Bandello F, Battaglia Parodi M (eds): Anti-VEGF.

Dev Ophthalmol. Basel, Karger, 2010, vol 46, pp 1–3

Angiostatic and Angiogenic Factors

Heink de Groot Vera Schmit-Eilenberger Janna Kirchhof
Albert J. Augustin
Augenklinik, Karlsruhe, Germany

Abstrak

Baik penurunan faktor angiostatik dan peningkatan faktor angiogenik tampaknya berkontribusi
terhadap neovaskularisasi pada mata dalam kondisi patologis. Mereka dibahas secara terpisah.
Keduanya merupakan protein yang dapat mengubah perannya selama proses neovaskularisasi
dari promotor menjadi inhibitor dan sebaliknya. Faktor angiostatik dapat dibagi menjadi faktor
pasif, aktif, tidak spesifik, dan spesifik. Beberapa dari faktor-faktor tersebut berperan sebagai
feedback dengan memodifikasi efek dari faktor angiogenik yang mereka miliki selama
neovaskularisasi. Di antara faktor-faktor angiogenik, VEGF adalah yang paling penting. Namun
demikian protein perangsang lain ada dalam jumlah besar. Bersama dengan rekan-rekan statis
mereka, mereka membentuk jaringan kompleks yang mengontrol neovaskularisasi pada kondisi
fisiologis maupun kondisi patologis.

Demikian adalah pengantar singkat tentang topik faktor angiostatik dan angiogenik. Semua
molekul yang disebutkan dan interaksinya dalam organisme akan dibahas dalam artikel berikut.
Faktor Angiostatik pada mata

Dalam kondisi sehat, sistem pembuluh darah mata dianggap stabil. Angiogenesis
normal terjadi selama masa kanak-kanak dan hanya muncul kembali di bawah kondisi patologis
tertentu. Sedangkan salah satu pemicu umum neovaskularisasi di Indonesia antara lain penyakit
mata iskemia, neovaskularisasi juga dapat terjadi tanpa signifikan iskemia. Ini adalah kasus pada
Age-Related Makular Degeneration (AMD). Namun, hipoksia dan/atau perubahan perfusi masih
diteliti lebih lanjut untuk menjadi kofaktor penting dalam patogenesis entitas penyakit ini.
Dalam neovaskularisasi iskemik, kapiler baru biasanya tumbuh dari cabang arteri
retina. Sebaliknya, neovaskularisasi pada AMD berasal dari lapisan choriocapillary. Stabilitas
fisiologis dari sistem vaskular okular adalah keseimbangan antara faktor angiostatik dan
angiogenik. Pembuluh darah stabil selama faktor angiostatik lebih tinggi. Kondisi patologis
seperti iskemia atau inflamasi menggeser keseimbangan menuju faktor angiogenik yang
dilepaskan oleh sel yang rusak. Di sisi lain neovaskularisasi yang tidak terduga selama AMD
tidak dapat dicegah dengan pengobatan anti-inflamasi, hal ini menunjukkan bahwa hilangnya
faktor angiostatik saja dapat menyebabkan ketidakstabilan batas-batas pembuluh darah pada
mata.
Angiostasis yang kuat sangat penting untuk fungsi mata karena fungsi mata
dipertahankan oleh faktor angiostatik dalam setiap jaringan yang terlibat mulai dari sawar darah-
retina sampai ke bahan-bahan spesifik dari cairan darah. Efek angiostatik tidak hanya
didistribusikan secara lokal tetapi juga bertahap selama tahap angiogenesis. Karena sifat defensif
konsep statis, tidak hanya komponen aktif seperti itu tetapi juga matriks ekstraseluler.
Dengan demikian, kolagen, elastin dan fibrin merupakan penghalang pertama untuk
angiogenesis. Ini molekul yang harus terdegradasi secara aktif oleh masing-masing protease yang
dikendalikan oleh protease inhibitor. Inhibitor jaringan metalloproteinase adalah inhibitor
metalloproteinase spesifik sedangkan komponen serum α2-makroglobulin tidak spesifik
menghambat metaloproteinase. Protein lain yang mengganggu proteolisis perisel yang
diperlukan untuk migrasi dan proliferasi sel endotel adalah trombospondin
yang hadir dalam granula trombosit dan dilepaskan setelah aktivasi trombosit. Jika terjadi
degradasi proteolitik membran basement kapiler, sebuah fragmen dari kolagen tipe 18 yang
disebut endostatin dilepaskan. Ini secara khusus menghambat proliferasi sel endotel dan
angiogenesis.
Komponen pasif lain dari stabilitas vaskular adalah VE cadherin terlibat dalam
persimpangan ketat antar sel - dasar yang membentuk sawar darah-retina. Cadherin VE adalah
anggota dari keluarga besar protein adhesi yang disebut cadherin yang membangun kontak antar
sel seperti desmosom di seluruh tubuh. VE cadherin harus terdegradasi sebelum angiogenesis
dapat terjadi. Degradasi mereka dipicu oleh faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF)
melalui reseptor VEGFR-2.
Komponen yang lebih aktif dari stabilitas struktural pembuluh darah mata adalah
protein yang disekresikan oleh sel-sel sawar darah-retina. Sebuah protein yang menjaga stabilitas
setelah pematangan kapiler yang baru tumbuh adalah angiopoietin-1. Ini diproduksi oleh
pericytes. Kehadirannya dalam kapiler dewasa meningkatkan kontinuitas membran basal dan
kepatuhan pericytes ke sel endotel. Selama angiogenesis meningkatkan pertumbuhan kapiler. Ini
dimusuhi oleh angiopoietin-2 yang berikatan dengan reseptor spesifik sel endotel, Tie-2. TGF-β
memiliki banyak efek lainnya seperti menstabilkan membran basal yang baru dibentuk.
 Faktor turunan epitel pigmen adalah sitokin meskipun siokin diproduksi dalam banyak
sel manusia termasuk sel endotel dan sel epitel pigmen retina yang mana merupakan tempat
asalnya. Di antara efek lain itu adalah inhibitor angiogenesis yang kuat. Faktor turunan epitel
pigmen juga memiliki peran imunomodulator dan berkontribusi secara tidak langsung dalam
pencegahan neovaskularisasi.
Vasoinhibin bertindak sebagai regulator umpan balik negatif pada efek VEGF. Mereka
diregulasi dalam sel endotel oleh VEGF dan secara spesifik menghambat migrasi dan proliferasi.
Angiostatin juga secara spesifik menghambat proliferasi sel endotel. Angiostatin adalah fragmen
plasminogen dan ada diseluruh tubuh sebagai faktor plasma.

Faktor Angiogenik Pada Mata

Pembentukan pembuluh darah baru adalah proses alami yang penting yang terjadi
dalam tubuh, baik dalam kondisi fisiologis maupun patologis. Angiogenesis adalah proses
fisiologis yang melibatkan pertumbuhan pembuluh darah baru dari pembuluh yang sudah ada
sedangkan vaskulogenesis menggambarkan pembentukan struktur vaskular dari sirkulasi atau
residen jaringan sel punca endotel (angioblas) yang berproliferasi menjadi sel endotel de novo.
Tubuh yang sehat mengendalikan angiogenesis melalui serangkaian sakelar 'hidup' dan
'mati'. Sakelar 'aktif' utama dikenal sebagai faktor pertumbuhan stimulasi angiogenesis, atau
faktor angiogenik sederhana. Stimulasi angiogenesis dilakukan oleh berbagai protein angiogenik,
termasuk beberapa faktor pertumbuhan, sedangkan keluarga VEGF telah terbukti menjadi
kontributor utama angiogenesis. Selain itu, sejumlah besar mediator ada yang terlibat dalam
angiogenesis seperti faktor pertumbuhan seperti insulin,
keluarga faktor pertumbuhan fibroblast, interleukin, angiopoietin, pertumbuhan epidermalfaktor,
mengubah faktor pertumbuhan, faktor pertumbuhan turunan trombosit, nekrosis tumor cadherin
faktor-α dan endotel vaskular.
Keseimbangan antara angiogenesis dan penghambat pertumbuhan pembuluh darah baru
dikendalikan oleh interaksi canggih antara berbagai faktor dan mediator yang akan dijelaskan
secara eksplisit di bab berikut.

Prof. A.J. Augustin

Augenklinik
Moltkestrasse 90
DE–76133 Karlsruhe (Germany)
Tel. +49 721 9742001, Fax +49 721 9742009, E-Mail albertjaugustin@googlemail.com