Visanne Bayer

Halaman 1
VISANNE Produk Monografi

Halaman 1 dari 39
MONOGRAFI PRODUK
Pr VISANNE ®
tablet dienogest
2 mg
Progestin
Bayer Inc.
2920 Matheson Boulevard East
Mississauga, Ontario
L4W 5R6
http://www.bayer.ca
Tanggal Revisi:
27 Mei 2015
Kontrol Pengajuan No: 182736
© 2015, Bayer Inc.
® TM lihat www.bayer.ca/tm-mc
Halaman 2
Halaman 2 dari 39
Daftar Isi
BAGIAN I: INFORMASI PROFESIONAL KESEHATAN ............................................ ..............
3
INFORMASI RINGKASAN PRODUK ................................................... ......................... 3
INDIKASI DAN PENGGUNAAN KLINIS .................................................. ................................ 3
KONTRAINDIKASI ................................................. .................................................. 3
PERINGATAN DAN PENCEGAHAN............................................... ................................... 4
REAKSI YANG MASIH ................................................ .................................................. ..8
INTERAKSI OBAT................................................ .................................................. 11
DOSIS DAN ADMINISTRASI............................................... ............................... 14
OVERDOSAGE ................................................. .................................................. ............. 14
TINDAKAN DAN FARMAKOLOGI KLINIS .............................................. .............. 14
PENYIMPANAN DAN STABILITAS ............................................... ........................................... 17
INSTRUKSI PENANGANAN KHUSUS ............................................... ........................ 17
FORMULIR DOSIS, KOMPOSISI, DAN KEMASAN ................................................ .17
BAGIAN II: INFORMASI ILMIAH ............................................. ................................... 18
INFORMASI FARMASI ................................................ .......................... 18
UJI KLINIS................................................ .................................................. ........ 19
FARMAKOLOGI RINCI .................................................... ..................................... 23
TOXICOLOGY ................................................. .................................................. .............. 28
REFERENSI ................................................. .................................................. ............... 33
BAGIAN III: INFORMASI KONSUMEN .................................................
...................................... 36
Halaman 3
Halaman 3 dari 39
Pr VISANNE ®
dienogest
BAGIAN I: INFORMASI PROFESIONAL KESEHATAN
INFORMASI PRODUK RINGKASAN
Tabel 1 - Ringkasan Informasi Produk
Rute dari
Administrasi
Bentuk Dosis, Kekuatan
Relevan Secara Klinis Nonmedisinal
Bahan
Lisan
Tablet, 2 mg
Laktosa monohidrat
Untuk daftar lengkap, lihat DOSIS
FORMULIR, KOMPOSISI DAN
Bagian KEMASAN .
INDIKASI DAN PENGGUNAAN KLINIS
VISANNE (dienogest) diindikasikan untuk manajemen nyeri panggul terkait
endometriosis.
Kemanjuran VISANNE belum diuji lebih dari 15 bulan.
Geriatrics (> 65 tahun)
VISANNE tidak diindikasikan untuk digunakan dalam populasi geriatri.
Pediatri (<18 tahun)
VISANNE tidak dimaksudkan untuk digunakan sebelum menarche. Keamanan dan kemanjuran
VISANNE di
remaja (menarche ke 18 tahun) belum ditetapkan.
KONTRAINDIKASI
VISANNE tidak boleh digunakan pada wanita dengan salah satu kondisi yang tercantum di bawah
ini, yaitu
sebagian berasal dari informasi tentang sediaan progestin saja. Haruskah salah satu
kondisi muncul selama penggunaan VISANNE, pengobatan harus segera dihentikan.
• Diketahui atau diduga hamil
• Laktasi
• Gangguan tromboemboli vena aktif
• Penyakit arteri dan kardiovaskular, dulu atau sekarang (mis. Infark miokard,
kecelakaan serebrovaskular, penyakit jantung iskemik)
• Diabetes mellitus dengan keterlibatan vaskular
Halaman 4
Halaman 4 dari 39
• Kehadiran atau riwayat penyakit hati yang parah selama nilai fungsi hati belum
kembali normal
• Kehadiran atau riwayat tumor hati (jinak atau ganas)
• Keganasan yang diketahui tergantung hormon seks
• Perdarahan vagina abnormal yang tidak terdiagnosis
• Setiap lesi mata yang timbul karena penyakit vaskular oftalmik, seperti kehilangan sebagian atau
total
penglihatan atau cacat dalam bidang visual
• Migrain saat ini atau riwayat dengan aura fokal
• Hipersensitif terhadap dienogest atau pada bahan apa pun dalam formulasi atau komponen
wadah. Untuk daftar lengkap, lihat BENTUK DOSIS, KOMPOSISI DAN
Bagian KEMASAN .
PERINGATAN DAN PENCEGAHAN
Umum
Sebelum memulai pengobatan dengan VISANNE, kehamilan harus dikecualikan (lihat
KONTRAINDIKASI ).
Selama perawatan, pasien disarankan untuk menggunakan metode kontrasepsi non-hormonal
(misalnya penghalang
metode) jika kontrasepsi diperlukan. Metode kontrasepsi hormonal tidak boleh digunakan
kombinasi dengan VISANNE.
Karena VISANNE adalah terapi progestin saja, dapat diasumsikan bahwa peringatan khusus dan
khusus
tindakan pencegahan untuk penggunaan terapi progestin lain hanya berlaku untuk penggunaan
VISANNE sekalipun
tidak semua peringatan dan tindakan pencegahan didasarkan pada temuan masing-masing dalam
studi klinis
dengan VISANNE.
Rokok merokok meningkatkan risiko efek samping serius pada jantung dan pembuluh darah.
Wanita harus dinasihati untuk tidak merokok.
Kepadatan mineral tulang
Pada pasien yang memiliki risiko osteoporosis yang meningkat, penilaian risiko-manfaat yang
cermat harus dilakukan
dilakukan sebelum memulai VISANNE karena kadar estrogen endogen cukup
menurun selama perawatan dengan VISANNE. Saat ini, data jangka panjang tentang kepadatan
mineral tulang
(BMD) dan risiko patah tulang pada pengguna VISANNE tidak tersedia.
BMD dinilai pada 21 pasien sebelum dan setelah 6 bulan pengobatan dengan VISANNE dan
tidak ada pengurangan BMD rata-rata. Pada 29 pasien yang diobati dengan leuprolide asetat (LA),
rata-rata
pengurangan 4,04% ± 4,84% tercatat setelah periode yang sama (berbeda antara
kelompok = 4,29%; 95% CI: 1,93 - 6,66; P = 0,0003).
Karsinogenesis dan Mutagenesis
Sebuah meta-analisis dari 54 studi epidemiologi melaporkan bahwa ada sedikit peningkatan
risiko relatif (RR = 1,24) didiagnosis kanker payudara pada wanita yang saat ini menggunakan
Halaman 5
Halaman 5 dari 39
kontrasepsi oral (kontrasepsi oral), terutama persiapan estrogen-progestin. Kelebihan risiko secara
bertahap
menghilang selama 10 tahun setelah penghentian kontrasepsi oral kombinasi
(COC) digunakan. Karena kanker payudara jarang terjadi pada wanita di bawah 40 tahun, jumlah
yang berlebih
Diagnosis kanker payudara pada pengguna COC saat ini dan saat ini kecil dalam kaitannya dengan
keseluruhan
risiko kanker payudara seumur hidup. Risiko kanker payudara didiagnosis dalam pil progestin saja
pengguna mungkin sama besarnya dengan yang terkait dengan COC. Namun, hanya untuk
progestin
persiapan, bukti didasarkan pada populasi yang jauh lebih kecil dari pengguna dan karenanya
kurang
konklusif daripada itu untuk COC. Studi-studi ini tidak memberikan bukti kausalitas. Yang diamati
pola peningkatan risiko mungkin karena diagnosis kanker payudara sebelumnya pada pengguna
kontrasepsi oral
efek biologis dari OC, atau kombinasi keduanya. Kanker payudara didiagnosis pada pengguna yang
pernah ada
cenderung kurang maju secara klinis dibandingkan kanker yang didiagnosis pada pengguna yang
tidak pernah, namun kecil
proporsi wanita yang lebih muda tampaknya mengembangkan kanker yang lebih agresif setelah
menggunakan kontrasepsi oral daripada
tidak pernah pengguna.
Pemeriksaan payudara secara teratur harus dilakukan pada pasien yang menggunakan VISANNE.
Setiap penyimpangan atau anomali
payudara harus diselidiki secara adekuat (misalnya dengan mamografi atau ultrasonografi).
Dalam kasus yang jarang, tumor jinak dan, bahkan lebih jarang, tumor hati ganas telah dilaporkan
masuk
pengguna zat hormonal, seperti yang terkandung dalam VISANNE. Dalam kasus terisolasi, ini
tumor telah menyebabkan perdarahan intraabdomen yang mengancam jiwa.
Kardiovaskular
Dari studi epidemiologi, ada sedikit bukti untuk hubungan antara progestin saja
persiapan dan peningkatan risiko infark miokard atau tromboemboli otak. Itu
risiko kejadian kardiovaskular dan serebral agak terkait dengan bertambahnya usia, hipertensi, dan
merokok. Pada wanita dengan hipertensi, risiko stroke mungkin sedikit meningkat
persiapan progestin saja.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa mungkin ada sedikit peningkatan risiko, tetapi tidak
signifikan secara statistik
tromboemboli vena (trombosis vena dalam, emboli paru) yang terkait dengan
penggunaan sediaan progestin saja. Faktor risiko vena yang diakui secara umum
tromboemboli (VTE) termasuk riwayat pribadi atau keluarga yang positif (VTE pada saudara
kandung atau a
orang tua pada usia yang relatif dini), usia, obesitas, imobilisasi berkepanjangan, operasi besar, atau
utama
trauma. Dalam kasus imobilisasi jangka panjang, disarankan untuk menghentikan penggunaan
VISANNE
(dalam kasus operasi elektif, setidaknya 4 minggu sebelumnya) dan tidak melanjutkan pengobatan
sampai
2 minggu setelah remobilisasi lengkap.
Peningkatan risiko tromboemboli di masa nifas harus dipertimbangkan.
Pengobatan dengan VISANNE harus dihentikan segera jika ada kecurigaan atau gejala
kejadian trombotik arteri atau vena (lihat KONTRAINDIKASI ).
VISANNE umumnya tidak mempengaruhi tekanan darah pada wanita normotensif. Namun,
jika berkelanjutan hipertensi signifikan secara klinis berkembang selama penggunaan VISANNE,
itu adalah
disarankan untuk menghentikan pengobatan dengan VISANNE dan mengobati hipertensi.
Halaman 6
Halaman 6 dari 39
Hati
VISANNE dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati berat sekarang atau masa lalu
(lihat
KONTRAINDIKASI ).
Pankreas
VISANNE dapat sedikit menginduksi resistensi insulin perifer dan intoleransi glukosa. Diabetes
wanita, terutama mereka yang memiliki riwayat diabetes mellitus kehamilan, harus hati-hati
diamati saat mengambil VISANNE. ( 1 )
Psikiatrik
Pasien yang memiliki riwayat depresi harus diamati dengan cermat. VISANNE seharusnya
dihentikan jika terjadi depresi yang relevan secara klinis atau jika depresi yang sudah ada
diperparah
selama perawatan.
Fungsi / Reproduksi Seksual
Meskipun ovulasi dihambat pada sebagian besar pasien selama perawatan dengan VISANNE, itu
adalah
tidak dimaksudkan untuk digunakan sebagai kontrasepsi. Siklus menstruasi kembali ke pretreatment
karakteristik dalam 2 bulan setelah penghentian pengobatan dengan VISANNE.
Jika kontrasepsi diperlukan, metode non-hormon (misalnya, metode penghalang) harus digunakan.
Metode kontrasepsi hormonal tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan VISANNE.
Kehamilan yang terjadi di antara pengguna persiapan progestin saja untuk kontrasepsi lebih banyak
kemungkinan menjadi ektopik daripada kehamilan di antara pengguna kontrasepsi oral kombinasi. (
2)
Karena itu, pada wanita dengan riwayat kehamilan ekstrauterin atau gangguan tuba falopii
fungsi, penggunaan VISANNE harus dipertimbangkan hanya setelah mempertimbangkan manfaat
dengan hati-hati
terhadap risiko.
Folikel ovarium persisten (sering disebut sebagai kista ovarium fungsional) dapat terjadi selama
penggunaan VISANNE. Sebagian besar folikel ini tidak menunjukkan gejala, meskipun beberapa
mungkin disertai
oleh nyeri panggul.
Perubahan Pola Pendarahan
Pengobatan VISANNE mempengaruhi pola perdarahan menstruasi di sebagian besar wanita (lihat
ADVERSE REACTIONS ).
Perdarahan uterus, misalnya pada wanita dengan adenomiosis atau leiomioma uterus (fibroid),
dapat diperburuk dengan penggunaan VISANNE. Jika pendarahan berat dan berlanjut dari waktu ke
waktu, ini
dapat menyebabkan anemia (parah pada beberapa kasus). Penghentian VISANNE harus
dipertimbangkan
dalam kasus seperti ini.
VISANNE diharapkan menunjukkan efek progestogenik yang khas pada endometrium dengan
mengurangi
tingkat estrogen yang merupakan stimulus pertumbuhan utama untuk jaringan endometrium. Ini
dapat menghasilkan
mengurangi ketebalan endometrium dan endometrium atrofi selama pengobatan.
Halaman 7
Halaman 7 dari 39
Siklus menstruasi kembali ke karakteristik pretreatment dalam waktu 2 bulan setelah penghentian
perawatan dengan VISANNE.
Pendarahan vagina yang tidak normal (mis. Berkepanjangan dan / atau berat) harus diselidiki secara
menyeluruh oleh
USG panggul, biopsi endometrium, atau histeroskopi.
Kulit
Kekambuhan ikterus kolestatik dan / atau pruritus yang pertama kali terjadi selama kehamilan atau
dengan
penggunaan steroid seks sebelumnya mengharuskan penghentian VISANNE.
Chloasma kadang-kadang dapat terjadi, terutama pada wanita dengan riwayat chloasma gravidarum.
Wanita dengan kecenderungan chloasma harus menghindari paparan sinar matahari atau radiasi
ultraviolet
saat mengambil VISANNE.
Populasi Khusus
Wanita hamil
Administrasi VISANNE selama kehamilan dikontraindikasikan (lihat
KONTRAINDIKASI ). Jika kehamilan terjadi selama perawatan dengan VISANNE, lebih lanjut
Asupan harus dihentikan.
Data dari sejumlah kecil kasus paparan selama kehamilan menunjukkan hal itu
dienogest tidak menunjukkan efek buruk pada kehamilan atau pada kesehatan janin / bayi baru
lahir. Tidak
data epidemiologi yang signifikan telah diperoleh hingga saat ini.
Data praklinis tidak mengungkapkan risiko khusus pada kehamilan, perkembangan embrio / janin,
kelahiran, atau
perkembangan setelah lahir untuk manusia (lihat TOXICOLOGY ).
Wanita Perawat
VISANNE dikontraindikasikan selama menyusui (lihat KONTRAINDIKASI ).
Tidak diketahui apakah dienogest diekskresikan dalam ASI. Data pada hewan telah menunjukkan
ekskresi pada
susu tikus (lihat TOKSIKOLOGI ).
VISANNE di
Halaman 8
Halaman 8 dari 39
ADVERSE REACTIONS
Gambaran Umum Reaksi Narkoba yang Merugikan
Efek yang tidak diinginkan lebih umum selama bulan-bulan pertama perawatan dengan VISANNE
dan
mereda dengan perawatan lanjutan.
Reaksi Klinis Efek Samping Klinik
Karena uji klinis dilakukan dalam kondisi yang sangat spesifik tingkat reaksi buruk
diamati dalam uji klinis mungkin tidak mencerminkan tingkat yang diamati dalam praktek dan
seharusnya tidak
dibandingkan dengan tingkat dalam uji klinis obat lain. Informasi reaksi obat yang salah
dari uji klinis bermanfaat untuk mengidentifikasi efek samping terkait obat dan untuk perkiraan
tarif.
Dalam uji klinis, VISANNE pada umumnya ditoleransi dengan baik. Reaksi merugikan berikut
memiliki
telah dilaporkan pada pengguna VISANNE.
Reaksi obat merugikan yang paling sering (> 5%) dilaporkan dalam uji coba penting dengan
VISANNE adalah
sakit kepala (6,6%) dan ketidaknyamanan payudara termasuk pembengkakan payudara dan nyeri
payudara (5,3%).
Berikut ini reaksi obat yang merugikan (dilaporkan memiliki hubungan yang mungkin atau
mungkin terjadi dengan
VISANNE) dilaporkan pada frekuensi ≥ 1% dalam uji klinis penting berdasarkan data yang
dikumpulkan
dari 3 uji klinis termasuk 303 pasien (lihat Tabel 2 ).
Halaman 9
Halaman 9 dari 39
Tabel 2 - Reaksi Narkoba Buruk Dengan Frekuensi ≥ 1% dalam Uji Klinis Penting dengan
VISANNE
(N = 303)
Kelas Organ Sistem MedDRA
Istilah MedDRA
n
%
Gangguan metabolisme dan nutrisi
Berat badan bertambah
11
3.6
Gangguan kejiwaan
Suasana hati yang depresi
9
3.0
Gangguan tidur
7
2.3
Gugup
4
1.3
Hilangnya libido
5
1.7
Gangguan sistem saraf
Sakit kepala
20
6.6
Migrain
4
1.3
Gangguan pencernaan
Mual
11
3.6
Sakit perut
5
1.7
Gangguan kulit dan jaringan subkutan
Jerawat
6
2.0
Alopecia
4
1.3
Sistem reproduksi dan gangguan payudara
Ketidaknyamanan payudara
16
5.3
Kista ovarium
8
2.6
Perdarahan uterus / vagina
termasuk bercak
4
1.3
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi
Kondisi asthenic
7
2.3
Sifat lekas marah
4
1.3
Singkatan: MedDRA = Kamus Medis untuk Kegiatan Pengaturan, N = jumlah total, n = jumlah
mata pelajaran
catatan:
Istilah MedDRA yang paling tepat (versi 11.0) untuk menggambarkan reaksi merugikan tertentu
adalah
terdaftar. Sinonim atau kondisi terkait tidak terdaftar, tetapi harus diperhitungkan juga.
Pola Pendarahan Menstruasi
Dalam uji klinis, pola perdarahan menstruasi dinilai secara sistematis menggunakan pasien setiap
hari
buku harian dan dianalisis menggunakan metode periode referensi 90 hari WHO. Pengikut
pola perdarahan diamati selama 90 hari pertama (yaitu, periode referensi pertama) pengobatan
dengan VISANNE (n = 290): perdarahan berkepanjangan (38,3%), perdarahan tidak teratur
(35,2%), jarang terjadi
perdarahan (27,2%), perdarahan normal (19,7%), perdarahan sering (13,4%), dan amenore (1,7%).
Selama periode referensi keempat (hari 271 hingga hari 360), pola perdarahan berikut adalah
diamati (n = 149): amenore (28,2%), perdarahan jarang (24,2%), perdarahan normal
(22,8%), perdarahan tidak teratur (21,5%), perdarahan berkepanjangan (4,0%), dan perdarahan
sering (2,7%).
Perubahan pola perdarahan menstruasi hanya sesekali dilaporkan sebagai efek samping oleh
pasien. Secara umum, pola perdarahan ditoleransi dengan baik dan tingkat penghentian karena
perubahan pola pendarahan di bawah 1%. Parameter perdarahan menunjukkan dan
pola yang konsisten dari penurunan intensitas dari waktu ke waktu setelah perawatan yang
berkepanjangan dengan VISANNE
(Lihat Tabel 3 ).
Halaman 10
Halaman 10 dari 39
Tabel 3 - Rata-Rata Hari Berdarah / Bercak dan Hanya Bercak dengan VISANNE
Berdasarkan Data yang dikumpulkan oleh
Periode Referensi 90 Hari WHO - FAS (Studi 307041, 97085, dan 307059)
VISANNE (N = 290)
Periode Referensi
n
Jumlah Pendarahan / Bercak
Hari (Berarti ± SD)
Jumlah Hari Hanya Bercak (Berarti ± SD)
1
281
25.1 ± 16.9
15.0 ± 13.2
2
248
13,3 ± 13,7
8.7 ± 9.8
3
156
12,7 ± 12,6
8.8 ± 9.3
4
146
10.2 ± 10.0
7,3 ± 7,8
5
60
8.5 ± 9.0
6,5 ± 7,5
Singkatan: FAS = set analisis lengkap; n = jumlah pasien yang diamati; SD = standar deviasi
catatan:
Untuk pasien yang menerima VISANNE dalam Studi 307041, data dari periode referensi disebut
1 - 4 dalam Studi tindak lanjut 307059 sebenarnya sesuai dengan periode 2 - 5 “pada VISANNE”
karena
pasien-pasien ini telah menerima VISANNE pada periode referensi 1 dari Studi 307041.
Reaksi Obat yang Tidak Biasa Terjadi pada Klinik (<1%)
Reaksi obat yang merugikan berikut terlihat pada frekuensi <1% dalam uji klinis penting
dengan VISANNE.
Gangguan darah dan sistem limfatik : Anemia.
Gangguan metabolisme dan nutrisi : Nafsu makan meningkat
Gangguan kejiwaan : Kecemasan, depresi, perubahan suasana hati, perubahan suasana hati.
Gangguan sistem saraf : Ketidakseimbangan sistem saraf otonom, gangguan dalam perhatian.
Gangguan mata : Mata kering.
Gangguan telinga dan labirin : Tinnitus.
Gangguan jantung : Palpitasi, gangguan sistem sirkulasi tidak spesifik.
Gangguan pencernaan : Ketidaknyamanan perut, sembelit, diare, perut kembung,
radang gastrointestinal, muntah.
Gangguan kulit dan jaringan subkutan : Dermatitis, kulit kering, onikoklas,
reaksi fotosensitifitas, kelainan pigmentasi, pruritus.
Gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat : Nyeri punggung, nyeri tulang, berat pada
ekstremitas, kejang otot, nyeri pada ekstremitas.
Gangguan ginjal dan kemih : Infeksi saluran kemih.
Sistem reproduksi dan gangguan payudara : Indurasi payudara, massa payudara, payudara
fibrokistik
penyakit, keputihan, flush panas, nyeri panggul, kandidiasis vagina, kekeringan vulvovaginal.
Halaman 11
Halaman 11 dari 39
Gangguan umum dan kondisi tempat administrasi : Edema.
INTERAKSI OBAT
Gambaran
VISANNE tidak boleh diresepkan bersamaan dengan steroid lain termasuk danazol.
Progestin termasuk dienogest dimetabolisme terutama oleh sistem sitokrom P450 3A4
(CYP3A4). Karena itu, penginduksi atau inhibitor CYP3A4 dapat memengaruhi metabolisme obat
progestin.
Peningkatan pembersihan hormon seks karena induksi enzim dapat mengurangi terapi
efek dari VISANNE.
Berkurangnya pembersihan hormon seks karena penghambatan enzim dapat meningkatkan paparan
dienogest dan dapat mengakibatkan efek yang tidak diinginkan (lihat OVERDOSAGE ).
Interaksi Obat-Obat
Zat meningkatkan pembersihan hormon seks (berkurangnya kemanjuran oleh enzim
induksi)
Zat yang meningkatkan pembersihan hormon seks termasuk fenitoin, barbitrates, primidon,
carbamazepine, rifampicin, dan mungkin juga oxcarbazepine, topiramate, felbamate, griseofulvin
dan produk yang mengandung St. John's wort (lihat Tabel 4 ). ( 3-8 )
Induksi enzim dapat diamati setelah beberapa hari perawatan. Induksi enzim maksimum adalah
umumnya terlihat dalam beberapa minggu. Setelah penghentian terapi obat, induksi enzim mungkin
bertahan selama sekitar 4 minggu.
Zat dengan efek bervariasi pada pembersihan hormon seks
Ketika diberikan bersama dengan hormon seks, banyak protease inhibitor HIV / HCV dan
nukleosida reverse transcriptase inhibitor dapat meningkatkan atau menurunkan konsentrasi plasma
progestin. Perubahan ini mungkin relevan secara klinis dalam beberapa kasus.
Zat mengurangi pembersihan hormon seks (penghambat enzim)
Dienogest adalah substrat sitokrom P450 (CYP) 3A4. CYP3A4 kuat dan sedang
inhibitor seperti antijamur azole (misalnya, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole),
verapamil, makrolida (mis. klaritromisin, eritromisin), diltiazem dan jus jeruk dapat
meningkatkan konsentrasi progestin dalam plasma (lihat Tabel 4 ).
Efek VISANNE pada obat lain
Berdasarkan studi penghambatan in vitro, tidak mungkin bahwa VISANNE memiliki klinis yang
relevan
efek pada metabolisme obat-obat lain yang dimediasi enzim sitokrom P450.
Halaman 12
Halaman 12 dari 39
Tabel 4 - Interaksi Obat-Obat yang Mapan atau Potensial
Nama yang sah
Ref
Efek
Komentar Klinis
Antikonvulsan:
fenitoin
barbiturat
primidon
carbamazepine
oxcarbazepine
topiramate
Felbamate
etosuksimid
T
↓ dienogest
Induksi enzim mikrosom hati dapat menurun
kadar plasma dienogest.
Antidepresan:
nefazodone
fluvoxamine
fluoxetine
T
↑ dienogest
Dapat meningkatkan level plasma dienogest
Anti-infeksi:
rifampisin
CT
↓ dienogest
Pemberian bersama valen dienogest / estradiol
kombinasi menyebabkan penurunan yang signifikan dalam kondisi mapan
konsentrasi dan paparan sistemik dari dienogest. Itu
paparan sistemik dari dienogest pada kondisi tunak, diukur
oleh AUC (0-24jam) menurun sebesar 83%.
eritromisin
klaritromisin
roxithromycin
CT
↑ dienogest
kombinasi dengan erythromycin menghasilkan 1,62 kali lipat
peningkatan AUC (0-24jam) pada kondisi tunak untuk dienogest.
Antijamur:
griseofulvin
T
↓ dienogest
Pemblokir saluran kalsium:
verapamil
diltiazem
nifedipine
T
↑ dienogest
Dapat meningkatkan level plasma dienogest.
Reseptor histamin
antagonis:
simetidin
ranitidin
T
↑ dienogest
Protease HIV / HCV
inhibitor:
ritonavir
saquinavir
indinavir
nelfinavir
atazanavir
atazanavir / ritonavir
tipranavir / ritonavir
T
↑ dienogest
Protease HIV / HCV
inhibitor:
fos-amprenavir /
ritonavir
boceprevir
T
↓ dienogest
Dapat menurunkan kadar dienogest plasma.
Non-nukleosida terbalik
inhibitor transcriptase:
nevirapine
efavirenz
T
↓ dienogest
Dapat menghasilkan peningkatan clearance dienogest
Halaman 13
Halaman 13 dari 39
Tabel 4 - Interaksi Obat-Obat yang Mapan atau Potensial
Nama yang sah
Ref
Efek
Komentar Klinis
Azole antijamur:
ketoconazole
itrakonazol
flukonazol
vorikonazol
CT
↑ dienogest
kombinasi dengan ketoconazole menghasilkan 2,86 kali lipat
peningkatan AUC (0-24jam) pada kondisi tunak untuk dienogest.
Jus anggur
T
↑ dienogest
Obat penenang dan hipnotik:
benzodiazepin
barbiturat
hidrat kloral
glutethimide
meprobamate
T
↓ dienogest
Obat lain:
bosentan
T
↓ dienogest
Legenda: CT = Uji Klinis; T = Teoritis
Interaksi Obat-Makanan
Ketersediaan hayati VISANNE tidak terpengaruh oleh makanan berlemak tinggi. VISANNE dapat
diambil
dengan atau tanpa makanan.
Interaksi Obat-Ramuan
Produk-produk herbal yang mengandung St. John's wort ( Hypericum perforatum ) dapat
menginduksi CYP3A4
enzim dan dapat menghasilkan peningkatan pembersihan hormon seks.
Interaksi Obat-Laboratorium
Penggunaan progestin dapat mempengaruhi hasil tes laboratorium tertentu (misalnya, gonadotropin,
hormon endogen).
Hasil tes fungsi endokrin dan hati tertentu dapat dipengaruhi oleh yang mengandung progestin
produk:
• Toleransi glukosa terganggu;
• Konsentrasi folat serum yang berkurang;
• Perubahan kadar lipoprotein plasma.
Hasil tes laboratorium di atas tidak dapat dianggap andal kecuali terapi telah
telah dihentikan selama 2 hingga 4 minggu.
Namun, tidak ada dampak signifikan pada parameter laboratorium standar, termasuk hematologi,
darah
kimia, enzim hati, lipid, dan HbA1C diamati selama pengobatan dengan VISANNE
hingga 15 bulan (n = 168).
Halaman 14
Halaman 14 dari 39
DOSIS DAN ADMINISTRASI
Pertimbangan Dosis
Tablet VISANNE dimaksudkan untuk administrasi berkelanjutan pada wanita untuk pengelolaan
nyeri panggul berhubungan dengan endometriosis. Pemberian obat dapat dimulai pada hari apa saja
siklus menstruasi.
Populasi Khusus
Gangguan ginjal
Tidak ada data yang menunjukkan perlunya penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal.
Penyesuaian Dosis dan Dosis yang Disarankan
Dosis VISANNE adalah 1 tablet diminum setiap hari tanpa istirahat, lebih disukai di
waktu yang sama setiap hari, dengan sedikit cairan sesuai kebutuhan. Tablet harus diminum terus
menerus tanpa peduli
dari setiap pendarahan vagina. Ketika paket selesai, yang berikutnya harus dimulai pada hari
berikutnya.
VISANNE dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.
Dosis terlewatkan
Dalam hal tablet terjawab, seorang pasien harus mengambil 1 tablet hanya sesegera mungkin dan
kemudian
terus mengambil tablet berikutnya pada waktu biasanya di hari berikutnya. Kemanjuran VISANNE
mungkin
dikurangi jika tablet tidak terjawab, muntah dan / atau diare (jika terjadi dalam 3 sampai 4 jam
setelah tablet diminum). Tablet yang tidak diserap karena muntah atau diare juga harus demikian
diganti dengan 1 tablet.
Overdosis
Sebuah studi klinis menunjukkan bahwa 20 hingga 30 mg dienogest per hari (10 hingga 15 kali dari
yang direkomendasikan
dosis VISANNE) selama 24 minggu penggunaan pada wanita umumnya ditoleransi dengan baik. (
9) Tidak ada
penangkal spesifik untuk overdosis VISANNE dan pengobatan lebih lanjut harus berdasarkan
gejala
tentang aksi farmakologis dienogest (lihat TOKSIKOLOGI - Toksisitas Akut ).
Untuk pengelolaan overdosis yang dicurigai, silakan hubungi Pusat Pengendalian Racun daerah
Anda.
AKSI DAN FARMAKOLOGI KLINIS
Mekanisme aksi
Dienogest adalah turunan nortestosteron baru tanpa androgenik melainkan antiandrogenik
aktivitas sekitar sepertiga dari cyproterone asetat. ( 10) Dienogest mengikat ke
reseptor progesteron uterus manusia dengan hanya 10% afinitas relatif progesteron.
Meskipun afinitasnya rendah terhadap reseptor progesteron, dienogest memiliki efek progestogenik
yang kuat
in vivo. Dienogest tidak memiliki aktivitas androgenik, mineralokortikoid, atau glukokortikoid yang
signifikan di Indonesia
vivo.
Halaman 15
Halaman 15 dari 39
Farmakodinamik
Dienogest mengurangi produksi estradiol endogen dan dengan demikian menekan trofik
efek estradiol pada endometrium eutopik dan ektopik. Ketika diberikan terus menerus,
dienogest mengarah ke lingkungan endokrin yang hiperprogestogenik dan hipoestrogenik sedang
menyebabkan desidualisasi awal jaringan endometrium. ( 11 )
Efek antiproliferatif langsung, imunologis dan antiangiogenik tambahan langsung berkontribusi
aksi penghambatan dienogest pada proliferasi sel ( 11-13) dan pada pengurangan nyeri panggul
terkait dengan endometriosis.
Kepadatan mineral tulang
Densitas mineral tulang (BMD) dinilai pada 21 pasien sebelum dan setelah 6 bulan perawatan
dan tidak ada pengurangan rata-rata BMD.
Fungsi Ovarium
Dalam sebuah penelitian pada 20 wanita sehat, dosis harian 2 mg dienogest telah terbukti
menginduksi
keadaan anovulasi setelah 1 bulan perawatan. VISANNE belum diuji untuk kontrasepsi
kemanjuran.
VISANNE tidak dimaksudkan untuk digunakan sebagai kontrasepsi. Jika kontrasepsi diperlukan,
bukan hormon
Metode harus digunakan (lihat PERINGATAN DAN PENCEGAHAN ).
Tingkat estrogen endogen hanya ditekan secara moderat selama pengobatan dengan VISANNE.
Berdasarkan data yang tersedia, siklus menstruasi kembali ke karakteristik sebelum perawatan di
dalam
2 bulan setelah penghentian pengobatan dengan VISANNE.
Fungsi Hypothalamo-Hypophyseal
Diberikan secara eksogen dan terus menerus, progestin mengurangi frekuensi dan meningkatkan
amplitudo pelepasan GnRH pulsatil, yang menghasilkan pengurangan hormon perangsang folikel
(FSH) dan sekresi hormon luteinizing (LH).
VISANNE tidak meningkatkan kejadian atau intensitas hot flushes.
Farmakokinetik
Farmakokinetik dienogest tidak dipengaruhi oleh globulin pengikat hormon seks (SHBG) atau
kadar globulin pengikat kortikoid (CBG). Setelah konsumsi harian, kadar serum obat meningkat
sekitar 1,24 kali lipat mencapai kondisi tunak setelah 4 hari perawatan. Farmakokinetik
dienogest setelah pemberian berulang VISANNE dapat diprediksi dari dosis tunggal
farmakokinetik. Farmakokinetik dienogest adalah dosis-proporsional dan linier dalam
kisaran dosis 1 hingga 8 mg. Ada akumulasi minimal dengan administrasi berulang
(rasio akumulasi 1:24) dan bukan waktu untuk konsentrasi maksimum atau terminal
waktu paruh diubah dibandingkan dengan pemberian dosis tunggal.
Halaman 16
Halaman 16 dari 39
Penyerapan
Dienogest yang diberikan secara oral cepat dan hampir sepenuhnya diserap. Serum puncak
konsentrasi 47 ng / mL dicapai sekitar 1,5 jam setelah konsumsi tunggal 2 mg.
Ketersediaan hayati sekitar 91%. Farmakokinetik dienogest bersifat proporsional dengan dosis
kisaran dosis 1 hingga 8 mg.
Distribusi
Dienogest terikat dengan albumin serum dan tidak mengikat globulin pengikat hormon seks
(SHBG) atau globulin pengikat kortikoid (CBG). Sepuluh persen (10%) dari total obat serum
konsentrasi hadir sebagai steroid gratis; 90% tidak terikat dengan albumin.
Volume distribusi yang jelas (Vd / F) dienogest adalah 40 L.
Metabolisme
Dienogest sepenuhnya dimetabolisme oleh jalur metabolisme steroid yang diketahui
pembentukan metabolit yang sebagian besar tidak aktif secara endokrinologis. Didasarkan pada in
vitro dan in
Studi vivo, CYP3A4 adalah enzim utama yang terlibat dalam metabolisme dienogest. Itu
metabolit diekskresikan dengan sangat cepat; oleh karena itu dalam plasma, dienogest tidak berubah
adalah
sebagian kecil mendominasi.
Tingkat pembersihan metabolik dari serum (Cl / F) adalah 64 mL / menit.
Pengeluaran
Kadar serum dienogest menurun dalam 2 fase. Fase disposisi terminal ditandai oleh a
waktu paruh sekitar 9 hingga 10 jam. Dienogest diekskresikan dalam bentuk metabolit tidak aktif
yang diekskresikan pada rasio kemih dan tinja sekitar 3: 1 setelah pemberian oral 0,1 mg / kg.
Waktu paruh ekskresi metabolit urin adalah 14 jam. Setelah pemberian oral, sebagian besar
obat diekskresikan dalam urin dalam 24 jam pertama. Sekitar 86% dari total
Dosis yang diberikan dihilangkan dalam waktu 6 hari.
Populasi dan Kondisi Khusus
VISANNE di
Ras
Tidak ada perbedaan antaretnis yang relevan secara klinis antara pasien Kaukasia dan Jepang
diamati sehubungan dengan farmakokinetik dan farmakodinamik dienogest.
Halaman 17
Halaman 17 dari 39
Insufisiensi hati
VISANNE dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati berat sekarang atau masa lalu
(lihat juga
KONTRAINDIKASI dan PERINGATAN DAN PENCEGAHAN ). VISANNE belum
telah dipelajari pada pasien dengan gangguan fungsi hati.
Insufisiensi Ginjal
VISANNE belum diteliti pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Namun, tidak istimewa
risiko untuk pasien ini diperkirakan karena dienogest hampir sepenuhnya dimetabolisme
sebelumnya
ekskresi dan metabolitnya secara farmakologis tidak aktif.
PENYIMPANAN DAN STABILITAS
VISANNE harus disimpan dalam kemasan aslinya antara 15 ° C dan 30 ° C.
INSTRUKSI PENANGANAN KHUSUS
Tidak ada instruksi penanganan khusus.
BENTUK DOSIS, KOMPOSISI, DAN KEMASAN
VISANNE (dienogest) tersedia dalam bentuk tablet putih hingga putih, bulat, berwajah datar,
bermata miring
dengan huruf "B" yang timbul pada satu sisi dan diameter 7 mm.
Setiap tablet mengandung 2 mg dienogest dan bahan-bahan nonmedisinal berikut: crospovidone,
laktosa monohidrat, magnesium stearat, selulosa mikrokristalin, tepung kentang, povidone
K 25, dan bedak.
VISANNE tersedia dalam kemasan 28 tablet blister.
Halaman 18
Halaman 18 dari 39
BAGIAN II: INFORMASI ILMIAH
INFORMASI FARMASI
Zat Narkoba
Nama umum :
dienogest
Nama kimia :
17-hidroksi-3-okso-19-nor-17α-pregna-4,9-diene-21-nitril
(IUPAC)
19-norpregna-4,9-diene-21-nitrile, 17-hydroxy-3-oxo-17α-
cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-4,9-dien-3-one (Indeks CAS
Nama)
Rumus molekul :
C 20 H 25 NO 2
Berat molekul :
311.43
Rumus struktural :
Sifat fisikokimia : Bubuk kristal putih ke putih. Praktis tidak larut dalam
air dan netral dalam pH yang relevan secara fisiologis
jarak. Kisaran lebur adalah 210 ° C hingga 218 ° C. Dienogest adalah a
molekul netral dalam pH 2-12.
Halaman 19
Halaman 19 dari 39
UJI KLINIS
Studi Demografi dan Desain Uji Coba
Tiga percobaan penting (Studi 307041, 307059, dan 97085) mengevaluasi kemanjuran VISANNE
dalam
pengelolaan nyeri panggul terkait dengan endometriosis menggunakan skala analog visual (VAS)
(0-100 mm). Pasien dengan diagnosis endometriosis yang dikonfirmasi dinilai dengan laparoskopi
atau
laparotomi sebelum perawatan dimasukkan. Studi-studi ini termasuk pasien dengan semua tahapan
keparahan penyakit berdasarkan rAFS atau rARSM (American Society for Reproductive)
Kedokteran) sistem klasifikasi.
Penelitian terkontrol plasebo (Studi 307041) adalah uji coba multisenter, double-blind, acak
dirancang untuk membuktikan keunggulan VISANNE dibandingkan dengan plasebo. Sebanyak 198
pasien dengan
endometriosis dirawat selama 3 bulan. Distribusi frekuensi pasien
menurut tahapan rASRM sebanding pada awal: 45,1% dan 25% pasien VISANNE
(dan 44,8% dan 26% pasien plasebo) memiliki tingkat sedang (tahap III) dan parah (tahap IV)
endometriosis, masing-masing. ( 14 )
Perpanjangan label terbuka untuk studi terkontrol plasebo ini mencakup total 168 wanita untuk
dinilai
kemanjuran jangka panjang dari perawatan VISANNE lanjutan (Studi 307059). Pasien sebelumnya
diobati dengan plasebo atau VISANNE dalam Studi 307041 menerima VISANNE untuk tambahan
52 minggu. ( 15 )
Nyeri panggul yang terkait dengan endometriosis juga dinilai dalam uji coba noninferioritas 6 bulan
membandingkan VISANNE dan leuprorelin asetat pada 252 pasien dengan endometriosis (Studi
97085).
Endometriosis sedang (stadium III) dan berat (stadium IV) ditemukan pada 32,5% dan 15%
Pasien VISANNE pada awal, masing-masing. ( 16 )
Tabel 5 - Ringkasan Studi Penting untuk Penatalaksanaan Nyeri Panggul Terkait
Endometriosis
Dengan VISANNE (Dienogest 2 mg)
Laporan (Studi) /
Tahap
(Desain Studi)
Utama
Titik akhir
Regimen pengobatan
Pengobatan
Durasi
Jumlah Pasien
(Analisis Lengkap
Set)
Berarti
Usia
(Tahun)
A32473 (307041) /
fase 3
(Multicenter, dua
buta, acak,
terkontrol plasebo,
kelompok paralel)
Nyeri panggul
berkaitan dengan
endometriosis
diakses oleh
VAS dan
berubah dalam rasa sakit
obat a
VISANNE lisan sekali
harian
12 minggu
102
31.5
(18-44)
Placebo
96
31.4
(19-46)
A39700 (307059) /
fase 3; perpanjangan
Belajar 307041
(Multicenter, open-
label, satu tangan)
Nyeri panggul
berkaitan dengan
endometriosis
diakses oleh
VAS
harian
52 minggu
168
(87 sebelumnya
dirawat dengan
VISANNE dan
81 sebelumnya
dirawat dengan
plasebo masuk
Belajar 307041)
31.9
(18-46)
Halaman 20
Halaman 20 dari 39
Tabel 5 - Ringkasan Studi Penting untuk Penatalaksanaan Nyeri Panggul Terkait
Endometriosis
Dengan VISANNE (Dienogest 2 mg)
Laporan (Studi) /
Tahap
(Desain Studi)
Utama
Titik akhir
Regimen pengobatan
Pengobatan
Durasi
Jumlah Pasien
(Analisis Lengkap
Set)
Berarti
Usia
(Tahun)
AU19 (97085) /
fase 3
(Multicenter, open-
label, acak,
terkontrol aktif,
kelompok paralel)
Nyeri panggul
berkaitan dengan
endometriosis
diakses oleh
VAS
harian
24 minggu
120
30.6
(18-47)
Leuprorelin asetat
3,75 mg intramuskuler
setiap 4 minggu
128
31.0
(18-45)
Singkatan: VAS = skala analog visual
Sebuah
Obat pereda nyeri memungkinkan tablet ibuprofen hingga 1.200 mg / hari
Hasil Studi
Nyeri Panggul Berhubungan Dengan Endometriosis - Studi 307041, 307059, 97085
Pengobatan dengan VISANNE menghasilkan pengurangan signifikan secara klinis pada nyeri
panggul
baseline dalam semua 3 studi penting.
Belajar 307041
Keunggulan VISANNE dibandingkan plasebo ditunjukkan dalam uji coba terkontrol plasebo
(Belajar 307041). Pengurangan rata-rata skor VAS dengan VISANNE lebih jelas dan
signifikan secara statistik dibandingkan dengan plasebo (perbedaan = 12,3 mm; 95% CI = 6,4-18,1;
P <0,0001). Setelah 3 bulan perawatan dengan VISANNE, pengurangan nyeri rata-rata
dibandingkan
untuk baseline adalah 27,4 ± 22,9 mm. Peningkatan rasa sakit tidak terkait dengan penggunaan obat
nyeri
yang sebenarnya menurun seiring waktu (lihat Tabel 6 ).
Pengurangan nyeri panggul oleh setidaknya 50% tanpa peningkatan yang relevan dari nyeri
bersamaan
obat dicapai pada 32,4% pasien yang menggunakan VISANNE (plasebo: 13,5%); pengurangan
sebesar pada
setidaknya 75% tanpa peningkatan yang relevan dalam pengobatan nyeri tercapai pada 18,6%
pasien yang menggunakan
VISANNE (plasebo: 5,2%).
Halaman 21
Halaman 21 dari 39
Tabel 6 - Hasil untuk Studi 307041, Perbandingan VISANNE dan Placebo untuk Manajemen
Panggul
Terkait Nyeri dengan Endometriosis, Ditentukan oleh VAS (mm) dan Asupan Obat Nyeri
(Jumlah
Tablet) suatu Lebih dari 12 Minggu (Full Analisis Set)
VISANNE
N = 102
berarti ± SD
Placebo
N = 96
berarti ± SD
Baseline VAS
56,8 ± 18,0
57.0 ± 17.8
VAS minggu ke-4
41.2 ± 22.0
50,8 ± 19,6
VAS minggu 8
30,6 ± 20,6
44.2 ± 20.5
VAS minggu 12
27,6 ± 20,4
39.4 ± 22.1
Perbedaan: minggu 12 minus baseline, LOCF b
-27,4 ± 22,9
-15.1 ± 16.4
Perbedaan antara perawatan: VAS
(plasebo dikurangi VISANNE)
12.272 c
P -nilai
(95% CI)
P <0,0001
(6.403 hingga 18.140)
Obat nyeri pada awal a
9.9 ± 7.4
9,4 ± 8,6
Obat nyeri pada minggu ke 12 a
5.5 ± 5.8
5,7 ± 5,8
Perbedaan: minggu 12 minus baseline, LOCF b
-4,4 ± 6,4
-3,7 ± 8,2
Perbedaan antara perawatan: asupan obat penghilang rasa sakit
(plasebo dikurangi VISANNE)
0,741 c
P -nilai
(95% CI)
P = ns
(-1.412 hingga 2.895)
Singkatan: VAS = skala analog visual, 100 mm, LOCF = pengamatan terakhir yang dilakukan, N =
jumlah
pasien, SD = standar deviasi, CI = interval kepercayaan, ns = tidak signifikan
Sebuah
Jumlah kumulatif tablet selama 28 hari sebelumnya.
b
Perbedaan negatif mencerminkan peningkatan dari baseline.
c
Nilai positif mencerminkan perbedaan dalam mendukung VISANNE.
catatan:
Analisis statistik menurut prosedur pengujian dijelaskan oleh Roehmel et al. 2006. ( 17 )
Belajar 307059
Perpanjangan label terbuka untuk uji coba terkontrol plasebo menunjukkan peningkatan pelvis yang
berkelanjutan
nyeri yang berhubungan dengan endometriosis untuk pengobatan hingga 15 bulan (berarti
pengurangan pada
akhir pengobatan = 41,9 ± 19,7 mm setelah 3 bulan pengobatan dengan plasebo plus 12 bulan
pengobatan dengan VISANNE dan 44,2 ± 23,3 mm setelah 15 bulan pengobatan dengan
VISANNE) (lihat
Tabel 7 ).
Halaman 22
Halaman 22 dari 39
Tabel 7– Hasil Studi 307059, Waktu Perjalanan Nyeri Panggul Terkait Dengan
Endometriosis Dinilai oleh
VAS (mm) Lebih Dari 64 Minggu (Data Historis Dari Studi 307041 untuk 12 Minggu dan
Data Selama Perpanjangan
Studi 307059 selama 52 Minggu) (Perangkat Analisis Lengkap)
Perawatan Sebelumnya: VISANNE
N = 87
VAS (mm) Berarti ± SD
Pengobatan Sebelumnya: Plasebo
N = 81
VAS (mm) Berarti ± SD
Belajar 307041
Baseline
56,4 ± 17,8
57,5 ± 16,7
Minggu ke-4
42,7 ± 21,9
52.0 ± 18.7
Minggu 8
31,4 ± 20,8
45,3 ± 19,6
Minggu 12 a
27.9 ± 20.2
40.7 ± 21.1
Belajar 307059
Baseline
27.9 ± 20.2
40.7 ± 21.1
Minggu ke-4
25,6 ± 18,8
35,4 ± 20,7
Minggu 16
19.2 ± 14.3
24.5 ± 16.1
Minggu 28
16.1 ± 13.4
19,5 ± 12,6
Minggu 40
13.1 ± 9.9
14,8 ± 10,9
Minggu ke-52
9.7 ± 7.4
13.5 ± 14.1
Ubah Minggu 12 :
mulai
Belajar 307041 sampai akhir
Studi 307041
-28,5 ± 24,7
-16,7 ± 16,3
Ubah Minggu 52 :
akhir Studi 307041
ke akhir
Belajar 307059
-17,0 ± 20,4
-25,6 ± 22,2
Ubah Minggu 64 :
mulai
Belajar 307041 sampai akhir
Studi 307059
-44,2 ± 23,3
-41,9 ± 19,7
Singkatan: N = jumlah pasien, VAS = skala analog visual, SD = standar deviasi, mm = milimeter
Sebuah
Setara dengan nilai dasar untuk studi ekstensi 307059
Belajar 97085
Dalam Studi penting 97085 kemanjuran VISANNE dibandingkan dengan gonadotropin
melepaskan hormon (GnRH) analog leuprorelin asetat pada 120 pasien. VISANNE
mendemonstrasikan
kemanjuran mirip dengan leuprorelin asetat dalam pengurangan nyeri panggul terkait
endometriosis ( P <0,0001 untuk yang tidak inferior). Setelah 6 bulan pengobatan, pengurangan
serupa terjadi
nyeri diamati pada kedua kelompok perlakuan (VISANNE: 47,5 ± 28,8 mm, leuprorelin asetat:
46.0 ± 24.8 mm) (lihat Tabel 8 ).
Setelah 6 bulan pengobatan, pengurangan nyeri panggul berhubungan dengan endometriosis sebesar
50% atau
lebih banyak dicapai pada 82,2% pasien yang diobati dengan VISANNE (leuprorelin asetat:
85,4%); Sebuah
pengurangan sebesar 75% atau lebih dicapai pada 74,4% pasien yang diobati dengan VISANNE
(leuprorelin asetat: 69,8%).
Halaman 23
Halaman 23 dari 39
Tabel 8– Hasil Studi 97085, Perbandingan Antara VISANNE dan Leuprorelin Acetate dalam
Manajemen Nyeri Panggul Berhubungan Dengan Endometriosis, Ditentukan oleh VAS (mm)
Lebih Dari 24 Minggu
PPS
FAS
VISANNE
N = 90
VAS (mm)
Berarti ± SD
Leuprorelin asetat
N = 96
VAS (mm)
Berarti ± SD
VISANNE
N = 118
VAS (mm)
Berarti ± SD
Leuprorelin asetat
N = 127
VAS (mm)
Berarti ± SD
Baseline VAS
60.2 ± 24.2
57.9 ± 21.0
53.3 ± 29.1
55,4 ± 24.2
Minggu ke-4
35,7 ± 23,7
32.6 ± 27.0
32,7 ± 24,7
31,5 ± 27,8
Minggu 8
24.2 ± 22.5
21,7 ± 23,0
22.1 ± 22.3
20.2 ± 22.5
Minggu 12
19.7 ± 23.2
18,7 ± 23,0
18.0 ± 22.5
17.9 ± 22.5
Minggu 16
16.2 ± 20.2
14,6 ± 19,5
15.6 ± 20.2
14,3 ± 19,5
Minggu 20
12.5 ± 18.0
12.8 ± 19.0
12.2 ± 18.3
14,4 ± 21,5
Minggu 24
12,7 ± 20,3
11.9 ± 16.9
12.1 ± 19.9
13.0 ± 19.4
Perbedaan: minggu
24 minus baseline a
-47,5 ± 28,8
-46.0 ± 24.8
-40,2 ± 32,0
-41,8 ± 28,6
Perbedaan
antara
perawatan
(VISANNE
minus
leuprorelin
asetat) b
-1.50
1.58
P -nilai (satu-
berpihak untuk
non-inferioritas)
(95% CI)
P <0,0001
(-9,25 hingga 6,25)
P = 0,0004
(-6.41 hingga 9.58)
Singkatan: PPS = per set protokol, FAS = set analisis penuh, VAS = skala analog visual, mm =
milimeter,
SD = standar deviasi, N = jumlah pasien, CI = interval kepercayaan
Sebuah
Perbedaan negatif mencerminkan peningkatan
b
Nilai negatif yang mendukung VISANNE, nilai positif yang mendukung leuprorelin asetat.
FARMAKOLOGI RINCI
Farmakologi Hewan
Farmakodinamik Utama
Dienogest menunjukkan afinitas ikatan yang rendah dengan reseptor progesteron uterus pada tikus.
Dibandingkan
terhadap progesteron, afinitas pengikatan relatif dari dienogest kurang dari 20%. Di dalam uterus
manusia
sitosol, afinitas pengikatan relatif dari dienogest dengan reseptor progesteron adalah sekitar satu
urutan besarnya kurang dari progesteron.
Aktivitas termediasi reseptor progesteron (induksi alkali fosfatase) dienogest adalah
diuji dalam sel T47D karsinoma payudara manusia dan mengungkapkan progestogenik 2 kali lipat
lebih lemah
aktivitas daripada progesteron.
Halaman 24
Halaman 24 dari 39
Pada monyet topi, dienogest secara efektif memblokir ovulasi dari dosis terendah yang diuji
0,3 mg / kg / hari dan lebih tinggi bila diberikan secara subkutan. Efek yang sama kuatnya pada
menstruasi
siklus dan / atau penghambatan ovulasi diamati dalam studi toksisitas dosis berulang di Indonesia
spesies monyet lainnya setelah pemberian dosis oral.
Efek dienogest pada diferensiasi dan proliferasi sel stroma endometrium manusia
dinilai secara in vitro. Dienogest menginduksi penghambatan proliferasi sel yang bergantung pada
dosis
kehadiran estradiol. Perubahan tipikal desidualisasi diamati. Antiprogestin
RU-486 menentang efek dienogest. ( 11) Dienogest secara statistik berkurang secara signifikan
proliferasi sel stroma endometriotik yang diisolasi dari lesi endometriotik manusia. ( 18 )
Pengaruh dienogest pada endometriosis eksperimental pada tikus menunjukkan berkurangnya
endometrium
volume implan pada dosis oral ≥ 0,1 mg / kg dienogest tanpa mempengaruhi kepadatan mineral
tulang. SEBUAH
Dosis danazol 100 mg / kg memiliki efek yang sebanding pada implan endometrium tetapi juga
menurunkan kepadatan mineral tulang. ( 19 )
Berbeda dengan beberapa progestin lainnya, dienogest tidak dapat mempertahankan kehamilan
pada tikus
diovariektomi pada hari ke 3 kehamilan. Pada kelinci, kehamilan dipertahankan pada dosis rendah
dienogest, menunjukkan bahwa kelinci sangat sensitif terhadap aktivitas progestasional dienogest.
Aktivitas Antiandrogenik, Androgenik, dan Anabolik
Dienogest memiliki aktivitas antiandrogenik. Dalam uji Hershberger pada tikus, dienogest
menunjukkan
sifat antiandrogenik yang jelas. ( 20) Potensi antiandrogenik dienogest adalah 40% dari
siproteron asetat. ( 21 )
Kesuburan tikus jantan dan kelinci jantan berkurang takaran tergantung oleh dienogest.
Tidak seperti turunan nortestosteron 19 lainnya, dienogest tidak memiliki aktivitas androgenik.
Kegiatan Antiprogestasional
Dienogest, sendiri, tidak memiliki aktivitas antiprogestogenik, tetapi metabolit plasma tikus utama
dienogest aromatik memiliki aktivitas antiprogestogenik. Oleh karena itu, di dalam tikus juga dapat
bertindak sebagai
antiprogestin bila diberikan secara oral atau subkutan. Temuan ini aktivitas antiprogestogenik
tidak memiliki relevansi untuk primata karena metabolit aromatik ini tidak terjadi dalam jumlah
yang relevan di
monyet atau plasma manusia.
Kegiatan Estrogenik dan Antiestrogenik
Dienogest tidak berikatan dengan reseptor estrogen. Dalam uji transaktivasi di payudara manusia
garis sel kanker MCF-7 / 2A, dienogest tidak menginduksi reseptor estrogen
transaktivasi.
Dienogest sendiri tidak memiliki aktivitas estrogenik, tetapi metabolit plasma tikus utama, aromatik
dienogest, memiliki aktivitas estrogenik. Karena itu, pada tikus, dienogest bertindak sebagai
estrogen ketika
diberikan secara oral atau subkutan. Temuan estrogenitas ini tidak memiliki relevansi untuk primata
metabolit aromatik ini tidak terjadi dalam jumlah yang relevan di monyet atau plasma manusia.
Halaman 25
Halaman 25 dari 39
Kegiatan Glukokortikoid dan Mineralokortikoid
Hanya ada ikatan yang rendah pada reseptor glukokortikoid dalam hati tikus dan timus tikus dan
pada tikus
reseptor mineralokortikoid dalam ginjal tikus. ( 21) Dienogest tidak memengaruhi konten glikogen
hati
pada tikus adrenalektomi. Tikus yang diberi obat dienogest gagal menunjukkan perubahan pada
urin
volume atau rasio Na / K kemih, bahkan ketika dosisnya setinggi 100 mg / kg oral. Ini
menunjukkan tidak ada aktivitas glukokortikoid atau mineralokortikoid. ( 20 )
Ringkasan Kegiatan Endokrinologis
Eksperimen kompetisi dilakukan dengan beberapa reseptor dan ligan. Dienogest
hanya menunjukkan ikatan yang rendah dengan mineralokortikoid dan reseptor estrogen. Ada a
sedikit mengikat pada reseptor androgen dan glukokortikoid.
Kesimpulan yang diambil dari karakterisasi endokrinologis terinci dienogest adalah itu
zat obat ini memiliki aktivitas progestasional yang kuat pada endometrium dan medium
aktivitas antigonadotropik. Aktivitas antiandrogenik moderat diamati pada tikus dan tikus.
Aktivitas estrogenik dienogest yang diamati pada tikus dan tikus dianggap mewakili a
respons spesifik spesies terkait dengan adanya metabolit dienogest aromatik yang terjadi
hanya pada spesies ini.
Farmakodinamik Umum
Pada tikus, dienogest tidak memengaruhi gejala dan perilaku umum pada dosis hingga 30 mg / kg.
Efek pada sistem saraf pusat pada tikus, tikus, dan kelinci menunjukkan dosis efektif setelah oral
atau pemberian parenteral setinggi 100 mg / kg, dengan pengecualian sedikit penurunan tubuh
suhu pada tikus yang diamati setelah 10 mg / kg disuntikkan secara intraperitoneal.
Beberapa efek sementara dari dienogest pada suhu tubuh atau fungsi ginjal pada tikus dicatat
pada dosis yang lebih rendah (≥ 10 mg / kg), yang setidaknya 2 kali lipat di atas yang dimaksudkan
dosis terapeutik pada manusia.
Efek kardiovaskular dienogest dipelajari secara in vitro pada atrium jantung terisolasi tikus dan
marmut dan mengungkapkan perubahan parameter kontraksi spontan hanya pada tinggi
konsentrasi sekitar 3 x 10 -4 mol / L. Studi in vivo pada kelinci tidak mengungkapkan efek pada
darah
tekanan, denyut jantung, aliran darah, tekanan parsial oksigen arteri, tekanan karbon dioksida arteri,
dan EKG setelah pemberian dienogest secara intraduoden dengan dosis 30 mg / kg. Selain itu, studi
untuk menyelidiki efek kardiovaskular tertentu pada durasi potensi aksi diisolasi
Otot papiler kelinci percobaan tidak menunjukkan efek pada parameter potensial aksi hingga a
konsentrasi dienogest 10 -5 mol / L. Efek dienogest pada kalium hERG manusia
saluran juga diselidiki. Dienogest diuji pada konsentrasi 10 -6 mol / L, 10 -5 mol / L
dan 10 -4 mol / L. Amplitudo arus keluar dari arus kalium termediasi-hERG adalah
tidak berkurang secara signifikan selama aplikasi 10 -6 mol / L dan 10 -5 mol / L. Pada konsentrasi
10 -4 mol / L dienogest menunjukkan reduksi arus yang signifikan tetapi reversibel.
In vivo, pada monyet sadar, parameter EKG (interval PR, lebar QRS, atau interval QT) adalah
tidak terpengaruh oleh pemberian oral dienogest hingga dosis 30 mg / kg. Pengukuran
tekanan darah dan detak jantung tidak mengungkapkan efek apa pun.
Halaman 26
Halaman 26 dari 39
Efek pada sistem saraf otonom dan somatik dipelajari secara in vitro dan mengungkapkan
perubahan
terkait dengan pengobatan dienogest hanya pada konsentrasi tinggi dalam kisaran 10 -4 mol / L.
Studi farmakologi keamanan dengan dienogest menyimpulkan bahwa perubahan terkait senyawa
adalah
diamati untuk sebagian besar parameter yang diselidiki hanya pada dosis yang sangat tinggi (≥ 30
mg / kg) atau pada
konsentrasi in vitro dienogest dalam kisaran 10 -4 mol / L. Pada manusia, konsentrasi maksimum
sekitar 80 ng / mL dienogest dalam plasma darah (ca 2 x 10 -7 mol / L) ditentukan selama
studi klinis. Oleh karena itu, tidak ada dampak dienogest pada parameter kardiovaskular atau EKG
di
manusia diharapkan dalam kisaran terapeutik.
Farmakologi Manusia
Farmakodinamik
Dienogest mengurangi produksi estradiol endogen dan dengan demikian menekan trofik
efek estradiol pada endometrium eutopik dan ektopik. Ketika diberikan terus menerus,
dienogest mengarah ke lingkungan endokrin yang hiperprogestogenik dan hipoestrogenik sedang
menyebabkan desidualisasi jaringan endometrium.
Selain efek yang dimediasi estradiol dienogest juga memiliki antiproliferatif langsung,
efek imunologis dan antiangiogenik yang berkontribusi pada pengurangan
gejala terkait endometriosis. ( 11-13) .
Ovulasi dihambat dengan dosis harian 2 mg tetapi aktivitas ovarium tidak sepenuhnya ditekan.
Kadar estradiol yang beredar selama pengobatan dengan 2 mg dienogest / hari serupa dengan yang
ada di AS
fase folikel awal dari siklus menstruasi. Studi klinis belum menunjukkan tanda dan
gejala keadaan hipoestrogenik pada wanita yang menggunakan VISANNE. Khususnya, mineral
tulang
Kepadatan (BMD) dinilai pada 21 pasien sebelum dan setelah 6 bulan pengobatan dan ada
tidak ada pengurangan BMD rata-rata ( 16 ) .
Siklus menstruasi kembali ke karakteristik pretreatment dalam waktu 2 bulan setelah penghentian
perawatan dengan VISANNE.
Farmakokinetik
Penyerapan dan Bioavailabilitas
Studi farmakokinetik telah menunjukkan bahwa dienogest yang diberikan secara oral cepat dan
hampir
sepenuhnya diserap. Ketersediaan hayati absolut dari dienogest dari lapisan film,
formulasi tablet yang mengandung gelatin adalah 90,6%. Dienogest maksimum
konsentrasi dalam serum atau plasma diamati rata-rata 1 hingga 2 jam setelah oral
administrasi. Konsentrasi dienogest post-maksimum menurun secara bifasik dengan rata-rata
waktu paruh terminal sekitar 8 hingga 10 jam.
Linearitas dosis farmakokinetik diamati pada wanita Kaukasia muda setelah oral tunggal
pemberian 1 sampai 8 mg dienogest. Nilai Cmax dan AUC yang diamati sebanding dengan
dosis yang diberikan.
Halaman 27
Halaman 27 dari 39
Setelah pemberian dienogest berulang, hanya akumulasi minimal yang diamati dan tidak ada
waktu untuk maksimum atau paruh terminal diubah dibandingkan dengan dosis tunggal
administrasi. Dalam studi dosis tunggal-ganda kombinasi pada 16 wanita muda, itu dapat
ditunjukkan
keadaan mantap tercapai setelah 4 hari pengobatan dan farmakokinetik dienogest
setelah beberapa dosis dapat diprediksi dari farmakokinetik dosis tunggal seperti yang ditunjukkan
oleh
Rasio steady state AUC (0-24h) / dosis tunggal AUC 1,03.
Distribusi
Fraksi 10% dari dienogest yang bersirkulasi hadir dalam bentuk bebas dengan sekitar 90%
terikat tidak spesifik dengan albumin. ( 22) Dienogest tidak mengikat transportasi khusus
protein SHBG dan CBG. ( 20) Dengan demikian, farmakokinetik dienogest tidak dipengaruhi oleh
perubahan konsentrasi SHBG atau CBG dan perpindahan testosteron dari SHBG atau
kortisol dari CBG dengan dienogest tidak mungkin.
Volume distribusi steady state (V ss ) dari dienogest adalah 46 L setelah intravena yang
administrasi 85 μg 3 H-dienogest.
Metabolisme
Studi pada wanita dengan dienogest 3 H berlabel menunjukkan bahwa fraksi utama radioaktivitas di
plasma mewakili dienogest tidak berubah. Dalam 24 jam pertama setelah pemberian oral 0,1 mg
dienogest / kg berat badan (bb) untuk wanita, sekitar 60% dari total radioaktivitas dalam plasma
mewakili senyawa induk dan tidak ada puncak utama yang ditemukan selain dienogest tidak
berubah.
Dienogest dimetabolisme secara luas pada manusia dengan reaksi fase I. Pada wanita hanya sekitar
6%
sampai 8% dari senyawa induk diekskresikan secara ginjal sebagai dienogest tidak berubah atau
terkonjugasi. Itu
metabolit fase-I yang paling menonjol dalam urin manusia adalah metabolit terhidroksilasi,
terutama
6β-OH-DNG, 1α-OH-DNG dan 11β-OH-DNG. Semua metabolit lainnya jumlahnya kecil. Di
plasma metabolit utamanya adalah 6β-OH-DNG; 4 metabolit lain yang terbentuk pada manusia
adalah
diwakili dalam plasma hanya sebagian kecil.
CYP3A4 ditemukan sebagai isoform CYP paling relevan untuk metabolisme dienogest.
Secara keseluruhan, pola metabolit pada manusia mirip dengan yang ada pada monyet dan tikus
dan, untuk a
tingkat yang lebih rendah, pada tikus dan anjing.
Aktivitas Farmakologis Metabolit
Berdasarkan uji ikatan reseptor dan transaktivasi in vitro, tidak ada metabolit yang terbentuk
manusia diharapkan menunjukkan efek farmakologis terkait reseptor hormon steroid langsung di
vivo. Dienogest bukan prodrug dan aktivitas farmakologisnya tidak bergantung
transformasi menjadi metabolit aktif.
Halaman 28
Halaman 28 dari 39
Pengeluaran
Dienogest dimetabolisme secara luas dan hanya sejumlah kecil yang diekskresikan tidak berubah.
Utama
rute ekskresi pada wanita serta pada tikus betina, monyet dan kelinci adalah melalui urin.
Ekskresi cepat dan sebagian besar selesai setelah 5 hingga 6 hari.
Penghapusan ginjal paruh radioaktivitas total setelah pemberian oral 0,1 mg / kg bb
adalah 14,4 ± 2,4 jam. Rasio eliminasi ginjal dan tinja adalah 6,7 setelah dosis oral 101 μg
(dienogest / sukarelawan, 5,4 setelah dosis IV sekitar 80 mg dienogest / sukarelawan dan 3,2 setelah
dosis oral 0,1 mg / kg bb).
Populasi Khusus
Ras
Tidak ada perbedaan antaretnis yang relevan secara klinis antara pasien Kaukasia dan Jepang
diamati mengenai farmakokinetik dan farmakodinamik.
TOKSIKOLOGI
Toksisitas akut
Studi toksisitas dosis tunggal dilakukan pada beberapa spesies termasuk tikus, kelinci, tikus, dan
anjing. Semua studi mengungkapkan toksisitas sangat rendah dienogest setelah oral tunggal atau
parenteral
administrasi. Dosis tidak mematikan antara 1000 dan 4000 mg / kg dengan pengecualian laki-laki
kelinci di bawahnya tetapi mendekati 1000 mg / kg. Tanda-tanda toksik yang diamati pada dosis
tinggi adalah
depresi sentral pada tikus, tidak ada pada tikus, anoreksia, penurunan berat badan, kejang pada
kelinci, dan a
peningkatan sementara GPT pada anjing tanpa temuan histopatologis.
Toksisitas Dosis Berulang
Studi toksikologi sistemik berulang dosis dienogest dilakukan untuk berbagai durasi
hingga 13 minggu pada tikus, 12 bulan pada tikus, 6 bulan pada anjing, dan sampai 12 bulan pada
monyet.
Secara umum, temuan prinsip yang diamati dalam semua penelitian bersifat farmakologis atau
berlebihan
efek farmakologis yang terkait dengan pemberian berulang tingkat dosis tinggi a
senyawa progestogen untuk hewan laboratorium.
Pada tikus, dienogest ditoleransi dengan baik ketika diberikan secara oral pada tingkat dosis hingga
125 mg / kg / hari untuk
13 minggu. Perubahan prinsip bersifat farmakologis (berat uterus dan serviks yang lebih rendah di
AS)
kadar dosis 25 mg / kg / hari dan bobot ovarium dan vesikula seminalis yang lebih tinggi pada
tingkat dosis
125 mg / kg / hari). Pada tingkat dosis tinggi (125 mg / kg / hari), peningkatan hati absolut dan
relatif
bobot diamati pada tikus jantan dan betina dan disertai oleh periacinar hepatocyte
hipertrofi pada pria. Ketika diberikan dengan dosis 60 mg / kg untuk tikus betina, depresi tubuh
pertambahan berat badan dan hematopoiesis adalah temuan tambahan utama. Studi toksikokinetik
di Indonesia
tikus dilakukan pertama kali dalam studi 5 hari yang terpisah serta dalam studi 13 minggu setelah
60 mg / kg dosis dan kemudian selama studi karsinogenisitas pada spesies ini. Hingga 18 kali lipat
beberapa paparan manusia terhadap dienogest dipelajari pada spesies ini dalam hal AUC (0-24 jam) .
Halaman 29
Halaman 29 dari 39
Studi toksisitas sistemik dosis berulang dilakukan pada tikus betina selama 3, 6, dan 12 bulan.
Dalam studi ini, dienogest ditoleransi dengan baik dan tidak mematikan ketika diberikan secara oral
setiap hari
3 bulan pada tingkat dosis hingga 30 mg / kg atau selama 6 dan 12 bulan pada dosis hingga 10 mg /
kg / hari. Di
studi 3 bulan, 3,0 mg / kg / hari diidentifikasi sebagai NOAEL. Dalam studi 12 bulan,
1,0 mg / kg / hari diidentifikasi sebagai NOAEL. Bobot tubuh tidak terpengaruh dalam 3 bulan
studi pada hewan yang diberi dosis setinggi 30 mg / kg / hari, tetapi 9% dan 12% lebih tinggi dari
kontrol setelah pemberian oral harian masing-masing 0,1 dan 1,0 mg / kg / hari, selama 12 bulan.
Dibandingkan dengan kontrol, perubahan yang diamati pada studi tikus dominan
farmakologis di alam dan termasuk diestrus persisten (30 mg / kg / hari), serum rata-rata lebih
rendah
kolesterol total (≥ 3 mg / kg) dan nilai-nilai alanin dan / atau aspartat aminotransferase
(≥ 10 mg / kg / hari), kadar trigliserida serum sedikit lebih tinggi dan asam lemak nonesterifikasi
(≥ 0,1 mg / kg / hari), perubahan dalam parameter koagulasi (jumlah trombosit yang lebih tinggi,
fibrinogen
nilai atau waktu protrombin yang lebih lama setelah pemberian dosis ≥ 10 mg / kg), absolut lebih
tinggi
dan bobot hati relatif (≥ 1,0 mg / kg / hari), dan perubahan mikroskopis pada organ target (ovarium,
uterus dan vagina) pada tingkat dosis terbanyak ≥ 1,0 mg / kg / hari. Parameter eritrositik sedikit
lebih rendah
(biasanya jumlah eritrosit, hemoglobin, dan hematokrit), dibandingkan dengan kontrol juga
diamati dalam beberapa penelitian. Perubahan hati mikroskopis termasuk fokus seluler basofilik
perubahan, deposisi lemak periportal, dan hepatosit vakuolat diamati setelah oral
pemberian 10 mg / kg / hari selama 12 bulan. Perubahan hati hanya terlihat pada penelitian kronis
ini
kemungkinan besar mencerminkan permulaan dari perubahan terkait usia pada tikus betina, dan
temuan serupa
telah dijelaskan setelah tingkat progestin dosis tinggi diberikan dalam studi toksisitas kronis
pada tikus. Investigasi toksikokinetik menunjukkan bahwa hingga 29 kali lipat paparan manusia
untuk dienogest dicapai dalam studi 3 bulan pada tikus betina dan paparan 12 kali lipat
dicapai dalam studi 1 tahun penting dalam hal kelipatan AUC (0-24 jam) .
Di non-GLP lain, studi suportif, dienogest atau levonorgestrel diberikan kepada kelinci di
diet harian mereka selama 19 hingga 20 bulan pada konsentrasi dimaksudkan untuk memberikan
0,14 atau 0,70 mg / hari. Tidak
toksisitas organ intrinsik diamati setelah pemberian diet dienogest atau
levonorgestrel. Secara umum, perubahan yang diamati terbatas pada farmakologis atau berlebihan
efek farmakologis dari progestin.
Dienogest diberikan secara oral kepada anjing Beagle betina dalam 3 penelitian. Di dukung dulu
studi, dienogest diberikan sebagai bubuk dalam kapsul gelatin sekali sehari selama 1 bulan pada
dosis
0,1 hingga 10 mg / kg / hari. Dalam studi kedua, dienogest, sebagai suspensi cair dalam kapsul
gelatin,
diberikan sekali sehari selama 3 bulan dengan dosis 0,3 hingga 3,0 mg / kg / hari. Sebentar lagi
studi suportif, dienogest diberikan sebagai tablet salut sekali sehari selama 6 bulan pada dosis
0,01-1 mg / kg / hari. Secara umum, dienogest ditoleransi dengan baik dan tidak mematikan.
Farmakologis
perubahan yang diamati pada anjing betina termasuk sedikit peningkatan berat badan, pembesaran
kelenjar susu disertai mikroskopis oleh hiperplasia lobular, dan histopatologis
perubahan pada ovarium, vagina, hipofisis, dan uterus. Termasuk perubahan patologi klinis
parameter eritrositik yang lebih rendah dari kontrol (jumlah eritrosit, hemoglobin, hematokrit) yang
kadang-kadang disertai dengan perubahan dalam parameter lipid dan / atau perubahan koagulasi
parameter. Sulfobromophthalein (BSP) -tahan menunjukkan sedikit peningkatan, tergantung dosis
dalam dienogest pada hewan betina pada tingkat dosis menengah dan tinggi yang menonjol di
Halaman 30
Halaman 30 dari 39
1 hewan dalam tes BSP kedua dilakukan selama penelitian. Namun, tidak ada
berkorelasi morfologis di hati anjing ini.
Dienogest diberikan secara oral ke monyet Cynomolgus betina, sekali sehari selama 13 minggu di
tingkat dosis 0,4, 2,0, dan 10,0 mg / kg. Penghentian menstruasi yang diinduksi obat terjadi pada
semua dosis
level. Tidak ada tanda-tanda intoleransi atau toksisitas organ yang diamati pada tingkat dosis apa
pun yang diuji.
Nilai AUC (0-24j) untuk dosis tinggi (10 mg / kg) dalam studi yang sesuai dengan GLP ini adalah 118
kali
lebih tinggi dari paparan sistemik pada wanita yang diberikan dosis dienogest 2 mg berulang.
Dalam studi dosis berulang pada monyet Rhesus betina, dienogest dilakukan secara oral
(intragastrik)
diberikan pada tingkat dosis 0,1, 1, dan 10 mg / kg / hari selama 3 atau 12 bulan. Dosis tambahan
tingkat 0,3 mg / kg / hari juga dievaluasi dalam studi 12 bulan. Tidak terkait senyawa
kematian, efek pada berat badan, konsumsi makanan, EKG, oftalmologi, atau urinalisis
parameter diamati pada kedua penelitian. NOAEL diidentifikasi sebagai 1 mg / kg / hari.
Efek farmakologis, seperti penghentian menstruasi (semua tingkat dosis, dan terbukti
reversibel dalam studi 3 bulan), perubahan biokimia serum (lebih rendah dari kontrol alkali
nilai fosfatase setelah pemberian 10 mg / kg / hari), perubahan dalam parameter koagulasi
(seperti peningkatan aktivitas fibrinogen dan plasminogen tetapi tanpa efek pada waktu koagulasi
atau tromboelastogram), dan penebalan intimal dan hipertrofi uterus diamati di
setiap studi. Selanjutnya, terlepas dari peningkatan 2 kali lipat dalam GPT dalam satu monyet dosis
tinggi dan
hanya dalam minggu ke 4 (dibandingkan dengan rata-rata dalam kontrol) dari studi 3 bulan, tidak
ada
indikasi toksisitas hati dalam salah satu dari 3 studi monyet. Dosis tertinggi 10 mg / kg dalam
Studi monyet 1 tahun yang sangat penting menghasilkan 75 kali paparan paling manusia pada
manusia.
Karsinogenisitas
Insidensi limfoma ganas dan adenoma hipofisis sedikit meningkat pada pria
tikus selama studi 2 tahun karsinogenisitas. Tikus betina menunjukkan peningkatan insiden
polip stroma uterus pada tingkat dosis teruji tertinggi. Temuan-temuan ini dianggap
terkait dengan aktivitas parsial estrogenik lemah dienogest pada tikus. Di 1 dari 2 tikus
studi karsinogenisitas, ada peningkatan kejadian adenoma hipofisis dan
tumor fibroepitel kelenjar susu pada hewan jantan. Tidak ada perubahan pada tumor
kejadian pada tikus betina di kedua studi. Pengamatan ini tidak menyarankan manusia tertentu
risiko terpisah dari yang umumnya diasumsikan untuk penggunaan senyawa progestogenik.
Penelitian in vitro menunjukkan efek progestin yang bervariasi dan tergantung dosis, termasuk
dienogest,
pada proliferasi garis sel kanker payudara manusia primer (HCC1500 dan MCF-7). Ini
efeknya tampak berbeda dari progesteron. Dienogest sendiri belum ditunjukkan
merangsang proliferasi sel dalam garis sel payudara normal (MCF10A), tetapi itu menunjukkan
minor
efek stimulasi pada sel-sel payudara positif estrogen-reseptor ganas (HCC1500). Sementara
Temuan in vitro tidak dapat diekstrapolasi ke situasi in vivo atau klinis, dienogest adalah sebuah
novel
progestin dengan profil farmakologis yang berbeda dibandingkan dengan progesteron atau progestin
lainnya.
( 23-25 )
Halaman 31
Halaman 31 dari 39
Toksikologi Reproduksi
Studi toksisitas reproduksi dengan dienogest tidak memberikan indikasi potensi teratogenik hingga
dosis embriolethal. Penghambatan implantasi pada tikus mungkin karena efek estrogenik
dan penurunan transportasi tuba ovum dan kerugian pascaimplantasional selanjutnya
mengindikasikan a
gangguan lingkungan endokrin. Kesuburan keturunan perempuan terganggu setelah tinggi
dosis dienogest diberikan selama akhir kehamilan dan menyusui. Secara bersama-sama, hasil
pengujian toksisitas reproduksi dengan dienogest tidak membedakan obat ini dari yang lain
progestin. ( 26 )
Mutagenesis
Dua tes mutasi terbalik pada bakteri (tes Ames) dilakukan. Di kedua tes, dienogest adalah
negatif hingga dosis 5 mg per piring. Selanjutnya, konsentrasi terendah hingga a
dosis sitotoksik 500 μg / mL (dengan dan tanpa aktivasi metabolisme) tidak menyebabkan mutasi
pada
lokus TK dalam sel limfoma tikus L5178Y.
Dienogest juga tidak menginduksi aberasi kromosom pada sel paru hamster Cina dalam kultur
hingga dosis sitotoksik 110 μg / mL (tanpa aktivasi metabolisme) dan 220 μg / mL (dengan
aktivasi metabolisme). Dalam tes aberasi kromosom pada limfosit manusia, dienogest adalah
negatif.
Dosis oral hingga 2 g / kg tidak menginduksi mikronukleus dari eritrosit polikromatik dalam tulang.
sumsum tikus betina di atas level kontrol dalam 2 studi.
Dalam model inisiasi-promosi hati tikus in vivo, dienogest tidak menginduksi preneoplastik
enzim-diubah fokus hingga dosis 140 mg / kg selama 5 hari berturut-turut diikuti dengan
pengobatan dengan
clophen A50 selama 11 minggu. Dalam tes yang sama, diethylnitrosamine jelas positif.
Dienogest tidak menginduksi penyimpangan kromosom pada sel sumsum tulang babun hamil
atau dalam limfosit bayi baru lahir mereka hingga dosis 1,6 mg dienogest. (27, 28 )
Dosis 100 mg / kg dienogest disuntikkan secara intraperitoneal pada tikus yang sedikit menekannya
penggabungan timidin berlabel radioaktif ke dalam DNA ginjal dan agak lebih banyak
hati. Namun, perbedaannya tidak signifikan pada batas signifikansi yang ditentukan sebesar 1%.
Tes negatif lainnya yang dilaporkan secara singkat oleh Schöneich et al ( 29) termasuk tes
perbaikan tipe-ulang
Proteus mirabilis , tes Ames lain, uji yang dimediasi host dengan Salmonella typhimurium di
tikus, tes sitogenetik dengan tumor asites atau sel sumsum tulang pada tikus, dan dominan
tes mematikan dengan tikus jantan dan betina. Di semua tes dilakukan (yang melebihi batas
diminta oleh pedoman internasional), dienogest tidak menunjukkan potensi mutagenik.
Halaman 32
Halaman 32 dari 39
Selain itu, tes UDS (sintesis DNA tidak terjadwal) dilakukan pada hepatosit primer dari
tikus betina in vitro. Dua percobaan independen dilakukan di mana baru saja diisolasi
hepatosit terpapar dienogest selama 18 jam dengan adanya metil- 3 H-timidin. Itu
penyerapan radioaktivitas ditentukan oleh autoradiografi. Dalam rangkaian percobaan pertama, a
peningkatan signifikan dalam butir bersih ditemukan dengan 2 AAF dan 10 atau 15 μg / mL CMA,
tetapi juga dengan
konsentrasi dienogest dievaluasi antara 1,72 dan 220 μg / mL. Dalam percobaan kedua,
2 AAF positif, tetapi pada tingkat yang jauh lebih rendah, dan dienogest hanya positif pada tingkat
tertinggi
konsentrasi 220 μg / mL, yang sedikit bersifat sitotoksik. Dienogest menunjukkan genotoksik yang
lemah
potensial hanya dalam tes UDS ini dari tikus betina. Dalam tes UDS kedua pada hepatosit tikus
jantan,
dienogest tidak menginduksi UDS pada konsentrasi hingga dosis sitotoksik 250 μg / mL dalam
salah satu dari
dua percobaan independen.
Untuk mendukung evaluasi hasil UDS yang disebutkan di atas pada hepatosit tikus betina, sebuah
in
vivo / in vitro uji UDS pada tikus betina dilakukan. Dienogest diberikan secara oral pada tingkat
yang sangat tinggi
dosis tinggi 2000 mg / kg dan 200 mg / kg. Hewan-hewan dibius dan dikorbankan oleh
perfusi hati enzimatik 2 dan 16 jam setelah pemberian dosis. Kultur hepatosit primer adalah
didirikan dan terpapar selama 4 jam untuk methyl- 3 H-thymidine. Dosis maksimal
2000 mg / kg bb sesuai dengan 60.000 kali lipat dosis harian manusia yang dienogest. Dienogest
tadinya
dianggap tidak efektif dalam menginduksi kerusakan DNA, yang mengarah ke peningkatan sintesis
perbaikan dalam hal ini pada
vivo / in vitro uji UDS.
Dienogest diuji potensinya untuk menghasilkan aduk DNA dalam irisan hati manusia setelah in
vitro
inkubasi lebih dari 6 jam. Setelah inkubasi dengan dienogest atau spironolactone, tingkat
penambahan DNA
berada di bawah atau pada tingkat kuantifikasi. Tidak ada adisi DNA yang diamati pada hati wanita
setelah inkubasi dengan dienogest hingga konsentrasi 5000 ng / mL. Dalam 2 dari 3 hati pria no
aduk ditemukan dan dalam satu hati tingkat aduk DNA yang sangat rendah (3,94 / 10 9 nukleotida)
di
batas kuantifikasi ditemukan pada konsentrasi dienogest yang sangat tinggi
5000 ng / mL. Disimpulkan bahwa dienogest tidak menghasilkan adisi DNA dalam irisan hati
manusia
ke tingkat yang relevan.
Halaman 33
Halaman 33 dari 39
REFERENSI
1.
Kjos SL, Peters RK, Xiang A, Thomas D, Schaefer U, Buchanan TA. Kontrasepsi dan
risiko diabetes mellitus tipe 2 pada wanita Latina dengan diabetes gestasional sebelumnya
mellitus. Jama. 1998 12 Agustus 280 (6): 533-8.
2.
McCann MF, Potter LS. Kontrasepsi oral khusus progestin: ulasan komprehensif.
Kontrasepsi. 1994 Des; 50 (6 Suppl 1): S1-195.
3.
Kembali DJ, Orme ML. Interaksi obat farmakokinetik dengan kontrasepsi oral. Clin
Farmakokinet. 1990 Jun; 18 (6): 472-84.
4.
Kuhnz W, Blode H, Zimmermann H. Farmakokinetik alami dan eksogen
estrogen dan antiestrogen sintetis. Dalam: Oettel M, Schillinger E, editor. Buku Pegangan dari
Farmakologi Eksperimental, Vol 135 / II Estrogen dan Antiestrogen II, Farmakologi
dan Aplikasi Klinis Estrogen dan Antiestrogen. Berlin: Springer-Verlag; 1999.
hal. 261-322.
5.
Crawford P. Interaksi antara obat antiepilepsi dan kontrasepsi hormonal. CNS
Narkoba. 2002; 16 (4): 263-72.
6.
Milinkovic A, Martinez E. Nevirapine dalam pengobatan HIV. Rev Ahli Anti Infeksi
Ada 2004 Jun; 2 (3): 367-73.
7.
Winston A, Boffito M. Manajemen farmakokinetik protease inhibitor HIV-1
interaksi. J Antimicrob Chemother. 2005 Jul; 56 (1): 1-5.
8.
Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, Westhoff CL. Interaksi St. John's Wort dengan
kontrasepsi oral: efek pada farmakokinetik norethindrone dan etinil
estradiol, aktivitas ovarium dan perdarahan terobosan. Kontrasepsi. 2005
Jun; 71 (6): 402-8.
9.
Schindler AE, Christensen B, Henkel A, Oettel M, Moore C. Studi percontohan dosis tinggi dengan
pasien progestogen dienogestin baru dengan endometriosis. Ginekol Endokrinol.
2006 Jan; 22 (1): 9-17.
10.
Kuhl H. Efek Metabolik dari Estrogen dan Progestin. Ginekolog. 1997; 30: 357-69.
11.
Okada H, T Nakajima, T Yoshimura, Yasuda K, Kanzaki H. Efek penghambatan dari
dienogest, steroid sintetis, pada pertumbuhan sel stroma endometrium manusia in vitro.
Mol Hum Reprod. 2001 April; 7 (4): 341-7.
12.
Oettel M, Breitbarth W, Elger W, Graser T, Hubler D, Kaufmann G, dkk. Itu
Profil farmakologis dienogest. Kontrasepsi Uni Eropa dan Perawatan Kesehatan Reprod.
1998; 3: 1-12.
13.
Nakamura M, Katsuki Y, Shibutani Y, Oikawa T. Dienogest, steroid sintetis,
menekan angiogenesis yang diinduksi embrionik dan sel tumor. Eur J Pharmacol. 1999
10 Des; 386 (1): 33-40.
14.
Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C. Dienogest dalam perawatan
nyeri pelvis terkait endometriosis: 12 minggu, acak, double-blind, plasebo-
studi terkontrol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010 Agustus; 151 (2): 193-8.
Halaman 34
Halaman 34 dari 39
15.
Petraglia F, Hornung D, Seitz C, Faustmann T, Gerlinger C, Luisi S, dkk. Berkurang
nyeri panggul pada wanita dengan endometriosis: kemanjuran pengobatan dienogest jangka
panjang.
Arch Gynecol Obstet. 2011 Juni 17.
16.
Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest sama efektifnya dengan
leuprolide asetat dalam mengobati gejala endometriosis yang menyakitkan: 24 minggu,
uji coba acak, multisenter, label terbuka. Hum Reprod. 2010 Mar; 25 (3): 633-41.
17.
Rohmel J, Gerlinger C, Benda N, Lauter J. Tentang Pengujian Secara Bersamaan Non-inferioritas
di
Dua Titik Akhir Primer dan Keunggulan di Setidaknya Satu dari Mereka. Biometrik
Jurnal. 2006; 48 (6): 916-33.
18.
Li F. Dienogest menghambat penyerapan BrdU dengan penangkapan G0 / G1 pada stroma
endometriotik yang dikultur.
sel. Steril Pupuk. 2008; 89 (Suppl 3): 1344-7.
19.
Katsuki Y, Takano Y, Futamura Y, Y Shibutani, Aoki D, Udagawa Y, dkk. Efek dari
dienogest, steroid sintetis, pada endometriosis eksperimental pada tikus. Eur J Endocrinol.
1998 Februari; 138 (2): 216-26.
20.
Katsuki Y, S Sasagawa, Takano Y, Shibutani Y, Aoki D, Udagawa Y, dkk. Hewan
studi tentang profil endokrinologis dienogest, steroid sintetis baru. Obat Exp
Klinik Res. 1997; 23 (2): 45-62.
21
Oettel MK, G. Schröder, J. Präklinik dan Klinik des Gestagens Dienogest (Praklinis
dan sifat klinis progestin Dienogest). Gynäko-Endokrinologie. 1993; 2: 17-
33.
22.
Klinger G, Piater T, Jager R, Kuntzel B, Schon R, Hobe G. Dienogest terikat non-protein
dalam serum dan dienogest saliva pada wanita yang menggunakan Certostat kontrasepsi oral dan
Valette. Pharmazie. 2001 April; 56 (4): 325-8.
23.
Dolle JM, Daling JR, E Putih, Brinton LA, Doody DR, Porter PL, dkk. Faktor risiko untuk
kanker payudara triple-negative pada wanita di bawah usia 45 tahun. Epidemiol kanker
Sebelumnya Biomarkers 2009 Apr; 18 (4): 1157-66.
24.
Seeger H, Wallwiener D, Mueck AO. Efek progesteron dan progestin sintetik
pada proliferasi sel kanker payudara manusia yang dipicu oleh serum dan estradiol. Horm
Metab Res. 2003 Februari; 35 (2): 76-80.
25.
Kramer EA, Seeger H, Kramer B, Wallwiener D, Mueck AO. Efek progesteron,
testosteron dan progestogen sintetis pada faktor pertumbuhan dan estradiol yang diobati manusia
sel-sel payudara kanker dan jinak. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006
November; 129 (1): 77-83.
26.
Lehmann MP, B. Poggel, HA. et al. Studi toksisitas eksperimental dengan kontrasepsi
steroid dan relevansinya untuk estimasi risiko manusia. Dalam: Dayan AD, Paine AJ, eds
Kemajuan dalam Toksikologi Terapan London, New York, Philadelphia: Taylor & Francis.
1989: 51-79.
27.
Jemilev ZA, Komor A, Strecke J, Oettel M, Schubert K. [Analisis kromosomal dari
babon dan ibu mereka, mengikuti aplikasi untuk ibu yang berpotensi pasca-ovulasi
steroid penghambat kesuburan (terjemahan penulis)]. Zentralbl Gynakol. 1981; 103 (20): 1215-9.
Halaman 35
Halaman 35 dari 39
28.
Strecke JK, A. Jemilew, Z. et al. Chromosomenanalytische Untersuchungen an
weiblichen Pavianen nach Behandlung mit STS 557 und Levonorgestrel. (Kromosom
analisis pada babun betina setelah perawatan dengan STS 557 atau Levonorgestrel). Zentralblatt
Ginekologie. 1985; 107: 304-07.
29.
Schoneich J, Becker K, Braun R. Investigasi pada aktivitas mutagenik STS 557.
Exp Clin Endocrinol. 1983 Feb; 81 (2): 210-6.
Halaman 36
PENTING: SILAKAN BACA
Halaman 36 dari 39
BAGIAN III: INFORMASI KONSUMEN
Pr VISANNE ®
dienogest
Leaflet ini adalah Bagian 3 dari "Monografi Produk" tiga bagian
diterbitkan ketika VISANNE disetujui untuk dijual di Kanada
dan dirancang khusus untuk Konsumen. Leaflet ini adalah a
ringkasan dan tidak akan memberi tahu Anda segalanya tentang VISANNE.
Hubungi dokter atau apoteker Anda jika Anda memiliki pertanyaan
tentang obat.
TENTANG MEDIKASI INI
Untuk apa obat ini digunakan:
VISANNE adalah perawatan untuk gejala-gejala menyakitkan yang disebabkan oleh
endometriosis pada wanita yang berusia 18 tahun ke atas dan
telah memiliki siklus menstruasi pertama (menarche).
Apa fungsinya:
VISANNE bekerja untuk membantu mengurangi nyeri panggul yang terkait
endometriosis (jaringan mirip endometrium di luar uterus)
yang menyebabkan peradangan kronis).
Kapan seharusnya tidak digunakan:
Anda sebaiknya tidak menggunakan VISANNE jika Anda:
•
sedang hamil
•
sedang menyusui
•
menderita kondisi medis terkait dengan darah
gumpalan (gangguan tromboemboli). Ini dapat terjadi, untuk
Misalnya, di pembuluh darah kaki (vena dalam
trombosis) atau paru-paru (pulmonary embolism).
•
pernah atau pernah memiliki penyakit yang mempengaruhi arteri,
termasuk penyakit kardiovaskular, seperti serangan jantung,
stroke, atau penyakit jantung yang menyebabkan berkurangnya darah
persediaan (angina pectoris)
•
menderita diabetes dengan kerusakan pembuluh darah
•
pernah atau pernah memiliki penyakit hati yang parah (dan hati Anda)
nilai fungsi belum kembali normal). Gejala
penyakit hati mungkin menguningnya kulit dan / atau gatal-gatal
seluruh tubuh.
•
pernah atau pernah memiliki tumor hati jinak atau ganas
•
pernah menderita tumor ganas seperti kanker
payudara atau organ reproduksi
•
mengalami pendarahan vagina yang tidak dapat dijelaskan
•
kehilangan penglihatan karena penyakit pembuluh darah mata
•
sakit kepala sebelah
•
alergi terhadap dienogest atau salah satu bahan lain dari
VISANNE (lihat Apa bahan obat dan
Apa bahan nonmedisinal itu )
Jika salah satu dari kondisi ini muncul untuk pertama kalinya saat Anda berada
menggunakan VISANNE, berhenti meminumnya sekaligus dan konsultasikan dengan dokter Anda.
Apa bahan obatnya:
dienogest
Apa bahan nonmedisinal adalah:
Crospovidone, lactose monohydrate, magnesium stearate,
selulosa mikrokristalin, tepung kentang, povidone K 25, dan
talek.
Dalam bentuk sediaan apa:
Tablet VISANNE (dienogest) tersedia dalam 28 tablet blister
paket.
Setiap tablet putih ke putih, berbentuk bulat bertuliskan "B" pada satu tablet
samping dan mengandung 2 mg dienogest.
PERINGATAN DAN PENCEGAHAN
Sebelum memulai VISANNE, Anda harus yakin tidak
hamil dan harus berhenti mengambil segala bentuk kontrol kelahiran itu
mengandung hormon seperti pil, patch, sistem intrauterin,
injeksi, atau cincin.
Saat menggunakan VISANNE Anda harus menggunakan kelahiran non-hormon
metode kontrol seperti kondom atau diafragma. Jangan gunakan
segala bentuk alat kontrasepsi yang mengandung hormon.
VISANNE bukan metode kontrasepsi dan tidak akan mencegah
kehamilan.
Keamanan dan kemanjuran VISANNE pada wanita di bawah 18 tahun
usia belum ditetapkan.
Rokok merokok meningkatkan risiko efek samping yang serius
di jantung dan pembuluh darah. Anda seharusnya tidak merokok sementara
mengambil VISANNE.
SEBELUM Anda menggunakan VISANNE, bicarakan dengan dokter atau apoteker Anda
jika kamu:
• pernah memiliki kondisi medis terkait dengan gumpalan darah
(Gangguan tromboemboli) atau siapa pun di rumah Anda
keluarga telah memiliki gumpalan darah pada usia yang relatif dini
Halaman 37
Halaman 37 dari 39
• memiliki kerabat dekat yang menderita kanker payudara
• menderita atau menderita depresi
• memiliki tekanan darah tinggi yang tidak terkontrol
• memiliki riwayat penyakit hati. Gejala mungkin termasuk
kulit atau mata menguning atau gatal di seluruh tubuh Anda.
Beri tahu dokter Anda juga jika gejala-gejala tersebut terjadi selama
kehamilan sebelumnya.
• menderita diabetes atau menderita diabetes sementara selama a
kehamilan sebelumnya
• pernah memiliki chloasma (bercak emas keemasan pada
kulit, khususnya pada wajah)
• memiliki intoleransi laktosa. Tablet VISANNE mengandung laktosa.
Risiko Menggunakan VISANNE
1. Gangguan Peredaran Darah (termasuk gumpalan darah di kaki, paru-paru,
jantung, mata, atau otak)
Beberapa penelitian telah menyarankan bahwa wanita yang menggunakan progestin
hanya obat-obatan yang memiliki risiko darah sedikit lebih tinggi
gumpalan; Namun, hasilnya tidak pasti. Anda harus mendiskusikan
faktor risiko pembekuan darah dengan dokter Anda.
Waspadai gejala dan tanda-tanda serius berikut ini
efek buruk yang terkait dengan pembekuan darah. Hubungi dokter Anda
segera jika terjadi:
•
Nyeri tajam di dada, batuk darah, atau tiba-tiba
sesak napas.
•
Nyeri dan / atau bengkak di betis.
•
Menghilangkan nyeri dada atau berat.
•
Sakit kepala atau muntah yang tiba-tiba, parah, atau memburuk,
pusing atau pingsan, gangguan penglihatan atau ucapan, atau
kelemahan atau mati rasa di lengan atau kaki.
•
Tiba-tiba kehilangan sebagian atau seluruh penglihatan.
2. Kanker Payudara
Faktor risiko paling signifikan untuk kanker payudara adalah
bertambahnya usia dan riwayat kanker payudara yang kuat di AS
keluarga (ibu atau saudara perempuan). Faktor risiko mapan lainnya termasuk
timbulnya periode menstruasi sebelum usia 12 tahun, tidak pernah
anak-anak, memiliki kehamilan penuh pertama Anda setelah usia
30 tahun, tidak pernah menyusui anak, dan alkohol setiap hari
konsumsi.
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa risiko mengembangkan payudara
kanker tampaknya tidak meningkat dengan menggunakan progestin saja
terapi seperti VISANNE. Namun, penelitian yang lebih menyeluruh adalah
diperlukan untuk mengkonfirmasi bahwa tidak ada peningkatan risiko. Kamu harus
diskusikan juga pemeriksaan payudara sendiri dengan dokter Anda dan laporkan
segala benjolan payudara. Pemeriksaan payudara tahunan oleh perawatan kesehatan
profesional direkomendasikan untuk semua wanita.
3. Diabetes
Pasien dengan diabetes yang menggunakan VISANNE harus memilikinya
kadar glukosa darah dipantau dengan ketat.
4. Kehamilan Ektopik
Jika Anda hamil saat mengambil VISANNE, Anda berada di a
sedikit peningkatan risiko kehamilan ektopik (kehamilan)
embrio berkembang di luar rahim). Sebelum Anda mulai mengambil
VISANNE, beri tahu dokter Anda jika Anda memiliki kehamilan ektopik di
masa lalu atau memiliki fungsi gangguan saluran tuba.
5. Tumor Hati
Dalam kasus yang jarang terjadi, tumor hati jinak, dan bahkan dalam kasus yang lebih sedikit
tumor hati ganas, telah dilaporkan pada wanita yang memakai
hormon. Hubungi dokter Anda jika Anda memiliki parah luar biasa
sakit perut.
INTERAKSI DENGAN MEDIKASI INI
Beberapa obat-obatan dapat berinteraksi dengan VISANNE. Biarkan
profesional perawatan kesehatan tahu obat apa yang Anda gunakan
pengambilan.
Obat-obatan yang dapat berinteraksi dengan VISANNE termasuk:
• Antijamur (mis., Ketokonazol, itrakonazol, flukonazol,
vorikonazol),
• Antibiotik (mis., Eritromisin, klaritromisin, rifampisin)
• Antidepresan (mis., Fluvoxamine, fluoxetine)
• Antikonvulsan (mis. Fenitoin, primidon,
carbamazepine)
• Antasid (mis., Simetidin, ranitidin)
• Obat tekanan darah (mis., Diltiazem, verapamil)
•
Obat yang digunakan untuk pengobatan HIV / Hepatitis C Virus
infeksi (misalnya, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir,
boceprevir)
Produk herbal atau makanan yang dapat berinteraksi dengan VISANNE
termasuk:
• St. John's wort
• Jus anggur
Lihat juga TENTANG MEDIKASI INI : Kapan seharusnya tidak
digunakan, dan EFEK SAMPING DAN APA YANG HARUS DILAKUKAN TENTANG
MEREKA .
Halaman 38
Halaman 38 dari 39
PENGGUNAAN LEBIH BAIK DARI MEDIKASI INI
Dosis biasa
Satu tablet harus ditelan setiap hari, lebih disukai pada saat yang sama
waktu, dengan beberapa cairan sesuai kebutuhan. VISANNE dapat dibawa
atau tanpa makanan.
Overdosis
Dalam kasus overdosis, bicarakan dengan dokter Anda, atau racun
pusat kontrol, atau pergi ke ruang gawat darurat rumah sakit di dekat
kamu.
Dosis terlewatkan
VISANNE akan kurang efektif jika Anda melewatkan tablet atau memilikinya
muntah atau diare. Jika Anda melewatkan satu atau beberapa tablet atau dalam kasus
muntah atau diare dalam 3-4 jam setelah minum tablet, minum
tablet segera setelah Anda ingat dan kemudian melanjutkan mengambil
tablet pada hari berikutnya pada waktu biasa Anda. Jangan mengambil lebih dari
satu tablet per hari.
EFEK SAMPING DAN APA YANG HARUS DILAKUKAN TENTANG MEREKA
Seperti semua obat-obatan, VISANNE dapat menyebabkan efek samping. Ini
efeknya lebih umum selama bulan-bulan pertama setelah Anda mulai
VISANNE dan biasanya hilang atau berkurang dengan penggunaan yang berkelanjutan.
Anda juga mungkin mengalami perubahan pendarahan menstruasi
pola, seperti bercak, perdarahan tidak teratur, atau menstruasi Anda
dapat berhenti sepenuhnya. Anda harus berkonsultasi dengan dokter Anda jika
haid Anda menjadi lebih lama atau lebih berat.
Umum (dapat memengaruhi hingga 1 dari 10 pengguna)
•
pertambahan berat badan
•
suasana hati yang tertekan, masalah tidur, gugup, atau kehilangan
minat dalam seks
•
sakit kepala atau migrain
•
mual atau sakit perut
•
jerawat atau kerontokan rambut
•
ketidaknyamanan payudara
•
kista ovarium
•
pendarahan rahim / vagina termasuk bercak
•
kelemahan umum
•
sifat lekas marah
Tidak umum (dapat mempengaruhi hingga 1 dari 100 pengguna)
•
nafsu makan meningkat
•
kecemasan, depresi, perubahan suasana hati, atau perubahan suasana hati
•
perhatian terganggu
•
mata kering
•
berdenging di telinga
•
jantung berdebar
•
diare, sembelit, ketidaknyamanan perut, gas,
muntah, radang lambung dan usus
•
kulit kering, gatal-gatal parah pada seluruh tubuh, kuku rapuh,
dermatitis, sensitivitas cahaya atau masalah dengan kulit
pigmentasi
•
nyeri di tulang Anda, sakit punggung, kejang otot, sakit
dan / atau sensasi berat di lengan dan tangan Anda atau
kaki dan kaki
•
Infeksi saluran kemih
•
infeksi ragi vagina, kekeringan area genital, vagina
debit, nyeri panggul, muka memerah, atau benjolan atau benjolan di
dada
•
pembengkakan karena retensi cairan
Jika ada efek samping yang menjadi serius, atau jika Anda perhatikan ada
efek samping yang tidak tercantum dalam leaflet ini, silakan beri tahu dokter Anda atau
apoteker.
EFEK SAMPING SERIUS, BAGAIMANA SERING MEREKA
TERJADI DAN APA YANG HARUS DILAKUKAN TENTANG MEREKA
Gejala / Efek
Bicara dengan Anda
dokter atau
apoteker
Berhenti
pengambilan
obat-obatan dan
mencari
keadaan darurat
medis
pengobatan
Hanya jika
parah
Dalam semua
kasus
Umum
Perut
rasa sakit atau
mual
✓
Tidak terduga
vagina
berdarah
✓
Luar biasa
Gigih
suasana hati yang sedih
✓
Payudara
benjol
✓
Muntah
✓
Langka
Nyeri atau
membengkak
kaki
✓
Luar biasa
pembengkakan
itu
ekstremitas
✓
Ini bukan daftar lengkap efek samping. Untuk yang tak terduga
efek saat mengambil VISANNE, hubungi dokter Anda atau
apoteker.
Halaman 39
Halaman 39 dari 39
BAGAIMANA CARA MENYIMPANNYA
Simpan VISANNE dalam kemasan aslinya antara 15 ° C dan
30 ° C. Jauhkan dari jangkauan anak-anak dan hewan peliharaan.
PELAPORAN EFEK SAMPING YANG TERGANGGU
Program Kewaspadaan Kanada
Anda dapat melaporkan dugaan reaksi merugikan yang terkait
dengan penggunaan produk kesehatan untuk Kewaspadaan Kanada
Program dengan salah satu dari 3 cara berikut:
•
Laporkan secara online di www.healthcanada.gc.ca/medeffect
•
Hubungi bebas pulsa di 1-866-234-2345
•
Isi Formulir Pelaporan Kewaspadaan Kanada dan:
•
Faks bebas pulsa ke 1-866-678-6789, atau
•
Email ke: Program Kewaspadaan Kanada
Kesehatan Kanada
Pencari Pos 0701E
Ottawa, PADA K1A 0K9
Label dibayar perangko, Formulir Pelaporan Kewaspadaan Kanada dan
pedoman pelaporan reaksi merugikan tersedia di
Situs Web MedEffect ™ Kanada di
www.healthcanada.gc.ca/medeffect.
CATATAN: Jika Anda memerlukan informasi terkait dengan
manajemen efek samping, silakan hubungi kesehatan Anda
profesional. Program Kewaspadaan Kanada tidak
berikan saran medis.
INFORMASI LEBIH LANJUT
Untuk informasi lebih lanjut, silakan hubungi profesional kesehatan Anda
atau apoteker terlebih dahulu, atau Informasi Medis Bayer di
1-800-265-7382 atau canada.medinfo@bayer.com.
Dokumen ini ditambah monograf produk lengkap, disiapkan untuk
profesional kesehatan dapat ditemukan di http://www.bayer.ca atau oleh
menghubungi produsen di telepon yang disebutkan di atas
nomor dan alamat email.
Leaflet ini disiapkan oleh:
Bayer Inc.
2920 Matheson Boulevard East
Mississauga, Ontario L4W 5R6
Kanada
Revisi terakhir: 27 Mei 2015
© 2015, Bayer Inc.
® TM lihat www.bayer.ca/tm-mc
Bayer

Visanne Bayer

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Visanne Bayer

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Halaman 1

VISANNE Produk Monografi

Anda mungkin juga menyukai