ATEROSKLEROSIS KELOMPOKNYA 1AC HEHEHEHHEHEHEHE

PENDAHULUAN
Landasan Teori

1.1 Jantung
Jantung adalah organ otot yang berongga dan berukuran sebesar kepalan tangan bekerja
tanpa disadari secara terus-menerus. Fungsi utama jantung adalah memompa darah ke
pembuluh darah dengan kontrapsi ritmik dan berulang.
Jantung normal terdiri atas empat ruang, dua ruang jantung atas dinamakan atrium dan dua
ruang jantung dibawahnya dinamakan ventrikel, yang berfungsi sebagai pompa. Dinding yang
memisahkan kedua atrium dan ventrikel menjadi bagian kanan dan kiri dinamakan septum.
Keberadaan dari katup jantung berfungsi untuk menjaga agar proses sirkulasi dapat mengalir
normal, yakni ke satu arah saja dan tidak melakukan aliran balik.
Darah dipompakan melalui semua ruang jantung dengan bantuan keempat katup yang
mencegah agar darah tidak kembali ke belakang dan menjaga agar darah tersebut mengalir ke
tempat yang di tuju. Keempat katup ini adalah katup tricuspid yang terletak di antara ventrikel
kanan dan arteri pulmonal, katup mitral yang terletak di antara atrium kiri dan ventrikel kiri
dan katup aorta, terletak diantara ventrikel kiri dan aorta. Katup mitral memiliki dua daun yaitu
anterior dan posterior. Katup lainnya memiliki tiga daun.
Agar jantung bisa bekerja dengan sempurna, keempat ruangan jantung harus berkontraksi
secara terorganisir (tidak bersamaan). Kontraksi otot jantung sangat dipengaruhi oleh
keberadaan generator jantung yang disebut pace maker yang berfungsi sebagai generator
jantung. Pace maker bekerja berdasarkan keseimbangan ion yang memengaruhi kerja otot
jantung dan menghasilkan impuls listrik. Sinyal dimulai dari suatu tempat yang terletak di
atrium kanan yang kemudian dikenal dengan sinoatrialnode (SA-node) (La Ode, 2019)

1|Page
 Gambar 1. Struktur jantung

Bunyi Jantung Secara normal akan terdapat dua buah bunyi jantung pada tiap satu siklus
jantung. Bunyi jantung pertama dan kedua digambarkan sebagai bunyi “lubb” (bunyi pertama) dan
“dup” (bunyi kedua). Bunyi pertama memiliki sifat lebih rendah, lebih lembut, dan lebih panjang.
Bunyi pertama ditimbulkan oleh getaran yang terjadi akibat penutupan katup mitral dan tricuspid
pada permulaan systole ventrikel. Sedangkan bunyi kedua, sedikit lebih tinggi, lebih tajam, dan
lebih pendek. Bunyi ini ditimbulkan oleh getaran yang terjadi akibat penutupan katup aorta dan
pulmonal yang terjadi segera setelah akhir systole ventrikel.

Sirkulasi darah fetal pada janin dan sirkulasi darah pada anak dan dewasa berbeda. Untuk
memahami implikasi anestesi pada penyakit jantung, seorang ahli anestesi harus mengenal
sirkulasi fetal dan sirkulasi dewasa. Perubahan sirkulasi terjadi sangat cepat pada saat kelahiran.
Periode ini dinamakan periode transisi di mana sirkulasi fetal akan berubah menjadi sirkulasi
manusia normal atau dewasa.

Jumlah darah yang mengalir dalam sistem sirkulasi pada orang dewasa mencapai 5-6 liter
(4.7-5.7 liter). Darah bersirkulasi dalam sistem sirkulasi sistemik dan pulmonal.

a. Sirkulasi sistemik Sistem sirkulasi sistemik dimulai ketika darah yang mengandung
banyak oksigen yang berasal dari paru, dipompa keluar oleh jantung melalui ventrikel
kiri ke aorta, selanjutnya ke seluruh tubuh melalui arteri-arteri hingga mencapai
pembuluh darah yang diameternya paling kecil (kapiler). Kapiler melakukan gerakan
kontraksi dan relaksasi secara bergantian, yang disebut dengan vasomotion sehingga

2|Page
 darah mengalir secara intermittent. Dengan aliran yang demikian, terjadi pertukaran zat
melalui dinding kapiler yang hanya terdiri dari selapis sel endotel. Ujung kapiler yang
membawa darah teroksigenasi disebut arteriole sedangkan ujung kapiler yang
membawa darah terdeoksigenasi disebut venule; terdapat hubungan antara arteriole dan
venule “capillary bed” yang berbentuk seperti anyaman, ada juga hubungan langsung
dari arteriole ke venule melalui arteri-vena anastomosis (A-V anastomosis). Darah dari
arteriole mengalir ke venule, kemudian sampai ke vena besar (v.cava superior dan
v.cava inferior) dan kembali ke jantung kanan (atrium kanan). Darah dari atrium kanan
selanjutnya memasuki ventrikel kanan melalui katup trikuspidalis.
b. Sirkulasi pulmonal Sistem sirkulasi pulmonal dimulai ketika darah yang
terdeoksigenasi yang berasal dari seluruh tubuh, yang dialirkan melalui vena cava
superior dan vena cava 14 inferior kemudian ke atrium kanan dan selanjutnya ke
ventrikel kanan, meninggalkan jantung kanan melalui arteri pulmonalis menuju paru-
paru (kanan dan kiri). Di dalam paru, darah mengalir ke kapiler paru dimana terjadi
pertukaran zat dan cairan, sehingga menghasilkan darah yang teroksigenasi. Oksigen
diambil dari udara pernapasan. Darah yang teroksigenasi ini kemudian dialirkan
melalui vena pulmonalis (kanan dan kiri), menuju ke atrium kiri dan selanjutnya
memasuki ventrikel kiri melalui katup mitral (bikuspidalis). Darah dari ventrikel kiri
kemudian masuk ke aorta untuk dialirkan ke seluruh tubuh (dan dimulai lagi sirkulasi
sistemik).

Jadi, secara ringkas, aliran darah dalam sistem sirkulasi normal manusia adalah : Darah
dari atrium kiri → melalui katup mitral ke ventrikel kiri → aorta ascendens – arcus aorta – aorta
descendens – arteri sedang – arteriole → capillary bed → venule – vena sedang – vena besar
(v.cava superior dan v.cava inferior) → atrium kanan → melalui katup trikuspid ke ventrikel kanan
→ arteri pulmonalis → paruparu → vena pulmonalis → atrium kiri

3|Page
 Gambar 2. Sirkulasi paru dan sistemik

1.2 Mitokondria
Mitokondria adalah organ sub-seluler yang kompleks yang ada di sitoplasma dari semua
sel hewan dan tumbuhan. Mitokondria ganda struktur membran yang terdiri dari membran luar
dan dalam dipisahkan oleh ruang antar-membran. Membran bagian dalam terbentuk banyak
lipatan di dalam matriks mitokondria yang dikenal sebagai 'crystae' dan kandungan proteinnya
sangat tinggi. Ini adalah situs prinsip fosforilasi oksidatif dan strukturnya mencerminkan
organisasi fungsionalnya. Elektron yang dihasilkan dari atom hidrogen berturut-turut
dipindahkan dari satu sitokrom ke sitokrom berikutnya, mengoksidasi yang sebelumnya
selama proses berlangsung. Gradien proton yang dihasilkan akhirnya digunakan untuk
menghasilkan ATP dengan penyatuan akhir proton, elektron dan oksigen molekuler yang
menghasilkan pembentukan H2O sebagai produk sampingan (Signh Rajender, 2010)

4|Page
 Gambar 3. Struktur mitokondria

Peran mitokondria yang paling menonjol adalah menghasilkan mata uang energi sel, ATP
(mis., Fosforilasi ADP), melalui respirasi, dan untuk mengatur metabolisme seluler. (Voet D, Voet
JG, Pratt CW 2006).

Aterosklerosis adalah penyebab utama berbagai penyakit kardiovaskular termasuk penyakit

arteri koroner, penyakit ginjal kronis, perkembangan aneurisma aorta perut, stroke dan gagal
jantung. Arteriosklerosis yang berarti pengerasan dinding arteri adalah istilah umum bagi
penebalan dan hilangnya elastisitas dinding arteri. Aterosklerosis merupakan bentuk
arteriosklerosis yang paling sering, dan secara karakteristik ditandai oleh adanya lesi pada intima
yang disebut bercak ateroma. Bercak ini dapat menonjol ke dalam dan menutupi lumen pembuluh
darah, serta dapat melemahkan tunika media dibawahnya.

5|Page
 PEMBAHASAN

Di dalam tubuh manusia terdapat banyak sel yang memiliki tugas dan perannya masing-
masing untuk menjalankan kegiatan sehari-hari. Untuk melakukan gerak, maka manusia
memerlukan energy. Energy yang dihasilkan untuk melakukan gerak atau yang biasa disebut ATP
dibuat dalam bagian sel yang ukurannya sangat kecil yaitu mitokondria. Terdapat banyak sekali
ATP yang digunakan dan dibuat dalam tubuh. Salah satu kegunaan ATP yang penting yaitu
menggerakkan jantung. Jika jantung tak mendapat ATP yang cukup maka darah yang dipompa
oleh jantung tidak maksimal sehingga menimbulkan berbagai masalah kesehatan serius yang dapat
membahayakan nyawa. Salah satu kerusakan jantung yang disebabkan oleh mitokondria yang
tidak bekerja dengan baik adalah aterosklerosis.

atherosclerosis adalah mekanisme utama yang mendasari penyakit kardiovaskular dan

konsekuensi klinisnya merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas di dunia barat. ada
penerimaan luas bahwa aterosklerosis adalah penyakit inflamasi yang terkait dengan lipid dan
oksidasi protein di dinding pembuluh darah (Jose,2013)

Jaringan transkrip mitokondria Regulasi transkripsional gen mitokondria. Menanggapi

pengeluaran energi yang lebih besar, biogenesis mitokondria dipicu di dalam sel, yang
menyebabkan pengayaan dalam massa mitokondria dan jumlah mereka untuk meningkatkan
produksi ATP. Proses ini adalah fasilitator penting untuk homeostasis mitokondria dan aktivitas
enzim metabolik, dan diatur secara rumit pada tingkat transkripsi oleh gen yang mengkode protein
mitokondria. Regulator utama yang diakui secara luas dari transkripsi gen mitokondria dalam
nukleus adalah PPARact coactivator 1 (PGC1α), yang telah secara terus-menerus diidentifikasi
sebagai elemen kunci dalam perkembangan kardiomiopati menjadi gagal jantung (Rowe et al.,
2010). Meskipun tidak memiliki aktivitas transkripsi independen, PGC1α mengatur jaringan
transkripsi yang diintegrasikan oleh faktor pernapasan nuklir (NRF), reseptor terkait estrogen
(ERR), dan PPAR untuk mengontrol pemanfaatan substrat, biogenesis dan dinamika mitokondria.

Kelainan mitokondria meliputi gangguan aktivitas rantai transpor elektron mitokondria

(ETC), peningkatan pembentukan ROS, pergeseran pemanfaatan substrat metabolik, dinamika
mitokondria yang menyimpang, dan perubahan homeostasis ion. Beberapa kelainan mitokondria
mungkin memiliki dasar genetik karena perubahan DNA mitokondria (mtDNA) atau mutasi DNA
nuklir spesifik (nDNA), sedangkan kelainan lain disebabkan oleh penghinaan kardiotoksik

6|Page
lingkungan atau alasan yang tidak dikarakterisasi. Meskipun banyak target mitokondria spesifik
telah terbukti menjanjikan strategi terapeutik dalam studi eksperimental, sebagian besar dari
mereka menunggu untuk validasi melalui uji klinis. (Shaunrick Stoll, Christiana Leimena and
Hongyu Qiu. 2017)

Pada arterosklerosis, kelainan mitokondria yang terjadi adalah peninkatan pembentukan

ROS. Aterosklerosis adalah penyebab utama berbagai penyakit kardiovaskular termasuk penyakit
arteri koroner, penyakit ginjal kronis, perkembangan aneurisma aorta perut, stroke dan gagal
jantung.

Peningkatan ROS dikarenakan produksi oleh jalur fosforilasi oksidatif (OXPHOS) yang
terlibat dalam produksi energi dalam mitokondria. OXPHOS terdiri dari 5 beberapa kompleks
subunit yang tertanam dalam membran mitokondria bagian dalam. Elektron ditransfer dari NADH
ke oksigen molekuler melalui rantai transpor elektron (ETC) yang terdiri dari kompleks I (NADH
dehydrogenase), II (suksinat·ubiquinone oksidoreduktase), III (ubiquinol·sitokrom
oksidoreduktase), dan IV (sitokrom c oksidase) (Gambar 4). Elektron disumbangkan ke kompleks
I dari NADH atau ke kompleks II melalui suksinat dan diteruskan ke ubiquinol melalui koenzim
Q dan kemudian ubisemiquinone. Ubiquinol menyumbangkan elektron ke kompleks III, yang,
pada gilirannya, mentransfer elektron ke sitokrom c. Dari sitokrom c, elektron berpindah ke
kompleks IV dan dalam proses ini oksigen molekuler direduksi menjadi H2O. Pemindahan
elektron melalui ETC mengarah ke pemompaan proton melintasi membran bagian dalam
mitokondria di kompleks I, III, dan IV, menciptakan gradien elektrokimia transmembran, Δψ.
Kekuatan motif-proton, yang mendorong masuknya kembali proton ke dalam matriks, digunakan
oleh kompleks V (ATP sintase) untuk memadatkan ADP dan fosfat anorganik untuk mensintesis
ATP. Matriks ATP kemudian ditukar dengan ADP sitosolik oleh adenine nucleotide translocase
(ANT).

7|Page
 Gambar 4. Fosforilasi oksidatif, produksi superoksida, dan jalur scavenging di mitokondria

Genom mitokondria manusia mengkode 37 gen (16.569 bp; 13 polipeptida, 22 tRNA, dan 2
rRNA). Setiap mitokondria mengandung beberapa salinan DNA melingkar beruntai ganda yang
terikat pada membran dalam di sisi matriks (wilayah D-loop). Kode mtDNA manusia untuk 7 dari
43 sub unit kompleks I (NADH dehydrogenase), 1 dari 11 sub unit kompleks III (ubiquinol:
sitokrom c oksidoreduktase), 3 dari 13 subunit kompleks IV (sitokrom c oksidase), dan 2 dari 16
subunit kompleks V (ATP synthase). Gen tRNA dilabeli dengan huruf yang menunjukkan asam
amino serumpun. Mutasi pada kompleks I menyebabkan produksi ROS lebih tinggi. Penghapusan
5-kb umum meningkat beberapa ratus kali lipat dalam hati dari pasien dengan penyakit arteri
koroner. Mutasi yang menggantikan cytidine untuk uridine segera 5 ′ ke mitokondria tRNAIle
antikodon menyebabkan hipertensi dan hiperkolesterolemia. Cyt b menunjukkan sitokrom b.

8|Page
 Gambar 5. Genom mitokondria manusia mengkode 37 gen

DNA mitokondria sangat rentan terhadap kerusakan oksidatif karena tidak memiliki histones dan
memiliki kapasitas kecil untuk diperbaiki; lebih jauh lagi, mutasi DNA mitokondria memicu
induksi siklus ganas produksi. Sebagai contoh, penelitian pada tikus yang kekurangan apo-E yang
tidak memiliki enzim anti-oksidan SOD-2 telah menunjukkan bahwa produksi ROS yang merusak
DNA mitokondria dan mempercepat perkembangan aterosklerosis dan proliferasi sel otot polos
pembuluh darah (VSMCs)

Karena mtDNA manusia tidak memiliki histones pelindung dan banyak mekanisme
perbaikan genom nuklir, dan terletak proksimal terhadap generasi ROS (membran dalam
mitokondria), ia rentan terhadap kerusakan oleh ROS. Mutasi MtDNA dan atau disfungsi
mitokondria berhubungan dengan penyakit kardiovaskular. Oklusi aterosklerotik arteri koroner
dan reperfusi selanjutnya dikaitkan dengan peningkatan kerusakan mtDNA yang signifikan dan
peningkatan kompensasi bersamaan dalam ekspresi gen OXPHOS. Faktanya, jantung dari pasien
dengan penyakit arteri koroner memiliki 8 hingga 2000 kali lebih banyak penghapusan mtDNA
daripada mereka. kontrol sesuai usia. Kerusakan pada MtDNA, pada gilirannya, menyebabkan
peningkatan produksi ROS dan atherogenesis. Sebagai contoh, mutasi pada gen I kompleks
menyebabkan peningkatan produksi ROS mitokondria.

9|Page
Mitochondria adalah Sasaran ROS

Selain menjadi situs utama produksi ROS, mitokondria terganggu oleh stres oksidatif yang
parah dan/atau berkepanjangan. Modifikasi oksidatif dari protein mitokondria, lipid, dan mtDNA
mengakibatkan hilangnya fungsi. Enzim mitokondria atau kompleks enzim yang peka terhadap
penghambatan oleh ROS termasuk aconitase, α-ketoglutarate dehydrogenase, pyruvate
dehydrogenase, dan kompleks I, II, dan III. Inaktivasi oksidatif dari mitokondria DNA polimerase
γ dapat memperlambat replikasi mtDNA dan akhirnya menyebabkan penghambatan mtDNA
fosforilasi oksidatif. Inaktivasi oksidatif ANT akan mengurangi fosforilasi oksidatif dan suplai
ATP sehingga merusak semua proses yang bergantung pada energi dalam sel. Demikian pula,
nitrasi situs aktif Tyr34 di SOD2 menghasilkan inaktivasi SOD2, dan konsisten dengan ini,
peningkatan kadar aduk 3-nitrotyrosine dari enzim ini berkorelasi dengan penurunan aktivitas di
vivo.

Cardiolipin, suatu fosfolipid yang hadir hampir secara eksklusif di dalam membran dalam
mitokondria, merupakan target awal ROS baik karena kandungan asam lemak tak jenuh yang
tinggi atau kedekatannya dengan ETC. Fosfolipid ini memainkan peran penting dalam bioenergi
mitokondria, karena mengoptimalkan aktivitas. dari beberapa kompleks ETC dan ANT dengan
mengikat sitokrom c. Oksidasi kardiolipin yang diinduksi ROS merusak aktivitas I kompleks dan
menginduksi pelepasan sitokrom c. energetik yang memengaruhi patofisiologi.

Regulasi Produksi ROS di Mitochondria

Generasi ROS dalam mitokondria diatur oleh sejumlah faktor, seperti konsentrasi oksigen,
efisiensi ETC, ketersediaan donor elektron termasuk NADH dan FADH2, dan aktivitas protein
tanpa ikatan (UCPs) dan sitokin. produksi mitokondria O2 meningkat linear dengan peningkatan
konsentrasi oksigen. Dengan persamaan ini, pembentukan ROS harus berkurang dengan hipoksia.
Namun, peningkatan paradoks dalam generasi ROS mitokondria dilaporkan di bawah kondisi
hipoksia sedang. Dalam kondisi hipoksia, NO • diproduksi pada konsentrasi rendah dapat
mengikat dan menghambat sitokrom c oksidase, yang menghasilkan pengurangan kompleks
transpor elektron hulu dan pembentukan O2 pada konsentrasi oksigen rendah. Peroxynitrite dapat
menginduksi pembentukan O2 dengan menghambat kompleks pernapasan I dan II, meningkatkan
penumpukan semiubiquinone dan memuncak pada apoptosis melalui aktivasi transisi
permeabilitas mitokondria. Ramachandran et al menunjukkan bahwa kronis paparan NO • tingkat

10 | P a g e
tinggi mengurangi aktivitas dan kadar protein kompleks pernapasan I, II, dan IV, yang semuanya
disertai dengan peningkatan kadar S-nitrosothiol seluler, modifikasi residu sistein, dan
peningkatan dalam kolam besi yang labil. Secara bersamaan, data bahwa oksigen dan NO • adalah
regulator penting respirasi mitokondria dan pembentukan ROS menarik.

UCP adalah seperangkat regulator fisiologis penting dari produksi ROS mitokondria.
Aktivasi transporter anion membran mitokondria bagian dalam ini memungkinkan proton untuk
bocor kembali ke matriks mitokondria, mengurangi potensi membran mitokondria dan generasi
ROS. UCPs dalam aterogenesis disimpulkan dari pengamatan bahwa transplantasi sumsum tulang
dari tikus yang kekurangan UCP-2 menjadi tikus yang kekurangan reseptor LDL secara nyata
meningkatkan ukuran lesi aterosklerotik dan peningkatan pewarnaan nitrotyrosine dalam plak.
Konsisten dengan pengamatan ini, overekspresi UCP-2 menghambat ROS produksi dan apoptosis
yang diinduksi oleh asam linoleat dan lisofosfatidilkolin. Sebaliknya, peningkatan produksi O2,
hipertensi, dan arthrosclerosis makanan dilaporkan dengan ekspresi UCP-1 yang dapat diinduksi
dalam sel otot polos aorta, menunjukkan fungsi spesifik jaringan dari UCP yang berbeda.
Superoksida, pada gilirannya, mengaktifkan UCP, menurunkan kekuatan motif proton dan
melemahkan produksi O2 dalam regulasi umpan balik.

Disfungsi Mitokondria dan Mekanisme Patofisiologis dari Aterosklerosis

Kapasitas aerobik yang rendah adalah prediktor kuat mortalitas pada subjek dengan atau
tanpa penyakit kardiovaskular. Secara praktis, ini dapat dimanifestasikan sebagai toleransi
olahraga yang buruk dan / atau kinerja dengan pengujian olahraga. Terlepas dari ada atau tidak
adanya disfungsi jantung atau paru yang diketahui, atau komorbiditas lainnya, temuan sederhana
ini berkorelasi secara signifikan dengan peningkatan risiko kematian dalam 1 tahun. Ekspresi gen
OXPHOS menurun secara terkoordinasi dan dikaitkan dengan kapasitas aerobik yang rendah
(Gambar 6) .

11 | P a g e
Gambar 6. Mekanisme aterogenik disfungsi mitokondria. Berbagai agen yang terkait dengan
patofisiologi vaskuler menginduksi disfungsi mitokondria dan meningkatkan produksi ROS.
Disfungsi mitokondria menyebabkan penurunan kapasitas aerobik, prediktor kuat kematian.
Peningkatan produksi ROS mitokondria menyebabkan disfungsi / apoptosis endotel dan
proliferasi/apoptosis VSMC, yang mengarah pada pengembangan aterosklerosis. Apoptosis
VSMC dan makrofag yang disebabkan oleh peningkatan produksi ROS memengaruhi
perkembangan lesi aterosklerotik dan dapat menyebabkan ruptur plak. Gambar ini juga
menggambarkan interaksi antara disfungsi mitokondria dan produksi ROS. CVD menunjukkan
penyakit kardiovaskular.

Peningkatan produksi ROS dalam mitokondria merusak lipid, protein, dan mtDNA. Dari
jumlah tersebut, ada kemungkinan bahwa mtDNA adalah yang paling sensitif terhadap kerusakan
yang ditengahi oleh ROS yang relevan secara fisiologis. Peningkatan preferensi pada kerusakan
mtDNA (dibandingkan dengan gen β-globin nuklir yang tidak aktif secara transkripsi), penurunan
tingkat mapan transkrip mRNA mtDNA, sintesis protein mitokondria, potensi membran, dan total
kolam ATP seluler diamati dalam sel otot polos pembuluh darah ( VSMC) dan sel endotel yang
terpapar ROS dalam kultur sel. 4-Hydroxynonenal, produk akhir dari peroksidasi lipid membran
yang terlibat dalam patogenesis aterosklerosis, menginduksi apoptosis VSMC melalui disfungsi

12 | P a g e
mitokondria dan peningkatan produksi ROS. Sebaliknya, peningkatan Produksi ROS yang
disebabkan oleh haploinsufisiensi SOD2 isoform mengurangi aktivitas aconitas di kedua kondisi
basal dan agonis-distimulasi dan peningkatan proliferasi VSMC.

Disfungsi mitokondria juga terlibat dalam peningkatan kerentanan terhadap cedera

iskemik, tentu saja, sebagian, karena pembukaan pori transisi permeabilitas (PTP) (Gambar 7).
Komponen molekul PTP termasuk ANT dalam membran mitokondria bagian dalam, saluran anion
yang bergantung pada tegangan di membran mitokondria luar, cyclophilin D dalam matriks, dan
molekul pengatur seperti reseptor benzodiazepine, hexokinase, dan creatine kinase. Pembukaan
PTP sementara menyebabkan depolarisasi dari potensi membran mitokondria, sedangkan
pembukaan yang lebih lama menyebabkan pembengkakan matriks dan pecahnya membran
mitokondria luar. Yang terakhir menyebabkan pelepasan molekul proapoptotik dalam ruang
antarmembran, yang menyebabkan kematian sel melalui mekanisme caspase-dependent dan
caspase-independent. Konsisten dengan ini, depolarisasi mitokondria telah terlibat dalam
apoptosis yang diinduksi hiperglikemia pada sel endotel aorta manusia (Gambar 6). Penurunan
aktivitas ANT yang terkait dengan iskemia dan penghambatan aktivitas ANT dan fosforilasi
oksidatif terbukti selama reperfusi dapat berkontribusi pada gagal jantung. Chen et al melaporkan
bahwa overekspresi SOD2 menawarkan perlindungan terhadap cedera iskemia / reperfusi,
sedangkan defisiensi heterozigot dari Enzim ini mengganggu pemulihan miokardium postischemic
pada tikus. Bersama-sama data ini mendukung peran fungsi mitokondria dalam perlindungan
terhadap cedera iskemia / reperfusi.

13 | P a g e
Gambar 7. PTP mitokondria dan cedera iskemia / reperfusi. PTP terdiri dari saluran anion yang
bergantung pada tegangan (VDAC) di membran mitokondria luar (OM), ANT di dalam membran
mitokondria dalam (IM), dan cyclophilin D (CyD) dalam matriks. Perifer benzodiazepine receptor
(PBR), hexokinase (HK), dan creatine kinase (CK) adalah komponen lain dari PTP. Potensi
membran yang tinggi dalam mitokondria yang berfungsi normal menjaga PTP tetap. Di bawah
kondisi patofisiologis seperti iskemia / reperfusi, PTP terbuka, memungkinkan masuknya H2O
dan zat terlarut. Pembukaan PTP menyebabkan pembengkakan mitokondria dan pelepasan faktor
pemicu-apoptosis (AIF) dan sitokrom c dari ruang antarmembran (IMS), yang akhirnya
menghasilkan apoptosis. Pembukaan PTP dan pelepasan sitokrom c (Cyt c) juga akan mengganggu
OXPHOS, menurunkan gradien elektrokimia transmembran (Δψ), dan meningkatkan produksi
ROS.

Berbagai inhibitor farmakologis metabolisme energi mitokondria secara signifikan

meningkatkan produksi ROS mitokondria dan mengganggu relaksasi vaskular yang bergantung
pada endotelium. Rotenone (yang menghambat transportasi elektron pada flavin mononucleotide)
menghapuskan relaksasi asetilkolin yang diinduksi oleh asetilkolin yang diinduksi, relaksasi
endothelium yang bergantung pada arteri tikus dan carotid tikus dan tikus dan kelinci aorta.
Demikian pula, antimycin A (yang menghambat transpor elektron pada cytochrome b-c1) dan
oligomycin (yang menghambat mitokondria F1-ATPase) menghambat produksi NO endotelial
pada kelinci aorta. Namun, rotenone tidak mempengaruhi vaskular relaksasi yang disebabkan oleh

14 | P a g e
donor NO, yang menunjukkan bahwa fungsi mitokondria yang utuh memainkan peran penting
dalam produksi NO dalam sel endotel.

Dislipidemia

Sel endotel apoptosis, VSMCs, limfosit T, dan makrofag hadir dalam lesi aterosklerotik.
dan jumlahnya meningkat secara signifikan dengan perkembangan lesi, menunjukkan bahwa
apoptosis memainkan peran penting dalam erosi dan pecahnya plak. LDL teroksidasi (oxLDL)
menginduksi semua apoptosis semua. sel yang terlibat dalam atherogenesis (Gambar 6), dan jalur
yang bergantung pada mitokondria memainkan peran penting dalam proses ini. Apoptosis OxLDL
yang diinduksi oleh sel endotel vena umbilikal manusia (HUVECs) dimediasi oleh disfungsi
potensial membran mitokondria dan pelepasan sitokrom c ke dalam sitosol dan penekanan
apoptosis oleh cyclosporin A, agen antiatherogenik, berkorelasi dengan pencegahan disfungsi
mitokondria. Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa apoptosis sel vaskuler yang diinduksi oxLDL
melibatkan 2 jalur mitokondria yang bergantung kalsium yang berbeda. Yang pertama dimediasi
oleh aktivasi sistein protease calpain; pelepasan tBid, bentuk terpotong dari tawaran anggota
keluarga Bcl-2 proapoptotik; pembukaan PTP mitokondria; pelepasan sitokrom c; dan aktivasi
caspase-3 selanjutnya. Jalur kedua dimediasi oleh pelepasan faktor penginduksi apoptosis, yang
tidak sensitif siklosporin dan caspase independen (Gambar 7). Menariknya, itu juga menunjukkan
bahwa O2 yang diturunkan dari mitokondria sangat penting untuk oksidasi LDL in vitro.

Makrofag pada lesi aterosklerotik lanjut mengakumulasi kelebihan kolesterol bebas, yang
merupakan penyebab kuat kematian mereka. Pemuatan kolesterol bebas dari makrofag peritoneum
tikus menginduksi apoptosis dengan mengurangi potensi membran mitokondria, menginduksi
pelepasan sitokrom c, mengaktifkan caspase-9, dan meningkatkan level. dari protein proapoptotik
Bax. OxLDL juga menginduksi lisis makrofag manusia dengan mempromosikan disfungsi
mitokondria dan pemulung radikal peroksida yang memulihkan potensi membran mitokondria dan
mencegah lisis makrofag.117 Selanjutnya, peningkatan stres oksidatif pada mitokondria terbukti
dari induksi transkripsi dan ekspresi SOD2 dalam makrofag manusia diinkubasi dengan oxLDL.
Konsisten dengan pengamatan in vitro ini, aktivitas SOD2 dan konsentrasi GSH lebih tinggi dalam
intima aterosklerotik dibandingkan dengan media aorta kelinci hiperlipidemia yang diwariskan,
tetapi korelasi terbalik yang signifikan dari 2 ini dengan ukuran lesi. juga diamati. Inti TUNEL-
positif hadir dalam makrofag aorta aterosklerotik ini dan paparan oxLDL menginduksi

15 | P a g e
peningkatan apoptosis pada makrofag manusia. Hiperkolesterolemia secara signifikan
meningkatkan kerusakan mtDNA dan nitrasi protein dari homogenat jantung, menunjukkan bahwa
faktor risiko aterosklerotik menginduksi kerusakan dan disfungsi mitokondria. Jumlah salinan
MtDNA dalam leukosit adalah redoks yang sensitif dan rendah pada pasien hiperlipidemia yang
diinduksi kerusakan jantung mitokondria. dan disfungsi tidak hanya menginduksi pembentukan
lesi aterosklerotik tetapi juga mempengaruhi komposisi / perkembangan lesi.

Hipertensi

Hipertensi selanjutnya penting untuk dislipidemia sebagai faktor risiko aterosklerosis, dan
disfungsi mitokondria telah terlibat dalam peningkatan tekanan darah arteri. Kekurangan energi
mitokondria dan kelebihan kalsium berperan dalam patogenesis hipertensi arteri. Demikian pula,
penurunan metabolisme energi mitokondria dan kelainan metabolisme kalsium dilaporkan pada
miokard hipertrofi hipertensi spontan. Sistem antioksidan mitokondria juga penting dalam
perlindungan terhadap hipertensi arteri. karena tekanan darah arteri meningkat seiring dengan
penuaan atau diet tinggi garam pada tikus yang kekurangan SOD2. Pernafasan ringan pada sel otot
polos arteri meningkatkan stres oksidatif, hipertensi, dan aterosklerosis makanan pada tikus. Baru-
baru ini, ditunjukkan bahwa mutasi pada mitokondria tRNA menghasilkan hipertensi,
hiperkolesterolemia, dan hipomagnesemia. Karena konsentrasi kolesterol dan tekanan darah
meningkat pada sekitar 30 tahun pada pasien ini, dihipotesiskan bahwa mutasi gen ini berinteraksi
dengan penurunan fungsi fungsi mitokondria yang berkaitan dengan lingkungan atau usia terkait
pengembangan. hipertensi dan hiperkolesterolemia. Bersama-sama, temuan ini menunjukkan
peran potensial disfungsi mitokondria dalam hipertensi.

Diabetes

Diabetes mellitus adalah faktor risiko utama untuk morbiditas dan mortalitas penyakit
arteri koroner, dan orang dengan diabetes tipe 2 mengalami tingkat kejadian iskemik yang lebih
tinggi dan kematian setelah infark miokard pertama. Di seluruh dunia, kejadian diabetes mellitus
terus meningkat dengan kecepatan tinggi. karena perubahan gaya hidup dan pola makan.
Memahami mekanisme dimana diabetes mellitus berkontribusi pada risiko aterosklerotik, dengan
demikian, sangat penting.

16 | P a g e
Resistensi insulin adalah kejadian umum pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan pada subjek
dengan gangguan toleransi glukosa. Resistensi insulin menyebabkan hiperglikemia karena
kurangnya sinyal insulin menurunkan transportasi glukosa ke dalam otot dan lemak, sementara
meningkatkan produksi glukosa oleh hati. Hiperglikemia- peningkatan produksi O2 yang diinduksi
oleh ETC mitokondria dalam sel-sel endotel telah terlibat dalam kerusakan pembuluh darah yang
dimediasi glukosa. Menormalkan kadar ROS mitokondria oleh penghambat kompleks transpor II
elektron, dengan pelepasan fosforilasi oksidatif, dengan over-ekspresi UCP -1 atau SOD2 masing-
masing mencegah aktivasi protein kinase C (PKC) yang diinduksi glukosa yang diinduksi glukosa,
pembentukan produk akhir glikasi lanjut (AGE), dan aktivasi jalur poliol, yang menghasilkan
akumulasi sorbitol dan faktor nuklir aktivasi κB — yang semuanya memiliki telah terlibat dalam
disfungsi vaskular yang diinduksi hiperglikemia, termasuk aterosklerosis (Gambar 8). Aktivasi
faktor nuklir κB menginduksi ekspresi molekul adhesi sel vaskuler-1 dan protein kemoatraktan
monosit-1 dalam sel endotel aorta yang menstimulasi atherogenesis.

Gambar 8. Resistensi insulin dan peningkatan produksi superoksida mitokondria yang diinduksi
hiperglikemia mengaktifkan jalur pensinyalan aterogenik. Produksi berlebih mitokondria O2, yang
disebabkan oleh fluks glukosa yang tinggi melalui sel-sel endotel, menghasilkan putusnya untai
DNA dan aktivasi poli (ADP ribosa) polimerase (PARP). Poli (ADP ribosa) polimerase ribosilat
dan menonaktifkan gliseraldehida-3-fosfat dehidrogenase (GAPDH). Metabolit hulu dari jalur
glikolitik yang terganggu diproses melalui jalur poliol, jalur heksosamin, jalur PKC, atau jalur
AGE. Glikosilasi faktor transkripsi Sp1, dengan penambahan N-acetylglucosamine (GlcNAc),

17 | P a g e
menyebabkan transaktivasi gen proatherogenik seperti inhibitor aktivator plasminogen-1 (PAI-1)
dan mengubah faktor pertumbuhan β1 (TGF-11). Aktivasi faktor transkripsi faktor nuklir κB (NF-
κB), hilir jalur AGE, menginduksi transaktivasi molekul adhesi sel vaskular-1 (VCAM-1) dan
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Peningkatan fluks FFA, dilepaskan dari adiposit
yang resistan terhadap insulin melalui sel endotel arteri, juga mengaktifkan jalur hexosamine,
PKC, dan AGE. Selain itu, produksi O2 mitokondria berlebih yang diinduksi FFA menonaktifkan
enzim antiatherogenik seperti prostacyclin (PGI2) synthase dan eNOS

Peningkatan yang diinduksi oleh hiperglikemia dalam produksi O2 mitokondria juga

menurunkan aktivitas gliseraldehida-3-fosfat dehidrogenase (GAPDH) dan meningkatkan
aktivitas jalur hexosamine dalam sel endotel aorta. Aktivasi jalur hexosamine menyebabkan
peningkatan glikosilasi dan peningkatan transkripsi berikutnya akibat faktor transkrip Sp1 ekspresi
gen yang bergantung pada Sp1 seperti mentransformasikan faktor pertumbuhan-β1 dan aktivator
plasminogen ihibitor-1 (Gambar 8). Peningkatan kadar plasma aktivator plasminogen ihibitor-1
sangat terkait dengan peningkatan risiko penyakit jantung iskemik, 139.140 sedangkan mengubah
faktor pertumbuhan-β1 memainkan peran kunci dalam aterosklerosis dan restenosis awal. Baru-
baru ini ditunjukkan bahwa aktivasi jalur utama kerusakan hiperglikemik dalam sel endotel yang
disebabkan oleh peningkatan produksi O2 mitokondria dimediasi melalui penghambatan enzim
glikolitik, GAPDH.136 Penghambatan GAPDH disebabkan oleh poli (ADP-ribosyl) asi oleh poli
(ADP-ribosil) asi oleh poli (ADP ribosa) polimerase, yang diaktifkan oleh untai DNA nuklear.
istirahat diproduksi oleh overproduksi mitokondria O2. Penghambatan GAPDH meningkatkan
masuknya metabolit glikolitik hulu ke jalur berlebihan glukosa, termasuk peningkatan fluks
melalui AGE dan jalur glukotoksik PKC.

Obesitas sentral dikaitkan dengan resistensi insulin dan merupakan faktor risiko untuk
diabetes tipe 2 dan aterosklerosis. Obesitas sentral ditandai dengan peningkatan kadar trigliserida
sitosol pada jaringan adiposa dan nonadiposa. Dalam jaringan, trigliserida adalah sumber asil-
koenzim rantai panjang. A ester (LCACs), bentuk asam lemak yang aktif secara metabolik. Pada
obesitas sentral, kadar LCAC meningkat karena keseimbangan kondisi tunak dengan trigliserida.
Penurunan pemanfaatan glukosa oleh LCAC menginduksi resistensi insulin pada otot rangka.
Konsentrasi tinggi LCAC menurunkan konsentrasi ADP intramitochondrial, mungkin dengan
menghambat ANT, yang mengarah ke meningkatkan produksi ROS. Kebetulan, asam lemak rantai

18 | P a g e
panjang tidak hanya menginduksi hiperplasia dalam sel β pulau kecil yang normal tetapi juga
menurunkan ambang untuk sekresi insulin yang diinduksi glukosa. Dengan demikian, resistensi
insulin pertama-tama dapat menyebabkan hiperinsulinemia. Namun, peningkatan kadar asam
lemak bebas (FFA) akan menyebabkan penurunan fungsi sel β / apoptosis secara progresif, yang
mengakibatkan defisiensi insulin. Perkembangan ini dari hiperinsulinemia awal menjadi defisiensi
insulin merupakan karakteristik dari perkembangan diabetes tipe 2.

Inkubasi sel endotel dengan FFA konsentrasi tinggi, mirip dengan yang ditemukan pada
subjek yang resisten insulin, telah terbukti meningkatkan produksi O2 beberapa kali lipat.
Peningkatan produksi ROS dihambat oleh ekspresi berlebih pada UCP-1 atau SOD2, yang
mengindikasikan bahwa mitokondria ETC adalah sumber produksi ROS yang diinduksi FFA.
Fungsi mitokondria juga diperlukan untuk oksidasi progresif LDL dalam kultur endotel. Selain
itu, partikel LDL kecil padat yang terkait dengan obesitas sentral lebih rentan terhadap oksidasi.
Konsisten dengan ini, obesitas sentral dan peningkatan kadar FFA sangat berkorelasi dengan
klinis, serta subklinis, penyakit jantung koroner dan aterosklerosis pada penerima transplantasi
ginjal. Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa peningkatan produksi ROS mitokondria yang
berkepanjangan menyebabkan penghancuran sel-B, disfungsi sel endotel, dan peningkatan
oksidasi LDL subendotelial — semua faktor yang mempromosikan aterosklerosis. Lesi
aterosklerotik pada pembuluh mikro otak dari pasien Alzheimer dan tikus. Model Alzheimer telah
meningkatkan penghapusan mtDNA dan kelainan mitokondria, menunjukkan bahwa mitokondria
di dinding pembuluh darah adalah target utama dari kerusakan yang disebabkan oleh stres
oksidatif.

Resistensi insulin meningkatkan kadar FFA plasma karena peningkatan aktivitas lipolitik
adiposit. Peningkatan oksidasi FFA oleh sel-sel endotel aorta akan menyebabkan percepatan
produksi O2 oleh ETC, yang mengarah pada aktivasi jalur hexosamine, PKC, dan AGE, yang
mengakibatkan aktivasi jalur inflamasi proatherogenic dan inaktivasi enzim antiatherogenik
prostacyclin synthase dan NOS endotel (eNOS). Inaktivasi prostasiklin sintase dan eNOS dicegah
dengan memblokir pelepasan FFA dari jaringan adiposit atau menghambat oksidasi asam lemak
mitokondria dan dengan mengurangi kadar O2, yang mendukung peran peningkatan metabolisme
mitokondria dalam percepatan aterosklerosis pada orang dengan resistensi insulin.

19 | P a g e
Penuaan

Insiden dan prevalensi penyakit jantung koroner dan penyakit vaskular lainnya meningkat
dengan bertambahnya usia, dan orang dewasa> 65 tahun lebih mungkin untuk mengalami penyakit
jantung koroner daripada mereka yang berusia antara 40 hingga 49 tahun. Sejumlah besar bukti
mendukung hipotesis bahwa gangguan oksidasi mitokondria adalah kontributor utama penuaan.
Beberapa penelitian pada manusia dan hewan telah menunjukkan penurunan fungsi pernapasan
mitokondria dan aktivitas ATP synthase yang berkaitan dengan usia. Teori mitokondria tentang
penuaan mendalilkan bahwa produksi ROS, kerusakan mtDNA, dan disfungsi rantai pernapasan
saling terkait satu sama lain untuk menciptakan "lingkaran setan" yang mengarah pada penurunan
progresif fungsi mitokondria dan penurunan viabilitas sel. Juga benar bahwa mutasi mtDNA
oksidatif terakumulasi dengan bertambahnya usia pada organ manusia dan hewan dan bahwa
kerusakan mtDNA oksidatif berkorelasi terbalik dengan rentang hidup maksimal.

Dukungan lebih lanjut untuk disfungsi mitokondria dalam penuaan diperoleh dengan
menggunakan tikus rekayasa genetika yang mengandung mutasi titik pada mtDNA polimerase-γ
(POLG). POLG mutan memiliki aktivitas DNA polimerase normal tetapi tidak memiliki aktivitas
pembacaan proofonukleolitik 3 ′ → 5 ′, dan mutan polon yang bersifat homozigot. tikus
menunjukkan peningkatan beban (3 hingga 8 kali lipat) dari mutasi titik mtDNA somatik yang
menumpuk dengan bertambahnya usia. Konsisten dengan peningkatan mutasi mtDNA ini, tikus
mutan menunjukkan penurunan aktivitas enzim rantai pernapasan dan produksi ATP mitokondria.
Tikus mutan ditemukan telah mengurangi masa hidup dan untuk menunjukkan gejala penuaan
yang dipercepat seperti penurunan berat badan, kerontokan rambut, kelengkungan tulang
belakang, dan pembesaran jantung. Namun, tidak ada peningkatan kadar ROS yang diamati pada
tikus ini, berdebat melawan peran langsung dari stres oksidatif mitokondria dalam penuaan.
Sebaliknya, telah disarankan bahwa disfungsi rantai pernapasan per se1 atau peningkatan
apoptosis yang disebabkan oleh akumulasi mutasi mtDNA mungkin memainkan peran sentral
dalam penuaan.

Salah satu dari beberapa penjelasan yang dapat menjelaskan kurangnya peningkatan produksi ROS
pada tikus mutan POLG adalah mutasi pada POLG mungkin hilir dari mekanisme yang
menghasilkan ROS dan kerusakan pada POLG yang membuat kesalahan enzim cenderung menjadi
hasil dari kerusakan protein. oleh ROS. Konsisten dengan hipotesis ini, ditunjukkan bahwa

20 | P a g e
penambahan ROS eksogen secara signifikan menghambat aktivitas POLG. Juga tidak jelas apa
efek disfungsi rantai pernapasan pada tikus ini terhadap penuaan pembuluh darah karena
penghambatan farmakologis energi mitokondria Metabolisme dapat berkontribusi terhadap
disfungsi endotel dan meningkatkan kerentanan terhadap aterosklerosis. Berbeda dengan tikus
mutan POLG, ekspresi berlebih dari katalase manusia dalam mitokondria tikus yang tertunda
patologi jantung, mengurangi kerusakan oksidatif dan penghapusan mtDNA dan meningkatkan
rata-rata dan rentang hidup maksimal sebesar 20%. Saat ini, peningkatan kejadian aterosklerosis
dan kerusakan mitokondria dan disfungsi dengan bertambahnya usia hanyalah korelatif. Fenotip
kardiovaskular terperinci dari tikus-tikus di atas dan mutan-mutan lain yang dipercepat untuk
dikembangkan di masa depan akan membantu memastikan hubungan sebab akibat antara disfungsi
mitokondria dan aterosklerosis yang terkait dengan penuaan.

Merokok

Merokok dan perokok pasif secara signifikan meningkatkan risiko aterosklerosis dini,
beban risiko menjadi kumulatif dan melebihi periode merokok aktif. Efek aterogenik dari merokok
termasuk cedera endotel, aktivasi trombosit, oksidasi LDL, dan kerusakan DNA oksidatif.
Konsisten dengan risiko kumulatif dan residual dari merokok pada aterosklerosis, peningkatan
yang signifikan dalam konten mtDNA dilaporkan dalam air liur perokok dan mantan perokok
dibandingkan dengan yang tidak pernah merokok dan peningkatan konten mtDNA disertai dengan
penghapusan mtDNA, bukti kerusakan oksidatif, penurunan transkripsi dari mtDNA. protein
spesifik mitokondria, dan apoptosis. Penurunan signifikan dalam aktivitas IV kompleks rantai
pernapasan mitokondria dan peningkatan peroksidasi lipid dari membran limfosit diamati dalam
sirkulasi limfosit dari perokok dibandingkan dengan bukan perokok.

Bukti lebih lanjut bahwa disfungsi mitokondria yang diinduksi asap rokok penting dalam
inisiasi dan perkembangan lesi aterosklerotik diperoleh dari sejumlah penelitian kultur sel dan
hewan. Paparan filtrat asap tembakau menyebabkan hilangnya potensi membran mitokondria,
apoptosis, atau nekrosis pada monosit manusia dan sel endotel. VSMC yang diisolasi dari tikus
yang diobati dengan benzo (a) pyrene, prooxidant dalam asap rokok, menunjukkan fenotip
proliferasi yang terkait dengan induksi secara eksperimental atherogenesis dan peningkatan
transkrip mtDNA. Tikus yang terpapar dengan konsentrasi rendah asap pasif menunjukkan
gangguan fungsi oksidatif mitokondria dan peningkatan sensitivitas hati terhadap cedera

21 | P a g e
iskemia/reperfusi. Demikian pula, paparan asap rokok pasif mengganggu fosforilasi oksidatif,
berkurangnya aktivitas sitokrom oksidase, peningkatan aktivitas sitokrom oksidase, peningkatan
kadar protein mitokondria F1-ATPase, dan penurunan kadar koenzim Q dalam kardiomiosit
kelinci. Paparan asap tembakau akut, seperti yang mungkin terjadi di lingkungan sosial,
meningkatkan kerentanan mitokondria jantung tikus terhadap kalsium dan mempromosikan
transisi permeabilitas mitokondria. Asap tangan kedua secara signifikan peningkatan kerusakan
mtDNA aorta, penurunan aktivitas ANT, dan peningkatan nitrasi dan tidak aktifnya SOD2 pada
tikus. Paparan asap rokok di latar belakang hiperkolesterolemia meningkatkan aterogenesis dan
meningkatkan kerusakan mitokondria secara sinergis. Selain itu, paparan prenatal terhadap asap
tembakau lingkungan secara signifikan meningkatkan kerusakan mtDNA dan perkembangan lesi
aterosklerotik pada apoe jantan dewasa. Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa merokok
meningkatkan atherogenesis dengan mempengaruhi fungsi mitokondria, dan efek ini bisa sinergis
di latar belakang. faktor risiko aterosklerotik lainnya.

HIV dan Aterosklerosis

Terapi antiretroviral sangat aktif (HAART), yang melibatkan kombinasi obat antiretroviral
(yaitu, PI, PI), NRTI, NRTI, NRTI, NRTI, NRTI mengurangi morbiditas dan mortalitas pada
pasien dengan infeksi human immunodeficiency virus tipe-1 (HIV-1). Dengan peningkatan
kelangsungan hidup pasien HIV yang menerima obat ini, sekarang jelas bahwa ada hubungan
antara ART atau HIV-1, atau keduanya, dan percepatan penyakit kardiovaskular aterosklerotik.
Karena toksisitas mitokondria adalah efek samping yang umum terjadi. HAART, teori yang
diterima secara umum adalah bahwa aterosklerosis yang dipercepat pada pasien yang terinfeksi-
ART yang diobati dengan ART dikaitkan dengan disfungsi mitokondria. NRTI terfosforilasi
bersaing dengan deoksiribonukleotida endogen untuk dimasukkan ke dalam rantai mtDNA yang
baru lahir dan pada akhirnya menghambat mtDNA POLG, mengakibatkan penipisan mtDNA,
mengubah aktivitas enzim OXPHOS, dan perubahan ultrastructural mitokondria. mice. Terapi PI
dapat mengubah metabolisme lipid pada pasien HIV, baik dengan meningkatkan pelepasan lipid
atau menghambat serapan chylomicron, dan akibatnya hiperlipidemia dapat, pada gilirannya,
mempengaruhi fungsi mitokondria dan mempercepat aterosklerosis. Faktanya, perubahan protein
lipid aterogenik dan endotelial disfungsi telah dikaitkan dengan terapi PI pada pasien HIV. Selain
itu, kadar plasma dekat klinis PI ritonavir menyebabkan kerusakan mtDNA endotel dan kematian

22 | P a g e
sel. Data di atas menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria adalah faktor yang berkontribusi
terhadap aterosklerosis terkait HIV.

Biogenesis mitokondria dalam miokardium berkaitan erat dengan fungsi fisiologis jantung.
Namun, fungsi mitokondria miokard rusak di bawah berbagai tekanan, yang menyebabkan
remodeling jantung patologis dan gagal jantung. Disfungsi mitokondria berkontribusi pada
perkembangan kardiomiopati melalui pengurangan energi, akumulasi ROS dan kematian sel.
Merancang strategi terapeutik yang ditargetkan untuk mempertahankan fungsi mitokondria telah
menjadi tantangan karena tanggapan berbeda yang diamati yang bergantung pada etiologi
penyakit. Meskipun demikian, kemajuan berkelanjutan dalam pengetahuan kita tentang dasar
molekuler yang mendasari biogenesis mitokondria dalam kondisi fisiologis dan patologis sedang
diupayakan untuk menemukan target terapi baru untuk penyakit jantung

23 | P a g e
 PENUTUP

Kesimpulan

Jantung adalah organ penting manusia yang berfungsi dalam memompa darah ke pembuluh
darah dengan kontrapsi ritmik dan berulang. Kerusakan pada jantung salah satunya disebabkan
oleh mitokondria Penyakit jantung yang disebabkan oleh mitokondria salah satunya adalah
asterosklerosis. Pada arterosklerosis, kelainan mitokondria yang terjadi adalah peningkatan
pembentukan ROS. Aterosklerosis adalah penyempitan dan penebalan arteri karena penumpukan
plak pada dinding arteri. Factor penyebab munculnya asterosklerosis adalah dislipidimea,
hipertensi, diabetes, penuaan, merokok, asterosklerosis merupakan penyebab utama berbagai
penyakit kardiovaskular termasuk penyakit arteri koroner, penyakit ginjal kronis, perkembangan
aneurisma aorta perut, stroke dan gagal jantung.

24 | P a g e
 DAFTAR PUSTAKA

Rajender, Signh,.dkk. 2010. Mitochondria Spermatogenesis and Male Infertility. Elsevier. p.419-
428.

Kumar, Abbas, Fausto, Mitcheel. 2007. Robbins Basic Pathology. 8th edition. Elsevier. p343-353.

Ode Alifariki, La. 2019. Epidemiologi Hipertensi: Sebuah Tinjauan Berbasis Riset. LeutikaPrio.
Voet D, Voet JG, Pratt CW. 2006. Fundamentals of Biochemistry (2nd ed.). John Wiley and Sons,
Inc. pp. 547, 556. ISBN 978-0-471-21495-3.
Shaunrick Stoll, Christiana Leimena and Hongyu Qiu. 2017. Mitochondria and Heart Disease.
IntechOpen. DOI: 10.5772/intechopen.72611
Nageswara R. Madamanchi and Marschall S. Runge. 2007. Mitochondrial Dysfunction in
Atherosclerosis. Circular Research. DOI: 10.1161/01.RES.0000258450.44413.96
Shamim L. Ahmad.2019. Handbook of Mitochondrial Dysfunction. Boca Raton: CRC press.
José Marín-García and Michael J. Goldenthal.
Siasos, Gerasimo., Vasiliki Tsigkou, Marinos Kosmopoulos. 2018. Mitochondria and
cardiovascular diseases—from pathophysiology to treatment. Annals of Translational
Medicine. PMCID: PMC6046286
Jose Marin-Garcia, M.D. 2013. Mithocondria and their role in cardiovascular disease. USA:
Spinger media.
Binh Yen Nguyen, Andrea Ruiz-Velasco, Thuy Bui. 2019. Mitochondrial Function in the Heart:
The Insight into Mechanisms and Therapeutic Potentials. British Journal of Pharmacology.
DOI:10.1111/bph.14431

25 | P a g e