3.

GABA

Referensi : National Center for Biotechnology Information (2022). PubChem Compound

Summary for CID 119, gamma-Aminobutyric acid. Retrieved October 11, 2022
from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/gamma-Aminobutyric-acid.
Fisiologi, GABA

Pengantar

Gamma-aminobutyric acid (GABA) adalah asam amino yang berfungsi sebagai neurotransmitter
penghambat utama di otak dan neurotransmitter penghambat utama di sumsum tulang
belakang. Ini memberikan fungsi utamanya dalam sinaps antara neuron dengan mengikat
reseptor GABA pasca-sinaptik yang memodulasi saluran ion, hiperpolarisasi sel dan
menghambat transmisi potensial aksi. Signifikansi klinis GABA tidak dapat
diremehkan. Gangguan dalam pensinyalan GABA berimplikasi pada banyak kondisi neurologis
dan psikiatri. Modulasi pensinyalan GABA adalah dasar dari banyak perawatan farmakologis
dalam neurologi, psikiatri, dan anestesi. 

Seluler

GABA disintesis dalam sitoplasma neuron prasinaps dari prekursor glutamat oleh enzim
glutamat dekarboksilase, suatu enzim yang menggunakan vitamin B6 (piridoksin) sebagai
kofaktor. Setelah sintesis, ia dimuat ke dalam vesikel sinaptik oleh transporter asam amino
penghambat vesikular. Kompleks SNARE membantu memasukkan vesikel ke dalam membran
plasma sel. Ketika potensial aksi mencapai sel presinaptik, saluran kalsium berpintu tegangan
terbuka dan kalsium berikatan dengan sinaptobrevin, yang menghasilkan fusi vesikel dengan
membran plasma dan melepaskan GABA ke dalam celah sinaptik di mana ia dapat berikatan
dengan reseptor GABA. GABA kemudian dapat didegradasi secara ekstraseluler atau dibawa
kembali ke glia atau sel prasinaps. Hal ini terdegradasi oleh GABA-transaminase menjadi
suksinat semialdehida yang kemudian memasuki siklus asam sitrat. 

GABA mengikat dua reseptor pasca-sinaptik utama, reseptor GABA-A dan GABA-B. Reseptor
GABA-A adalah reseptor ionotropik yang meningkatkan konduktansi ion klorida ke dalam sel
dengan adanya GABA. Konsentrasi ekstraseluler klorida biasanya jauh lebih tinggi daripada
konsentrasi intraseluler. Akibatnya, masuknya ion klorida bermuatan negatif hiperpolarisasi sel,
menghambat penciptaan potensial aksi. Fungsi reseptor GABA-B melalui reseptor metabotropic
G-protein yang meningkatkan konduktansi kalium pascasinaps dan menurunkan konduktansi
kalsium prasinaps, yang akibatnya hiperpolarisasi sel pascasinaps dan mencegah konduksi
potensial aksi di sel prasinaps. Akibatnya, terlepas dari mengikat reseptor GABA-A atau GABA-
B, GABA melayani fungsi penghambatan.

Perkembangan

Karena konsentrasi klorida ekstraseluler lebih rendah daripada level intraseluler di otak yang
sedang berkembang, GABA memiliki peran rangsang di otak janin dan neonatus. Ketika reseptor
GABA-A membuka saluran klorida di otak yang sedang berkembang, sel menjadi hipopolarisasi
dan dengan demikian lebih mungkin untuk menembakkan potensial aksi. Akibatnya, obat yang
meningkatkan pensinyalan GABA telah dilaporkan memiliki kemanjuran yang terbatas dalam
pengobatan kejang pada neonatus prematur.

Sistem Organ yang Terlibat

GABA ditemukan di seluruh tubuh manusia, meskipun peran yang dimainkannya di banyak
daerah tetap menjadi bidang penelitian aktif. GABA adalah neurotransmitter inhibisi utama di
otak, dan merupakan neurotransmitter inhibisi utama di sumsum tulang belakang. Sel beta
pankreas yang memproduksi insulin menghasilkan GABA. Berfungsi untuk menghambat sel alfa
pankreas, merangsang pertumbuhan sel beta, dan mengubah sel alfa menjadi sel beta. GABA
juga telah ditemukan dalam berbagai konsentrasi rendah dalam sistem organ lain, meskipun
signifikansi dan fungsinya tidak jelas. 

Fungsi

Karena GABA adalah neurotransmitter dasar untuk menghambat penembakan neuron, fungsinya
ditentukan oleh sirkuit saraf yang dihambatnya. Ini terlibat dalam sirkuit kompleks di seluruh
sistem saraf pusat. Misalnya, GABA dilepaskan oleh neuron striatal baik di jalur langsung
maupun tidak langsung yang memproyeksikan ke globus pallidus, yang pada gilirannya
memperluas neuron GABA ke area otak lain, menghambat sinyal motorik yang tidak
diinginkan. Contoh lain adalah bahwa pensinyalan GABA di medula terlibat dalam pemeliharaan
laju pernapasan. Peningkatan pensinyalan GABA mengurangi laju pernapasan. Contoh ketiga
ditemukan di sumsum tulang belakang, di mana GABA berfungsi di interneuron
penghambat. Neuron ini membantu mengintegrasikan sinyal proprioseptif rangsang,
memungkinkan sumsum tulang belakang untuk mengintegrasikan informasi sensorik dan
membuat gerakan halus.

Patofisiologi

GABA terlibat dalam beberapa keadaan penyakit:

 Kekurangan piridoksin adalah penyakit langka di mana vitamin tidak tersedia untuk
sintesis GABA. Biasanya muncul sebagai kejang yang sering selama masa bayi yang
resisten terhadap pengobatan dengan antikonvulsan tetapi merespon dengan sangat baik
terhadap suplementasi vitamin.
 Gambaran klinis ensefalopati hepatik diduga karena peningkatan kadar amonia yang
mengikat kompleks GABA-A/GABA dan peningkatan permeabilitas ion klorida. 
 Gejala penyakit Huntington sebagian disebabkan oleh kurangnya GABA dalam proyeksi
striatal ke globus pallidus.
 Distonia dan spastisitas diyakini terkait dengan defisiensi pensinyalan GABA. 

Signifikansi Klinis
GABA memiliki signifikansi klinis yang besar. Obat-obatan yang bekerja pada reseptor GABA
biasanya digunakan sebagai obat terapeutik dan zat penyalahgunaan, dan tidak mungkin dokter
mana pun, terlepas dari spesialisasinya, tidak akan menghadapi situasi klinis yang melibatkan
GABA.

Ada banyak kegunaan untuk obat-obatan yang memodulasi pensinyalan GABA. Benzodiazepin

adalah kelas obat yang memberikan efeknya dengan mengikat reseptor GABA-A, menghasilkan
peningkatan permeabilitas ion klorida dengan mengubah frekuensi pembukaan saluran
klorida. Mereka digunakan dalam anestesi bedah, pengobatan epilepsi, gangguan tidur REM,
penarikan alkohol, tremor esensial, dan kelenturan otot. Mereka juga obat umum
penyalahgunaan. Etanol, salah satu zat psikoaktif tertua dan paling banyak digunakan, juga
memberikan efek pada reseptor GABA-A. Penarikan alkohol diobati dengan obat modulasi
GABA, seperti benzodiazepin. Selanjutnya, etanol dan benzodiazepin menunjukkan toleransi
silang satu sama lain karena mekanisme kerjanya yang serupa.

Banyak obat lain memodulasi pensinyalan GABA, termasuk yang berikut:

 Barbiturat, obat penenang yang meningkatkan durasi pembukaan saluran klorida saat
GABA mengikat reseptor GABA-A
 Vigabatrin, penghambat antiepilepsi GABA transaminase
 Propofol, obat penenang yang biasa digunakan dalam anestesi umum dan modulator
alosterik dan agonis reseptor GABA-A
 Flumazenil, antagonis benzodiazepine yang mengikat reseptor GABA-A dan dapat
membalikkan keracunan benzodiazepine dan meningkatkan status mental pada
ensefalopati hepatik
 Baclofen, pelemas otot dan agonis GABA-B
 Asam valproat, penstabil suasana hati dan anti-epilepsi yang dihipotesiskan memiliki
efek penghambatan pada penyerapan GABA
 Zolpidem, obat penenang-hipnotis, memberikan efeknya pada reseptor GABA-A

Gabapentin, umumnya diresepkan untuk mengobati nyeri neuropatik, sebagian memberikan

efeknya dengan meningkatkan sintesis GABA melalui modulasi glutamat dehidrogenase 

Referensi : Jewett BE, Sharma S. Physiology, GABA. [Updated 2021 Jul 26]. In: StatPearls
[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513311/