresan
Ada lebih dari tiga uji coba terkontrol plasebo masing- efek antimigrain biasanya diamati pada dosis yang lebih
masing mendukung keunggulan antidepresan trisiklik ami rendah daripada pada depresi. Sedikit bukti yang
triptyline dan inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) tersedia untuk antidepresan lain, meskipun setidaknya
Mekanisme Kerja Obat Pencegahan
inhibitor reuptake serotonin-norepinefrin venlafaxine [56]
mungkin juga efektif untuk profilaksis migrain.
Amitriptyline adalah campuran serotonin-norepinefrin
reup mengambil inhibitor pompa dan dengan demikian
dianggap memfasilitasi inhibisi berbahaya turun, yaitu,
mekanisme kontrol nyeri endogen turun dari batang otak
ke nukleus trigeminal caudalis dan sumsum tulang
belakang. Blokade alfa2-adrenoseptor telah terbukti
memblokir efek antinosiseptif dari amitrip tyline [57] dan
karenanya setidaknya sebagian dari kemanjuran
amitriptyline diperkirakan dimediasi oleh 2-agonism,
tetapi beberapa saluran lain dan efek reseptor
amitriptyline diketahui. Dengan demikian, amitriptyline
dianggap bertindak sebagai penghambat saluran
natrium dan juga memiliki efek antimuskarinik dan
antihistamin. Ada juga interaksi dengan sistem adenosin
endogen dan juga telah terbukti menekan depresi
penyebaran kortikal [11]. Seperti obat migrain
pencegahan lainnya, masih belum jelas mekanisme
mana yang menjadi kunci dan mungkin banyaknya efek
sinergis dalam berbagai jalur menjelaskan kemanjuran
klinis (serta profil efek samping yang luas). Fluoxetine
adalah zat yang lebih bertarget yang (relatif) secara
selektif memblokir reuptake serotonin dari celah sinaptik
yang mengarah ke peningkatan kadar serotonin.
Reuptake noradrenalin dihambat hanya pada dosis yang
lebih tinggi. Selanjutnya, fluoxetine adalah penghambat
reseptor 5-HT2C yang kompetitif dan reversibel [58].
Mekanisme 5-HT2C dibagi dengan methysergide obat
anti sakit kepala lama dan polimorfisme gen reseptor 5-
HT2C telah terbukti memodulasi kerentanan migrain
(dalam populasi Turki) [59]. Oleh karena itu blokade
reseptor ini dapat menjelaskan (bagian) dari kemanjuran
fluoxetine.
Onabotulinumtoxin A
Percobaan menyelidiki kemanjuran onabotulinumtoxin A
pada migrain episodik dan sakit kepala harian kronis
telah menghasilkan hasil yang tidak meyakinkan,
sebagian karena keterbatasan metodologis mengenai
paradigma injeksi dan dosis60-64][. Kemanjuran
onabotulinumtoxin A telah ditunjukkan untuk migrain
kronis dalam program klinis yang disebut REsearch
Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT)
[65–67]. Dalam dua percobaan fase III dari program
PREEMPT (PREEMPT1 dan 2), dosis minimum 155 U
(hingga dosis maksimum yang diizinkan 195 U)
onabotulinumtoxin A disuntikkan ke otot kepala dan leher
setiap pasien. Saat ini onabotulinumtoxin A dipasarkan di
fluoxetine dibandingkan plasebo untuk pencegahan
migrain [55]. Efek ini terjadi tanpa adanya depresi dan
trisiklik lain dan
beberapa negara dengan indikasi migrain kronis.
Onabotulinum toxin A (BoNT-A) adalah kompleks
protein yang diproduksi oleh bakteri gram positif anaerob
Clostridium botulinum [68]. Ada tujuh serotipe toksin
botulinum [68], serotipe A telah digunakan dalam terapi
manusia sejak 1980 ketika Scott mengusulkan injeksi
BoNT-A ke otot ekstraokular sebagai alternatif untuk
operasi strabismus [69]. Bukti pertama untuk efek BoNT
pada migrain adalah
pengamatan kebetulan dari peningkatan migrain pada
pasien yang diobati dengan BoNT untuk garis hiperfungsi
wajah yang dibuat pada akhir 1990-an oleh ahli bedah
plastik [70]. Pada tahun-tahun berikutnya, beberapa studi
eksplorasi dengan BoNT-A menggunakan dosis
heterogen dan paradigma injeksi dilakukan pada migrain
dan sakit kepala tipe tegang dan sakit kepala harian
kronis dengan hasil yang tidak meyakinkan dan sebagian
besar negatif62, 63, 71-74[]. Sebuah analisis
subkelompok dari 228 pasien CDH yang terdaftar dalam
studi terkontrol plasebo secara acak oleh Mathew et al.
menunjukkan bahwa pasien tanpa pengobatan
profilaksis pada tanggal pendaftaran studi mengalami
penurunan yang signifikan dalam jumlah sakit kepala
dalam periode 30 hari. Jadi penulis menyimpulkan bahwa
onabotulinumtoxin A efektif dalam pengobatan pasien
dengan CDH, yang tidak menerima pengobatan
profilaksis lainnya [75].
Berdasarkan studi pendahuluan ini, serangkaian studi
yang disebut Placebo-controlled phase III Research
Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT),
merawat pasien dengan migrain kronis yang akan
menerima BoNT-A di lokasi tetap (procerus, corrugator,
frontalis, temporalis, occipitalis, otot paraspinal serviks
dan trapezius) dalam dosis tetap (5 unit per lokasi dengan
total 155 unit), termasuk yang dengan atau tanpa
penggunaan obat yang berlebihan. Studi
mengungkapkan penurunan yang signifikan pada hari
sakit kepala dan migrain, hari sakit kepala sedang/berat
dan jam sakit kepala kumulatif pada hari sakit kepala
serta pada fungsi pasien, vitalitas, tekanan psikologis,
dan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan
secara keseluruhan [65–67].
Mekanisme yang tepat dimana BoNT-A mengurangi
hari migrain pada penderita migrain kronis belum
sepenuhnya dipahami, meskipun semakin banyak bukti
menunjukkan hipotesis dominan bahwa toksin
memberikan tindakan antinosiseptifnya melalui
mekanisme perifer [76]. Meskipun awalnya dianggap
bahwa BoNT-A dapat memberikan efek positif pada
gangguan sakit kepala primer hanya dengan relaksasi
otot di daerah kepala dan leher, ternyata BoNT-A agak
tidak efektif dalam gangguan, di mana ketegangan otot
dapat memainkan peran peran kunci seperti sakit kepala
 tipe tegang. Saat ini diyakini bahwa BoNT-A bekerja pada
migrain dengan secara langsung menghambat
sensitisasi perifer dengan melemahkan neuropeptida dan
eksositosis neurotransmitter dari neuron sensorik perifer,
sehingga secara tidak langsung mengurangi sensitisasi
sentral, ciri khas migrain kronis [76]. Efektivitas BoNT-A
pada migrain kronis, yang bertentangan dengan temuan
negatif pada migrain episodik, mungkin berhubungan
dengan fakta bahwa fenomena sensitisasi memainkan
peran yang lebih penting dalam migrain kronis versus
318 Sprenger et al.
SNARE) kompleks [77-79(.]Kompleks SNARE berperan
penting untuk perdagangan vesikular dan fusi vesikel
dengan membran. BoNT-A melekat pada sel saraf dan
masuk ke dalam melalui mekanisme endositosis dan
menghambat fusi vesikel intraseluler dengan membran
saraf [80] dengan membelah SNAP-25 [81]. Setelah fusi
vesikular intraneuronal terganggu karena BONT-A,
pelepasan neuropeptida dihambat dan reseptor
diturunkan regulasinya [77, 79]. Sejumlah besar
percobaan in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa [82]
toksin botulinum juga dapat menghambat pelepasan
berbagai neurotransmiter, termasuk glutamat, GABA,
aspartat, katekolamin, dopa mine, dan neurotransmiter
monoamina83-85][. Semua neurotransmiter dan
neuropeptida ini adalah molekul pensinyalan kunci pada
migrain kronis dan oleh karena itu kemungkinan, secara
keseluruhan, mekanisme ini penting dalam gagasan
pencegahan migrain saat ini karena mereka mampu
mengganggu kaskade kejadian yang mengarah ke perifer
dan sentral. sensitisasi, terutama melalui blok pelepasan
neuropeptida inflamasi dari neuron sensorik76-
78,86]terstimulasi[ trigeminal. Mekanisme aksi ini
didukung oleh studi klinis yang menunjukkan penekanan
alodinia kulit, indikator sensitisasi sentral, setelah injeksi
onabotulinumtoxin A pada kulit periorbital [87, 88].
Dalam kerangka ini, relevan untuk dicatat bahwa,
pada model hewan, pemberian BoNT-A di dekat serat
sensorik yang bercabang dari akson induk nosiseptor
meningeal intrakranial dan mencapai jaringan
ekstrakranial dengan menyilangkan tulang calvaria
melalui jahitan. [89-91] terbukti lebih efektif dalam
menghambat respon nosiseptor terhadap capsaicin
topikal daripada ketika disuntikkan ke otot dan jahitan
[92].
Senyawa Lain
Agen ACE dan ARB
Ada dua penelitian terkontrol acak yang menunjukkan
efek candesartan dengan dosis 16 mg per hari dalam
pencegahan migrain dengan kemanjuran yang
sebanding dengan propranolol. Candesartan adalah
reseptor angiotensin II, agen penghambat tipe 1 (ARB)
dan dengan demikian mengurangi efek angiotensin, yang
memiliki beberapa efek yang mungkin relevan dengan
migrain episodik.
Stimulasi neuron memulai serangkaian peristiwa
intraseluler yang mengarah pada fusi neuropeptida
dan/atau neurotransmiter yang mengandung vesikel
dengan membran sel saraf. Proses ini difasilitasi oleh
interaksi antara protein pada vesikel, yang disebut
protein membran terkait vesikel (VAMP/synaptobrevin)
dan pada permukaan membran internal, protein terkait
sinaptosom (SNAP-25), yang bersama-sama
membentuk N terlarut. -ethylmaleimide-sensitif faktor
migrain, seperti peningkatan pelepasan simpatis, dan
pelepasan katekolamin medula adrenal. Biologi
molekuler mengkonfirmasi komponen sistem renin-
angiotensin serebral (RAS) dan lokasinya di otak [93].
RAS mungkin memainkan peran juga dalam patogenesis
migrain. RAS otak dapat bertindak secara independen
dari RAS perifer, mempengaruhi aktivitas sel neuronal,
astrositik, dan endotel [94].
Lisinopril, penghambat enzim pengubah angiotensin
(ACEI), telah terbukti efektif secara profilaksis dengan
dosis 10 mg dua kali sehari dalam percobaan crossover
kecil, double-blind, terkontrol plasebo [95]., mengubah
nada simpatik, dan mempromosikan degradasi faktor
proinflamasi, seperti substansi P, enkephalin, dan
bradikinin [95,96] vasoreaktivitas. Mekanisme aksi
tambahan untuk ACEI pada migrain dapat berupa
modulasi sistem opioid endogen. Faktanya, efek dari
kelas obat ini telah dilaporkan diblokir oleh reseptor opioid
antagonis [97]. Selain peran tradisionalnya sebagai
hormon sirkulasi, angiotensin juga terlibat dalam fungsi
lokal melalui aktivitas sistem renin-angiotensin jaringan
yang terjadi di banyak organ, termasuk otak (baik
angiotensin yang diturunkan secara saraf sistemik
maupun presumtif) [98] . Reseptor angiotensin II terletak
di neuron, astrosit, dan endotelium, dan efek hormonal
terutama dimediasi melalui reseptor angiotensin II tipe 1.
Reseptor angiotensin II tipe 2 otak terletak di area yang
paling dominan terlibat dalam pemrosesan sensorik,
tetapi fungsinya masih harus diklarifikasi [99]. RAS
memodulasi aliran serebrovaskular [100], dan
mempengaruhi homeostasis cairan dan elektrolit, jalur
otonom, dan sistem neuroendokrin. Angiotensin II
memodulasi saluran kalium dan aktivitas kalsium dalam
sel [98], meningkatkan konsentrasi dopamin dan
metabolit serotonin utama, asam 5-hidroksiindoleasetat,
dan mengaktifkan faktor nuklir kB, yang dikaitkan dengan
peningkatan ekspresi sintase oksida nitrat yang dapat
diinduksi [101, 102].
Feverfew (Tanacetum parthenium L.)
Studi terkontrol plasebo double-blind menyarankan
kemanjuran feverfew dalam profilaksis migrain, meskipun
biasanya tidak dianggap sebagai pilihan pertama sebagai
obat pencegahan antimigrain untuk alasan tolerabilitas
(dan keamanan) [103-105]. Efek samping yang paling
sering dilaporkan adalah sakit mulut dan lidah karena
adanya borok, bibir bengkak, kehilangan rasa, sakit perut,
 dan gangguan gastrointestinal [105]. Selain itu, trigeminalis caudalis yang diinduksi Fos [107], nukleus
keamanan penggunaan feverfew dalam jangka panjang yang menjadi pusat patogenesis jalur migrain, dan bukti
perlu ditetapkan [106]. aktivitas agonis parsial dari parthenolide di saluran
Feverfew adalah anggota keluarga Asteracee, secara TRPA1 [108], yang telah terlibat dalam patogenesis
empiris digunakan sebagai obat herbal untuk migrain. migrain [109]. Juga telah ditunjukkan bahwa pemberian
Parthenolide, sesquiter pene lactone, tampaknya oral ekstrak feverfew menyebabkan efek antinosiseptif
merupakan bahan aktif feverfew dan memiliki banyak aksi dan anti-inflamasi yang signifikan dalam model
dalam sistem saraf pusat. Beberapa sifatnya eksperimental [110]. Tindakan ini dapat dijelaskan oleh
menunjukkan mekanisme aksi potensial dalam regulasi degradasi protein penghambat NF-kB dan
pencegahan migrain, termasuk bukti yang menunjukkan ekspresi NOS yang dapat diinduksi oleh parthenolide,
bahwa parthenolide menghambat aktivasi nukleus konstituen aktif dari feverfew [101].
Mekanisme Kerja Obat Pencegahan pada Migrain 319
Selain itu, ada bukti bahwa feverfew menghambat dijelaskan pada tingkat perifer, dalam serum dan sel
agregasi trombosit darah manusia secara in vitro, darah [134, 135].
mungkin melalui jalur protein kinase C [111].dan 5-HT2A Uji klinis mengevaluasi potensi kegunaan Mg2+ oral
yang terlibat dalam perubahan plastisitas dalam pencegahan migrain, menunjukkan hasil yang
bertentangan [136, 137]. Tiga RCT terpisah dengan
berbagai metodologi,
dosis magnesium, dan formulasi telah menemukan
Butterbur adalah semak dengan sejarah panjang magnesium oral efektif untuk profilaksis migrain pada
digunakan untuk tujuan pengobatan. Ini menunjukkan orang dewasa138-140][. RCT lain bertentangan dengan
berbagai sifat yang menjadikannya kandidat untuk temuan ini dan menemukan
profilaksis migrain, termasuk tindakan anti-inflamasi magnesium oral tidak berbeda dari plasebo pada analisis
melalui penghambatan siklooksigenase-2 [119]. Selain sementara dalam sampel pasien migrain refrakter dan
itu, petasins bahan ko-aktif bisa mengerahkan blok karena itu menghentikan perekrutan sebelum mencapai
saluran Ca2+ [120–123]. ukuran sampel yang direncanakan [141]. Efek yang
mungkin dari suplementasi Mg2+ ditunjukkan untuk
Riboflavin (Vitamin B2) profilaksis jangka pendek migrain menstruasi [142].
Magnesium ditemukan di mana-mana dalam tubuh
Sebuah percobaan double-blind terkontrol plasebo manusia dan merupakan kofaktor penting untuk lebih dari
menunjukkan bahwa dosis tinggi riboflavin dapat efektif 350 enzim. Ini memainkan peran penting dalam banyak
dalam profilaksis migrain [124]. Hasil positif ini proses biologis, beberapa di antaranya mungkin terkait
dikonfirmasi oleh penelitian label terbuka [125]. Riboflavin dengan patogenesis migrain [143]. Itu bisa memodulasi
sebanding dengan propranolol setelah 3 dan 6 bulan fosforilasi oksidatif mitokondria, neurotransmisi 5-HT, dan
pemberian dalam RCT yang menilai kemanjurannya sistem NO [144]. Selain itu, dapat mengatur penyerapan
untuk profilaksis migrain dewasa [126]. glutamat menjadi sebagai trosit dan mengganggu fungsi
Riboflavin adalah vitamin yang memainkan peran reseptor NMDA [144] dan dengan demikian
penting dalam produksi energi seluler melalui dua bentuk meningkatkan migrain.
koenzim aktif yang terlibat dalam reaksi oksidasi-reduksi
selama berbagai proses seluler [127]. Metabolisme energi
otak telah ditemukan menjadi abnormal pada sakit kepala
migrain [128]. Riboflavin mengkatalisis aktivitas
Kesimpulan
flavoenzim dalam rantai pernapasan mitokondria dan
meningkatkan kelainan klinis dan biokimia pada pasien Beberapa senyawa dengan mekanisme aksi yang
dengan kesalahan bawaan metabolisme mitokondria heterogen telah dipelajari untuk pencegahan migrain
[129, 130]. Karena defisit mitokondria dicurigai pada selama beberapa dekade terakhir dengan beberapa dari
beberapa pasien dengan sakit kepala migrain, ini bisa mereka dilisensikan untuk indikasi ini. Mekanisme aksi
mencerminkan mekanisme aksi dalam pencegahan potensial termasuk pengurangan neurotransmisi
migrain. glutamatergik rangsang dengan penghambatan saluran
natrium dan kalsium, fasilitasi neurotransmisi
penghambatan GABAergik, pengurangan sensitisasi
Magnesium
sentral, dan penekanan depresi penyebaran kortikal,
tetapi sejumlah mekanisme lain mungkin berperan.
Sementara peran mekanisme terkait magnesium dapat Sementara sifat pencegahan migrain dari senyawa yang
dihipotesiskan dalam patogenesis migrain, bukti yang tersedia sebagian besar ditemukan post hoc oleh bukti
terbatas telah menunjukkan kemanjuran dalam profilaksis tidak langsung, munculnya antibodi CGRP akan untuk
migrain. Faktanya, beberapa penelitian menunjukkan pertama kalinya memungkinkan pengobatan yang
defisiensi Mg2+ pada sistem saraf pusat penderita disesuaikan dengan penyakit setelah pengembangan
migrain [131–133]. Defisit Mg2+ pada migrain juga
obat sistematis dari bangku ke samping tempat tidur
(Reuter et al. Neurotherapeutics , dalam edisi ini).
Formulir Penulis yang Diperlukan Formulir pengungkapan yang
disediakan oleh penulis tersedia dengan versi online artikel ini.
Referensi
1. Sprenger T, Goadsby PJ. Patogenesis migrain dan keadaan
320 Sprenger dkk.
5. Niazi AK, Andelova M, Sprenger T. Apakah otak migren atau
mal di luar serangan akut? Pelajaran yang dipetik dari studi
neuroimaging psikofisik, neurokimia dan fungsional. Expert
Rev Neurother 2013;13(9):1061–7.
6. Goadsby PJ, Sprenger T. Praktek saat ini dan arah masa depan
dalam pencegahan dan manajemen akut migrain. Lancet
Neurol 2010;9(3):285–98.
7. Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, dkk.
Pedoman EFNS pada pengobatan obat migrain-revisi
laporan dari gugus tugas EFNS. Eur J Neurol
2009;16(9):968–81.
8. Kropp P, Meyer B, Dresler T, Fritsche G, Gaul C, Niederberger
U, dkk. [Teknik relaksasi dan terapi perilaku untuk
pengobatan migrain: pedoman dari German Migraine and
Headache Society]. Schmerz 2017.
9. Puledda F, Goadsby PJ. Pembaruan neuromodulasi non-
farmakologis untuk pengobatan akut dan pencegahan
migrain. Sakit kepala 2017;57(4):685–91.
10. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart
WF, dkk. Prevalensi migrain, beban penyakit, dan kebutuhan
akan terapi pencegahan. Neurologi 2007;68(5):343–9.
11. Ayata C, Jin H, Kudo C, Dalkara T, Moskowitz MA. Penekanan
depresi penyebaran kortikal dalam profilaksis migrain. Ann
Neurol 2006;59(4):652–61.
12. Li F, Qiu E, Dong Z, Liu R, Wu S, Yu S. Perlindungan flunarizine
pada cedera mitokondria serebral yang disebabkan oleh
depresi penyebaran kortikal di bawah kondisi hipoksia. J Sakit
Kepala Sakit 2011;12(1): 47–53.
13. Tozzi A, de Iure A, Di Filippo M, Costa C, Caproni S, Pisani A,
dkk. Peran penting reseptor peptida terkait gen kalsitonin
dalam depresi penyebaran kortikal. Proc Natl Acad Sci USA
2012;109(46)::18985–90.
14. Dolly JO, Aoki KR. Struktur dan cara kerja toksin botulinum
yang berbeda. Eur J Neurol 2006;13 Suppl 4:1–9. 15. Boyer N,
Signoret-Genest J, Artola A, Dallel R,
Monconduit L. Pengobatan propranolol mencegah sensitisasi
sentral kronis yang disebabkan oleh stimulasi dural berulang.
Sakit 2017;158(10):2025–34.
16. Cernuda-Morollon E, Ramon C, Martinez-Camblor P, Serrano
Pertierra E, Larrosa D, Pascual J. OnabotulinumtoxinA
menurunkan kadar plasma CGRP interiktal pada pasien
dengan migrain kronis. Sakit 2015;156(5):820–4.
17. Hirfanoglu T, Serdaroglu A, Gulbahar O, Cansu A. Obat
profilaksis dan kadar sitokin dan leptin pada anak dengan
migrain. Pediatr Neurol 2009;41(4):281–7.
18. Bangalore S, Messerli FH, Kostis JB, Pepine CJ. Perlindungan
kardiovaskular menggunakan beta-blocker: tinjauan kritis
terhadap bukti. J Am Coll Cardiol 2007;50(7):563–72.
19. Limmroth V, Michel MC. Pencegahan migrain: tinjauan kritis
dengan penekanan khusus pada
2001;52(3):237–43.
20. Tfelt-Hansen P. Khasiat beta-blocker pada migrain. Sebuah
tinjauan kritis. Cephalalgia 1986;6 Suppl 5:15–24. 21.
Schellenberg R, Lichtenthal A, Wohling H, Graf C, Brixius K.
pilihan pengobatan farmakologis. BMC Med 2009;7:71.
2. Aurora SK, Brin MF. Migrain kronis: pembaruan fisiologi,
pencitraan, dan mekanisme aksi dari
dua terapi farmakologis yang tersedia. Sakit kepala
2017;57(1):109–25.
3. Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA, Moskowitz MA.
Aktivitas otak intrinsik memicu aferen meningeal trigeminal
dalam model migrain.
Nat Med 2002;8(2):136–42.
4. Wolthausen J, Sternberg S, Gerloff C, May A. Apakah depresi
penyebaran kortikal dan sakit kepala pada migrain terkait
secara kausal? Sefalalgia 2009;29(2):244–9.
penghambat beta-adrenoseptor. Br J Clin Pharmacol
Nebivolol dan metoprolol untuk mengobati migrain: kemajuan
pengobatan beta-blocker? Sakit kepala 2008;48(1):118–25.
22. van de Ven LL, Franke CL, Koehler PJ. Pengobatan
profilaksis migrain dengan bisoprolol: studi terkontrol plasebo.
Sefalalgia 1997;17(5):596–9. 23. Buchanan TM, Ramadhan
NM.profilaksis
untuk sakit kepala migrain. Semin Neurol 2006;26(2):188–98. 24.
Hanbauer I, Kopin IJ, Guidotti A, Costa E. Induksi tirosin
hidroksilase yang ditimbulkan oleh agonis reseptor adrenergik
beta di ganglia simpatik maupun mal dan desentralisasi: peran
siklik 3′,5′ - adenosin monofosfat. J Pharmacol Exp Ada
1975;193(1): 95-104.
25. Hieble JP. Subklasifikasi adrenoseptor: pendekatan untuk
terapi kardiovaskular yang telah terbukti. Pharm Acta Helv
2000;74(2–3):163–71.
26. Xiao C, Zhou C, Atlas G, Delphin E, Ye JH. Labetalol
memfasilitasi transmisi GABAergik ke neuron abu-abu
periaqueductal tikus melalui antagonis reseptor beta1-
adrenergik - mekanisme yang mungkin mendasari analgesia
yang diinduksi labetalol. Brain Res 2008;1198: 34–43.
27. Koella WP. Efek samping (samping) beta-blocker terkait SSP
dengan referensi khusus untuk mekanisme aksi. Eur J Clin
Pharmacol 1985;28 Suppl:55–63.
28. Ablad B, Dahlof C. Migrain dan beta-blockade: modulasi
neurotransmisi simpatik. Cephalalgia 1986;6 Tambahan 5:7–
13.
29. Kalkman HO. Apakah aktivitas profilaksis migrain
disebabkan oleh blokade reseptor 5-HT2B atau 5-HT2C? Life
Sci
1994;54(10):641–4. 30. Chugani DC, Niimura K, Chaturvedi S,
Muzik O, Fakhouri M,
Lee ML, dkk. Peningkatan sintesis serotonin otak pada
migrain. Neurologi 1999;53(7):1473–9.
31. Ramadhan NM. Terapi migrain profilaksis:
mekanisme dan bukti. Curr Pain Headache Rep
2004;8(2):91–5.
32. Diener HC, Scholz E, Dichgans J, Gerber WD, Jack A, Bille A,
dkk. Efek sentral dari obat yang digunakan dalam profilaksis
migrain dievaluasi oleh potensi yang ditimbulkan secara
visual. Ann Neurol 1989;25(2):125–30.
33. Sandor PS, Afra J, Ambrosini A, Schoenen J. Pengobatan
profilaksis migrain dengan beta-blocker dan riboflavin: efek
diferensial pada ketergantungan intensitas pendengaran
membangkitkan potensi kortikal. Sakit kepala 2000;40(1):30–
5.
34. Hegerl U, Juckel G. Intensitas ketergantungan pendengaran
membangkitkan potensi sebagai indikator neurotransmisi
serotonergik sentral: hipotesis baru. Biol Psikiatri
1993;33(3):173–87.
35. Siniatchkin M, Andrasik F, Kropp P, Niederberger U, Strenge
H, Averkina N, dkk. Mekanisme sentral pelepasan terkontrol
bertemu oprolol pada migrain: studi
double-blind, terkontrol plasebo. Sefalalgia 2007;27(9):1024–
32.
36. Aston-Jones G, Chen S, Zhu Y, Oshinsky ML. Sirkuit saraf
 untuk pengaturan gairah sirkadian. Nat Neurosci 2001;4(7):732–8. Propranolol memodulasi respons trigeminovaskular dalam nukleus
37. Berridge CW, Waterhouse BD. Sistem lokus coeruleus- ventroposteromedial thalamic: peran dalam migrain? Brain J Neurol
noradrenergik: modulasi keadaan perilaku dan proses kognitif 2005;128(Pt 1):86–97.
yang bergantung pada keadaan. Penelitian otak Brain Res Rev 42. Silberstein S, Saper J, Berenson F, Somogyi M, McCague K,
2003;42(1):33–84. 38. Wiedemann M, de Lima VM, Hanke W. D'Souza J. Oxcarbazepine pada sakit kepala migrain: studi
Efek obat antimigrain pada depresi penyebaran retina.Naunyn double-blind, acak, terkontrol plasebo. Neurologi 2008;70(7):
Schmiedeberg 1996;353(5):552–6. 39. Richter F, Mikulik O, 548–55.
Ebersberger A, Schaible HG. Agonis dan antagonis noradrenergik 43. Hoffmann U, Dilekoz E, Kudo C, Ayata C. Oxcarbazepine tidak
mempengaruhi migrasi depresi penyebaran kortikal pada tikus - menekan depresi penyebaran kortikal. Sefalalgia
mekanisme yang mungkin dari profilaksis migrain dan pencegahan 2011;31(5):537–42.
kerusakan saraf pascaiskemik. J Metab Aliran Darah Cereb 44. Pemotong FM. Obat antiepilepsi: cara kerjanya di
2005;25(9):1225–35. sakit kepala. Sakit kepala 2001;41 Suppl 1:S3–10.
40. Kaube H, Goadsby PJ. Senyawa anti-migrain gagal 45. Shank RP, Doose DR, Streeter AJ, Bialer M. Plasma dan
memodulasi penyebaran depresi penyebaran kortikal pada farmakokinetik darah lengkap topiramate: peran karbonat
kucing. Eur Neurol 1994;34(1):30–5. 41. Perisai KG, Goadsby PJ. anhidrase. Epilepsi Res 2005;63(2–3):103–12.
Mekanisme Kerja Obat Pencegahan Migrain 321
57. Gray AM, Pache DM, Sewell RD. Lakukan
46. Durham PL, Niemann C, Cady R. Represi sekresi peptida 2016;14(3):250–5.
terkait gen calci tonin yang distimulasi oleh topiramate. Sakit 60. Aurora SK, Gawel M, Brandes JL, Pokta S, Vandenburgh AM,
kepala 2006;46(8):1291–5. Grup BNAEMS. Toksin botulinum jenis pengobatan
47. Garcia-Estevez DA, Pardo-Parrado M, Silvarrey-Rodriguez S. profilaksis migrain episodik: studi eksplorasi acak, double-
[Sering migrain episodik dan peptida terkait gen kalsitonin. blind, terkontrol plasebo. Sakit kepala 2007;47(4):486–99.
Pengaruh pengobatan dengan topiramate dan zonisamide 61. Freitag FG, Diamond S, Diamond M, Urban G. Botulinum toxin
pada tingkat peptida]. Rev Neurol 2017;65(4):153–6. tipe A dalam pengobatan migrain kronis tanpa penggunaan
48. Chen G, Manji HK, Hawver DB, Wright CB, Potter WZ. Natrium obat yang berlebihan. Sakit kepala 2008;48(2):201–9.
valproat kronis secara selektif menurunkan protein kinase C 62. Mathew NT, Frishberg BM, Gawel M, Dimitrova R, Gibson J,
alfa dan epsilon in vitro. J Neurochem 1994;63(6):2361–4. Turkel C, dkk. Toksin botulinum tipe A (BOTOX) untuk
49. Li Y, Zhang Q, Qi D, Zhang L, Yi L, Li Q, dkk. Valproate ame pengobatan profilaksis sakit kepala harian kronis: uji coba
liorates nitrogliserin-induced migrain di trigeminal nukleus acak, buta ganda, terkontrol plasebo. Sakit kepala
caudalis pada tikus melalui penghambatan NF-ka kecil, 2005;45(4):293–307.
CyrillicB. J Sakit Kepala Sakit 2016;17:49. 63. Silberstein S, Mathew N, Saper J, Jenkins S. Botulinum toxin
50. Sulaiman GD. Kemanjuran komparatif obat antagonis kalsium tipe A sebagai pengobatan pencegahan migrain. Untuk
dalam profilaksis migrain. Sakit kepala 1985;25(7):368–71. 51. Ye Kelompok Penelitian Klinis Migrain BOTOX. Sakit kepala
Q, Yan LY, Xue LJ, Wang Q, Zhou ZK, Xiao H, dkk. Flunarizine 2000;40(6):445–50.
memblokir arus Na(+) dan Ca(2+) berpintu tegangan pada neuron 64. Silberstein SD, Stark SR, Lucas SM, Christie SN, Degryse RE,
kortikal tikus yang dikultur: kemungkinan lokus tindakan dalam Turkel CC, dkk. Toksin botulinum tipe A untuk pengobatan
pencegahan migrain. Neurosci Lett 2011;487(3):394–9. 52. Ye Q, profilaksis sakit kepala harian kronis: uji coba acak, double
Wang Q, Yan LY, Wu WH, Liu S, Xiao H, dkk. Flunarizine blind, terkontrol plasebo. Mayo Clinic Proc. 2005;80(9): 1126–
menghambat rangsangan neuron sensorik dengan memblokir 37.
arus Na+ dan Ca2+ berpintu tegangan di neuron ganglion 65. Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Silberstein
trigeminal. Chin Med J SD, Lipton RB, dkk. OnabotulinumtoxinA untuk pengobatan
2011;124(17):2649–55. migrain kronis: hasil dari fase double-blind, acak, terkontrol
53. Bisol LW, Brunstein MG, Ottoni GL, Ramos FL, Borba DL, plasebo dari percobaan PREEMPT 1. Sefalalgia
Daltio CS, dkk. Apakah flunarizine merupakan antipsikotik 2010;30(7):793–803.
atipikal oral jangka panjang? Sebuah uji klinis acak versus 66. Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, DeGryse RE,
haloperidol untuk pengobatan skizofrenia. J Clin Psikiatri Lipton RB, dkk. OnabotulinumtoxinA untuk pengobatan
2008;69(10):1572–9. migrain kronis: hasil dari fase double-blind, acak, terkontrol
54. Berilgen MS, Bulut S, Gonen M, Tekatas A, Dag E, Mungen B. plasebo dari percobaan PREEMPT 2. Sefalalgia
Perbandingan efek amitriptyline dan flunarizine pada 2010;30(7):804–14.
penambahan berat badan dan serum leptin, peptida C dan 67. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD,
kadar insulin bila digunakan sebagai pengobatan pencegahan Lipton RB, dkk. OnabotulinumtoxinA untuk pengobatan migrain
migrain. Sefalalgia 2005;25(11): 1048–53. kronis: hasil gabungan dari fase double-blind, acak, terkontrol
55. Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R, Eldredge C, Collier plasebo dari program klinis PREEMPT. Sakit kepala
W, Gradall A, dkk. Sebuah meta-analisis efektivitas 2010;50(6)::921–36.
komparatif obat untuk profilaksis sakit kepala migrain. PLoS 68. Erbguth FJ. Dari racun ke obat: sejarah kotak-kotak toksin
One 2015;10(7):e0130733. botulinum. J Neural Transm 2008;115(4):559–65. 69. Scott AB.
56. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. Injeksi toksin botulinum ke otot ekstraokular sebagai alternatif
Kemanjuran dan keamanan venlafaxine dalam profilaksis operasi strabismus. Oftalmologi. 1980;87(10): 1044–9.
migrain. Sakit kepala 2005;45(2):144–52. 70. Pengikat WJ, Blitzer A, Brin MF. Pengobatan garis hiperfungsi
alpha2-adrenoceptors memainkan peran integral dalam wajah dengan botulinum toxin A. Dermatol Surg 1998;24(11):
mekanisme antinociceptive aksi senyawa antidepresan? Eur 1198-205.
J Pharmacol 1999;378(2):161–8. 71. Silberstein SD, Gobel H, Jensen R, Elkind AH, Degryse R,
58. Ni YG, Miledi R. Penyumbatan reseptor serotonin 5HT2C oleh Walcott JM, dkk. Toksin botulinum tipe A dalam pengobatan
fluoxetine (Prozac). Proc Natl Acad Sci USA 1997;94(5): profilaksis sakit kepala tipe tegang kronis: studi kelompok
2036–40. paralel multisenter, double-blind, acak, terkontrol plasebo.
59. Yucel Y, Coskun S, Cengiz B, Ozdemir HH, Uzar E, Cim A, dkk. Sefalalgia 2006;26(7):790–800.
Asosiasi polimorfisme dalam gen reseptor serotonin 5- 72. Ondo WG, Vuong KD, Derman HS. Toksin botulinum A untuk
HTR1A, 5-HTR1B, 5-HTR2A dan 5-HTR2C dan kerentanan sakit kepala harian kronis: studi desain paralel acak, terkontrol
migrain pada populasi Turki. Clin Psychopharmacol Neurosci plasebo. Sefalalgia 2004;24(1):60–5.
73. Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino Y. Botulinum toxin A untuk
 pengobatan profilaksis migrain dan sakit kepala tegang pada
orang dewasa: meta-analisis. JAMA 2012;307(16):1736–45.
74. Gaul C, Holle-Lee D, Straube A. [Botulinum toxin tipe A dalam
pengobatan sakit kepala: indikasi mapan dan eksperimental].
Nervenarzt 2016;87(8):853–9.
75. Escher CM, Paracka L, Dressler D, Kollewe K. Botulinum toxin
dalam pengelolaan migrain kronis: bukti klinis dan
pengalaman. Ada Gangguan Neurol Adv. 2017;10(2): 127–35.
76. Aoki KR. Tinjauan mekanisme yang diusulkan untuk tindakan
antinosiseptif toksin botulinum tipe A. Neurotoksikologi.
2005;26(5): 785–93.
77. Burstein R, Zhang X, Levy D, Aoki KR, Brin MF. Penghambatan
selektif nosiseptor meningeal oleh botulinum neurotoxin tipe A:
implikasi terapeutik untuk migrain dan nyeri lainnya. Sefalalgia.
2014;34(11):853–69.
78. Aoki KR. Bukti aktivitas antinosiseptif toksin botulinum tipe A
dalam manajemen nyeri. Sakit kepala. 2003;43 Suppl 1:S9–15. 79.
Whitcup SM, Turkel CC, DeGryse RE, Brin MF. Pengembangan
onabotulinumtoxinA untuk migrain kronis. Ann NY Acad Sci.
2014;1329:67–80.
80. Simpson LL. Asal, struktur, dan aktivitas farmakologis toksin
botulinum. Pharmacol Rev.
1981;33(3):155–88. 81. Blasi J, Chapman ER, Link E, Binz T,
Yamasaki S, De Camilli P, dkk. Botulinum neurotoxin A secara
selektif memotong protein sinaptik SNAP-25. Alam
1993;365(6442):160–3.
82. Mustafa G, Anderson EM, Bokrand-Donatelli Y, Neubert JK,
Caudle RM. Efek anti-nosiseptif dari konjugat zat

322 Sprenger et al.

91. Schueler M, Neuhuber WL, De Col R, Messlinger K.
P dan rantai ringan botulinum neurotoxin tipe A. Pain patogenesis cedera otak hipertensif. J Hypertens 2001;19(3
2013;154(11):2547–53. Pt 2):591–7.
83. Verderio C, Grumelli C, Raiteri L, Coco S, Paluzzi S, Caccin P, 97. Montastruc P, Dang-Tran L, Carvajal A, Rostin M, Montastruc
dkk. Lalu lintas toksin botulinum A dan E di neuron rangsang JL. Nalokson membalikkan efek enalapril dan asam
dan penghambat. Lalu Lintas 2007;8(2):142–53. enalaprilat pada respons pressor terhadap stimulasi vagal
aferen. Neuropeptida 1985;6(6)::537–42.
84. Drinovac V, Bach-Rojecky L, Lackovic Z. Asosiasi tindakan
antinosiseptif toksin botulinum tipe A dengan reseptor GABA- 98. Allen AM, Moeller I, Jenkins TA, Zhuo J, Aldred GP, Chai SY,
A. J Neural Transm 2014;121(6):665–9. dkk. Reseptor angiotensin di sistem saraf. Brain Res Bull
1998;47(1):17–28.
85. Habermann E. Penghambatan oleh tetanus dan botulinum
Sebuah racun dari pelepasan [3H]noradrenalin dan 99. Saavedra JM. Brain angiotensin II: perkembangan baru,
[3H]GABA dari otak tikus ho mogenate. Pengalaman pertanyaan tak terjawab dan peluang terapeutik. Sel Mol
1988;44(3):224–6. Neurobiol 2005;25(3–4):485–512.
86. Aoki KR, Francis J. Pembaruan pada hipotesis mekanisme 100. Nishimura Y, Ito T, Saavedra JM. Angiotensin II AT(1)
antinosiseptif toksin botulinum A. Parkinsonisme & gangguan blokade menormalkan autoregulasi serebrovaskular dan
terkait. 2011;17 Suppl 1:S28–33. mengurangi iskemia serebral pada tikus hipertensi spontan.
87. Gazerani P, Pedersen NS, Staahl C, Drewes AM, Arendt- Pukulan 2000;31(10): 2478–86.
Nielsen L. Subkutan Botulinum toxin tipe A mengurangi nyeri 101. Reuter U, Chiarugi A, Bolay H, Moskowitz MA. Faktor nuklir
trigeminal yang diinduksi capsaicin dan reaksi vasomotor kappaB sebagai target molekuler untuk terapi migrain. Ann
pada kulit manusia. Sakit 2009;141(1–2):60–9. Neurol 2002;51(4):507–16.
88. Gazerani P, Staahl C, Drewes AM, Arendt-Nielsen L. Efek 102. Lorenzo O, Ruiz-Ortega M, Suzuki Y, Ruperez M, Esteban V,
toksin Botulinum tipe A pada rasa sakit yang ditimbulkan Sugaya T, dkk. Angiotensin III mengaktifkan faktor
capsaicin, suar, dan hiperalgesia sekunder dalam model transkripsi nuklir-kappaB dalam sel mesangial yang dikultur
manusia eksperimental sensitisasi tri geminal. Sakit terutama melalui reseptor AT(2): studi dengan tikus KO
2006;122(3):315–25. reseptor AT(1). J Am Soc Nephrol 2002;13(5):1162–71.
89. Kosaras B, Jakubowski M, Kainz V, Burstein R. Persarafan 103. Pfaffenrath V, Diener HC, Fischer M, Friede M, Henneicke-
sensorik tulang calvarial tikus. J Comp Neurol von Zepelin HH, Penyelidik. Kemanjuran dan keamanan
2009;515(3):331–48. Tanacetum parthenium (feverfew) dalam profilaksis migrain
90. Schueler M, Messlinger K, Dux M, Neuhuber WL, De Col R. - studi respons dosis terkontrol plasebo, multisenter, double-
Proyeksi ekstrakranial aferen meningeal dan dampaknya blind, acak. Sefalalgia 2002;22(7):523–32.
pada nosisepsi meningeal dan sakit kepala. Sakit 104. Pittler MH, Ernst E. Feverfew untuk mencegah migrain.
2013;154(9):1622–31. Cochrane Database Syst Rev 2004(1):CD002286. 105. Diener
Persarafan dura mater tikus dan manusia dan jaringan HC, Pfaffenrath V, Schnitker J, Friede M, Henneicke-von Zepelin
perikranial di daerah parieto temporal oleh aferen meningeal. HH. Khasiat dan keamanan 6,25 mg tid feverfew CO2-ekstrak
Sakit kepala 2014;54(6): 996–1009. (MIG-99) dalam pencegahan migrain—studi acak, buta ganda,
92. Zhang X, Strassman AM, Novack V, Brin MF, Burstein R. multisenter, terkontrol plasebo. Sefalalgia 2005;25(11):1031–41.
Suntikan ekstrakranial botulinum neurotoxin tipe A 106. Johnson ES, Kadam NP, Hylands DM, Hylands PJ. Khasiat
menghambat respons nosiseptor meningeal intrakranial feverfew sebagai pengobatan profilaksis migrain. Br Med J
terhadap stimulasi saluran TRPV1 dan TRPA1: apakah kita 1985;291(6495)::569–73.
semakin dekat untuk memecahkan teka-teki ini? Sefalalgia 107. Tassorelli C, Greco R, Morazzoni P, Riva A, Sandrini G,
2016;36(9):875–86. Nappi G. Parthenolide adalah komponen tanacetum
93. Phillips MI, de Oliveira EM. Renin angiotensin otak pada parthenium yang menghambat aktivasi Fos yang diinduksi
penyakit. J Mol Med 2008;86(6):715–22. nitrogliserin: studi pada model hewan migrain. Sefalalgia
94. Tronvik E, Stovner LJ, Schrader H, Bovim G. Keterlibatan 2005;25(8):612–21.
sistem renin-angiotensin pada migrain. Jurnal suplemen 108. Materazzi S, Benemei S, Fusi C, Gualdani R, De Siena G,
hipertensi : jurnal resmi International Society of Hypertension. Vastani N, dkk. Parthenolide menghambat nosisepsi dan
2006;24(1):S139–43. vasodilatasi neurogenik dalam sistem trigeminovaskular
95. Schrader H, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. dengan menargetkan saluran TRPA1. Sakit
Pengobatan profilaksis migrain dengan angiotensin 2013;154(12):2750–8.
converting enzyme inhib itor (lisinopril): acak, terkontrol 109. Benemei S, Fusi C, Trevisan G, Geppetti P. Saluran TRPA1
plasebo, studi crossover. BMJ 2001;322(7277):19–22. dalam mekanisme dan pengobatan migrain. Br J Pharmacol
96. Ito H, Takemori K, Suzuki T. Peran reseptor angiotensin II tipe 2014;171(10):2552–67.
1 dalam leukosit dan sel endotel pembuluh darah otak dalam
 110. Jain NK, Kulkarni SK. Efek antinociceptive dan anti-inflamasi
ekstrak Tanacetum parthenium L. pada tikus dan tikus. J
Ethnopharmacol 1999;68(1–3):251–9.
111. Groenewegen WA, Heptinstall S. Perbandingan efek ekstrak
feverfew dan parthenolide, komponen feverfew, pada
aktivitas trombosit manusia in-vitro. J Pharm Pharmacol
1990;42(8):553–7.
112. Mittra S, Datta A, Singh SK, Singh A. 5-Hydroxytryptamine
menghambat properti Feverfew: peran konten parthenolide.
Acta Pharmacol Sin 2000;21(12):1106–14.
113. Sommer C. Apakah serotonin hiperalgesik atau
analgesik? Curr Pain Headache Rep 2006;10(2):101–6.
114. Srikiatkhachorn A, Puangniyom S, Govitrapong P. Plastisitas
reseptor serotonin 5-HT pada pasien dengan migrain yang
terbentuk trans yang diinduksi analgesik. Sakit kepala
1998;38(7):534–9.
115. Grossman W, Schmidramsl H. Ekstrak Petasites hybridus
efektif dalam profilaksis migrain. Ulasan pengobatan
alternatif: jurnal terapi klinis 2001;6(3):303–10.
116. Diener HC, Rahlfs VW, Danesch U. Uji coba terkontrol
plasebo pertama dari ekstrak akar butterbur khusus untuk
pencegahan migrain: analisis ulang kriteria kemanjuran. Eur
Neurol 2004;51(2):89–97.
117. Lipton RB, Gobel H, Einhaupl KM, Wilks K, Mauskop A.
Petasites hybridus root (butterbur) adalah pengobatan
pencegahan yang efektif untuk migrain. Neurologi
2004;63(12):2240–4.
118. Agosti R, Duke RK, Chrubasik JE, Chrubasik S. Efektivitas
persiapan hybridus Petasites dalam profilaksis migrain:
tinjauan sistematis. Fitomedika 2006;13(9–10):743–6.
119. Fiebich BL, Grozdeva M, Hess S, Hull M, Danesch U,
Bodensieck A, dkk. Ekstrak petasites hybridus in vitro
menghambat pelepasan COX-2 dan PGE2 melalui interaksi
langsung dengan enzim

Mekanisme Aksi Obat Pencegahan pada Migrain 323

riboflavin dosis tinggi dalam profilaksis migrain. Sebuah uji
coba dikontrol secara acak. Neurologi 1998;50(2):466–70.
dan dengan mencegah aktivasi p42/44 MAP kinase pada sel
mikroglia primer tikus. Planta Med 2005;71(1):12–9. 120. Thomet 125. Boehnke C, Reuter U, Flach U, Schuh-Hofer S, Einhaupl KM,
OA, Wiesmann UN, Schapowal A, Bizer C, Simon HU. Peran Arnold G. Pengobatan riboflavin dosis tinggi berkhasiat dalam
petasin dalam aktivitas anti-inflamasi potensial dari ekstrak profilaksis mi grain: sebuah studi terbuka di pusat perawatan
tumbuhan petasites hybridus. Biochem Pharmacol tersier. Eur J Neurol 2004;11(7):475–7.
2001;61(8):1041–7. 126. Nambiar N, Aiyappa C, Srinivasa R. Riboflavin oral versus
121. Wang GJ, Wu XC, Lin YL, Ren J, Shum AY, Wu YY, dkk. Efek propranolol oral dalam profilaksis migrain: uji coba terkontrol acak
pemblokiran saluran Ca2+ dari iso-S-petasin pada sel otot label terbuka. Neurol Asia 2011 (16):223–9. 127. Riboflavin.
polos aorta tikus. Eur J Pharmacol 2002;445(3):239–45. Monografi. Altern Med Rev.
122. Wu SN, Chen H, Lin YL. Mekanisme aksi penghambatan S- 2008;13(4):334–40. 128. Meissner K, Fassler M, Rucker G,
petasin, seskuiterpen Petasites formosanus, pada arus Kleijnen J, Hrobjartsson A, Schneider A, dkk. Efektivitas
kalsium tipe-L di sel saraf NG108-15. Planta Med 2003;69(2): diferensial pengobatan plasebo: tinjauan sistematis profilaksis
118–24. migrain. JAMA Intern Med
2013;173(21):1941–51.
123. Wang GJ, Shum AY, Lin YL, Liao JF, Wu XC, Ren J, dkk.
Blokade saluran kalsium dalam sel otot polos pembuluh 129. Gasparini CF, Sutherland HG, Griffiths LR. Studi tentang
darah: mekanisme hipotensi utama S-petasin, seskuiterpen patofisiologi dan dasar genetik migrain. Curr Genomics
hipotensif dari Petasites formosanus. J Pharmacol Exp There 2013;14(5):300–15.
2001;297(1): 240–6. 130. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J,
124. Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Efektivitas Schankin C, Akerman S. Patofisiologi migrain:
gangguan pemrosesan sensorik. Physiol Rev
2017;97(2):553–622.
131. Welch KM, Ramadhan NM. Mitokondria, magnesium dan mi
grain. J Neurol Sci 1995;134(1–2):9–14.
132. Lodi R, Iotti S, Cortelli P, Pierangeli G, Cevoli S, Clementi V,
dkk. Metabolisme energi yang kurang dikaitkan dengan
rendahnya
magnesium bebas di otak pasien dengan migrain dan sakit
kepala cluster. Brain Res Bull 2001;54(4):437–41. 133. Boska MD,
Welch KM, Barker PB, Nelson JA, Schultz L. Kontras dalam
magnesium kortikal, fosfolipid dan metabolisme energi antara
sindrom migrain. Neurologi 2002;58(8): 1227–33.
134. Mauskop A, Altura BT, Cracco RQ, Altura BM. Kekurangan
magnesium terionisasi serum tetapi tidak magnesium total
pada pasien dengan migrain. Kemungkinan peran rasio
ICA2+/IMg2+. Sakit kepala 1993;33(3):135–8.
135. Sarchielli P, Coata G, Firenze C, Morucci P, Abbritti G, Gallai
V. Kadar magnesium serum dan saliva pada migrain dan sakit
kepala tipe tegang. Hasil dalam kelompok pasien dewasa.
Sefalalgia 1992;12(1):21–7.
136. Gupta VK. Terapi magnesium untuk migrain: apakah kita
perlu lebih banyak percobaan atau lebih banyak refleksi? Sakit
kepala 2004;44(5):445–6. 137. Wang F, Van Den Eeden SK,
Ackerson LM, Salk SE, Reince RH, Elin RJ. Profilaksis
magnesium oksida oral dari sakit kepala migrain yang sering
terjadi pada anak-anak: uji coba terkontrol plasebo secara acak,
double-blind. Sakit kepala
2003;43(6):601–10.
138. Koseoglu E, Talaslioglu A, Gonul AS, Kula M. Efek profilaksis
magnesium pada migrain tanpa aura. Magnes Res
2008;21(2):101–8.
139. Tarighat Esfanjani A, Mahdavi R, Ebrahimi Mameghani M,
Talebi M, Nikniaz Z, Safaiyan A. Efek magnesium, L-karnitin,
dan suplementasi magnesium-L-karnitin bersamaan dalam
profilaksis mi graine. Biol Trace Elem Res 2012;150(1–3):42–
8.
140. Peikert A, Wilimzig C, Kohne-Volland R. Profilaksis migrain
dengan magnesium oral: hasil dari studi prospektif, multi-
pusat, terkontrol plasebo dan double-blind secara acak.
Sefalalgia 1996;16(4):257–63.
141. Pfaffenrath V, Wessely P, Meyer C, Isler HR, Evers S,
Grotemeyer KH, dkk. Magnesium dalam profilaksis migrain—
studi terkontrol plasebo buta ganda. Sefalalgia
1996;16(6):436–40.
142. Silberstein SD, Goldberg J. Migrain terkait menstruasi:
memutus siklus dalam praktik klinis Anda. J Reprod Med
2007;52(10): 888–95.
143. Taylor FR. Nutraceuticals dan sakit kepala: dasar
biologis. Sakit kepala 2011;51(3):484–501.
144. Mauskop A, Altura BM. Peran magnesium dalam
patogenesis dan pengobatan migrain. Clin Neurosci
1998;5(1):24–7.