Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Otak & Perkembangan xxx (2019) xxx–xxx

www.elsevier.com/locate/braindev

Mengulas artikel

Aksi obat antiepilepsi pada neuron

Katsuhiro Kobayashi A,⇑, Fumika Endoh A, Iori Ohmori B, Tomoyuki Akiyama A
A Departemen Neurologi Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Okayama, Kedokteran Gigi dan Ilmu Farmasi dan Okayama
Rumah Sakit Universitas, Okayama, Jepang
B Departemen Pendidikan Kebutuhan Khusus, Sekolah Pascasarjana Pendidikan Universitas Okayama, Okayama, Jepang

Diterima 26 Maret 2019; diterima dalam bentuk revisi 21 Juni 2019; diterima 10 Juli 2019

Abstrak

Perkembangan baru-baru ini dari berbagai obat antiepilepsi baru (AED) telah memberikan berbagai strategi terapi untuk epilepsi.
Informasi mengenai mekanisme aksi AED sangat berharga ketika memilih obat untuk pasien epilepsi individu. AED dapat
dikategorikan sebagai mereka yang bekerja pada sinaps rangsang, pada sinaps penghambatan, pada membran saraf ekstrasinaptik,
atau dengan mekanisme aksi multipel atau lain-lain. Kami di sini secara singkat merangkum dan menggambarkan aksi AED pada
neuron dan temuan terkait yang berkaitan dengan aspek klinis epileptologi.
2019 Masyarakat Neurologi Anak Jepang. Diterbitkan oleh Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang.

Kata kunci: Epilepsi; Penangkapan; Perlakuan; Mekanisme; penghambat saluran natrium; GABA

1. Perkenalan memulangkan. Kami di sini bermaksud untuk meringkas

secara singkat tindakan AED dan temuan terkait yang
Perkembangan baru-baru ini dari berbagai obat berkaitan dengan aspek klinis epileptologi.
antiepilepsi baru (AED) telah memberikan berbagai
strategi terapi untuk epilepsi. Dalam hal ini, informasi 2. Tinjau
tentang mekanisme kerja AED sangat berharga ketika
memilih obat untuk pasien epilepsi individu. Namun, 2.1. Obat yang bekerja terutama pada sinaps rangsang (Gambar 1
mungkin tidak mudah bagi ahli epileptologi untuk persegi panjang merah)

memahami spektrum penuh aksi AED, karena banyak

AED memiliki beberapa mekanisme aksi dan hasil
percobaan pada hewan tidak selalu relevan dengan
pasien manusia. Selain itu, terminologi dalam fisiologi
saraf agak berbeda dari epileptologi klinis: di bidang
sebelumnya, misalnya, "spike" mengacu pada potensial
aksi tetapi bukan epilepsi.
⇑ Penulis yang sesuai di: Departemen Neurologi Anak, Sekolah
Pascasarjana Kedokteran Universitas Okayama, Kedokteran Gigi
dan Ilmu Farmasi, Shikatacho 2-chome 5-1, Kita-ku, Okayama
700-8558, Jepang.
Alamat email: k_koba@md.okayama-u.ac.jp (K.Kobayashi).
Mayoritas neuron kortikal bersifat rangsang dan
mengaktifkan neuron target melalui pelepasan glutamat.
Reseptor glutamat ionotropik sinaptik meliputi:A-reseptor
ami no-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazol-propionat (AMPA),
yang merupakan saluran kation utama yang bertanggung
jawab untuk eksitasi sinaptik cepat, dan N-metil-D-aspartat
(NMDA), yang merupakan saluran kation nonselektif yang
diaktifkan oleh depolarisasi membran yang bersamaan
dengan pengikatan glutamat. Reseptor AMPA diblokir
secara selektif oleh perampanel dan mungkin oleh
topiramate (TPM), lamotrigin (LTG),

https://doi.org/10.1016/j.braindev.2019.07.006
0387-7604/2019 Masyarakat Neurologi Anak Jepang. Diterbitkan oleh Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang.

Silakan mengutip artikel ini di media sebagai: Kobayashi K et al. Aksi obat antiepilepsi pada neuron. Otak Dev (2019),https://doi.org/10.1016/j.
braindev.2019.07.006
2 K.Kobayashi dkk. / Otak & Perkembangan xxx (2019) xxx–xxx

dan fenobarbital (PB) [1–3]. Sampai saat ini, efek
antiepilepsi keseluruhan dari AED yang menargetkan
reseptor NMDA tidak memuaskan dari sudut pandang
manajemen klinis meskipun antagonis reseptor NMDA,
ketamin, kadang-kadang efektif untuk status epileptikus
refrakter.[4]. Felbamate (FBM) dan sodium valproate (VPA)
juga dapat bekerja pada reseptor NMDA[5,6]. Saluran
kalsium bergerbang tegangan prasinaptik (CaV)
memungkinkan, pada depolarisasi membran, masuknya
ion kalsium, yang memicu pelepasan neurotransmiter
sinaptik. Gabapentin dan pregabalin menghambat
aktivitas ini dengan mengikatA2D protein, subunit
aksesori CaV, terutama di terminal prasinaps neuron
rangsang [1,7]. Saluran kalsium yang diaktifkan
tegangan tinggi telah terbukti dihambat oleh LTG,
levetiracetam (LEV), dan PB[8,9].
2.2. Obat yang bekerja terutama pada sinaps penghambatan (Gambar 1
persegi panjang hijau)
NS besar penghambatan neurotransmiter,
C-asam aminobutirat (GABA), yang dilepaskan dari
interneuron kortikal, bekerja melalui GABAA dan GABAB
reseptor. GABA pascasinaptikA reseptor phasic adalah
target penting dari berbagai AED, termasuk benzodiazepin
dan barbiturat: kedua kelompok obat ini disarankan untuk
memiliki mode aksi yang berbeda untuk memodulasi GABA
secara positif.A reseptor. Barbiturat pada konsentrasi tinggi
dapat langsung mengaktifkan reseptor tanpa GABA[10,11].
Sebuah neurosteroid, ganaxolone, mempotensiasi aksi
GABA pada konsentrasi rendah, dan secara langsung
mengaktifkan GABAA reseptor pada konsentrasi tinggi [12].
Stiripentol, FBM, TPM, dan bromida adalah

Gambar 1. Ilustrasi skema mekanisme kerja berbagai obat antiepilepsi dan pengobatannya. Persegi panjang merah: sinaps rangsang representatif
antara terminal prasinaps dari neuron rangsang dan tulang belakang dendritik dari neuron pascasinaps. Persegi panjang hijau: sinapsis penghambat
representatif antara terminal prasinaps dari interneuron penghambat dan membran pascasinaps. Persegi panjang oranye: membran ekstrasinaptik
dengan saluran ion. GABA,C-asam aminobutirat; GABAAR, GABA tipe A (GABAA) reseptor; AMPAR,A-reseptor amino-3- hidroksi-5-metil-4-isoksazol-
propionat; NMDAR, reseptor N-metil-D-aspartat; Glu, glutamat; SSA, semialdehida suksinat; GAD, glutamat dekarboksilase; GAT1, GABA pengangkut 1;
GABA-T, GABA transaminase; SV2A, protein vesikel sinaptik 2A; CaV2, saluran kalsium yang diaktifkan tegangan tinggi (HVA) (N-, P/Q-, atau R-type); CaV3,
saluran kalsium yang diaktifkan tegangan rendah (tipe T); tidakV, saluran natrium berpintu tegangan; KV7, saluran kalium berpintu tegangan 7; CBZ,
karbamazepin; OXC, oxcarbazepine; LTG, lamotrigin; LCM, lacosamide; ESL, eslicarbazepine asetat; PHT, fenitoin; fPHT, fosfenitoin; TPM, topiramate;
ZNS, zonisamida; RFN, rufinamida; LEV, levetiracetam; BRV, brivaracetam; PER, perampanel; PB, fenobarbital; GBP, gabapentin; PGB, pregabalin; FBM,
felbamate; EZG, ezogabine (retigabine); VPA, natrium valproat; VGB, vigabatrin; TGB, tiagabine; BZ, benzodiazepin; STP, stiripentol; GNX, ganaxolone; Br,
bromida; ESM, etosuksimida; STM, sultiame; AZA, asetazolamid; CBD, cannabidiol.kanGABA ekstrasinaptik; *peningkatan inaktivasi lambat saluran
natrium; #bertindak atas A2D protein saluran kalsium HVA tipe P/Q prasinaptik; efek tambahan untuk meningkatkan tingkat clobazam dengan
penghambatan sitokrom P450 (CYP). Nama obat dalam warna abu-abu menunjukkan tindakan sekunder, fraksional, atau tidak pasti. Singkatan nama
obat menurut Kanner et al.[28]. Izin untuk mengutip angka ini diberikan. (Untuk interpretasi referensi warna dalam legenda gambar ini, pembaca
merujuk ke versi web artikel ini.)

Silakan mengutip artikel ini di media sebagai: Kobayashi K et al. Aksi obat antiepilepsi pada neuron. Otak Dev (2019),https://doi.org/10.1016/j.
braindev.2019.07.006
 K.Kobayashi dkk. / Otak & Perkembangan xxx (2019) xxx–xxx
juga disarankan untuk meningkatkan penghambatan GABAergic [13– 15]
. jangka pendek [19]. Ganaxolone bekerja pada GABA
GABA dibentuk dari glutamat oleh glutamat dekarboksilase
di terminal saraf GABAergik, dan dikatabolisme menjadi
suksinat semialdehid (SSA) oleh GABA transaminase (GABA-T)
dalam matriks mitokondria. Vigabatrin meningkatkan tingkat
GABA dengan penghambatan ireversibel GABA-T. Tiagabine
menghambat GABA transporter 1 (GAT1), yang membawa
GABA ke dalam neuron dan sel glia untuk mengeluarkannya
dari celah sinaptik.
Di otak yang belum matang, GABA bersifat rangsang
karena tingkat ion klorida intraseluler yang tinggi, yang
diakumulasikan oleh cotransporter 1 natrium-kalium-
klorida (NKCC1) pada tahap perkembangan awal.
Peralihan dari eksitasi yang dimediasi GABA ke inhibisi
terjadi ketika potassium-chloride cotransporter 2 (KCC2)
menjadi dominan selama pengembangan, seperti yang
diamati pada percobaan hewan, dan dilaporkan terjadi
pada usia 8-10 hari pascakelahiran pada tikus Wistar.
[16]. Namun, neuron yang belum matang secara
intrinsik heterogen, dan ekspresi KCC2 sangat
bervariasi bahkan di antara sel-sel yang berdekatan
[17]. Relevansi klinis dari fenomena penting dari
sakelar GABA ini belum ditetapkan pada manusia,
terutama mengenai waktunya.
2.3. Obat yang bekerja terutama pada membran ekstrasinaptik (Gambar
1 persegi panjang oranye)
Natrium berpintu tegangan (NaV) saluran itu penting
untuk menghasilkan potensial aksi dan ditargetkan oleh
banyak AED yang secara kolektif disebut penghambat saluran
natrium. Kelompok AED ini termasuk carbamazepine,
oxcarbazepine, LTG, lacosamide (LCM), eslicarbazepine acetate,
dan phenytoin. tidakV saluran mungkin juga dipengaruhi oleh
TPM, zonisamide (ZNS), rufinamide, FBM, dan VPA. Kapan NaV
saluran berada dalam keadaan istirahat dengan pori tertutup,
depolarisasi membran memicu pembukaannya untuk
memungkinkan masuknya natrium selama beberapa milidetik,
dan kemudian saluran dinonaktifkan dengan pori tertutup
kembali. Ada dua jenis inaktivasi: inaktivasi cepat terjadi pada
skala waktu milidetik untuk mengakhiri potensial aksi individu,
dan inaktivasi lambat terjadi pada skala waktu detik hingga
menit dengan kemungkinan efek mengurangi rangsangan
membran. Banyak penghambat saluran natrium meningkatkan
inaktivasi cepat dengan efek variabel pada inaktivasi lambat,
tetapi LCM terutama bekerja pada inaktivasi lambat[18].
Di antara berbagai jenis saluran kalium berpintu
tegangan yang memungkinkan penghabisan ion kalium
sebagai respons terhadap depolarisasi membran
dengan efek repolarisasi dan pengurangan rangsangan
membran, KV7 saluran ditingkatkan oleh ezogabine
(alias retigabine).
Ada tonik ekstrasinaptik GABAA reseptor yang terkait
dengan penghambatan tonik jangka panjang berbeda dengan
Silakan mengutip artikel ini di media sebagai: Kobayashi K et al. Aksi obat antiepilepsi pada neuron. Otak Dev (2019),https://doi.org/10.1016/j.
braindev.2019.07.006
3
GABA fase pascasinaptikA reseptor yang memiliki aksi
sinaptik dan ekstrasinaptikA reseptor [12].
2.4. Obat dan pengobatan lainnya
LEV dan brivaracetam (BRV) mengikat sinaptik vesikel
protein 2A (SV2A), yang disarankan untuk mengurangi
pelepasan neurotransmitter rangsang. BRV lebih selektif dan
memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap SV2A daripada LEV
[20]. Namun, peran pasti dari SV2A masih belum diketahui. LEV
juga disarankan untuk bertindak pada sinaps penghambatan
[21].
Ethosuximide diindikasikan untuk memblokir saluran
kalsium yang diaktifkan tegangan rendah (tipe T) di sirkuit
talamokortikal untuk menekan kejang absen. Saluran
kalsium tipe-T juga dapat dihambat oleh ZNS[22] dan VPA
[23].
VPA disarankan untuk memiliki beberapa mekanisme
aksi antiepilepsi, termasuk efek pada pergantian GABA,
di samping kemungkinan mekanisme blokade Na yang
disebutkan di atas.V saluran, aksi pada reseptor NMDA,
dan penghambatan saluran kalsium tipe-T. Efek yang
disarankan ini, bagaimanapun, masih harus dikonfirmasi
[1].
Sulthiame dan acetazolamide menghambat karbonat
anhidrase, katalis hidrasi karbon dioksida, yang mengarah
pada pengurangan pembentukan bikarbonat. Penghambatan
ini diindikasikan menyebabkan asidosis intraseluler sederhana
dengan kemungkinan efek pada pembukaan saluran ion di
neuron[24]. TPM dan ZNS juga menghambat karbonat
anhidrase sebagai salah satu dari beberapa mekanisme aksi
mereka[1,5]. Terapi diet ketogenik memberikan efek
antiepilepsi melalui produksi badan keton (yaitu,B-
hidroksibutirat, asetoasetat, dan aseton). Meskipun
mekanisme dasar kerja badan keton belum sepenuhnya
dipahami, ada beberapa mekanisme yang didalilkan:
peningkatan kadar GABA, penurunan kadar glutamat,
efek pada metabolisme mitokondria, pengurangan stres
oksidatif, dan peningkatan sintesis adenosin dengan
aktivitas antiseizure[1]. Hal ini juga menunjukkan bahwa
badan keton mungkin efektif melalui induksi
hiperpolarisasi membran yang dimediasi oleh saluran
kalium sensitif ATP yang disebabkan oleh
penghambatan jalur metabolisme melalui laktat
dehidrogenase.[25,26]. Mekanisme kerja cannabinoid
terapeutik, seperti cannabidiol, masih belum diketahui
[27].
3. Kesimpulan
Pemahaman yang tepat tentang mekanisme aksi
AED sangat penting untuk memilih obat terbaik
untuk pengobatan pasien dengan epilepsi. Eksplorasi
lebih lanjut dari mekanisme kerja obat antiepilepsi
diperlukan.
4 K.Kobayashi dkk. / Otak & Perkembangan xxx (2019) xxx–xxx
Ucapan Terima Kasih
K. Kobayashi didukung oleh Grants-in-Aid dari
Kementerian Pendidikan, Kebudayaan, Olahraga, Sains dan
Teknologi, Jepang (MeXT KAKENHI Grant Number
15H05874 [Non-linear Neuro-oscillology]) dan Hibah
Penelitian Kesehatan dan Tenaga Kerja dari Kementerian
Kesehatan, Tenaga Kerja dan Kesejahteraan, Jepang (H24-
nanchitouippan-029, H26-nanchitou-ippan-051, dan H29-
nanchitou-ippan-010). T. Akiyama didukung oleh
Grants-in-Aid dari Japan Society for the Promotion of
Science (JSPS KAKENHI Grant Number JP15K09622).
Referensi
[1] Rogawski MA, Loscher W, Rho JM. Mekanisme kerja obat anti
kejang dan diet ketogenik. Cold Spring Harb Perspect Med
2016;6 pii: a022780.
[2] Nardou R, Yamamoto S, Bhar A, Burnashev N, Ben-Ari Y, Khalilov I.
Fenobarbital tetapi tidak diazepam mengurangi arus yang
dimediasi reseptor AMPA/ kainate dan memberikan tindakan yang
berlawanan pada kejang awal di hipokampus tikus neonatal.
Neurosci Sel Depan 2011;5:16.
[3] Lee CY, Fu WM, Chen CC, Su MJ, Liou HH. Lamotrigin
menghambat reseptor AMPA postsinaptik dan pelepasan
glutamat di dentate gyrus. Epilepsi 2008;49:888–97.
[4] Kapur J. Peran reseptor NMDA dalam patofisiologi dan
pengobatan status epileptikus. Epilepsia Open 2018;3(Suppl
) :165–8.
[5] Hwang H, Kim KJ. Obat antiepilepsi baru pada epilepsi anak.
Brain Dev 2008;30:549–55.
[6] Zeise ML, Kasparow S, Zieglgänsberger W. Valproate menekan N-metil-D-
aspartat yang ditimbulkan, depolarisasi sementara pada neokorteks
tikus in vitro. Brain Res 1991;544:345–8.
[7] Patel R, Dickenson AH. Mekanisme gabapentinoid danA
2 D-1 subunit saluran kalsium pada nyeri neuropatik. Pharmacol
Res Perspect 2016;4 e00205.
[8] Pisani A, Bonsi P, Martella G, De Persis C, Costa C, Pisani F, dkk.
Peningkatan kalsium intraseluler dalam aktivitas epileptiform:
modulasi oleh levetiracetam dan lamotrigin. Epilepsi
2004;45:719–28.
[9] Loscher W, Rogawski MA. Bagaimana teori berkembang mengenai
mekanisme kerja barbiturat. Epilepsi 2012;53(Pemasok
) :12–25.
[10] Rho JM, Donevan SD, Rogawski MA. Aktivasi langsung reseptor
GABAA oleh barbiturat di neuron hippocampal tikus yang
dikultur. J Physiol 1996;497:509–22.
[11] Twyman RE, Rogers CJ, Macdonald RL. Regulasi diferensial
saluran reseptor asam gamma-aminobutirat oleh diazepam
dan fenobarbital. Ann Neurol 1989; 25: 213–20.
[12] Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, Perucca E, Tomson T, White
HS. Laporan kemajuan obat antiepilepsi baru: ringkasan
Konferensi Eilat Kesebelas (EILAT XI). Epilepsi Res 2013;103:2–
30.
Silakan mengutip artikel ini di media sebagai: Kobayashi K et al. Aksi obat antiepilepsi pada neuron. Otak Dev (2019),https://doi.org/10.1016/j.
braindev.2019.07.006
[13] Fisher JL. Stiripentol antikonvulsan bekerja langsung pada
reseptor GABA(A) sebagai modulator alosterik positif.
Neurofarmakologi 2009; 56: 190–7.
[14] Meierkord H, Grünig F, Gutschmidt U, Gutierrez R, Pfeiffer M,
Draguhn A, dkk. Natrium bromida: efek pada pola yang berbeda
dari aktivitas epileptiform, perubahan pH ekstraseluler dan
penghambatan GABAergik. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
2000;361:25–32.
[15] Greenfield Jr LJ. Mekanisme molekuler aktivitas obat anti
kejang pada reseptor GABAA. Kejang 2013;22:589–600.
[16] Tyzio R, Holmes GL, Ben-Ari Y, Khazipov R. Waktu peralihan
perkembangan dalam pensinyalan yang dimediasi GABA(A) dari eksitasi
hingga penghambatan di hipokampus tikus CA3 menggunakan patch
berlubang gramicidin dan rekaman ekstraseluler. Epilepsia 2007;48
(Suppl 5):96–105.
[17] Ben-Ari Y. Tindakan rangsang gaba selama perkembangan:
sifat pengasuhan. Nat Rev Neurosci 2002; 3:728–39.
[18] Rogawski MA, Tofighy A, White HS, Matagne A, Wolff C.
Pemahaman terkini tentang mekanisme kerja obat antiepilepsi
lacosamid. Epilepsi Res 2015;110:189–205.
[19] Schipper S, Aalbers MW, Rijkers K, Swijsen A, Rigo JM, Hoogland G,
Vles JS. Tonik GABAA reseptor sebagai target potensial untuk
pengobatan epilepsi lobus temporal. Mol Neurobiol 2016;53:5252–
65 Erratum dalam: Mol Neurobiol 2016;53:5266-8.
[20] Klitgaard H, Matagne A, Nicolas JM, Gillard M, Lamberty Y, De
Ryck M, dkk. Brivaracetam: alasan untuk penemuan dan profil
praklinis ligan SV2A selektif untuk pengobatan epilepsi.
Epilepsi 2016;57:538–48.
[21] Wood MD, Sands ZA, Vandenplas C, Gillard M. Bukti lebih lanjut
untuk interaksi diferensial brivaracetam dan levetiracetam
dengan protein 2A vesikel sinaptik. Epilepsia 2018;59:e147–51.
[22] Powell KL, Cain SM, Snutch TP, O'Brien TJ. Saluran kalsium Ttype
ambang rendah sebagai target untuk perawatan epilepsi baru. Br J
Clin Pharmacol 2014;77:729–39.
[23] Broicher T, Seidenbecher T, Meuth P, Munsch T, Meuth SG,
Kanyshkova T, dkk. Efek terkait arus T dari obat antiepilepsi
dan antagonis saluran Ca2+ pada relai talamus dan
interneuron sirkuit lokal pada model tikus tanpa epilepsi.
Neurofarmakologi 2007;53:431–46.
[24] Leniger T, Wiemann M, Bingmann D, Widman G, Hufnagel A, Bonnet
U. Penghambat karbonat anhidrase sulthiame mengurangi pH
intraseluler dan aktivitas epileptiform neuron CA3 hipokampus.
Epilepsi 2002; 43:469–74.
[25] Sada N, Lee S, Katsu T, Otsuki T, Inoue T. Pengobatan epilepsi.
Menargetkan enzim LDH dengan analog stiripentol untuk
mengobati epilepsi. Sains 2015;347:1362–7.
[26] Sada N, Inoue T. Kontrol listrik di neuron dengan diet
ketogenik. Neurosci Sel Depan 2018;12:208.
[27] Ali S, Scheffer IE, Sadleir LG. Khasiat cannabinoids pada epilepsi
pediatrik. Neurol Anak Dev Med 2019;61:13–8.
[28] Kanner AM, Ashman E, Gloss D, Harden C, Bourgeois B,
Bautista JF, dkk. Ringkasan pembaruan pedoman praktik:
kemanjuran dan tolerabilitas obat antiepilepsi baru I:
pengobatan epilepsi onset baru: laporan American Epilepsy
Society dan Subkomite Pengembangan, Diseminasi, dan
Implementasi Pedoman dari American Academy of Neurology.
Epilepsi Saat Ini 2018;18:260–8.