USULAN PENELITIAN SKRIPSI

KARAKTERISTIK KLINIKOPATOLOGI DAN

MUTASI EGFR PADA PASIEN KARSINOMA PARU
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH
DENPASAR TAHUN 2018 - 2019

JOVI CARINA HANDOKO

PROGRAM STUDI SARJANA KEDOKTERAN DAN PROFESI DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2019
 USULAN PENELITIAN SKRIPSI

KARAKTERISTIK KLINIKOPATOLOGI DAN

MUTASI EGFR PADA PASIEN KARSINOMA PARU
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH
DENPASAR TAHUN 2018 - 2019

JOVI CARINA HANDOKO

1702511137

PROGRAM STUDI SARJANA KEDOKTERAN DAN PROFESI DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2019

ii
 KARAKTERISTIK KLINIKOPATOLOGI DAN
MUTASI EGFR PADA PASIEN KARSINOMA PARU
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH
DENPASAR TAHUN 2018 - 2019

Lembar Persetujuan Pembimbing

USULAN PENELITIAN SKRIPSI INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 12 NOVEMBER 2019

Pembimbing I Pembimbing II

Dr. dr. I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, Sp.PA(K) dr. Ni Made Mahastuti, M.Biomed, Sp.PA
NIP. 19650201 199601 2 001 NIP. 19810915 200912 2001

Mengetahui,
Ketua Program Studi Sarjana Kedokteran dan Profesi Dokter
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana

dr. Komang Januartha Putra Pinatih, M. Kes

NIP. 19670122 199601 1 001

iii
 Halaman Penetapan Panitia Penguji Usulan Penelitian

Usulan Penelitian Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji
pada Program Studi Sarjana Kedokteran dan Profesi Dokter Pendidikan Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana
pada Tanggal 12 November 2019

Panitia Penguji Usulan Penelitian Skripsi adalah:

Ketua : Dr. dr. Ni Putu Sriwidyani, Sp. PA
Anggota :
1. Dr. dr. I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, Sp.PA(K)

2. dr. Ni Made Mahastuti, M.Biomed, Sp.PA

iv
 KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena
atas berkat dan rahmat-Nya lah penulis dapat menyelesaikan Elective Study Tahap
II ini.

Pada kesempatan ini, penulis ingin menyampaikan rasa terimakasih kepada

Dr. dr. I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, Sp.PA(K) dan dr. Ni Made Mahastuti
M.Biomed, Sp.PA yang merupakan pembimbing penulis yang telah memberikan
bimbingan, masukan, saran dan dorongan selama pembuatan laporan ini sehingga
penulis dapat menyelesaikan Elective Study Tahap II. Tidak lupa penulis juga ingin
menyampaikan rasa terimakasih kepada Dr. dr. Ni Putu Sriwidyani atas
kesediannya menjadi dosen penguji pada Elective Study Tahap II.
Ucapan terima kasih penulis berikan kepada Rektor Universitas Udayana,
Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S(K), atas kesempatan dan fasilitas yang
diberikan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan Laporan Elective Study
Tahap II. Ucapan terima kasih juga penulis berikan kepada Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana, Dr. dr. I Ketut Suyasa, Sp.B, Sp.OT (K), M.Kes.,
dan Ketua Program Studi Sarjana Kedokteran dan Profesi Dokter Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana, Dr. dr. Komang Januartha Putra Pinatih, M.Kes.,
atas kesempatan untuk menjadi mahasiswa Program S1 pada Program Studi Sarjana
Kedokteran dan Profesi Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
Semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan rahmat-Nya kepada semua
pihak yang telah berkontribusi dalam pembuatan Laporan Elective Study Tahap II,
dan kepada penulis sekeluarga.

Denpasar, November 2019

Penulis

v
 DAFTAR ISI

Halaman
SAMPUL DALAM.................................................................................................ii
LEMBAR PERSETUJUAN...................................................................................iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI........................................................................iv

KATA PENGANTAR.............................................................................................v
DAFTAR ISI...........................................................................................................vi
DAFTAR GAMBAR.............................................................................................vii

DAFTAR TABEL...................................................................................................ix
DAFTAR LAMPIRAN............................................................................................x
BAB I PENDAHULUAN........................................................................................1

1.1 LATAR BELAKANG...............................................................................1

1.2 RUMUSAN MASALAH..........................................................................4
1.3 TUJUAN PENELITIAN...........................................................................4
1.3.1. TUJUAN UMUM..........................................................................4
1.3.2. TUJUAN KHUSUS......................................................................4
1.4 MANFAAT PENELITIAN.......................................................................5
1.4.1. TUJUAN UMUM..........................................................................5
1.4.2. TUJUAN KHUSUS......................................................................5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA..............................................................................6

2.1. DEFINISI DAN KLASIFIKASI KARSINOMA PARU..........................6

2.2. GEN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) ............13
2.3. EPIDEMIOLOGI....................................................................................14
2.4. ETIOLOGI..............................................................................................15
2.5. FAKTOR RISIKO..................................................................................17
2.6. PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI.............................................20
2.7. DIAGNOSIS...........................................................................................21
2.7.1. TANDA DAN GEJALA.............................................................21
2.7.2. PEMERIKSAAN PENUNJANG................................................23
2.8. STADIUM..............................................................................................25
2.9. PENATALAKSANAAN........................................................................27
2.10. PROGNOSIS..........................................................................................30
BAB III KERANGKA BERPIKIR DAN KONSEP PENELITIAN.....................32
3.1 KERANGKA BERPIKIR......................................................................32
3.2 KONSEP PENELITIAN........................................................................34

vi
BAB IV METODE PENELITIAN........................................................................35

4.1. JENIS RANCANGAN PENELITIAN...................................................35

4.2. LOKASI DAN WAKTU PENELITIAN................................................35
4.3. SUBJEK PENELITIAN..........................................................................35
4.3.1. POPULASI TARGET.................................................................35
4.3.2. KRITERIA INKLUSI................................................................36
4.3.3. KRITERIA EKSKLUSI.............................................................36
4.3.4. SAMPEL PENELITIAN............................................................36
4.3.5. BESAR SAMPEL PENELITIAN..............................................36
4.4. VARIABEL PENELITIAN....................................................................36
4.5. DEFINISI VARIABEL OPERASIONAL..............................................37
4.6. BAHAN DAN INSTRUMEN PENELITIAN........................................38
4.7. PENGAMBILAN SAMPEL...................................................................38
4.7.1. KRITERIA SUBJEK..................................................................38
4.7.2. TEKNIK PENGUMPULAN SAMPEL......................................38
4.8. JENIS DATA..........................................................................................39
4.9. PROSEDUR PENGAMBILAN DAN PENGUMPULAN DATA.........39
4.9.1. PROSEDUR PENGAMBILAN..................................................39
4.9.2. PENGUMPULAN DATA...........................................................39
4.10. ALUR PENELITIAN..............................................................................40
4.11. CARA PENGOLAHAN DAN ANALISIS DATA.................................41
4.11.1. TEKNIK PENGOLAHAN DATA..............................................41
4.11.2. ANALISIS DATA.......................................................................41
DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................42
LAMPIRAN-LAMPIRAN.....................................................................................44

vii
 DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Adenocarcinoma.................................................................................7

Gambar 2.2 Squamous Cell Carcinoma.................................................................8

Gambar 2.3 Neuroendocrine carcinoma................................................................9

Gambar 2.4 Carcinoid tumor, Large Cell Carcinoma, Pleomorphic Carcinoma.10

Gambar 2.5 Carcinosarcoma, Pulmonary Blastoma, Unclassified Carcinoma....11

Gambar 2.6 Salivary Gland-type tumor dan Adenosquamous carcinoma.............12

Gambar 2.7 Papilloma...........................................................................................12

Gambar 3.1 Konsep Penelitian..............................................................................34

Gambar 4.1 Alur Penelitian...................................................................................40

viii
 DAFTAR TABEL
Halaman

Tabel 2.1 Karakteristik sel karsinoma pada Klasifikasi TNM..............................26

Tabel 2.2 Stadium Paru menurut Klasifikasi TNM...............................................27

Tabel 2.3 Angka 5-years survival rate karsinoma paru........................................31

ix
 DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Tabel Rencana Perekapan Data Pasien..............................................44

Lampiran 2 Tabel Data Karakteristik Usia Pasien Karsinoma Paru.....................45

Lampiran 3 Tabel Data Karakteristik Jenis Kelamin Pasien Karsinoma Paru......46

Lampiran 4 Tabel Data Karakteristik Lateralisasi Pasien Karsinoma Paru...........47

Lampiran 5 Tabel Data Karakteristik Tipe Sitopatologi Pasien Karsinoma Paru..48

Lampiran 6 Tabel Data Karakteristik Mutasi EGFR Pasien Karsinoma Paru.......49

Lampiran 7 Rancangan Jadwal Penelitian.............................................................50

x
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kanker dikenal sebagai penyakit dengan persentase kematian cukup tinggi

dan terjadi pada negara-negara berkembang dan negara miskin. Hal ini erat

kaitannya dengan tingkat pendidikan dan pengetahuan masyarakat negara

berkembang mengenai kanker yang masih rendah dibandingkan pada negara maju.

Selain itu pola hidup masyarakat dan fasilitas yang tersedia di negara-negara miskin

juga tidak sebaik masyarakat negara maju serta belum terbentuknya kebiasaan

masyarakat negara berkembang untuk melakukan skrining kesehatan berkala ketika

memasuki usai lanjut. Penyakit kanker juga disebut sebagai penyakit mahal karena

dibutuhkan biaya besar dalam proses pengobatannya.

Menurut Departemen Kesehatan Republik Indonesia (2015), prevalensi

penyakit kanker pada penduduk semua umur di Indonesia tahun 2013 adalah

sebesar 1,4‰ atau diperkirakan sekitar 347.792 orang. Jenis kanker yang paling

sering terdiagnosis adalah jenis kanker paru (1,82 juta kasus), kanker payudara

(1,67 juta kasus), dan kanker kolorektal (1,36 juta kasus). Menurut Komite

Penanggulangan Kanker Nasional (2017), Kanker paru memiliki persentase 13%

dari seluruh diagnosis kanker di dunia dan merupakan jenis kanker dengan

peningkatan jumlah kasus tertinggi. Kanker paru menjadi penyebab kematian

tertinggi akibat kanker pada laki-laki. Peningkatan jumlah penderita kanker paru

terjadi di Australia dari 5.951 kasus pada tahun 1982 menjadi 11.174 kasus pada

1
 2

tahun 2013 dan akan meningkat seiring pertambahan usia. Menurut WHO

peningkatan kanker paru ini akan meningkat hingga 78% pada tahun 2025.

Tingginya jumlah kasus kanker paru berpengaruh pada angka kematian

yang disebabkan. Menurut WHO (2018), jumlah kematian yang disebabkan oleh

kanker paru adalah 1.69 juta dari jumlah kematian yang disebabkan kanker yaitu

sebanyak 8.8 juta jiwa pada tahun 2015. Angka kematian pasien karsinoma paru di

Australia juga meningkat dari 2.883 pada tahun 1968 menjadi 8.251 ditahun 2014.

Faktor risiko utama dari kanker paru adalah akibat paparan terhadap asap

rokok. 80%-90% kasus kanker paru memiliki hubungan erat dengan pola hidup

sebagai perokok aktif, meskipun hanya 10%-15% perokok aktif yang terkena

karsinoma paru. Menurut Departemen Kesehatan Kementerian Republik Indonesia,

prevalensi perokok di Indonesia mengalami peningkatan dari 27% pada tahun 1995

menjadi 36,3% pada tahun 2013 yang berarti tiap 3 laki-laki Indonesia terdapat 2

perokok aktif. Angka kesakitan dan kematian akibat kanker paru meningkat

sebanding dengan jumlah rokok yang dihisap setiap hari, usia saat mulai merokok,

dalamnya hisapan, lama kebiasaan merokok dan tingginya zat karsinogen dalam tar

pada asap rokok. Asap rokok ini tidak hanya berefek pada perokok aktif tetapi juga

pada orang yang berada pada lingkungan yang terpapar asap rokok. Menurut

American Cancer Society, kemungkinan terkena kanker paru adalah 1:15 untuk

laki-laki dan 1:17 untuk perempuan.

Umur rata-rata seseorang terdiagnosis kanker paru adalah 68 tahun hingga

70 tahun dengan jenis kasus terbanyak adalah karsinoma paru. (Latimer dan Mott,

2015) Umumnya karsinoma paru sudah mengalami metastasis ketika terdiagnosis

 3

pada pasien dengan usia lanjut. Hal ini menyebabkan sulitnya meningkatkan

harapan hidup pasien karsinoma paru. Menurut Lung Foundation Australia,

harapan hidup pada pasien karsinoma paru adalah kedua terendah yakni 15%.

Seiring perkembangan mengenai penemuan perubahan-perubahan pada

Non-Small Cell Lung Cancer oleh peneliti, juga dikembangkan obat yang memiliki

target spesifik terhadap perubahan ini yang disebut terapi target yang saat ini paling

sering digunakan pada kasus kanker berat dan digunakan sebagai monoterapi atau

dikombinasikan dengan kemoterapi.

Tingginya angka kejadian karsinoma paru pada berbagai usia dan jenis

kelamin, serta perkembangan terapi pasien karsinoma paru khususnya pada NSCLC

membuat penulis tertarik untuk melakukan studi epidemiologi di Indonesia,

khususnya di Bali yaitu studi epidemiologi karsinoma paru di Rumah Sakit Umum

Pusat Sanglah (RSUP Sanglah) Denpasar. Rentang waktu data yang diteliti adalah

tahun 2018-2019. Studi epidemiologi dilakukan berdasarkan karakteristik

klinikopatologi yang terdiri atas usia, jenis kelamin, lateralisasi, serta tipe

sitopatologi dan karakteristik mutasi gen EGFR. Studi epidemiologi ini diharapkan

dapat berguna dalam bidang Pendidikan maupun bidang kesehatan di masa yang

akan datang.
 4

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang tersebut, maka peneliti mengangkat rumusan

masalah sebagai berikut:

a. Bagaimana karakteristik usia pasien karsinoma paru di RSUP Sanglah tahun

2018 – 2019?

b. Bagaimana karakteristik jenis kelamin pasien karsinoma paru di RSUP

Sanglah tahun 2018 – 2019?

c. Bagaimana karakteristik lateralisasi karsinoma paru pasien karsinoma paru

di RSUP Sanglah tahun 2018 – 2019?

d. Bagaimana karakteristik tipe sitopatologi pasien karsinoma paru di RSUP

Sanglah tahun 2018 – 2019?

e. Bagaimana karakteristik mutasi EGFR pasien karsinoma paru di RSUP

Sanglah tahun 2018 – 2019?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mengetahui gambaran

klinikopatologi dan mutasi EGFR pasien karsinoma paru dari 1 Januari 2018 hingga

31 Desember 2019 di RSUP Sanglah.

1.3.2 Tujuan Khusus

a. Mengetahui prevalensi karsinoma paru berdasarkan usia.

b. Mengetahui prevalensi karsinoma paru berdasarkan jenis kelamin.

c. Mengetahui prevalensi karsinoma paru berdasarkan lateralisasi.

d. Mengetahui prevalensi karsinoma paru berdasarkan tipe sitopatologi.

 5

e. Mengetahui prevalensi karsinoma paru berdasarkan mutasi gen EGFR.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat teoritis

a. Menambah pengetahuan mengenai karakteristik klinikopatologi dan

mutasi EGFR dari karsinoma paru sebagai penyebab kematian tertinggi

akibat kanker.

b. Memberikan data kepada peneliti lain sebagai data pendukung untuk

penelitian dimasa depan.

1.4.2 Manfaat praktis

a. Memberikan informasi yang berguna bagi tenaga kesehatan dalam

upaya peningkatan pencegahan karsinoma paru.

b. Memberikan informasi kepada masyarakat mengenai karakteristik

klinikopatologi dan imunohistokimia dari karsinoma paru.

 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi dan Klasifikasi Karsinoma Paru

Kanker merupakan penyakit dimana sekelompok sel abnormal tumbuh

secara tidak terkontrol dan mengabaikan sinyal perintah pembelahan sel. Pada

umumnya pengaturan pembelahan dan proliferasi sel dilakukan oleh materi genetic

dari sel tersebut, namun pada sel kanker telah terjadi mutasi materi genetik sel yang

menyebabkan hilangnya keseimbangan pembelahan dan proses kematian sel.

Kanker dapat terjadi di sel epitel yang disebut sebagai karsinoma paru, dan jenis

lainnya seperti bronchial carcinoid dan neoplasma mesenkimal. (Hejmadi, 2010)

Secara umum terdapat dua subtipe utama dari karsinoma paru yaitu small

cell lung carcinoma dan non-small cell lung carcinoma. Selanjutnya NSCLC dibagi

lagi menjadi 3 tipe, yakni Squamous Cell Carcinoma, Adenocarcinoma, dan Large

Cell Carcinoma. (Zappa and Mousa, 2016)

World Health Organization (WHO) membagi kanker paru secara histologis

menjadi kanker paru epitel, tumor mesenkim paru (sarkoma), Lymphohistiocytic

tumours, tumor yang berasal dari ektopik dan tumor yang bermetastasis. Karsinoma

paru dibagi lagi menjadi Adenocarcinoma, Squamous Cell Carcinoma,

Neuroendocrine Tumor, Carcinoid tumor, Large Cell Carcinoma, Pleomorphic

carcinoma, Pulmonary blastoma, Carcinosarcoma, Adenosquamous Carcinoma,

Sarcomatoid carcinoma, Salivary-gland type tumor, Papilloma, Adenoma dan

karsinoma tidak terklarifikasi lainnya. (WHO, 2015)

6
 7

Proporsi kasus karsinoma paru itu sendiri berdasarkan jenisnya yaitu

Adenocarcinoma (38%), Squamous Cell Carcinoma (20%), Small Cell

Carcinoma(14%), Large Cell Carcinoma (3%) dan jenis lainnya (25%). (Robbin

dan Cotran, 2015)

Adenocarcinoma dapat dibagi menjadi adenokarsinoma invasif,

adenokarsinoma invasif minimal, dan adenokarsinoma in situ. Beberapa mutasi

genetik diketahui terjadi pada adenocarcinoma, diantaranya EGFR, ALK,

ROS1,RET, NTRK1, dan NRG1. Diantara mutasi tersebut EGFR dan ALK

murapakan mutasi yang berhubungan secara klinis karena obat-obatan molekular

dapat digunakan pada pasien dengan mutasi teresebut.

Invasive adenocarcinoma adalah tumor epitel dengan diferensiasi

glandular, produksi mucin, dan ekspresi penanda pneumosit. Tumor ini

menunjukkan pola pertumbuhan yang solid, acinar, papillary, micropapillary dan

lepidic, dengan ekspresi penanda mucin atau pneumosit. Adenocarcinoma minimal

invasi adalah jenis adenocarcinoma dengan ukuran ≤3 cm dengan pola lepidic dan

invasi ≤5 mm. Pada umumnya jenis karsinoma ini tidak bermusin dan biasanya

berada pada bagian perifer. Sedangkan adenocarcinoma in situ (AIS) adalah

adenocarcinoma lokal berukuran ≤3 cm dengan proliferasi ringan hingga sedang

dari pneumosit tipe II yang mengelilingi dinding alveolar dan bronkiolus respirasi.

Gambar 2.1 Adenocarcinoma. A. Adenocarcinoma invasive, B. Adenocarcinoma

minimally invasive, C. Adenocarcinoma in situ (WHO, 2015)
 8

Pertumbuhannya terbatas pada sel neoplastis tanpa adanya invasi pembuluh darah,

dan pleura serta tidak terdapat pola pertumbuhan tertentu.

Squamous Cell Carcinoma adalah tumor epitel malignan yang

menunjukkan keratinisasi dan / atau jembatan inter seluler, atau NSCLC yang

mengekspresikan penanda imunihistokimia diferensiasi sel skuamosa. Sel

karsinoma dapat menunjukkan adanya keratin atau tanpa keratin. Karsinoma sel

skuamosa berkeratin ditandai dengan adanya keratin, pembentukan mutiara dengan

atau tanpa jembatan intrasel, Squamous Cell Carcinoma juga dapat terjadi pada sel

basal dengan epitel malignan berdiferensiasi yang muncul sebagai proliferasi sel

kecil lobular dengan pagar perifer yang terdiri atas banyak lapisan sel. Selnya kecil,

monokromik, kuboidal, dengan nucleus hiperkromatik, kromatin granular hingga

vesicular dan dengan atau tanpa nucleoli fokal. Karsinoma sel skuamosa in situ

adalah lesi dysplasia yang muncul dari epitel bronkus sebagai respon terhadap

iritan. Gambatan histopatologis dari karsinoma sel skuamosa ditandai dengan

hilangnya sel goblet yang normal dan tipe sel bersilia. (WHO, 2015)

Gambar. 2.2 Squamous Cell Carcinoma A. Squamous Cell Carcinoma berkeratin.

B. Squamous Cell Carcinoma non-keratin, C. Basaloid Squamous Cell Carcinoma,
D. Squamous Cell Carcinoma in situ. (WHO, 2015)
Neuroendocrine tumours dapat dibagi menjadi Small Cell Carcinoma

(SCC) dan Large Cell Neuroendocrine Carcinoma. Small Cell Carcinoma (SCC)

adalah tumor epitel ganas yang terdiri atas sedikit sitoplasma dan batas sel yang

sulit dilihat. Sel berbentuk lingkaran, oval, atau berbentuk sel spindle. Nekrosis luas
 9

dan tingkat mitosis tinggi. Kebanyakan dari SCC menunjukkan penanda

neuroendokrin. SCC kombinasi biasanya memiliki komponen dari sel karsinoma

NSCC lainnya, seperti adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, dan large cell

carcinoma. SCLC biasanya berbentuk massa perihilar besar. Nekrosis dan histosit

berbusa akan tampak sebagai latar belakang. Bentuk rosett juga akan tampak. Sel

pada umumnya berukuran kecil dengan anak inti lingkaran, oval, dan berbentuk

spindle. Sitoplasma yang sedikit mengelilingi anak inti, dengan bentuk inti tidak

teratur. Large Cell Neuroendocrine Carcinoma (LCNEC) memiliki gambaran

histologi neuroendikrin dimana terdapat bentuk rosett dan peripheral palisading

serta mengekspresikan penanda imunohistokimia dari neuroendokrin, (WHO,

2015)

Gambar. 2.3 Neuroendocrine carcinoma A. lembaran SCC. B. Small Cell Carcinoma

berbentuk bunga/rosette. C. Large Cell Neuroendocrine Carcinoma (WHO, 2015)

Carcinoid tumor malignansi dari epitel neuroendokrin yang dapat dibagi

menjadi tipikal dengan karakter tumor kurang dari 2 mitosis per 2 mm 2, tidak

disertai dengan nekrosis, dan berukuran lebih dari 0.5 cm, sedangkan karsinoid

atipikal adalah tumor dengan 2 hingga 10 mitosis per 2 mm 2, dan disertai dengan

nekrosis. Tumor ini memiliki pola diferensiasi neuroendokrin organoid dan

trabecular, namun juga dapat ditemui bentuk rosette, pertumbuhan papil,

pseudoglandular sera folikular. Sel tumor biasanya terlihat seragam dengan bentuk

polygonal. Pada jenis tumor ini juga terdapat lesi non-invasif yakni diffuse

idiopathic pulmonary endocrine cell hyperplasia yang merupakan proliferasi

 10

umum dari sel neuroendokrin yang dapat terjadi pada mukosa jalur napas dan

membentuk agregat yang memprotrusi hingga lumen sebagai pertumbuhan papil,

dan mampu menginvasi hingga basal lamina. (WHO, 2015)

Large Cell Carcinoma (LCC) adalah NSCLC yang tidak berdiferensiasi dan

tidak memiliki komponen sitologis, arsitektural, dan imunohistokimia dari SCC,

adenocarcinma, ataupun squamous cell carcinoma. Umumnya selnya memiliki

anak inti massive dan prominen, serta sitoplasma yang jumlahnya sedang. LCC

tidak menunjukkan penanda adenocarcinoma maupun squamous cell carcinoma.

Sel karsinoma berukuran besar, berupa massa solid, dengan nekrosis dan jarang

terdapat rongga. (Robbins dan Cotran, 2015)

Pleomorphic carcinoma adalah NSCLC yang memiliki 10% spindle

dan/atau sel raksasa atau karsinoma yang hanya terdiri atas sel spindle dan sel

raksasa. Apabila tumor hanya terdiri atas sel spindle tanpa diferensiasi elemen

karsinoma maka disebut sebagai spindle cell carcinoma, sedangkan bila hanya

mengandung sel raksasa maka tanpa diferensiasi elemen karsinoma maka disebut

sebagain giant cell carcinoma. (WHO, 2015)

Gambar. 2.4 Carcinoid tumor, Large Cell Carcinoma, Pleomorphic Carcinoma.

A. Atypical carcinoid tumor, B. Typical carcinoid tumor, C. Large Cell Carcinoma,
D. Pleomorphic Tumor (WHO, 2015)
Carcinosarcoma adalah tumor malignan yang terdiri atas NSCLC dan

elemen heterolog berisi sarcoma seperti rhabdomiosarkoma, kondrosarkoma dan

osteosarcoma. Pulmonary blastoma adalah tumor bifasik yang terdiri atas

 11

adenokarsinoma fetal dan stroma mesenkimal primitif. Karsinoma tidak

terklasifikasi dibagi menjadi lymphoepithelioma-like carcinoma dan NUT

Gambar 2.5 Carcinosarcoma, Pulmonary Blastoma, Unclassified Carcinoma

A. Carcinosarcoma B. Pulmonary Blastoma, C. Lymphoepithelioma-like
carcinoma, D. NUT carcinoma. (WHO, 2015)

carcinoma. Lymphoepithelioma-like carcinoma adalah tipe karsinoma yang jarang

terjadi ditandai dengan pola pertumbuhan syncytial, nucleus vesicular besar dan

infiltrate limfositik, sedangkan NUT carcinoma adalah karsinoma yang bersifat

agresif ditandai dengan adanya penyusunan ulang gen protein nuklear di testis.

(WHO, 2015)

Adenosquamous Carcinoma adalah jenis karsinoma yang menunjukkan

komponen squamous cell carcinoma dan adenocarcinoma dengan tiap komponen

menempati 10% dari sel karsinoma. Umumnya Adenosquamous Carcinoma ini

berada pada parenkim perifer paru namun juga dapat ditemukan dibagian pusat.

Tumor pada bagian perifer akan menunjukkan adanya luka. Umumnya karsinoma

adenoskuamosa memiliki stadium T yang lebih tinggi. Lebih dari separuh pasien

dengan karsinoma adenoskuamosa ditemukan abnormalitas pada parunya ketika

dilakukan sinar-X tanpa adanya gejala.

Salivary Gland Type Tumors dapat dibagi menjadi mucoepidermoid

carcinoma dan adenoid cystic carcinoma. Mucoepidermoid carcinoma secara

sitologi memiliki tiga tipe sel yakni sel glandular dengan eccentric nuclei,

sitoplasma halus dan batas yang tidak jelas, sel intermediet berbentuk kecil, bulat,

dengan kromatin seimbang, serta sel squamoid dengan sitoplasma dense dan batas
 12

sel jelas. Sedangkan adenoid cystic carcinoma secara sitologi memiliki pola

mikroasinar tiga dimensi dengan globulus opaque warna merah muda hingga pucat.

Gambar 2.6 Salivary Gland-type tumor dan Adenosquamous carcinoma

A. Mucoepidermoid carcinoma B. Adenoid cystic carcinoma. C. Adenosquamous
carcinoma (WHO, 2015)

Papilloma dapat terjadi pada sel skuamous dan sel kolumnar (glandular).

Secara Histopatologi Papiloma sel skuamosa akan menunjukkan inti fibrovascular

yang longgar dilapisi oleh epitel skuamous berlapis. Tumor exophytic memiliki

epitel maturase dan permukaan sel berkeratin. Sedangkan papilloma sel kolumnar

memiliki gambaran inti stromal dengan tulang hyalin atau vaskular dengan dilapisi

epitel. Epitel kolumnar berlapis atau berlapis semu dapat membentuk tufts. (WHO,

2015)

Gambar 2.7 Papilloma A. Squamous Cell Papilloma B. Glandular Papilloma (WHO,

2015)

Adenoma dapat dibagi menjadi Sclerosing pneumocytoma, alveolar

adenoma, papillary adenoma, mucous gland adenoma dan mucinous cystadenoma.

Sclerosing pneumocytoma ditandai dengan adanya dua tipe sel yakni sel permukaan
 13

kuboidal dan sel bulat stromal yang dianggap neoplastik. Adenoma alveolar

ditandai dengan well-circumscribed multi cystic masses-featuring cystic spaces

yang menandai alveoli. Papillary adenoma ditandai dengan struktur papiler berisi

inti fibrovaskular yang dikelilingi epitel kuboidal selapis. Mucinous cystadenoma

detandai dengan kista lokal berisi musin, sedangkan mucous gland adenoma

ditandai dengan nodul exophytic diatas tulang kartilago dari dinding bronkial.

2.2. Gen Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

Gen Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) adalah protein

transmembrane reseptor tirosin kinase yang diekspresikan pada epitel normal,

mesenkimal dan jaringan neurogenic. EGFR termasuk dalam kelompok gen erbB

yang berhubungan dekat dengan beberapa reseptor tirosin kinase diantaranya erbB1

(EGFR), erbB2 (HER2), erbB3, dan erbB4. Meskipun memiliki struktur dasar yang

sama namun setiap reseptor memiliki sifat dan variasi aktivitas tirosin kinase yang

berbeda. Protein ini memiliki domain berikatan ligand ekstraselular, porsi

transmembrane, dan tirosin kinase intraseluler serta domain regulasi.

Pada kondisi normal, ketika berikatan dengan ligan spesifik, EGFR akan

mengalami perubahan konformasi dan terjadi fosforilasi domain intraseluler, yang

menyebabkan transduksi sinyal oleh berbagai jalur dengan hasil berupa proliferasi

sel atau pemeliharaan sel dengan menghambat apoptosis. Mutasi DNA pada EGFR

dapat terjadi pada regio corresponding pada porsi ekstrasel dan intrasel dari protein.

Pada NSCLC terdapat ekspresi berlebihan dari EGFR yang disebabkan oleh

mutasi domain tirosin kinase. Mutasi gen EGFR ditemukan pada 16% hingga 62%

dari seluruh kasus NSCLC, sedangkan terdapat mutasi EGFR pada 10-15% dari
 14

pasien adenokarsinoma, serta 8.8% pada pasien karsinoma sel skuamosa. (Zappa

and Mousa, 2016; Ho et al., 2019) Mutasi EGFR pada pasien adenokarsinoma lebih

sering terjadi pada pasien yang tidak merokok serta perokok ringan. Umumnya

mutasi pada domain tirosin kinase berupa delesi pada ekson 19 dan L858R atau

mutasi poin pada ekson 21, dimana mutasi dibagi menjadi tiga tipe, yaitu

a. Class I dimana mutasi berupa delesi yang menyebabkan hilangnya empat

hingga enam asam amino (E746 hingga S752) pada exon 19.

b. Class II dimana mutasi merupakan subtitusi nukleotida tunggal pada exon 18

hingga 21.

c. Class III dimana mutasi berupa duplikasi dan/atau insersi yang terjadi pada

exon 20.

Pada EGFR yang mengalami mutasi gen terdapat peningkatan jumlah

salinan gen EGFR berupa amplifikasi atau polisomi yang tinggi yang dikaitkan

dengan respon yang lebih baik pada inhibitor tirosin kinase (TKI). Meskipun

beberapa kasus adenokarsinoma menunjukkan mutasi EGFR dan peningkatan

salinan gen, namun beberapa kasus hanya menunjukkan salah satu. Penelitian

menyebutkan bahwa ekspresi EGFR pada NSCLC berkaitan dengan penurunan

survival, frekuensi metastasis nodus limfa dan kemosensitivitas yang menurun.

Penemuan inhibitor tirosin kinase EGFR gefinitib dan erlonitib sebagai

salah satu metode terapi dengan target memberikan peningkatan survival rate pada

pasien adenokarsinoma khususnya karsinoma bronkoalveolus dengan kasus mutasi

EGFR. Pengobatan dengan gefinitib dan erlonitib diberikan sebagai lini pengobatan

kedua atau ketiga pada kasus karsinoma paru berat. Mutasi EGFR intrasel pada

ekson 19 dan 21 meningkatkan afinitas terhadap gefinitib dan erlonitib. (Bethune

 15

et al., 2010) Resistensi sekunder terhadap EGFR inhibitor dapat terjadi akibat

mutasi somatic pada EGFR (mutasi T790M) atau akibat amplifikasi dari proto-

onkogen MET atau ERBB2. (WHO, 2015)

2.3. Epidemiologi

Jumlah kasus dan angka kematian karena kanker paru sudah meningkat

secara tetap sejak tahun 1930 akibat kebiasaan merokok. Dalam 100 tahun terakhir,

kanker paru yang sebelumnya merupakan penyakit langka menjadi penyakit global.

Jumlah kejadian kanker paru mencapai 13% dari seluruh diagnosis kanker.

Karsinoma paru adalah jenis karsinoma yang paling banyak diderita laki-laki

didunia, dan keempat paling sering diderita perempuan didunia. Berdasarkan usia,

karsinoma paru umumya terjadi pada laki-laki berusia diatas 50 tahun dengan

kejadian paling tinggi pada usia 60 hingga 70 tahun. Karsinoma paru jarang

ditemukan pada pasien berusia dibawah 40 tahun. (Kozielski et al., 2012)

Kasus kanker paru pada laki-laki terbanyak terjadi di Amerika Utara, Asia

Timur, Eropa Tengah, Eropa Timur, dan Eropa selatan, sedangkan kasus kanker

paru pada perempuan banyak terjadi di Amerika Utara dan Eropa Timur. (Ridge

dkk., 2013) Berdasarkan tipe karsinoma, Small Cell Lung Cancer 17%-34% terjadi

pada perempuan dan 15-20% pada laki-laki. Adenokarsinoma pada perempuan

terjadi lebih banyak daripada laki-laki sebanyak 20%-60%. Squamous Cell

Carcinoma lebih rendah pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki, yaitu

sebanyak 10%-30% pada perempuan dan 30%-55% pada laki-laki. (Barrera and

Morales Fuentes, 2012)

 16

Berdasarkan data registrasi kanker di Rumah Sakit Dharmais tahun 2003

hingga 2007 menunjukkan bahwa kanker trakea, bronkus dan paru merupakan

keganasan terbanyak kedua pada pria (13,4%) dan penyebab kematian akibat

kanker terbanyak pada pria (28,94%). Sedangkan, angka kasus baru kanker paru

meningkat lebih dari lima kali lipat dalam 10 tahun terakhir dengan sebagian besar

pasien datang pada stadium lanjut (IIIB atau IV) dan jumlah kasus yang terjadi

mencapai lebih dari 1000 kasus pertahun di Rumah Sakit Umum Pusat

Persahabatan. (Komite Penanggulangan Kanker Nasional, 2017)

2.4. Etiologi

Kasus karsinoma paru yang paling banyak terjadi adalah adenokarsinoma

dimana kebanyakan kasus adenocarcinoma ini terjadi pada non-perokok dengan

kebanyakan dari pasien adalah perempuan. Adenocarcinoma ini ditandai oleh

adanya peningkatan fungsi mutasi onkogenik, seperti sinyal growth factor receptor

yang termasuk mutasi dari gen yang mengkode reseptor tirosin kinase seperti

EGFR, ALK, ROS, MET dan RET yang juga termutasi dalam kanker jenis lainnya.

Jenis karsinoma tanpa mutasi gen EGFR umumnya memiliki mutasi pada gen

KRASnya.

Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis karsinoma yang berhubungan

dengan penggunaan rokok tembakau dan disebabkan berbagai perubahan genetik.

Kebanyakan karsinoma sel skuamosa disebabkan oleh delesi kromosom termasuk

tumor suppressor. Hilangnya gen ini khususnya gen yang memiliki 3p, 9p (bagian

dari gen CDKN2A), dan 17p (bagian dari gen TP53) adalah awal perubahan sel

menjadi sel karsinoma. Mutasi TP53 adalah yang paling banyak terjadi pada

karsinoma sel skuamosa. Gen TP53 dapat dideteksi dengan penanda, yakni protein
 17

p53 sehingga ketika terjadi ekspresi protein p53 secara berlebih, kemungkinan

terdapat dysplasia ataupun karsinoma. Squamous cell carcinoma juga dapat terjadi

akibat hilangnya supresor tumor retinoblastoma (RB), inaktivasi gen inhibitor

cyclin dependant kinase CDKN2A, serta amplifikasi FGFR1 dimana FGFR1 adalah

gen yang mengkode fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase. SCC adalah

jenis karsinoma yang memiliki hubungan paling kuat dengan rokok. Karsinoma sel

kecil disebabkan karena hilangnya fungsi gen TP53 (pada 75% hingga 90% kasus),

RB (pada hampir 100% kasus) dan delesi dari kromosom 3p serta amplifikasi dari

kelompok gen MYC (Robbins dan Cotran, 2015)

2.5. Faktor Risiko

Pada umumnya karsinoma paru disebabkan oleh penggunaan rokok

tembakau, akan tetapi hanya sekitar 11% dari jumlah perokok yang terkena

karsinoma paru, sehingga dapat disimpulkan terdapat faktor-faktor lain yang

menjadi penyebab terjadinya karsinoma paru. (Akhtar dan Bansal 2017)

Beberapa penyebab karsinoma paru adalah

1. Rokok

Rokok merupakan faktor risiko terhadap 80% kasus karsinoma paru pada laki-

laki dan 50% kasus karsinoma paru pada perempuan didunia. Wanita memiliki

kerentanan lebih tinggi terhadap karsinogen dibandingkan laki-laki untuk alasan

yang belum diketahui. Menurut Parkin, durasi merokok adalah faktor penentu

terkuat risiko munculnya karsinoma paru, namun jumlah rokok yang dihisap juga

meningkatkan risiko karsinoma paru tersebut.

 18

Zat-zat dari rokok yang bersifat karsinogenik meliputi polynuclear aromatic

hydrocarbons (PAHs), 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), N-

nitrosamine, amin aromatik, senyawa organik (contoh: benzene, acrylonitrile) dan

anorganik (contoh: arsen, asetaldehid), dan polonium 210. Karsinogen seperti NNK

dan PAHs memerlukan aktivasi metabolik untuk menghasilkan efek karsinogenik

zat-zat tersebut. Zat karsinogenik pada rokok akan menyebabkan aktivasi

prakarsinogen menjadi karsinogen oleh aktivasi sistem enzim polymorphic P-450

monooxygenase sehingga perokok dengan variasi genetik ini memiliki risiko besar

atas karsinoma paru. Ketika seseorang berhenti merokok, risiko terkena karsinoma

paru akan menurun namun perubahan genetik tetap terjadi dan bertahan selama

bertahun-tahun pada epitel bronkial pada mantan perokok.

Risiko kanker paru tidak hanya didapat ketika seseorang merokok secara aktif

tetapi juga ketika seseorang terpapar asap rokok orang-orang disekitarnya. Perokok

pasif memiliki risiko karsinoma paru dua kali lebih tinggi dibandingkan bukan

perokok. (Akhtar & Bansal, 2017; Robbin & Cotran, 2015)

2. Polusi udara

Karsinoma paru yang disebabkan oleh polusi udara itu sendiri belum diketahui

secara pasti, namun polusi udara tersebut meningkatkan risiko timbulnya karsinoma

paru terutama pada perokok aktif dan perokok pasif. Namun paparan dari asap yang

disertai debu karsinogenik dapat menyebabkan iritasi paru dan inflamasi yang dapat

menjadi inflamasi krois sehingga meningkatkan risiko dari berbagai karsinoma

tersebut. (Robbins dan Cotran, 2015)

 19

3. Asbestos

Asbestos adalah sebutan untuk enam jenis mineral dimana serat asbestos

bersifat tahan panas, api, zat kimia, dan tidak menghantarkan listrik. Ketika

senyawa asbestos terganggu, maka serat-serat kecil asbestos akan tersebar di udara.

Apabila terhirup, serat asbestos akan tetap berada di paru-paru dan terakumulasi

secara terus menerus. Risiko terjadinya mesothelioma meningkat dalam waktu lama

setelah paparan asbestos berakhir. Oleh karena itu, seseorang yang pernah terpapar

asbestos selama 20 tahun kemudian berhenti memiliki risiko yang sama dengan

seseorang yang secara terus menerus terpapar asbestos.

Mekanisme bagaimana asbes menyebabkan kanker masih belum diketahui,

namun Jarvholm (2014) mengatakan asbes meningkatkan transportasi karsinogen

tembakau sebagai hidrokarbon polisiklik aromatik kedalam sel. Kombinasi paparan

asbestos dengan asap rokok meningkatkan risiko karsinoma paru. Risiko karsinoma

paru pada orang yang terpapar asbestos bergantung dari jenis serat, ukuran serat,

paparan lingkungan, dan hasil asbestosis. (Jarvholm & Astrom, 2014)

4. Penyakit non-neoplasma

Beberapa penyakit non-neoplasma diantaranya adalah Inflamasi Kronis,

Penyakit Paru Obstruksi Kronis, dan Fibrosis Paru. Risiko karsinoma paru

meningkat pada orang-orang dengan riwayat penyakit paru seperti TB

(tuberculosis), fibrosis paru seperti silicosis, atau bronchitis kronis dan emfisema.

Selain itu COPD atau Penyakit Paru Obstruktif Kronis juga merupakan faktor risiko

dari karsinoma paru khususnya squamous cell carcinoma. Faktor risiko dari COPD

adalah penggunaan rokok tembakau. Pasien dengan diagnosis COPD memiliki

risiko terkena karsinoma paru hingga 50%. (Durham dan Adcock, 2015)
 20

5. Paparan Radon

Radon merupakan gas inert (tahan terhadap reaksi kimia) yang dihasilkan dari

hasil peluruhan uranium. 2-3% dari karsinoma paru setiap tahun diperkirakan

disebabkan oleh paparan radon. The US National Research Council Report of The

Sixth Committee on Biological Effects of Ionizing Radiation memperkirakan

paparan radon menyebabkan 2100 kasus baru karsinoma paru tiap tahunnya. (Tan

2011) Radon beserta molekul turunannya dalam bentuk partikel dapat tetap berada

di udara atau terserap ke partikel tertentu. Apabila terhirup, maka partikel radon

akan masuk kedalam tubuh manusia, dan menempel pada jaringan paru. Apabila

radon dipancarkan selama peluruhan, sinar-α radon akan berdampak pada sel paru

dan berpotensi menyebabkan karsinoma paru pada paparan jangka panjang

sehingga radon termasuk dalam zat karsinogen utama. (Yoon dkk., 2016)

6. Faktor Genetik

Faktor genetik dan lingkungan memengaruhi risiko karsinoma paru. Gen-gen

yang memengaruhi kerentanan terhadap karsinoma paru terdiri dari alel heterogen

pada satu lokus atau kombinasi alel pada lokus ganda. Faktor lingkungan dan

kejadian somatik merupakan faktor utama yang berkontribusi terhadap

perkembangan kanker paru. (Kanwal dkk,. 2017) Karsinoma paru ini timbul secara

bertahap akibat akumulasi dari transformasi neoplastik epitel paru. Perubahan

genetik yang berhubungan dengan karsinoma paru bahkan dapat ditemukan pada

epitel bronkial dari perokok yang tidak terkena karsinoma paru, sehingga zat

karsinogenik pada rokok memengaruhi sel mukosa dari pernapasan sehingga

dengan akumulasi dari mutasi gen tersebut berkembang menjadi karsinoma invasif.

(Kanwal, dkk., 2016; Robbins dan Cotran, 2015)

 21

2.6. Patogenesis dan Patofisiologi

Karsinoma paru disebabkan oleh aktivasi onkogen atau inaktivasi gen

supresor tumor, seperti jenis sel karsinoma lainnya. Zat-zat karsinogen

menyebabkan mutasi pada gen-gen yang memicu perkembangan karsinoma paru.

Mutasi pada proto-onkogen K-ras menyebabkan kira-kira 10-30% adenokarsinoma

paru.

Seperti jenis tumor lainnya, proses karsinoma paru di dimulai dengan

inisiasi karsinogen yang kemudian dilanjutkan oleh periode promotion dan

progression. Paparan asap rokok menyebabkan proses inisiasi dan promosi dari

karsinogenesis dimana asap rokok menyebabkan delesi dari gen 3p dan mutasi p53

yang apabila berlangsung terus menerus sel yang terinisiasi akan terakumulasi dan

dapat mengalami transformasi. Risiko karsinoma paru menurun ketika seseorang

berhenti merokok namun sel yang terinisiasi tetap dapat berkembang dan mengalam

transformasi apabila terus menerus terpapar karsinogen lainnya dan berlanjut ke

tahapan selanjutnya.

2.7. Diagnosis

2.7.1. Tanda dan Gejala

Menurut American Cancer Society, gejala umum dari karsinoma paru

adalah batuk yang tidak kunjung hilang dan bertambah parah, batuk berdarah atau

batuk dengan sputum kental berwarna kecoklatan, sesak dada, suara serak,

penurunan berat badan diikuti dengan hilangnya selera makan, napas pendek,

mudah lelah, infeksi seperti bronchitis atau pneumonia yang tidak kunjung hilang

dan terus kembali, dan suara mengi seperti penderita asma. Apabila karsinoma paru

telah metastasis organ lain, maka gejala yang mungkin timbul adalah sakit pada
 22

tulang, perubahan sistem saraf bila metastasis ke tulang belakang atau ke otak yang

menyebabkan sakit kepala, mati rasa pada ekstremitas, pusing, dan gangguan

keseimbangan. Apabila metastasis karsinoma paru ke hati maka kulit dan mata

pasien akan menjadi kuning. Jika sel karsinoma bermetastasis ke kulit atau

pembuluh limfa, akan terbentuk benjolan pada kulit.

Akibat lain dari karsinoma paru adalah beberapa sindrom seperti sindrom

Horner, sindrom Vena Cava Superior, dan paraneoplastic syndrome seperti

SIADH, cushing syndrome, gangguan sistem saraf, hypercalcemia, penebalan

tulang, penggumpalan darah, dan gynecomastia. Sindrom horner adalah

sekumpulan gejala yang terdiri dari penurunan atau lemahnya salah satu kelopak

mata, pupil yang mengecil, berkurangnya keringat pada bagian wajah, dan rasa

sakit pada punggung. Sindrom ini disebabkan karena karsinoma terletak pada apex

paru atau disebut (pancoast tumors) sehingga mengganggu sistem saraf pada mata

dan sebagian wajah. Sindrom vena cava superior adalah kondisi dimana karsinoma

menekan vena cava superior sehingga darah kembali ke pembuluh vena dan

menyebabkan pembengkakkan di wajah, leher, lengan dan dada. Sindrom ini juga

menyebabkan sakit kepala, pusing, dan perubahan kesadaran. Beberapa jenis

karsinoma paru dapat menghasilkan substansi seperti hormon yang dapat menyebar

melalui aliran darah yang dapat mengganggu jaringan organ lain meskipun sel

karsinoma belum bermetastasis ke organ tersebut. Gangguan ini yang disebut

sebagai paraneoplastic syndromes. SIADH (Syndrome of Inappropriate Anti-

Diuretic Hormone) adalah sindrom dimana ginjal akan menahan air sehingga kadar

garam dalam darah menurun. Cushing syndrome adalah keadaan sel karsinoma

menghasilkan hormon ACTH yang menyebabkan hormon adrenal mengsekresikan

 23

kortisol yang dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah dan gula darah.

Karsinoma paru juga dapat menyebabkan sistem imun untuk menyerang sistem

saraf. Salah satu gangguan yang terjadi yaitu Lambert-Eaton syndrome dimana otot

disekitar pinggang menjadi lemah. Gangguan pada sistem saraf lainnya adalah

paraneoplastic cerebellar degeneration yang lebih jarang terjadi dan menyebabkan

gangguan keseimbangan dan gangguan menelan dan berbicara. Sindrom

paraneoplastik lainnya adalah hypercalcemia atau peningkatan kalsium dalam

darah yang dapat menyebabkan buang air kecil terus menerus, rasa haus, konstipasi,

dan nyeri perut. Selain itu juga dapat terjadi penebalan tulang tertentu, biasanya

terjadi pada jari sehingga jari terasa sakit. (American Cancer Society, 2016)

2.7.2. Pemeriksaan Penunjang

Beberapa metode pemeriksaan untuk menegakkan diagnosis terhadap

karsinoma paru yaitu pemeriksaan radiologis seperti CT Scan, PET(Positron

Emission Tomography), PET-CT, MRI, dan Ultrasound, pemeriksaan biopsy, dan

endoscopy, pemeriksaan sitopatologi untuk menentukan tipe karsinoma, serta

pemeriksaan mutasi EGFR dengan PCR(Polimerase Chain Reaction).

Pemeriksaan radiologis menggunakan sinar-X yang dapat menunjukkan

adanya tumor atau perubahan pada paru. CT Scan adalah pemeriksaan dengan

menggunakan sinar-X untuk membuat gambaran cross sectional dari suatu organ,

jaringan, tulang, atau pembuluh darah dan akan menunjukkan lokasi, ukuran dan

bentuk dari sel karsinoma. Pembesaran nodus limfa juga akan terlihat dan CT Scan

dapat digunakan untuk menuntun biopsy. PET dan PET-CT adalah metode

pemeriksaan yang digunakan untuk melihat aktivitas metabolik dari jaringan tubuh.

Metode pemeriksaan ini dilakukan untuk melihat metastasis dari karsinoma paru
 24

dan dapat menemukan sel karsinoma yang berukuran lebih dari 8 mm. Pemeriksaan

dengan menggunakan PET dan PET-CT lebih akurat dibandingkan CT Scan untuk

menemukan adanya penyebaran hingga pembuluh limfa pada dada atau bagian

tubuh lainnya. Namun PET Scan tidak dapat digunakan pada otak karena otak

memiliki aktivitas metabolic yang tinggi. SPECT merupakan metode pemeriksaan

yang mirip dengan PET dan digunakan untuk menentukan stadium. Ultrasound

adalah metode yang digunakan untuk membantu menuntun aspirasi jarum atau

biopsy cervical lymphadenopathy, tumor perifer yang memiliki kontak dengan

pleura, metastasis jauh, dan mengambil sampel jaringan atau cairan pleura.

Pemeriksaan sitopatologi dilakukan dengan biopsy dan bertujuan untuk

menentukan tipe karsinoma paru. Biopsy sendiri merupakan pemeriksaan dimana

dokter mengambil sampel jaringan dari tubuh pasien untuk kemudian ditelusuri.

Biopsy sendiri memiliki beberapa metode yaitu dengan menggunakan jarum

aspirasi (Fine needle aspiration) melalui kulit untuk mengambil sel karsinoma yang

berada diparu bagian luar, core biopsy yang mirip dengan FNA namun

menggunakan jarum dengan ukuran lebih besar sehingga mempermudah diagnosis

dan identifikasi jenis karsinoma, thoracosintesis yakni metode pengambilan cairan

disekitar paru untuk melihat adanya sel karsinoma pada cairan tersebut dan operasi

biopsy untuk mengambil jaringan paru untuk dilakukan pemeriksaan. Pemeriksaan

endoscopy adalah pemeriksaan yang dilakukan untuk melihat seberapa jauh sel

karsinoma telah bermetastasis dengan menggunakan tabung kecil dengan lensa

yang disebut endoskop. Umumnya endoscopy dilakukan sebagai metode

pemeriksaan penunjang apabila metode lain tidak dapat memperoleh sampel untuk

dilakukan diagnosis. Beberapa metode melakukan endoscopy diantaranya adalah

 25

bronkoskopi dimana pemeriksaan dilakukan pada trakea dan bronkus,

mediastinocopy dimana pemeriksaan dilakukan pada daerah diantara kedua paru,

dan thoracoscopy untuk melihat daerah didalam rongga dada.

Beberapa jenis karsinoma paru yaitu Squamous Cell Carcinoma dan tumor

berukuran besar dapat menyebarkan sel karsinoma ke sputum pasien sehingga perlu

dilakukan tes sputum untuk memastikan adanya sel karsinoma pada sputum pasien.

Untuk menentukan metastasis karsinoma paru juga dapat dilakukan dengan

pemeriksaan penunjang seperti pemeriksaan tulang jika karsinoma sudah

bermetastasis hingga tulang, pemeriksaan darah untuk menentukan kadar kalsium

apabila pasien mengalami hypercalcemia. (National Collaborating Centre for

Cancer (UK), 2011)

PCR (Polymerase Chain Reaction) merupakan metode yang digunakan

untuk melakukan pemeriksaan mutasi domain Tyrosin Kinase pada EGFR

(Epidermal Growth Factor Receptor). Mutasi EGFR umumnya ditemukan pada

Non-small Cell Lung Carcinoma.. Melalui PCR dan pemeriksaan imunohistokimia

maka akan diketahui mutasi DNA yang terjadi pada sel sehingga dapat ditentukan

terapi target yang tepat untuk pasien karsinoma paru.

2.8. Stadium

Pada pasien yang terdiagnosis karsinoma paru maka perlu diketahui stadium

karsinoma paru untuk mengetahui sejauh apa metastasis dari karsinoma paru

tersebut sehingga dapat ditentukan bentuk penatalaksanaan yang akan diberikan

pada pasien. Metode penentuan stadium karsinoma paru yang umum digunakan

adalah menentukan stadium karsinoma paru dengan TNM Classification. TNM

 26

Classification melihat stadium karsinoma paru berdasarkan tumor primer,

keterlibatan nodus limfa, dan metastasis ke organ lain yang biasa disingkat TNM,

menurut WHO (2015), penentuan stadium karsinoma paru ditentukan berdasarkan

table 2.1 dan tabel 2.2.

Tabel 2.1. Karakteristik sel karsinoma pada Klasifikasi TNM. (WHO, 2015)
Keterangan
T Tumor primer
T0 Tidak ada bukti keberadaan tumor primer
Tis Karsinoma in situ
T1 Tumor berukuran <3 cm dan dikelilingi sel paru atau pleura visceral,
tanpa ada invasi menurut hasil bronkoskopi dan tumor berada lebih
proximal dari lobar bronkus
T1a Tumor berukuran ≤2 cm
T1b Tumor berukuran >2 cm atau ≤3 cm
T2 Tumor berukuran >3 cm atau ≤7 cm dan termasuk bronkus utama,
menginvasi pleura viseral
T2a Tumor berukuran ≤5 cm atau ukuran tumor tidak dapat dipastikan
T2b Tumor berukuran >5 cm namun ≤7 cm
T3 Tumor berukuran >7 cm atau tumor menginvasi dinding dada,
diafragma, pleura mediastinal, pericardium parietal atau tumor
berada pada bronkus utama <2 cm menjauhi carina tanpa
keikutsertaan carina, atau adanya obstruksi pneumonitis dari seluruh
paru
T4 Tumor yang menginvasi mediastinum, hati, pembuluh darah besar,
trakea, esophagus, sum-sum tulang, carina, penyebaran ke lobus paru
ipsilateral
N Nodus Limfa
Nx Penyebaran nodus limfa tidak dapat diperiksa
N0 Tidak terdapat metastasis ke nodus limfa
N1 Metastasis terhadap peribronkial yang ipsilateral dan/atau terhadap
hilar nodus limfa
N2 Metastasis terhadap mediastinal ipsilateral dan/atau nodus limfa
subcarina
N3 Metastasis pada mediastinal kontralateral, hilar kontralateral, atau
nodus lima supraclavicular
M Distant Metastasis
M0 Tidak ada metastasis ke jaringan/organ lain
M1 Terdapat metastasis ke jaringan/organ lain
M1a Metastasis ke lobus paru kontralateral, tumor dengan nodul pleural
atau keganasan pleural, atau efusi pericardial
M1b Metastasis jauh
 27

Apabila sudah diketahui karakteristik sel karsinoma, maka dapat ditentukan

stadium karsinoma paru dengan Klasifikasi TNM seperti pada tabel 2.2.

Tabel 2.2. Stadium Paru menurut karakteristik sel karsinoma (WHO, 2015)

Derajat TNM
Occult Ca Tx N0 M0
0 Tis N0 M0
IA T1a N0 M0
T1b N0 M0
IB T2a N0 M0
IIA T1a N1 M0
T1b N1 M0
T2a N1 M0
T2b N0 M0
IIB T2b N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T1 N1 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
T4 N0 M0
T4 N1 M0
IIIB T4 N2 M0
Sembarang T N3 M0
IV Sembarang T Sembarang N M1a
Sembarang T Sembarang N M1b

2.9. Penatalaksanaan

Setelah dilakukan pemeriksaan dan diketahui stadium atau tahapan dari

karsinoma paru, maka dapat dilakukan penatalaksanaan. Penatalaksanaan terhadap

 28

karsinoma paru dapat dilakukan dengan operasi, pengobatan dengan target,

kemoterapi dan radiasi, serta imunoterapi. Tindakan penatalaksanaan terhadap

karsinoma paru bergantung pada stadium dan jenis karsinoma paru tersebut. apabila

NSCLC seperti LCC, adenocarcinoma, dan squamous cell carcinoma ditemukan

dalam stadium I atau II maka dapat dilakukan operasi untuk mengambil sel

karsinoma, atau mengambil satu lobus paru. Metode operasi juga dapat dilakukan

dengan VATS (Video-Assisted Thoracoscopic Surgery) untuk membantuk dokter

bedah melihat bagian dalam rongga dada dengan menggunakan thoracoscope yang

memiliki kamera sehingga dokter bedah dapat membuang sel karsinoma dengan

melihat melalui thoracoscope tanpa perlu membuat torehan yang besar di dada

pasien. Metode operasi yang umumnya digunakan adalah lobectomy jika

FEV1 pasien 1.1 - 2.4 L dan pneumonectomy jika FEV1 pasien lebih dari 2.5L. Usai

dilakukan operasi pengambilan sel karsinoma paru, maka pasien perlu menjalani

kemoterapi untuk mencegah sel karsinoma kembali lagi. Metode ini dilakukan pada

pasien karsinoma paru yang terdiagnosis karsinoma paru pada stadium IIA, IIB dan

IIIA. Sementara itu, untuk pasien dengan stadium III karsinoma paru yang tidak

dapat diangkat dengan operasi, dokter akan menyarankan dilakukannya kemoterapi

yang dikombinasikan dengan perawatan radiasi. Namun pada karsinoma paru

stadium IV, metode perawatan utamanya adalah kemoterapi dan radiasi hanya

digunakan untuk gejala paliatif. Perawatan kemoterapi pada pasien karsinoma paru

biasanya dikombinasikan dengan obat-obatan. Jenis obat-obatan yang umum

digunakan adalah cisplatin (Platinol) atau carboplatin (Paraplatin) plus docetaxel

(Taxotere), gemcitabine (Gemzar), paclitaxel (Taxol dan lain-lain), vinorelbine

(Navelbine dan lain-lain), atau pemetrexed (Alimta). Obat-obatan tersebut

 29

merupakan lini pertama yang digunakan pada pasien karsinoma paru. Pasien yang

terbebas dari karsinoma paru kemudian kembali terkena karsinoma paru akan

diberikan kemoterapi dan pengobatan lini kedua.

Selain dilakukan setelah operasi, kemoterapi juga dapat dilakukan sebelum

operasi untuk memperkecil ukuran sel karsinoma sehingga lebih mudah ketika

dilakukan operasi pengangkatan sel karsinoma, Apabila setelah dilakukan

kemoterapi sel karsinoma tidak mengecil maka metode penyembuhan dihentikan

dan digantikan dengan metode lainnya.

Pengobatan dengan target adalah pengobatan spesifik yang memiliki target

khusus yaitu sel karsinoma itu sendiri dengan cara menempel atau menghalangi

target yang berada dipermukaan sel. Perbedaan metode pengobatan ini yaitu

metode ini bekerja khusus pada sel karsinoma, sedangkan metode pengobatan lain

belum dapat membedakan sel karsinoma dan sel normal. Pasien karsinoma paru

dengan penanda molekuler tertentu dapat menerima pengobatan bertarget ini atau

dikombinasikan dengan kemoterapi. Pengobatan dengan target ini sendiri terdiri

atas erlonitib, afatinib, gefitinib, bevacizumab, crizotinib, ceritinib, Cisplatin +

etoposide dan cyclophosphamide + vincristine + doxorubicin. Erlonitib adalah

jenis obat yang melakukan blocking reseptor (EGFR) pada permukaan sel dimana

EGFR merupakan reseptor yang menyediakan substansi pendukung perkembangan

sel karsinoma. Pasien dengan mutasi EGFR memiliki respon yang lebih baik

dengan erlonitib dibandingkan kemoterapi. Erlonitib juga dapat digunakan sebagai

pengobatan tambahan. Afatinib merupakan pengobatan yang digunakan untuk

metastasis dari karsinoma paru serta pasien yang juga memiliki mutasi gen EGFR.

Gefitinib juga merupakan pengobatan yang digunakan pada pasien karsinoma paru
 30

dengan mutasi gen EGFR. Bevacizumab bekerja dengan menghentikan Vascular

Endothelial Growth Factor (VEGF) menstimulasi pembentukan pembuluh darah

baru yang akan digunakan untuk menutrisi sel karsinoma. Crizotinib adalah

pengobatan dengan melakukan blocking terhadap ALK, apabila pasien tidak dapat

mentoleransi crizotinib maka pengobatan dapat diganti dengan Ceritinib. Pada

karsinoma sel kecil metode pengobatan yang digunakan adalah kemoterapi dengan

menggunakan obat-obatan Cisplatin dikombinasikan dengan etoposide dan

kombinasi cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin disertai dengan radioterapi.

Metode pengobatan lainnya adalah dengan imunoterapi yang dapat

dibedakan pada SCLC dan NSCLC. Pengobatan imunoterapi pada karsinoma sel

paru non-kecil yaitu nivolumab untuk pengobatan sel karsinoma skuamous yang

bermetastasis. Nivolumab bekerja dengan mengganggu PD-1 yang mencegah

sistem imun tubuh menyerang sel karsinoma. Metode imunoterapi lainnya adalah

pembrolizumab yang memiliki mekanisme sama dengan nivolumab. Sedangkan

pengobatan imunoterapi pada karsinoma sel paru kecil adalah dengan antibodi

monoklonal dengan target antigen tumor spesifik, checkpoint inhibitors dengan

target molekul yang menjadi checkpoint dan keseimbangan pada regulasi respon

imun, vaksin terapis dengan target antigen tumor, dan transfer adoptive T-cell

dimana T-cell diambil dari pasien kemudian dimodifikasi untuk meningkatkan

aktivitas dari T-cell tersebut terhadap sel karsinoma. (Zhou, dkk., 2011; Cancer

Research UK, 2017; National Collaborating Centre for Cancer UK, 2011)

2.10. Prognosis

Karsinoma paru merupakan salah satu kanker yang fatal dengan tingkat

kematian paling tinggi jika dibandingkan dengan kanker lainnya. Prognosis kanker
 31

paru dikelompokkan berdasarkan stadiumnya dimana semakin tinggi tingkatan

kankernya maka angka harapan hidup 5 tahun akan semakin rendah seperti

ditunjukkan table 2.3. (American Cancer Society, 2016; GA, dkk., 2016)

Tabel 2.3. Angka 5-years survival rate karsinoma paru.

Stage Survival Rate
Stage IA 67%
Stage IB 57%
Stage IIA 55%
Stage IIB 39%
Stage IIIA 23%
Stage IIIB 5%
Stage IV 1%

Berdasarkan usia, suatu studi menyebutkan angka mortalitas pada pasien

yang lanjut usia lebih tinggi dan nilai median waktu bertahan hidup pada pasien

lanjut usia lebih rendah dibandingkan pasien berusia lebih muda. Pasien lanjut usia

yang didagnosis dengan small cell lung carcinoma secara histologis memiliki luaran

yang lebih buruk dibandingkan dengan pasien NSCLC, dan pasien dengan

peningkatan serum LDH (lactic acid dehydrogenase) memiliki waktu bertahan

hidup lebih rendah dibandingkan dengan pasien dengan kadar LDH normal. Selain

itu pasien lanjut usia ditemukan lebih anemia dan respon terhadap kemoterapi lebih

buruk dibandingkan pasien berusia lebih muda. (TAS et al., 2013)

Berdasarkan mutasi EGFR, terdapat penelitian mengenai harapan hidup 5

tahun pada pasien NSCLC metastasis adalah 4.5% sedangkan penelitian lainnya

menyebutkan harapan hidup 5 tahun pada pasien adenokarsinoma metastasis

dengan mutasi EGFR yang diobati dengan erlonitib atau gefitinib mencapai 14.6%.

(Lin et al., 2016)

 BAB III

KERANGKA BERPIKIR DAN KONSEP PENELITIAN

3.1 Kerangka Berpikir

Karsinoma paru adalah jenis kanker dengan insidensi cukup tinggi yakni

mencapai 13% dari seluruh diagnosis kanker dan merupakan penyebab kematian

tertinggi akibat kanker dimana karsinoma ini terjadi pada bagian epitel dari paru.

WHO (2015) mengklasifikasikan karsinoma paru menjadi Adenocarcinoma,

Squamous Cell Carcinoma, Neuroendocrine Tumor, Carcinoid tumor, Large Cell

Carcinoma, Pleomorphic carcinoma, Pulmonary blastoma, Carcinosarcoma,

Adenosquamous Carcinoma, Sarcomatoid carcinoma, Salivary-gland type tumor,

Papilloma, Adenoma dan karsinoma tidak terklarifikasi lainnya.

Proporsi kasus karsinoma paru dari yang tertinggi hingga terendah yaitu

Adenocarcinoma (38%), Squamous Cell Carcinoma (20%), Small Cell Carcinoma

(14%), Large Cell Carcinoma (3%) dan jenis lainnya (25%). Berdasarkan usia,

karsinoma paru umumya terjadi pada laki-laki berusia diatas 50 tahun dengan

kejadian paling tinggi pada usia 60 hingga 70 tahun dan jarang terjadi pada pasien

berusia dibawah 40 tahun, sedangkan berdasarkan jenis kelamin kasus kanker paru

pada laki-laki terbanyak terjadi di Amerika Utara, Asia Timur, Eropa Tengah,

Eropa Timur, dan Eropa selatan, sedangkan kasus kanker paru pada perempuan

banyak terjadi di Amerika Utara dan Eropa Timur.

Beberapa faktor risiko yang dapat menyebabkan karsinoma paru yakni

rokok, polusi udara, faktor genetik, paparan radon dan asbestos, serta penyakit non-

32
 33

neoplasma. Karsinoma paru ini disebabkan oleh aktivasi onkogen atau inaktivasi

gen supresor tumor.

Dalam mendiagnosis karsinoma paru perlu diperhatikan dari gejala klinis

karsinoma paru dan perlu ditindak lanjut dengan pemeriksaan fisik maupun

penunjang seperti pemeriksaan radiologis, PET, MRI, CT Scan untuk mengetahui

adanya metastasis, sementara itu untuk mengetahui tipe karsinoma paru perlu

dilakukan pemeriksaan karakteristik sitopatologi yang diperjelas dengan

pemeriksaan histopatologi serta mutasi EGFR pada NSCLC untuk menentukan

diperlukannya terapi target atau tidak. Terapi target merupakan terapi yang saat ini

berkembang dan digunakan pada kasus NSCLC. Obat-obatan pada terapi target

memiliki target spesifik pada mutasi gen EGFR dan digunakan pada kasus

karsinoma paru berat. Penelitian karakteristik karsinoma paru sangat penting

dilakukan untuk melihat besaran masalah kesehatan, manajemen pasien berupa

preventif, kuratif, hingga rehabilitative.

Berdasarkan tingginya angka kejadian karsinoma paru dan kematian yang

disebabkannya didunia, maka peneliti tertarik untuk melakukan studi epidemiologi

karsinoma paru di Indonesia, khususnya di Bali. Penulis tertarik untuk melakukan

studi epidemiologi karsinoma paru di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah (RSUP

Sanglah). Studi epidemiologi dilakukan berdasarkan karakteristik klinikopatologi

yang terdiri atas jenis kelamin, usia, lateralisasi, dan tipe sitopatologi, dan

karateristik mutasi EGFR. Melalui studi epidemiologi ini maka diharapkan studi ini

akan berguna dalam bidang pendidikan maupun bidang kesehatan di masa

mendatang.
 34

3.2 Konsep Penelitian

Penelitian ini akan menggunakan data sekunder yang diperoleh dari hasil

pemeriksaan sitopatologi seluruh pasien karsinoma paru di Laboratorium Patologi

Anatomi RSUP Sanglah pada tahun 2018 hingga 2019 yang memenuhi kriteria

sampel. Adapun variabel yang akan diteliti terdiri atas data klinis yaitu usia, jenis

kelamin, lateralisasi, dan data patologi berupa tipe sitopatologi, serta data mutasi

EGFR.

Gambar 3.1 Konsep Penelitian

 BAB IV
METODE PENELITIAN

4.1 Jenis Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan jenis penelitian deskriptif observasional dengan

desain penelitian cross sectional untuk mengetahui karakteristik klinikopatologi

dan mutasi EGFR karsinoma paru di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah tahun

2018-2019.

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian

Penelitian ini di lakukan di Laboratorium Patologi Anatomi Rumah Sakit

Umum Pusat Sanglah pada bulan Maret – Juli 2020.

4.3 Subjek Penelitian

4.3.1 Populasi Target

a. Populasi Target

Populasi target pada penelitian ini adalah pasien yang didiagnosis sebagai

karsinoma paru dan dilakukan pemeriksaan sitopatologi dan mutasi EGFR di

Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah.

b. Populasi Terjangkau

Populasi terjangkau pada penelitian ini adalah pasien yang didiagnosis

sebagai karsinoma paru di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah berdasarkan

hasil pemeriksaan sitopatologi dan mutasi EGFR dari tanggal 1 Januari 2018

sampai dengan 31 Desember 2019.

35
 36

4.3.2 Kriteria Inklusi

Pasien yang didiagnosis secara sitopatologi sebagai karsinoma paru dengan

data hasil pemeriksaan sitopatologi dan mutasi EGFR tersedia.

4.3.3 Kriteria Ekslusi

Data pasien yang didiagnosis sebagai karsinoma paru tidak lengkap.

4.3.4 Sampel Penelitian

Sampel dalam penelitian ini adalah bagian dari populasi terjangkau dengan

data yang tercatat di Laboratorium Patologi Anatomi Rumah Sakit Umum Pusat

Sanglah dari tanggal 1 Januari 2018 hingga 31 Desember 2019.

4.3.5 Besar Sampel Penelitian

Besar sampel yang akan digunakan pada penelitian ini sama dengan jumlah

populasi terjangkau yaitu pasien yang didiagnosis sebagai karsinoma paru di

Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar dari tanggal 1 Januari 2018 – 31

Desember 2019.

4.4 Variabel Penelitian

a. Jenis Kelamin

b. Usia

c. Lateralisasi dekstra dan sinistra

d. Tipe sitopatologi

e. Karakteristik Mutasi
 37

4.5 Definisi Variabel Operasional

a. Jenis Kelamin adalah perbedaan perbedaan bentuk, sifat, dan fungsi biologi

dari laki-laki dan perempuan yang menentukan peranan dalam meneruskan

keturunan. Data jenis kelamin pasien karsinoma paru diperoleh dari arsip

pemeriksaan di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah Denpasar.

b. Usia adalah lamanya hidup seseorang. Data usia pasien karsinoma paru

akan diperoleh dari arsip pemeriksaan di Laboratorium Patologi Anatomi

RSUP Sanglah Denpasar. Pada penelitian ini, karakteristik usia pasien

karsinoma paru akan dikategorikan sebagai berikut.

1) Usia < 20 tahun

2) Usia 20-29 tahun

3) Usia 30-39 tahun

4) Usia 40-49 tahun

5) Usia 50-59 tahun

6) Usia 60-69 tahun

7) Usia 70-79 tahun

8) Usia ≥80 tahun

c. Lateralisasi adalah lokasi dari karsinoma paru. Pada penelitian ini

lateralisasi akan dikategorikan menjadi karsinoma paru pada paru kanan

atau paru kiri. Data lateralisasi diperoleh dari data arsip pemeriksaan di

Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah Denpasar.

d. Tipe Sitopatologi adalah tipe morfologi sel yang didiagnosis secara

mikroskopis sesuai dengan kriteria WHO 2015 yang dilampirkan dalam

 38

Lampiran 5. Data tipe sitopatologi diperoleh dari data arsip pemeriksaan di

Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah Denpasar.

e. Mutasi EGFR adalah mutasi yang terjadi pada domain tirosin kinase dari

gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) dan akan dikategorikan

menjadi positif mutasi EGFR atau negatif mutasi EGFR. Data mutasi EGFR

diperoleh dari data arsip pemeriksaan di Laboratorium Patologi Anatomi

RSUP Sanglah Denpasar.

4.6 Bahan dan Instrumen Penelitian

Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah hasil pemeriksaan

sitopatologi dan mutasi EGFR pasien karsinoma paru di Laboratorium Patologi

Anatomi RSUP Sanglah dari 1 Januari 2018 hingga 31 Desember 2019. Data yang

diambil berupa jenis kelamin, usia, lateralisasi, tipe sitopatologi dan mutasi EGFR.

Instrumen yang digunakan berupa lembar pengumpulan data tersedia pada

lampiran.

4.7 Pengambilan Sampel

4.7.1 Kriteria Subjek

Sampel pada penelitian ini adalah seluruh pasien karsinoma paru yang

memenuhi kriteria sampel di RSUP Sanglah dan didiagnosis sejak tanggal 1 Januari

2018 hingga 31 Desember 2019.

4.7.2 Teknik Pengumpulan Sampel

Teknik pengumpulan sampel yang digunakan dalam penelitian ini adalah total

sampling. Total sampling adalah cara pengambilan sampel dengan menggunakan

seluruh populasi yang memenuhi kriteria dalam batas waktu yang ditentukan.
 39

Teknik total sampling menjadi pilihan peneliti dimana tujuan penelitian ini adalah

melakukan studi epidemiologi berdasarkan karakteristik klinikopatologi yang

meliputi jenis kelamin, usia, lateralisasi, tipe sitopatologi dan karakteristik mutasi

EGFR pada pasien karsinoma paru di RSUP Sanglah pada tahun 2018-2019.

4.8 Jenis Data

Jenis data yang dikumpulkan pada penelitian ini adalah data sekunder dari

hasil pemeriksaan sitopatologi dan mutasi EGFR pasien karsinoma paru di

Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah.

4.9 Prosedur Pengambilan dan Pengumpulan Data

4.9.1 Prosedur Pengambilan

Data diperoleh dari hasil pemeriksaan sitopatologi dan mutasi EGFR pasien

karsinoma paru di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah.

4.9.2 Pengumpulan Data

Pengumpulan data dilakukan di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP

Sanglah pada bulan Maret – April 2020.

 40

4.10 Alur Penelitian

Pengambilan dan pengumpulan data penelitian dilaksanakan berdasarkan

tahapan alur sebagai berikut.

Gambar 4.1 Alur Penelitian

 41

4.11 Cara Pengolahan dan Analisis Data

4.11.1 Teknik Pengolahan Data

Setelah data terkumpul akan dilakukan pengolahan data dengan

menggunakan program SPSS versi 25.0, dan Microsoft excel.

4.11.2 Analisis Data

Data penelitian akan diolah menggunakan SPSS versi 25.0 dan dianalisis

secara deskriptif. Data dikelompokkan berdasarkan variabel penelitian dan

disajikan dalam bentuk tabel distribusi frekuensi dan grafik.

 DAFTAR PUSTAKA

American Cancer Society, 2016. Lung Cancer. [Online] Tersedia di:

https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/prevention-and-early-
detection/ref.html [Diunduh 20 April 2018].
Barrera, R. & Morales-Fuentes, J. 2012. Lung cancer in women. Lung Cancer:
Targets and Therapy, hal.79.
Bethune, G., Bethune, D., Ridgway, N. & Xu, Z. 2010. Epidermal growth factor
receptor (EGFR) in lung cancer: an overview and update. Journal of Thoracic
Disease, 2(1), hal.48-51.
Cancer Research UK, 2017. Treatment For Non-Small Cell Lung Cancer [online]
Tersedia di: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/lung-
cancer/treatment/non-small-cell-lung-cancer
Durham, A. L. & Adcock, I. M., 2015. The Relationship Between COPD and Lung
Cancer. [Online] Tersedia di:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4718929/ [Diunduh 13 Mei
2018].
GA, W., KD, J. & DM, J., 2016. Lung Cancer Staging and Prognosis. [Online]
Tersedia di: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27535389 [Diunduh 16 Mei
2018].
Hejmadi, M., 2010. Introduction to Cancer Biology, 2nd ed. S.l.:s.n.
Ho, H., Kao, H., Yeh, Y. & Chou, T. 2019. The importance of EGFR mutation
testing in squamous cell carcinoma or non-small cell carcinoma favor squamous
cell carcinoma diagnosed from small lung biopsies. Diagnostic Pathology, 14(1).
Jarvholm, B. & Astrom, E., 2014. The Risk of Lung Cancer After Cessation of
Asbestos Exposure in Construction Workers Using Pleural Malignant
Mesothelioma as a Marker of Exposure. [Online] Tersedia di:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4243788/?log$=activity
[Diunduh 14 Mei 2018].
J, F. dkk., 2015. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: Sources, Methods and
Major Patterns in GLOBOCAN 2012. Indonesia Journal Chest Critical and
Emergency Medicine, 3(1), hal. 28-32.
Kanwal, M., Ding, X. J. & Cao, Y., 2016. Familial Risk For Lung Cancer. [Online]
Tersedia di: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5351216/ [Diunduh
28 April 2018].
Komite Penanggulangan Kanker Nasional (2017). Kanker Paru. Jakarta:
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, hal.7-8.
Latimer & Mott, 2015. Lung Cancer: Diagnosis, Treatment Principles, and
Screening [Online] Tersedia di: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25955626

42
 43

Lin, J., Cardarella, S., Lydon, C., Dahlberg, S., Jackman, D., Jänne, P. & Johnson,
B. 2016. Five-Year Survival in EGFR -Mutant Metastatic Lung Adenocarcinoma
Treated with EGFR-TKIs. Journal of Thoracic Oncology, 11(4), pp.556-565.
N, Akhtar. & Bansal JG., 2017. Risk factors of Lung Cancer in Nonsmoker..
[Online] Tersedia di:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28823540?log$=activity [Diunduh 24
April 2018].
National Collaborating Centre for Cancer (UK), 2011. The Diagnosis and
Treatment of Lung Cancer (Update). Cardiff: NICE Clinical Guidelines.
Robbin dan Cotran, 2015. Pathologic Basis of Disease. 9 ed. Philadelpia: Elsevier.
Inc.
Ridge, C. A., McErlean, A. M. & Ginsberg, M. S., 2013. Epidemiology of Lung
Cancer. 30(2), hal. 93-98.
TAS, F., CIFTCI, R., KILIC, L. & KARABULUT, S. (2013). Age is a prognostic
factor affecting survival in lung cancer patients. Oncology Letters, 6(5), hal.1507-
1513.
Telbany, A. E. & Ma, P. C., 2012. Cancer Genes in Lung Cancer. [Online]
Tersedia di: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3527990/ [Diunduh 8
Mei 2018].
WHO, 2015. WHO Classification of Tumours of The Lung, Pleura, Thymus, and
Heart. 4th ed. France: International Agency for Research on Cancer (IARC).
Yoon, J. Y., Lee, J. D., Joo, S. W. & Kang, D. R., 2016. Indoor Radon Exposure
and Lung Cancer: A Review of Ecological Studies. [Online] Tersedia di:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4807540/ [Diunduh 12 Mei
2018].
Zappa, C. & Mousa, S. 2016. Non-small cell lung cancer: current treatment and
future advances. Translational Lung Cancer Research, 5(3), hal.288-300.
Zhou, C. dkk., 2011. Erlotinib Versus Chemotherapy as First-Line Treatment For
Patients with Advanced EGFR Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer
(OPTIMAL, CTONG-0802): A Multicentre, Open-Label, Randomised, Phase 3
Study. The Lancet Oncology, 12(8), hal. 735-742.
 LAMPIRAN – LAMPIRAN

Lampiran 1. Tabel Rencana Perekapan Data Pasien

Lateralisasi Mutasi
Nomor Nama Usia Jenis Tipe
No. Karsinoma EGFR
CP Pasien (tahun) Kelamin Sitopatologi
Paru (+/-)
1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

44
 45

Lampiran 2. Tabel Data Karakteristik Usia Pasien Karsinoma Paru

No. Usia Jumlah Persentase

1.
Usia <20 tahun
2.
Usia 20 – 29 tahun
3.
Usia 30 – 39 tahun
4.
Usia 40 – 49 tahun
5.
Usia 50 – 59 tahun
6.
Usia 60 – 69 tahun
7. Usia 70 – 79 tahun

8. Usia ≥80 tahun

 46

Lampiran 3. Tabel Data Karakteristik Jenis Kelamin Pasien Karsinoma

Paru

No. Jenis Kelamin Jumlah Persentase

1. Laki-laki

2. Perempuan
 47

Lampiran 4. Tabel Data Karakteristik Lateralisasi Pasien Karsinoma Paru

No. Lateralisasi Jumlah Persentase

1. Paru Dekstra

2. Paru Sinistra
 48

Lampiran 5. Tabel Data Karakteristik Tipe Sitopatologi Pasien Karsinoma

Paru

No. Tipe Sitopatologi Jumlah Persentase

1. Adenocarcinoma
Squamous Cell
2.
Carcinoma
3. Neuroendocrine Tumor
4. Carcinoid tumor
5. Large Cell Carcinoma
6. Pleomorphic carcinoma
7. Pulmonary Blastoma
Adenosquamous
8.
Carcinoma
9. Sarcomatoid Carcinoma
10. Salivary-gland type tumor
11. Papilloma
12. Adenoma
13. Unclassified carcinoma
 49

Lampiran 6. Tabel Data Karakteristik Mutasi EGFR Pasien Karsinoma

Paru

No. Tipe Sitopatologi Mutasi EGFR

Ada Tidak Ada

Jumlah Persentase Jumlah Persentase

1. Adenocarcinoma

2. Squamous Cell
Carcinoma
3. Large Cell
Carcinoma
Neuroendocrine
4.
Tumor
5. Carcinoid tumor
Pleomorphic
6.
carcinoma
Pulmonary
7.
Blastoma
Adenosquamous
8.
Carcinoma
Sarcomatoid
9.
Carcinoma
Salivary-gland
10.
type tumor
11. Papilloma

12. Adenoma
Unclassified
13.
carcinoma
 50

Lampiran 7. Rancangan Jadwal Penelitian

Tahun dan Bulan ke-

No. Kegiatan 2019 2020
10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Konsultasi dan
1.
Penyusunan Proposal
2. Pengujian Proposal
Permohonan Izin
3.
Penelitian
Penelitian dan
4.
Pengumpulan Data
Pengolahan dan
5.
Analisis Data
Pembuatan Laporan
6.
Penelitian
Revisi Hasil
7.
Penelitian
8. Pengujian Skripsi
Publikasi Laporan
9.
Penelitian