DEFINISI

„ Bioavailabilitas:

BIOAVAILABILITAS DAN „
‰ Menunjukan suatu pengukuran laju dan jumlah obat yang aktif terapetik yang
mencapai sirkulasi umum
Bioekivalensi produk:
Suatu sediaan yang laju dan jumlah absorpsinya tidak berbeda secara bermakna

BIOEKIVALENSI
‰
apabila diberikan dalam dosis dan kondisi percobaan yang sama
‰ Ekivalensi: berhubungan dengan istilah bioavailabilitas, respon terapetik, atau standar
yang ditetapkan dari suatu produk obat terhadap pruduk obat yang lain.
„ Alternatif Farmasetik
„ Ekivalen Farmasetik
„ Alternatif Terapetik
‰ Produk obat yang mengandung bahan aktif yang berbeda yang ditujukan untuk
kepentingan terapetik atau tujuan klinik yang sama. Bahan aktif dalam alternatif
berasal dari kelas farmakologik yang sama dan diharapkan memberikan efek terapetik
yang sama bila diberikan pada penderita pada kondisi yang sama
„ Ekivalen Terapetik
‰ Produk obat yang mengandung aktif terapetik yang sama dan memberikan efek in vivo
I M. A. GELGEL WIRASUTA ‰
yang sama.
Dianggap ekivalen jika: 1) ekivalen farmasetik, 2) bioekivalen, 3) berlabel yang cukup,
dan 4) difabrikasi memenuhi ketentuan CPOB

Maksud Studi Bioavailabilitas Availabilitas relatif dan absolut

„ Perlindungan konsumen (menjaga mutu obat yang „ Area dibawah kurva konsentrasi obat-waktu (AUC):
‰ Sebagai ukuran dari jumlah total obat yang utuh tidak berubah
beredar) yang mencapai sirkulasi sistemik
„ Sebagai ringkasan studi klinis berguna menetapkan ‰
FD
AUC =
keamanan dan efikasi produk obat KVd
„ Uji bioavailabilitas dilakukan terhadap:
Availabilitas relatif =
[AUC ]a
‰ New Drug Application [AUC ]b
„ (farmakokinetik esensial: laju dan jumlah obat terabsorpsi
sistemik, t½ laju ekskresi dan metabolisme)
„ Aviabilitas absolut:
‰ Formula baru ‰ diukur dengan membandingkan AUC produk bersangkutan

‰ Obat yang sudah punya ijin edar setelah pemberian oral dan iv.
‰ Pengukuran dapat dilakukan sepanjang Vd dan K tidak
bergantung pada rute pemberian

Metode penilaian Bioavailabilitas Data plasma

„ Metode langsung dan tidak langsung pada manusia „ tmaks

‰ pada tmaks absorpsi obat maksimum setelah pemerian obat
„ Parameter yang berguna dalam menetapkan
bioavailabilitas obat ‰ harga tmaks menjadi lebih kecil,

‰ Data plasma: „ berarti sedikit waktu diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma
puncak,
„ t maks
„ bila laju absorpsi menjadi lebih besar
„ Cp maks
„ AUC „ Cpmaks
‰ menggambarkan hubungan antara efek farmakologi suatu obat
‰ Data urin
dan tingkat konsentrasi obat pada plasma
„ Jumlah komulatif obat yang diekskresi (Du)
‰ memberikan petunjuk, bahwa obat cukup diabsorpsi secara
„ Laju ekskresi obat dalam urin(dDu/dt)
sistematik untuk memberikan respon terapetik
„ Waktu untuk terjadinya ekskresi obat maksimum (t ∞)
‰ Efek farmakologi akut „ AUC
‰ mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi
‰ Pengamatan klinik
sistemik

1
Hubungan Dosis vs AUC Data urin

konsentrasi (µg/ml)
3
„ Du∞
2,5 A

2 B
‰ jumlah kumulatif obat yang diekskresi lewat urin secara
1,5
C
langsung berhubungan denga jumlah total obat terabsorpsi
1
„ dDu/dt
0,5

0
‰ Kurva laju ekskresi obat dalam urin adalah edentik dengan
0 60 120 180 240
w a ktu kurva kadar obat dalam plasma
2500 „ t∞
AUC

2000
‰ waktu total obat yang diperlukan untuk diabsorpsi dan
1500
diekskresi secara sempurna setelah pemberian obat
AUC

1000
‰ merupakan parameter yang berguna dalan studi
500
bioekivalen yang membandingkan beberapa produk obat
0
200 400 600 800 1000
Dosis D o s is

Efek farmakologi akut Studi bioekivalen

„ efek farmakologi akut:
‰ diameter pupil, kecepatan deyut jantung, atau tekanan darah „ Tiga obat dengan
dapat digunakan sebagai indeks bioavailabilitas
‰ dalam hal ini dibuat suatu kurva efek farmakologi akut vs waktu.
dosis yang sama
‰ menentukan bioavailbilitas memerlukan adanya kaitan dosis- dibuat dengan
respons
formulasi berbeda
Respons klinik „ Dari hasil uji
bioavailabilitas
Perbedaan respon klinik disebabkan oleh perbedaan farmakokinetik
„
atau farmakodinamik obat antar individu. menunjukkan:
„ Obat bioekivalen seharusnya memberikan respon klinik yang sama ‰ Formula A lebih cepat
„ Perbedaan respon klinik tentunya pada obat bioekivalen disebabkan diabsorpsi dari B,
oleh perbedaan farmakodinamik obat (hubungan dosis repons)
„ Sehingga perlu dikenali faktor-faktor yang mempengaruhi prilaku tmaks A < B:
farmakodinamik AUCA=AUCB

Studi bioekivalen Studi bioekivalen

„ Dasar-dasar untuk menetapkan bioekivalen
‰ Bioavailabilitas suatu produk dilakukan jika laju dan jumlah
absorpsi produk, sebagaimana dinyatakan dalam parameter
terukur (konsentrasi bhn aktif dalam darah, laju ekskresi urin, dan
efek farmakologis) tidak berbeda secara bermakna dengan
pembanding
‰ Teknik analisis statistik yang dipakai hendaknya cukup peka
untuk menemukan perbedaan laju dan jumlah absorpsi yang
tidak disebabkan eleh adanya perbedaan subjek
‰ Suatu produk obat yang berbeda dari bahan pembamding dalam
hal laju absorpsi, tetapi tidak dalam jumlah absorpsi, dapat
dianggap berada dalam sistemik, jika perbedaan laju absorpsi
disengaja dan dinyatakan dengan tepat dalam label/atau laju
absorpsi tidak mengganggu keamanan dan efektivitas produk
obat

2
Percobaan Bioavailabilitas in vitro
„ Dilakukan untuk produk-produk yang bioavailabilitasnya terutama
bergantung pada obat dalam keadaan terlarut
„ Hubungan antara in vitro-in vivo
‰ hubungan antara prosen kandungan obat yang tertera dalam
label yang terlarut dan prosen obat yang terabsorpsi sistemik
‰ hubungan dengan laju dan jumlah obat terlarut dan parameter
farmakokinetik seperti tmaks, AUC, Cmaks, Ka
‰ hubungan antara dengan laju atau dan efek farmakologi akut
‰ hubungan antara rerataan waktu dari pelarutan in vitro dan
rerataan waktu tinggal obat in vivo
„ Ada beberapa kejadian dimana laju pelarutan tidak cupuk untuk
menyakinkan bioekivalen in vivo. Sehingga persyaratan
bioekivalen in vovo harus dipenuhi
Kriteria untuk menetapkan persyaratan
Bioekivalen (FDA)
6. Obat dengan sifat farmakokinetik
„ Bahan aktif obat/prekursor diabsorpsi dalam jumlah besar
pada bagian tertentu saluran cerna atau diaborpsi pada
tempat terbatas
„ Derajat absorpsi rendah < 50% dibandingkan dengan
dosis iv
„ Terjadi metabolisme cepat dari bagian terapetik di dalam
dinding usus atau hati selama proses absorpsi
„ Bahan aktif dieliminasi dengan cepat, sehingga
diperlukan laju kelarutan dan absorpsi yang cepat
„ Bahan aktif tidak stabil dalam bagian tertentu dalam
saluran cerna
„ Bahan aktif memiliki kinetika yang bergantung pada dosis
Kriteria untuk menetapkan persyaratan
Bioekivalen (FDA)
1. Data uji klinik menunjukkan produk obat tidak efek terapetik
yang sebanding
2. Fakta uji bioavailabilitas yang menunjukkan bahwa produk
tersebut tidak bioekivalen
3. Produk mengandung bahan aktif dengan indeks terapi sempit
4. Data medik menunjukkan kekurangan bioekivalensi akan
menyebabkan suatu efek tidak dikehendaki dan berbahaya
5. Obat dengan bhn aktif memiliki sifat fisiko kimia:
‰ kelarutan rendah dalam air (<5 mg/ml)
‰ laju pelarutan produk rendah (< 50% dalam 30 menit)
‰ ukuran partikel dan luas area partikel menentukan
bioavailabilitas obat
‰ Perubahan bentuk struktur kristal berpengaruh pada kelarutan
obat
‰ Produk yang memiliki perbandingan bahan tambahan > dari 5:1
‰ Bahan tambahan mempengaruhi absorpsi bahan aktif obat
Kriteria Tidak Perlunya Dilakukan Pembuktian
Bioavailabilitas In Vivo (FDA)
„ larutan sediaan iv,
„ Preparat sediaan topikal
„ Sediaan oral untuk tujuan bukan pemakaian sistemik
„ Pruduk inhalasi
„ Produk oral:
‰ larutan oral, eliksir, sirup, tingtura, atau bentuk larutan lainnya
‰ Mengandung bahan aktif berkasiat atau bagian berkasiat dalam
konsentrasi yang sama seperti produk obat yang disetujui
‰ Tidak mengandung bahan inaktif yang diketahui mempengaruhi
absorpsi bahan obat aktif atau bagian terapetik secara bermakna