Anda di halaman 1dari 17

Bandello F, Battaglia Parodi M (eds): Anti-VEGF.

Dev Ophthalmol. Basel, Karger, 2010, vol 46, pp 21–38

Antivascular Endothelial Growth Factors in


Age-Related Macular Degeneration

Ursula Schmidt-Erfurth Andreas Pollreisz Christoph Mitsch


Matthias Bolz
Department of Ophthalmology and Optometry, Medical University Vienna,Vienna, Austria

Abstrak
Degenerasi progresif dari makula pada pasien usia lanjut atau Age-Related Macular degeneration
(AMD) adalah penyebab utama hilangnya penglihatan yang ireversibel pada orang dewasa
berusia lebih dari 50 tahun di negara maju. Sampai saat ini, argon laser photocoagulation and
photodynamic therapy (PDT) adalah satu-satunya perawatan yang tersedia untuk AMD.
Pengenalan inhibitor terbaru dari vascular endothelial growth factor (VEGF) yang dapat di
injeksikan intravitreal merevolusi pengelolaan AMD. Pegaptanib adalah agen anti-VEGF
pertama yang disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam
AMD neovaskular. Penelitian menunjukkan bahwa pasien yang menerima pegaptanib kehilangan
penglihatan dalam tingkat yang lebih kecil daripada mereka yang diobati dengan perawatan
konvensional. Bevacizumab adalah antibodi monoklonal rekombinan dalam tubuh manusia yang
mengikat semua isoform VEGF-A. Ini dilisensikan untuk pemberian intravena pada pengobatan
tumor ganas dan tersedia untuk digunakan di luar label dalam pengobatan terkait AMD.
Sejumlah penelitian retrospektif telah menunjukkan efek menguntungkan bevacizumab pada
pasien dengan AMD neovaskular. Ranibizumab adalah antibody antigen-binding fragment (Fab)
yang mengikat semua bentuk aktif VEGF-A. US FDA menyetujui ranibizumab untuk
pengobatan semua subtipe neovaskularisasi koroid sekunder dari AMD. VEGF trap adalah
protein yang direkayasa secara farmakologis yang dapat mengikat VEGF dengan afinitas lebih
tinggi daripada pegaptanib atau ranibizumab dan sehingga mencegah pengikatan VEGF pada
reseptor selulernya dengan interval yang lebih lama secara teoritis daripada perawatan yang
diperlukan. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pencitraan OCT memungkinkan
identifikasi faktor-faktor yang secara fungsional seperti cairan subretinal atau ketebalan retina,
yang penting untuk penentuan dosis tiap individu yang dioptimalkan selama terapi anti-
angiogenesis.
Age-Related Macular degeneration (AMD) adalah penyebab utama penglihatan yang
ireversibel pada orang dewasa berusia lebih dari 50 tahun di negara maju. Studi populasi besar
melaporkan tingkat prevalensi AMD dini antara 5,8 dan 15,1%. Pada perkembangan demografis
yang menunjukan penuaan populasi, Prevalensi AMD akan meningkat secara dramatis di tahun-
tahun berikutnya. Oleh karena itu seharusnya AMD tidak hanya dianggap sebagai masalah medis
tetapi juga sebagai beban sosial ekonomi yang utama.
AMD adalah istilah yang digunakan untuk merangkum berbagai perubahan patologis
terkait usia pada makula, yaitu makulopati drusen, atrofi geografis (bentuk kering) dan
neovaskularisasi koroid (CNV) (bentuk basah atau neovaskular). AMD ditandai dengan
penurunan penglihatan sentral secara progresif dan perubahan neovaskular pada macula.
Meskipun selama dekade terakhir banyak penelitian yang ditujukan untuk memahami
mekanisme patofisiologis, proses yang mendasarinya dan faktor modulasi masih perlu
dijelaskan. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa patogenesis AMD melibatkan
peradangan kronis, aktivasi komplemen, dan autoimunitas.
Semua subtipe AMD adalah penyakit multifaktorial yang kompleks dan hanya terbatas
pada pencegahan atau penyembuhan. Sampai saat ini, rgon laser photocoagulation and
photodynamic therapy (PDT) adalah satu-satunya perawatan yang tersedia untuk AMD
neovaskular. Pengenalan inhibitor terbaru dari vascular endothelial growth factor (VEGF) yang
dapat di injeksikan intravitreal merevolusi pengelolaan AMD.
VEGF adalah glikoprotein homodimerik dengan berat molekul 45 kDa yang
ada dalam empat isoform utama (VEGF-121, -165, -189, -206). Isoform dibedakan oleh berat
molekulnya, kemampuan untuk berikatan dengan heparin dan
keasaman. VEGF adalah pengatur utama angiogenesis fisiologis selama embriogenesis tetapi
juga terlibat dalam angiogenesis patologis seperti pertumbuhan tumor atau penyakit neovaskular
intraokular. Percobaan in vivo menunjukkan dampak VEGF pada neovaskularisasi okular dan
mengidentifikasinya sebagai mediator molekul sentral CNV, yang merupakan penyebab utama
hilangnya penglihatan pada pasien dengan AMD eksudatif. Pengikatan VEGF pada reseptor
yang ada pada endotel vaskular retina dapat melalui beberapa mekanisme sinyal intraseluler yang
menghasilkan proliferasi, diferensiasi, dan migrasi sel endotel. Selain itu, VEGF bertindak
sebagai faktor permeabilitas pembuluh darah yang kuat yang mengakibatkan peningkatan
kebocoran cairan di seluruh dinding pembuluh darah. Membran CNV diperoleh dari pasien yang
menderita AMD dan memiliki VEGF seperti yang ditunjukkan dalam studi imunohistokimia.
Analisis dari tipe sel retina di mata pasien post-mortem dengan AMD mengungkapkan bahwa
tingkat VEGF lebih tinggi pada lapisan sel epitel pigmen retina (RPE) dan lapisan inti luar dari
pada mata kontrol sehat. Kemampuan sel RPE untuk mensekresi VEGF juga telah dilakukan
yang ditunjukkan dalam percobaan in vitro ketika sel dikultur dalam kondisi hipoksia. Tingkat
VEGF yang meningkat secara signifikan telah ditemukan di humor aquous mata manusia dengan
AMD neovaskular dibandingkan dengan control sehat.
Terakhir, bukti dari uji klinis dengan agen anti-VEGF pada manusia, seperti yang
dijelaskan di bawah ini, dapat dilihat peran patognomonik VEGF dalam patogenesis AMD
neovaskular.
Pegabtanib

Pegaptanib, aptamer oligonukleotida, adalah agen anti-VEGF pertama disetujui oleh US Food
and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam neovaskular AMD. Aptamers adalah
ligan asam nukleat, yang mengikat target berbeda seperti protein dengan spesifisitas dan afinitas
tinggi. Mereka adalah struktur tiga dimensi kompleks yang diisolasi dari oligonukleotida melalui
proses seleksi in vitro. Dengan mengikat molekul, aptamers dapat mengubah bentuk molekul
atau menghambat molekul fungsi biologis. Ketika aptamer anti-VEGF berikatan dengan VEGF,
ia memblokir pengikatan VEGF ke reseptornya, mencegah inisiasi kaskade intraseluler.
Pegaptanib terdiri dari oligonukleotida RNA 28-basa dengan dua bercabang moieties polietilen
glikol 20-kDa, yang mengikat secara selektif dengan isoform VEGF-165.
Pada Agustus 1998, uji coba fase 1A dimulai sebagai multisenter, label terbuka, studi
dosisasi oleh Kelompok Studi Eyetech. Sebanyak 15 pasien berusia antara 64 dan 92 tahun
dengan CNV subfoveal sekunder untuk AMD direkrut dan diterima satu injeksi pegaptanib
dengan dosis antara 0,25 dan 3,00 mg per mata. Tiga bulan setelah injeksi, 80% mata memiliki
penglihatan yang lebih baik atau stabil dan 26,7% mata menunjukkan penglihatan meningkat
secara signifikan didefinisikan sebagai peningkatan tiga baris atau lebih besar visi pada grafik
ETDRS. Tidak ada kejadian keamanan visual yang tidak terduga yang dilaporkan dan evaluasi
foto-foto berwarna dan angiogram fluorescein tidak menunjukkan tanda-tanda toksisitas koroid
atau retina.
Setelah uji coba fase 1A, studi fase 2 dimulai untuk menentukan keamanan profil terapi
injeksi berganda. Persidangan dilakukan sebagai multicenter, label terbuka, studi dosis berulang
3 mg per mata pegaptanib dengan dan tanpa PDT. 21 pasien dengan CNV subfoveal sekunder
akibat AMD ditindaklanjuti di 11 lokasi di Indonesia dan Amerika Serikat. Pegaptanib diberikan
sebagai suntikan intravitreal pada tiga kesempatan dengan interval 28 hari. PDT dengan
verteporfin diberikan 5-10 hari sebelum pemberian aptamer anti-VEGF di mata dengan CNV
dominan klasik, tidak ada efek samping serius terkait obat yang dilaporkan 3 bulan setelah
pengobatan. 87,5% pasien yang menerima pegaptanib saja telah menstabilkan atau memperbaiki
penglihatan setelah 3 bulan perawatan dan 25% mata menunjukkan tiga garis atau lebih
peningkatan pada grafik ETDRS. Ketika dikombinasikan dengan PDT, 60% mata menunjukkan
kenaikan tiga garis pada grafik ETDRS dibandingkan dengan 2,2% untuk mata yang dirawat
dengan PDT saja. 40% kasus yang diobati dengan pegaptanib dirawat kembali dengan PDT pada
3 bulan sementara angka ini meningkat menjadi 93% pada mata yang diobati dengan PDT saja.
Itu uji coba fase 2 menunjukkan bahwa injeksi pegaptanib multipel intravitreal baik ditoleransi
dan memiliki efek positif pada peningkatan penglihatan terutama dalam kombinasi dengan PDT.
Pada tahun 2001, dua penelitian dilakukan secara bersamaan, prospektif, acak, double-
blind, multicenter, mulai uji klinis terkontrol dosis, bernama VISION (VEGF Inhibition Study di
Neovaskularisasi Okuler) dimulai di 117 lokasi di seluruh dunia (AS dan Kanada - Studi 1004;
pusat lainnya di seluruh dunia - Studi 1003). Secara total, 1.208 pasien berusia 50 tahun atau
lebih dengan CNV subfoveal karena AMD dimasukkan. VISION membandingkan tiga dosis
pegaptanib intravitreal (0,3, 1,0 atau 3,0 mg) dengan suntikan palsu. Suntikan diberikan ke dalam
satu mata setiap 6 minggu selama periode 48 minggu. Titik akhir primer adalah proporsi pasien
yang kehilangan lebih sedikit dari 15 huruf ketajaman visual (VA) antara awal dan minggu 54.
Pada minggu 54, 70% pasien secara acak menjadi 0,3 mg pegaptanib (p <0,001), 71% dari
pasien yang ditugaskan. Selain itu, lebih sedikit pasien dari 0,3 mg kelompok pegaptanib
memerlukan PDT tambahan - diterapkan atas kebijaksanaan penyelidik-daripada pasien yang
diacak ke kelompok placebo, yang merupakan tanda tidak langsung dari efek menguntungkan
dari obat. Hasil untuk kedua percobaan bersamaan adalah keduanya mencapai signifikansi
statistik antara semua dosis pegaptanib dan injeksi palsu untuk titik akhir primer antara minggu
pertama dan minggu 54. Tidak ada hubungan dosis-respons antara tiga dosis pegaptanib yang
berbeda tetapi persentase yang lebih tinggi dari pasien yang menerima dosis 0,3 - atau 1,0 mg
kehilangan kurang dari 15 kata dibandingkan dengan kelompok 3.0-mg hingga 1,0 mg
pegaptanib (p <0,001) dan 65% pasien yang diacak menjadi 3,0 mg pegaptanib (p = 0,03)
menunjukkan kehilangan kurang dari 15 huruf VA dibandingkan dengan 55% pasien secara acak
untuk injeksi palsu.
Setelah 54 minggu, pasien yang telah menerima pegaptanib diacak kembali baik
melanjutkan terapi atau menghentikan pengobatan. Pasien yang diacak ulang untuk melanjutkan
pegaptanib pada tahun berikutnya secara statistik mungkin lebih signifikan mempertahankan VA
yang stabil, didefinisikan sebagai kehilangan kurang dari 15 huruf, dibandingkan mereka yang
menghentikan obat. Namun, ketika penelitian dianalisis secara terpisah (Studi 1004 vs Studi
1003), Studi 1004 mengungkapkan kemanjuran pada 2 tahun, sedangkan ini bukan kasus untuk
Studi 1003 untuk semua dosis aktif pada tahun kedua.
Singkatnya, Studi VISION menunjukkan bahwa pasien yang menerima pegaptanib
kehilangan penglihatan dalam tingkat yang lebih kecil daripada mereka yang dirawat dengan
perawatan konvensional.

Bevacizumab

Bevacizumab adalah antibodi monoklonal rekombinan full-length da;am tubuh manusia


dengan berat molekul 149 kDa. Bevacizumab mengikat dan menghambat semua isoform
vascular endothelial growth factor A (VEGF-A). Tidak seperti ranibizumab, ia terglikosilasi dan
memiliki fragmen Fc. Bevacizumab dilisensikan untuk pemberian intravena pada pengobatan
tumor ganas dan tersedia untuk penggunaan di luar label dalam pengobatan CNV terkait AMD.
Studi praklinis terdahuluyang dilakukan pada primata menunjukkan kurangnya
penetrasi antibodi full-length pada retina yang disuntikkan secara intravitreal terhadap faktor
pertumbuhan reseptor epitel, yang memiliki kesamaan struktural dengan bevacizumab.
Formulasi bevacizumab yang tersedia secara komersial digunakan dalam studi penetrasi retina.
Hal ini jelas menunjukkan bahwa bevacizumab dapat menembus retina dan diedarkan ke segmen
fotoreseptor luar, epitel pigmen retina dan koroid.
Dalam dua uji eksperimental skala kecil uncontrolled trials pada tahun 2004 dan 2005
oleh kelompok studi yang sama, bevacizumab digunakan secara intravena pada pasien dengan
AMD neovaskular. Peningkatan VA dan penurunan ketebalan makula dinilai oleh optical
coherence tomography (OCT) dan telah dilaporkan dari cobaan ini. Obat ditoleransi dengan baik
oleh pasien dan tidak ada efek samping okular yang serius terjadi kecuali bahwa pengobatan
dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah, yang membutuhkan obat antihipertensi.
Geitzenauer et al membandingkan keamanan, VA dan hasil anatomi 2,5 dan 5 mg / kg
bevacizumab intravena pada pasien dengan AMD neovaskular dan melaporkan peningkatan yang
serupa pada kedua kelompok perlakuan. Pada pasien dengan detasemen epitel pigmen sekunder
akibat AMD neovaskular terapi bevacizumab sistemik terbukti bermanfaat dalam mengurangi
tinggi dan diameter lesi.
Untuk mengurangi risiko efek samping sistemik, efektifitas bevacizumab yang
disuntikkan intravitreal pada pasien dengan AMD neovaskular yang merespon buruk
padapemberian pegaptanib intravitreal telah diselidiki. Dalam 1 minggu, OCT mengungkapkan
resolusi cairan subretinal dan peningkatan VA pada pasien ini, yang dipertahankan selama 4
minggu berikutnya. Hasil yang menggembirakan ini menyebabkan meningkatnya minat aplikasi
bevacizumab intravitreal untuk pengobatan AMD yang menghasilkan inisiasi semakin banyak uji
klinis.
Sebuah studi prospektif, non-randomized open-label fase 1 dilakukan untuk
menyelidiki keamanan dan tolerabilitas injeksi intravitreal tunggal bevacizumab pada dosis yang
berbeda (1,0, 1,5 atau 2,0 mg). Dari 45 pasien dengan AMD dan CNV subfoveal, 43 pasien
menyelesaikan studi. Dua belas minggu setelah injeksi, penglihatan distabilkan atau ditingkatkan
dan tidak ada perubahan lesi saraf neovaskuler yang tidak menguntungkan yang dapat diamati.
Sebuah studi klinis mengevaluasi efek bevacizumab intravitreal pada aktivitas inflamasi ruang
anterior menunjukkan bahwa tidak ada respon inflamasi yang terdeteksi secara klinis atau
dengan pengukuran laser flare meter.
Semakin banyak bukti tentang manfaat penggunaan bevacizumab pada pasien AMD
berasal dari sejumlah besar studi klinis yang menggambarkan peningkatan VA dan penurunan
ketebalan makula dibandingkan dengan pengobatan dengan PDT dan/atau intravitreal
triamcinolone. Sejumlah penelitian retrospektif telah menunjukkan efek yang menguntungkan
bevacizumab pada pasien dengan AMD neovaskular. Namun, hasil dari uji coba ini perlu
ditafsirkan dengan hati-hati, karena ada beberapa keterbatasan seperti desain penelitian
retrospektif, jumlah pasien terbatas, tes VA non-standar dan tindak lanjut terbatas.
Spaide et al melakukan penelitian retrospektif dari 266 mata dari 266 pasien dengan
CNV karena AMD selama 12 minggu. Mereka melaporkan peningkatan VA di 38,8% pasien
pada follow up setelah 3 bulan. Berarti ketebalan makula pusat menurun 127 μm dari 340
menjadi 213 μm, yang secara statistik signifikan. Hasil serupa dari studi retrospektif dilaporkan
oleh Rich et al 3 bulan setelah injeksi bevacizumab intravitreal pertama, 44% pasien pernah
mengalami setidaknya peningkatan tiga baris VA bersama dengan penurunan 1 mm ketebalan
retina pusat, yang terbukti signifikan secara statistik.
Serangkaian kasus intervensi, berturut-turut, dilakukan retrospektif oleh Avery et al
termasuk 81 mata dari 79 pasien yang menerima bevacizumab intravitreal setiap bulan sampai
resolusi edema makula, cairan subretinal atau ablasi epitel pigmen dan mengungkapkan
keuntungan rata-rata 20 huruf pada 8 minggu. Ketebalan retina pusat juga menurun rata-rata 1
mm secara statistik.
Meskipun bevacizumab intravitreal tampaknya ditoleransi dengan baik secara umum
menurut data yang dipublikasikan, ada beberapa laporan tentang peradangan mata yang serius
setelah injeksi intravitreal. Penjelasan yang mungkin untuk peningkatan risiko endophthalmitis
mungkin domain Fc, yang merupakan bagian dari bevacizumab tetapi tidak ranibizumab. Bagian
antibodi ini dikenal untuk memfasilitasi proses imunologis seperti aktivasi fagosit atau fiksasi
komplemen yang menjadikannya lebih rentan terhadap respons pro-inflamasi. Selanjutnya,
bevacizumab diproduksi melalui jalur seluler oleh kultur sel kanker ovarium mamalia, suatu
proses terkait dengan glikosilasi protein dengan potensi imunogenik yang lebih tinggi daripada
protein murni non-glikosilasi yang diperoleh dengan jalur bakteri seperti halnya dengan
ranibizumab. Selain itu, bevacizumab diproduksi untuk penggunaan intravena dan oleh karena
itu bevacizumab mengalami proses pemurnian yang kurang ketat dibandingkan obat-obatan yang
terutama ditujukan untuk penggunaan intraokular.

Ranibizumab

Ranibizumab adalah fragmen pengikat antibodi rekombinan yang dalam tubuh manusia
atau antibody antigen-binding fragment(Fab)yang mengikat dan menetralkan semua bentuk aktif
VEGF-A, protein yang dipercaya untuk memainkan peran penting dalam pembentukan
pembuluh darah baru (gbr. 1).

Gambar. 1. Ranibizumab (Lucentis®): humanized


monoclonal antibody fragment (Fab) diarahkan
terhadap VEGF yang diproduksi di Escherichia coli.

US FDA menyetujui ranibizumab untuk pengobatan


semua fluorescein-angiografis subtipe CNV sekunder untuk
AMD. Persetujuan ini didasarkan pada hasil dua studi fase III:
MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF
Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular
AMD), yang membandingkan dengan ranibizumab terhadap
pengobatan palsu pada pasien dengan klasik minimal atau
okultisme tanpa CNV sekunder dari AMD dan ANCHOR
(Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization
in Age-Related Macular Degeneration), yang membandingkan ranibizumab terhadap verteporfin
PDT pada pasien dengan CNV dominan klasik. Verteporfin PDT dipilih sebagai pengobatan
dalam penelitian terakhir karena telah ditunjukkan untuk memperlambat perkembangan
kehilangan penglihatan pada pasien dengan jenis lesi yang lebih agresif, dan merupakan
pengobatan standar ketika penelitian ini dimulai. Dua penelitian ini (dijelaskan secara rinci di
bawah) adalah evaluasi penting dari kemanjuran ranibizumab dan pasien yang sebelumnya
belum diobati dengan PDT.
Inisiasi pengobatan dengan tiga suntikan bulanan berturut-turut, diikuti dengan
suntikan bulanan lanjutan, telah memberikan hasil VA terbaik dalam uji klinis penting. Jika
suntikan bulanan lanjutan tidak layak setelah inisiasi, dilakukan strategi yang fleksibel dengan
pemantauan bulanan terhadap aktivitas lesi. Pemantauan yang cermat dan terus menerus dengan
perawatan yang fleksibel dapat membantu menghindari berulangnya kehilangan penglihatan.
Namun, biomarker terstandarisasi perlu ditentukan. Pedoman berbasis bukti membantu untuk
mengoptimalkan hasil pengobatan dengan ranibizumab pada AMD neovaskular.
Rejimen yang dipandu secara individual setelah tiga suntikan awal dapat
mempertahankan peningkatan penglihatan dan memberikan kesempatan untuk meningkatkan
efektivitas biaya dan kenyamanan pengobatan untuk mengurangi risiko terkait pemberian obat.
Akhir-akhir ini telah ditunjukkan bahwa Fase pemuatan 3 bulan dengan intravitreal ranibizumab
(0,3 mg), pengulangan bulanan perawatan intravitreal jelas lebih unggul dibandingkan dengan
injeksi 0,3 atau 0,5 mg dalam Interval 3 bulan dalam hal hasil ketajaman visual.
Walaupun dipelukan studi lebih lanjut mengenai risiko stroke dengan terapi
ranibizumab, ranibizumab intravitreal ditoleransi dengan baik dan tidak terkait dengan risiko
keamanan yang signifikan secara klinis hingga 2 tahun perawatan.

PIER Study

Studi PIER mengevaluasi kemanjuran dan keamanan ranibizumab yang diberikan


selama 3 bulan dan kemudian triwulan pada pasien dengan CNV sekunder AMD. Hasil Tahun 1
diterbitkan pada Oktober 2007.
Penelitian ini adalah fase IIIb, multicenter, randomized, double-masked, sham
injection-controlled trial pada pasien dengan klasik atau okultisme yang dominan atau minimal,
tidak ada lesi CNV klasik. Pasien diacak 1: 1: 1 yaitu 0,3 mg ranibizumab (60 pasien), 0,5 mg
ranibizumab (61 pasien), atau kelompok pengobatan palsu (63 pasien). Titik akhir kemanjuran
primer adalah perubahan rata-rata dari VA awal pada tahun 1.
perubahan berarti selang dari baseline VA adalah –16,3, –1.6, dan –0.2 huruf untuk
kelompok palsu, 0,3 mg, dan 0,5 mg, masing-masing (p ≤ 0,0001, masing-masing dosis
ranibizumab vs. palsu). Ranibizumab menghentikan pertumbuhan lesi CNV dan mengurangi
kebocoran. Namun, dalam kelompok ranibizumab efek pengobatan menurun selama tiga
bulan(misalnya, pada 3 bulan perubahan rata-rata dari VA awal adalah keuntungan masing-
masing 2,9 dan 4,3 huruf untuk dosis 0,3 dan 0,5 mg). Hasil subkelompok analisis perubahan
rata-rata dari VA pada 12 bulanusia awal, VA, dan keseluruhan karakteristik lesi konsisten. Efek
samping okular yang serius terjadi di beberapa kelompok perlakuan.
Kesimpulannya adalah bahwa ranibizumab diberikan setiap bulan selama 3 bulan
memberikan manfaat signifikan pada VA untuk pasien dengan CNV subfoveal terkait AMD dan
dapat ditoleransi dengan baik. Kejadian efek samping okular atau non okular rendah.

FOCUS Study

Studi FOCUS menilai efektifitas dan efek samping dari suatu kombinasi pengobatan
dengan ranibizumab dan verteporfin PDT pada pasien dengan dominan CNV klasik sekunder
untuk AMD selama 2 tahun, multicenter, randomized, singlemasked, controlled study. Hasil 2
tahun diterbitkan pada bulan Desember 2007.
106 pasien menerima injeksi intravitreal bulanan ranibizumab 0,5 mg dan 56 pasien
menerima suntikan palsu. Semua pasien menerima PDT pada hari ke 0, dan kemudian setiap 3
bulan sesuai kebutuhan. Penilaian efikasi meliputi perubahan VA dan perubahan morfologi lesi
dan frekuensi PDT. Peristiwa buruk dirangkum berdasarkan insiden dan tingkat keparahan. Pada
akhir tahun 2, 88% dari pasien yang menerima kombinasi ranibizumab dan pengobatan PDT
kehilangan kurang dari 15 huruf dari awal VA, sedangkan 75% dari pasien yang menerima PDT
saja telah kehilangan kurang dari 15 huruf. 25% dari pasien dalam kelompok pengobatan
gabungan telah memperoleh lebih dari 15 huruf (7% untuk kelompok PDT saja). Kedua
kelompok perlakuan berbeda dengan 12,4 huruf dalam perubahan VA. Manfaat VA
menambahkan ranibizumab ke PDT di tahun 1 bertahan sampai tahun 2.
Rata-rata, pasien dalam kelompok pengobatan gabungan mengalami pertumbuhan lesi
yang lebih sedikit dan menunjukkan pengurangan kebocoran CNV dan akumulasi cairan
subretinal yang lebih besar, dan membutuhkan lebih sedikit retret PDT daripada pasien yang
menerima PDT saja (rata-rata 0,4 vs 3,0 Retret PDT). Endophthalmitis dan peradangan
intraokular yang serius terjadi pada 2,9% dan 12,4% pasien ranibizumab + PDT dan 0% dari
pasien PDT saja. Kejadian efek samping non-okular yang serius serupa pada kedua kelompok.

MARINA Study

Dalam MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody


Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD), 716 pasien dengan minimal klasik atau
okultisme (tanpa lesi klasik) CNV sekunder AMD secara acak menerima 24 injeksi intravitreal
ranibizumab bulanan (baik 0,3 atau 0,5 mg) atau suntikan palsu. Titik akhir primer adalah jumlah
pasien yang kehilangan kurang dari 15 huruf dari VA awal pada 12 bulan.
Pada 12 bulan, 94,5% dari kelompok diberi 0,3 mg ranibizumab dan 94,6% dari
mereka diberikan 0,5 mg telah kehilangan kurang dari 15 huruf, sedangkan 62,2% dari pasien
menerima suntikan palsu juga demikian. VA meningkat 15 huruf atau lebih dalam 24,8% dari
0,3 mg kelompok dan 33,8% dari kelompok 0,5 mg, tetapi hanya 5,0% dari kelompok injeksi
palsu memperoleh 15 huruf atau lebih di VA. Peningkatan rata-rata adalah 6,5 huruf dalam
kelompok 0,3 mg
dan 7,2 surat dalam kelompok 0,5 mg; penurunan utama adalah 10,4 huruf pada kelompok
shaminjection. Manfaat dalam VA dipertahankan pada 24 bulan. Selama 24 bulan,
Endophthalmitis diduga diidentifikasi pada 5 pasien (1,0%) dan uveitis pada 6 pasien pasien
(1,3%) yang diberi ranibizumab.
Studi ini menunjukkan bahwa administrasi ranibizumab intravitreal selama 2 tahun
memang mencegah hilangnya penglihatan dan peningkatan VA rata-rata dan memiliki tingkat
efek samping serius yang rendah pada pasien dengan CNV minimal klasik atau okultis akibat
AMD.

ANCHOR Study

Studi ANCHOR (diterbitkan 2009) menunjukkan bahwa ranibizumab lebih unggul


untuk PDT sehubungan dengan VA dan hasil efikasi morfologis, pemberian intravitreal pada
pengobatan CNV klasik dan AMD dengan ranibizumab memiliki tingkat efek samping okular
serius yang rendah.
Dari 423 pasien (143 PDT, 140 dalam dua kelompok ranibizumab), mayoritas (77%
dalam setiap kelompok) menyelesaikan studi 2 tahun. Pada bulan 24, VA mendapat manfaat dari
ranibizumab yang signifikan secara statistik (p 0,0001 vs PDT) dan bermakna secara klinis: 89,9-
90,0% pasien yang diobati dengan ranibizumab dimana mereka telah kehilangan kurang dari 15
huruf dari awal (vs 65,7% pasien PDT); 34–41.0% telah mendapatkan 15 atau lebih banyak
huruf setelah pemakaian ranibizumab (vs. 6,3% dari grup PDT). Rata-rata, VA telah meningkat
dari awal dengan 8,1-10,7 huruf (vs. penurunan rata-rata 9,8 huruf dalam grup PDT). Perubahan
karakteristik morfologis pada FA juga didapatkan setelah pemakaian ranibizumab.
Tidak ada perbedaan di antara kedua kelompok dalam tingkat kejadian efek samping
okular yang serius. Tiga dari 277 pasien (1,1%) dalam kelompok ranibizumab mengalami
endophthalmitis pada penelitian. Ranibizumab memberikan manfaat klinis yang lebih besar
daripada verteporfin PDT pada pasien dengan AMD dengan onset baru, didominasi CNV klasik.

PrONTO Study

Efek jangka panjang dari dosis variabel ranibizumab dinilai dalam ‘Prospective Optical
Coherence Tomography Imaging of Patients with Neovascular Age-Related Macular
Degeneration Treated with Intraocular Ranibizumab’ (PrONTO) Study, dimana pasien diikuti
selama 2 tahun. Hasil tahun ke 2 diterbitkan pada Januari 2009.
Desain penelitian yang digunakan prospective selama dua tahun, uncontrolled, variasi-
dosis dengan pengobatan ranibizumab intravitreal berdasarkan temuan OCT. Dalam label
terbuka ini, prospective, single-center, uncontrolled clinical study, pasien dengan AMD yang
melibatkan fovea sentral dan ketebalan retina sentral 300 μm atau lebih yang diukur dengan OCT
menerima 3 suntikan intravitreal bulanan ranibizumab (0,5 mg). Selama tahun pertama, retret
dengan ranibizumab dilakukan setiap kunjungan satu bulan jika ada kriteria yang dipenuhi
seperti peningkatan ketebalan retina sentral setidaknya 100 μm sebagaimana dinilai oleh OCT
atau kehilangan lebih dari sama dengan 5 huruf. Selama tahun kedua, kriteria perbaikan diubah
untuk memasukkan perawatan jika ada peningkatan jumlah cairan yang terdeteksi menggunakan
OCT secara kualitatif.
40 pasien terdaftar dan 37 menyelesaikan studi 2 tahun. Pada 24 bulan, VA meningkat
sebesar 11,1 huruf (p <0,001) dan OCT-CRT menurun sebesar 212 μm (hal<0,001). VA
meningkat sebesar 15 huruf atau lebih pada 43% pasien. Hasil VA dan OCT dicapai dengan rata-
rata 9,9 injeksi selama 24 bulan.
Studi PrONTO menggunakan variabel dosis yang dipandu OCT dengan intravitreal
ranibizumab dan menghasilkan hasil VA yang sebanding dengan hasil dari studi klinis fase III,
tetapi injeksi intravitreal yang diperlukan lebih sedikit.

Pengobatan Anti-VEGF Terbaru untuk AMD Neovaskular

Perangkap Vascular Endothelial Growth Factor

Perangkap VEGF adalah protein yang direkayasa secara farmakologis yang mengikat
VEGF dan mencegah pengikatan VEGF pada reseptor selulernya. Perangkap VEGF terdiri dari
dua domain pengikatan yang berbeda dari reseptor VEGF 1 dan 2, dan dirancang untuk mengikat
Isoform VEGF-A dengan afinitas yang lebih tinggi daripada pegaptanib atau ranibizumab untuk
menawarkan interval yang secara teoritis lebih lama dari pengobatan yang diperlukan.
Perangkap VEGF intravitreal telah dievaluasi dalam studi fase 1/2, Clinical Evaluasi
Anti-Angiogenesis di Retina (CLEAR) -IT 1 dan 2. 21 peserta dengan AMD neovaskular diobati
dengan dosis intravitreal tunggal (0,05, 0,15, 0,5, 1, 2, atau 4 mg) dari perangkap VEGF. Dalam
dua kelompok dosis tertinggi (2 dan 4 mg), rata-rata peningkatan VA terbaik adalah 13,5 huruf.
Selain itu, waktu rata-rata untuk retret adalah 150 hari (kisaran 45-420). Tidak ada efek samping
okular serius atau sistemik yang ditemukan.

Regimen Terapi Gabungan


Efek pengobatan gabungan CNV sekunder terhadap AMD pada penelitian yang
sebenarnya. Efek pro-angiogenik dan proinflamasi verteporfin yang terjadi bisa diatasi dengan
terapi kombinasi agen anti-VEGF. Selama singlecenter, studi klinis prospektif dilakukan di
Departemen oftalmologi dari Universitas Kedokteran Wina, pengobatan gabungan dengan
verteporfin/ranibizumab dikaitkan dengan oklusi CNV, edema berkurang, fungsi visual dan
sensitivitas retina yang membaik. Verteporfin dan ranibizumab yang ddiberikan pada hari yang
sama tampaknya aman dan tidak terkait dengan kehilangan penglihatan yang parah atau
peradangan okular yang parah.
Pencitraan Efek Anti-VEGF pada Morfologi Retina pada AMD

Selama beberapa tahun terakhir, OCT telah muncul sebagai alat penting dalam
diagnosis AMD dan selama periode tindak lanjut setelah pengobatan anti-VEGF [74]. OCT
memungkinkan evaluasi rinci morfologi retina, mirip dengan histologi in vivo, memberikan
wawasan tentang perubahan karakteristik in vivo yang terjadi selama perkembangan sekunder
penyakit untuk pengobatan. OCT generasi keempat, spektral-domain OCT (SD-OCT),
menggunakan teknik domain spektral dan melakukan pemindaian dalam pola raster di seluruh
area makula pada resolusi yang sangat tinggi.
OCT generasi kelima, polarisasi sensitif OCT (PS-OCT), memungkinkan untuk
mendeteksi jaringan retina karena kualitas polarisasi yang berbeda dan memungkinkan deteksi
sel RPE. Kombinasi dari PS-SD-OCT menyediakan identifikasi yang tepat terhadap lapisan
epitel pigmen retina pada AMD, yang memungkinkan pengenalan pola penyakit tertentu untuk
mengidentifikasi status dan perkembangan AMD.

Gambar dengan resolusi tinggi dari retina yang diperoleh SD-OCT memvisualisasikan
efek Penghambatan VEGF pada morfologi retina dari waktu ke waktu secara detail. Pemahaman
yang tepat tentang perubahan morfologis lapisan retina dan subretinal yang berbeda di bawah
terapi anti-VEGF sangat penting untuk identifikasi parameter yang relevan pada peningkatan
fungsional dan prognosis.
Beberapa studi klinis meneliti efek morfologis dan fungsional ranibizumab yang
diterapkan secara intravitreal pada pasien dengan CNV sekunder AMD. Data OCT dari
MARINA, Safety Assessment of Intravitreal Lucentis for AMD (SAILOR), Studi PIER, dan
PrONTO menunjukkan bahwa dalam beberapa hari setelah injeksi ranibizumab, peningkatan VA
terlihat stabi disertai dengan penurunan ketebalan makula dan pengurangan kebocoran cairan
intra dan subretinal.
OCT memungkinkan penentuan efek kuantitatif dan potensi durasi efektif aksi agen
terapeutik secara non-invasif dan sederhana. Shah dan Del Priore menggunakan pengukuran
OCT berurutan untuk menentukan besar dan perjalanan waktu dari reaksi awal terhadap
pengobatan anti-VEGF dan kembalinya eksudasi berikutnya setelah injeksi bevacizumab
intravitreal tunggal dan multipel ranibizumab pada mata tanpa perawatan anti-VEGF
sebelumnya. Kedua obat terbukti efektif mengurangi ketebalan foveal sentral atau volume
makula. Namun, butuh waktu lebih lama bagi bevacizumab untuk mencapai volume makula
minimum dan efeknya memakan waktu lebih lama untuk hilang.
Witkin et al menunjukkan bahwa pengurangan ketebalan retina 1 bulan setelah injeksi
antiVEGF merupakan hasil dari penurunan permeabilitas pada lesi neovaskular, diikuti oleh
pengurangan cairan intra dan subretinal, tanpa pengurangan ukuran lesi CNV.
Ukuran dan lokasi lesi CNV sehubungan dengan tingkat RPE secara kualitatif dan
kuantitatif ditentukan oleh Fremme et al untuk dapatkan kesan komponen CNV klasik dan
okultisme. Penulis melaporkan itu adalah ranibizumab monoterapi dan tidak ada regresi klinis
yang signifikan pada CNV.
Dalam sebuah studi prospektif, Bolz et al mengidentifikasi dan mengukur efek terapi
ranibizumab intravitreal yang diberikan dengan tiga suntikan selama 3 bulan pertama dengan
Stratus OCT. Efek terapeutik pada morfologis dan fungsional yang signifikan diamati sejak 1
minggu setelah pengobatan pertama dengan ranibizumab. Selama periode pemberian dosis,
ketebalan retina sentral, kista intraretinal dan cairan subretinal menurun dengan cepat dan
signifikan, sedangkan detasemen epitel pigmen berkurang tidak terlalu cepat. Pemberian awal
ranibizumab intravitreal menginduksi efek signifikan pada cairan intra dan subretinal dan fungsi
visual; injeksi berikutnya memiliki efek yang kurang jelas. Perubahan morfologi dan fungsi
hanya signifikan pada pengobatan awal dan minggu 1, sementara ini tidak ada manfaat
morfologis atau fungsional tambahan yang signifikan setelah injeksi yang kedua dan ketiga.
Hasil serupa dilaporkan dari Ahlers et al dalam serangkaian kasus prospektif yang
menganalisis efek dosis ranibizumab 3 bulanan pada morfologi retina dan hasil visual pada
pasien dengan AMD. Penelitian menunjukkan bahwa ketebalan retina pusat dalam milimeter
yang diukur dengan Stratus OCT menurun secara signifikan dalam minggu pertama setelah
pengobatan awal dengan ranibizumab. Sebagian efek terapeutik maksimal diperoleh dalam
periode waktu ini. Penurunan ketebalan retina pada periode lanjut dapat diamati terus menerus
hingga 3 bulan. Selanjutnya, OCT mengungkapkan bahwa cairan subretinal berkurang 1 minggu
setelah injeksi pertama dan hampir dieliminasi 1 bulan kemudian. Selama periode 2 bulan ke
depan, tidak ada perubahan besar yang bisa diamati. Detasemen epitel pigmen juga berkurang
secara signifikan dalam minggu pertama setelah pengobatan pertama dengan resolusi
berkelanjutan selama 3 bulan ke depan. Selanjutnya, penelitian menunjukkan bahwa
pengurangan ketebalan retina berkorelasi dengan peningkatan BCVA. Hal yang sama dapat
ditunjukkan untuk penurunan cairan subretinal, yang berkorelasi secara signifikan dengan
peningkatan BCVA. Sebaliknya, tidak ada korelasi yang signifikan antara detasemen epitel
pigmen dan VA. Secara keseluruhan, efek terapi terbaik dari perbaikan VA diamati 1 bulan
setelah injeksi ranibizumab yang pertama menunjukkan bahwa pemulihan morfologis terjadi
pada
titik waktu lebih awal dari peningkatan visual. Dalam desain penelitian serupa, Kiss et al
mengevaluasi efek dari tiga injeksi ranibizumab pada fungsi retina dan morfologi pada 23 pasien
yang terkena AMD neovaskular. Hasil penelitian menyarankan bahwa area lesi RPE mungkin
lebih relevan untuk fungsi visual daripada ketebalan retina.
Terlepas dari manfaat morfologis, ada laporan kasus yang menggambarkan RPE tears
mengikuti terapi anti-VEGF. RPE tears dapat terjadi setelah injeksi ranibizumab intravitreal pada
pasien dengan AMD neovaskular, mungkin karena cepatnya regresi membran fibrovaskular.
Rasio kecil ukuran CNV terhadap pigmen detasemen epitel lebih umum terjadi pada mata
dengan robekan RPE. Sebagai tambahan, ukuran detasemen epitel pigmen yang lebih besar
dianggap sebagai prediktor untuk RPE tears. Namun, penglihatan dapat dipertahankan meskipun
terdapat RPE tears. Meskipun pigmen robekan epitel pada AMD neovaskular dapat terjadi
secara, dokter harus menyadari dan memantau pasien untuk kemungkinan komplikasi setelah
injeksi ranibizumab intravitreal. Namun, tetap harus ditentukan apakah robekan epitel pigmen
merupakan komplikasi yang mungkin disebabkan oleh terapi atau merupakan riwayat alami
dalam neovaskular AMD.
Kesimpulannya, sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pencitraan OCT
memungkinkan identifikasi faktor-faktor yang secara fungsional relevan seperti cairan subretinal
atau ketebalan retina, yang terpenting adalah untuk penentuan dosis individu yang dioptimalkan
selama terapi antiangiogenesis.

Referensi
VanNewkirk MR, Nanjan MB, Wang JJ, et al: The associations with age-related macular degeneration
prevalence of age-related maculopathy: the visual genotypes and phenotypes. Invest Ophthalmol Vis
impairment project. Ophthalmology 2000;107:1593– Sci 2009;50:5818–5827.
1600. 7 Morohoshi K, Goodwin AM, Ohbayashi M, Ono SJ:
2 Mitchell P, Smith W, Attebo K, Wang JJ: Prevalence Autoimmunity in retinal degeneration: autoimmune retinopathy
of age-related maculopathy in Australia. The Blue and age-related macular degeneration. J Autoimmun 2009;33:247–
Mountains Eye Study. Ophthalmology 1995;102: 254.
1450–1460. 8 Okemefuna AI, Nan R, Miller A, et al: Complement
3 Buch H, Nielsen NV, Vinding T, et al: Fourteen-year factor H binds at two independent sites to C-reactive
incidence, progression, and visual morbidity of agerelated protein in acute phase concentrations. J Biol Chem
maculopathy: the Copenhagen City Eye 2010;285:1053–1065.
Study. Ophthalmology 2005;112:787–798. 9 Schmidt-Erfurth U, Pruente C: Management of
4 Klein R, Klein BE, Knudtson MD, et al: Fifteen-year neovascular age-related macular degeneration. Prog
cumulative incidence of age-related macular degeneration: the Retin Eye Res 2007;26:437–451.
Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 10 Schmidt-Erfurth U, Richard G, Augustin A, et al:
2007;114:253–262. Guidance for the treatment of neovascular agerelated macular
5 Witmer AN, Vrensen GF, Van Noorden CJ, Schlingemann RO: degeneration. Acta Ophthalmol
Vascular endothelial growth factors Scand 2007;85:486–494.
and angiogenesis in eye disease. Prog Retin Eye Res 11 Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J: The biology of
2003;22:1–29. VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9:669–676.
6 Reynolds R, Hartnett ME, Atkinson JP, et al: Plasma 12 Carmeliet P: Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis.
complement components and activation fragments: Nat Med 2000;6:389–395.
13 Ishibashi T, Hata Y, Yoshikawa H, et al: Expression endothelial growth factor receptors. Exp Cell
of vascular endothelial growth factor in experimental choroidal Res 1999;253:117–130.
neovascularization. Graefes Arch Clin 16 Frank RN, Amin RH, Eliott D, et al: Basic fibroblast
Exp Ophthalmol 1997;235:159–167. growth factor and vascular endothelial growth factor are present in
14 Kvanta A: Ocular angiogenesis: the role of growth epiretinal and choroidal neovascular membranes. Am J
factors. Acta Ophthalmol Scand 2006;84:282–288. Ophthalmol 1996;122:
15 Petrova TV, Makinen T, Alitalo K: Signaling via vascular 393–403
Kvanta A, Algvere PV, Berglin L, Seregard S: 33 Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al:
Subfoveal fibrovascular membranes in age-related Phase II, randomized trial comparing bevacizumab
macular degeneration express vascular endothelial plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV
growth factor. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37: alone in patients with metastatic colorectal cancer. J
1929–1934. Clin Oncol 2003;21:60–65.
18 Kliffen M, Sharma HS, Mooy CM, et al: Increased 34 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab
expression of angiogenic growth factors in agerelated plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic
maculopathy. Br J Ophthalmol 1997;81:154– colorectal cancer. N Engl J Med
162. 2004;350:2335–2342.
19 Shima DT, Adamis AP, Ferrara N, et al: Hypoxic 35 Mordenti J, Cuthbertson RA, Ferrara N, et al:
induction of endothelial cell growth factors in retinal cells: Comparisons of the intraocular tissue distribution,
identification and characterization of vascular endothelial growth pharmacokinetics, and safety of 125I-labeled fulllength and Fab
factor as the mitogen. Mol antibodies in rhesus monkeys following intravitreal administration.
Med 1995;1:182–193. Toxicol Pathol 1999;
20 Funk M, Karl D, Georgopoulos M, et al: Neovascular 27:536–544.
age-related macular degeneration: intraocular 36 Heiduschka P, Fietz H, Hofmeister S, et al:
cytokines and growth factors and the influence of Penetration of bevacizumab through the retina after
therapy with ranibizumab. Ophthalmology 2009; intravitreal injection in the monkey. Invest Ophthalmol Vis Sci
116:2393–2399. 2007;48:2814–2823.
21 Waheed NK, Miller JW: Aptamers, intramers, and 37 Shahar J, Avery RL, Heilweil G, et al: Electrophysiologic and
vascular endothelial growth factor. Int Ophthalmol retinal penetration studies following intravitreal injection of
Clin 2004;44:11–22. bevacizumab (Avastin).
22 Famulok M, Mayer G, Blind M: Nucleic acid aptamers – from Retina 2006;26:262–269.
selection in vitro to applications in vivo. 38 Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al: Systemic
Acc Chem Res 2000;33:591–599. bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular agerelated macular
23 Ellington AD, Szostak JW: In vitro selection of RNA degeneration 12-week results of an
molecules that bind specific ligands. Nature uncontrolled open-label clinical study. Ophthalmology
1990;346:818–822. 2005;112:1035–1047.
24 Schachat AP: New treatments for age-related macular 39 Moshfeghi AA, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al:
degeneration. Ophthalmology 2005;112:531–532. Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-
25 Ruckman J, Green LS, Beeson J, et al: 2-Fluoropyrimidine related macular degeneration: 24-week
RNA-based aptamers to the 165-aminoacid form of vascular results of an uncontrolled open-label clinical study.
endothelial growth factor Ophthalmology 2006;113:2002.e1–12.
(VEGF-165). Inhibition of receptor binding and 40 Geitzenauer W, Michels S, Prager F, et al: Comparison of 2.5
VEGF-induced vascular permeability through and 5 mg/kg systemic bevacizumab in
interactions requiring the exon 7 encoded domain. J neovascular age-related macular degeneration:
Biol Chem 1998;273:20556–20567. 24-week results of an uncontrolled, prospective
26 Eyetech Study Group: Preclinical and phase 1A clinical cohort study. Retina 2008;28:1375–1386.
evaluation of an anti-VEGF pegylated aptamer 41 Bolz M, Michels S, Geitzenauer W, et al: Effect of
(EYE001) for the treatment of exudative age-related systemic bevacizumab therapy on retinal pigment
macular degeneration. Retina 2002;22:143–152. epithelial detachment. Br J Ophthalmol 2007;91:
27 Eyetech Study Group: Anti-vascular endothelial 785–789.
growth factor therapy for subfoveal choroidal neovascularization 42 Rosenfeld PJ, Fung AE, Puliafito CA: Optical coherence
secondary to age-related macular tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab
degeneration: phase II study results. Ophthalmology (Avastin) for macular edema
2003;110:979–986. from central retinal vein occlusion. Ophthalmic
28 Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr, et al: Surg Lasers Imaging 2005;36:336–339
Pegaptanib for neovascular age-related macular Weigert G, Michels S, Sacu S, et al: Intravitreal bevacizumab
degeneration. N Engl J Med 2004;351:2805–2816. (Avastin) therapy versus photodynamic
29 Spaide R: New treatments for AMD. Ophthalmology therapy plus intravitreal triamcinolone for neovascular age-related
2006;113:160–161. macular degeneration: 6-month
30 Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W: results of a prospective, randomised, controlled
Discovery and development of bevacizumab, an clinical study. Br J Ophthalmol 2008;92:356–360.
anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev 44 Hahn R, Sacu S, Michels S, et al: Intravitreal bevacizumab
Drug Discov 2004;3:391–400. versus verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide in
31 Presta LG, Chen H, O’Connor SJ, et al: Humanization patients with neovascular
of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody age-related macula degeneration (in German).
for the therapy of solid tumors and Ophthalmologe 2007;104:588–593.
other disorders. Cancer Res 1997;57:4593–4599. 45 Costa RA, Jorge R, Calucci D, et al: Intravitreal bevacizumab
32 Adding a humanized antibody to vascular endothelial growth for choroidal neovascularization caused
factor (bevacizumab, Avastin) to chemotherapy improves survival by AMD (IBeNA Study): results of a phase 1 doseescalation study.
in metastatic colorectal Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;
cancer. Clin Colorectal Cancer 2003;3:85–88. 47:4569–4578.
46 Kiss C, Michels S, Prager F, et al: Evaluation of anterior 2008;145:862–874.e3.
chamber inflammatory activity in eyes treated 63 Mitchell P, Korobelnik JF, Lanzetta P, et al: Ranibizumab
with intravitreal bevacizumab. Retina 2006;26:877– (Lucentis) in neovascular age-related macular degeneration:
881. evidence from clinical trials. Br J
47 Leydolt C, Michels S, Prager F, et al: Effect of intravitreal Ophthalmol 2009;20:20.
bevacizumab (Avastin®) in neovascular agerelated macular 64 Holz FG, Korobelnik JF, Lanzetta P, et al: The effects
degeneration using a treatment of a flexible visual acuity-driven ranibizumab treatment regimen in
regimen based on optical coherence tomography: 6- age-related macular degeneration:
and 12-month results. Acta Ophthalmol 2009: outcomes of a drug and disease model. Invest
[Epub ahead of print]. Ophthalmol Vis Sci 2009;51:405–412.
48 Sacu S, Michels S, Prager F, et al: Randomised clinical trial of 65 Schmidt-Erfurth U, Eldem B, Guymer R, et al.; on
intravitreal Avastin vs. photodynamic behalf of the EXCITE Study Group: Efficacy and
therapy and intravitreal triamcinolone: long-term safety of monthly versus quarterly ranibizumab
results. Eye (Lond) 2009;23:2223–2227. treatment in neovascular age-related macular
49 Spaide RF, Laud K, Fine HF, et al: Intravitreal bevacizumab degeneration. Ophthalmology 2010 (in press).
treatment of choroidal neovascularization 66 Schmidt-Erfurth U: Clinical safety of ranibizumab
secondary to age-related macular degeneration. in age-related macular degeneration. Expert Opin
Retina 2006;26:383–390. Drug Saf 2010;9:149–165.
50 Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al: Shortterm safety 67 Carl DR, David MB, Prema A, et al: Randomized,
and efficacy of intravitreal bevacizumab double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for
(Avastin) for neovascular age-related macular neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1.
degeneration. Retina 2006;26:495–511. Am J Ophthalmol
51 Avery RL, Pieramici DJ, Rabena MD, et al: Intravitreal 2008;145:239–248.e5
bevacizumab (Avastin) for neovascular agerelated macular Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, et al: A variable-dosing
degeneration. Ophthalmology regimen with intravitreal ranibizumab
2006;113:363–372.e5. for neovascular age-related macular degeneration:
52 Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E: The International year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol
Intravitreal Bevacizumab Safety Survey: using the 2009;148:43–58.e1.
internet to assess drug safety worldwide. Br J Ophthalmol 69 Quan Dong N, Syed Mahmood S, Gulnar H, et al: A
2006;90:1344–1349. phase I trial of an IV-administered vascular endothelial growth
53 Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, et al: Incidence factor trap for treatment in patients
and management of acute endophthalmitis after with choroidal neovascularization due to age-related
intravitreal bevacizumab (Avastin) injection. Eye macular degeneration. Ophthalmology 2006;113:
(Lond) 2009;23:2187–2193. 1522.e1–14.
54 Sato T, Emi K, Ikeda T, et al: Severe intraocular 70 Do DV: Antiangiogenic approaches to age-related
inflammation after intravitreal injection of bevacizumab. macular degeneration in the future. Ophthalmology
Ophthalmology 2010;117:512–516.e1–2. 2009;116(suppl 1):S24–S6.
55 Yenerel NM, Dinc UA, Gorgun E: A case of sterile 71 Schmidt-Erfurth U, Schlotzer-Schrehard U, Cursiefen C, et al:
endophthalmitis after repeated intravitreal bevacizumab injection. J Influence of photodynamic therapy
Ocul Pharmacol Ther 2008;24: on expression of vascular endothelial growth factor
362–363. (VEGF), VEGF receptor 3, and pigment epitheliumderived factor.
56 Yamashiro K, Tsujikawa A, Miyamoto K, et al: Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;
Sterile endophthalmitis after intravitreal injection 44:4473–4480.
of bevacizumab obtained from a single batch. Retina 72 Kiss CG, Simader C, Michels S, Schmidt-Erfurth U:
2010;30:485–490. Combination of verteporfin photodynamic therapy
57 Georgopoulos M, Polak K, Prager F, et al: Characteristics of and ranibizumab: effects on retinal anatomy, choroidal perfusion
severe intraocular inflammation following intravitreal injection of and visual function in the protect
bevacizumab (Avastin). study. Br J Ophthalmol 2008;92:1620–1627.
Br J Ophthalmol 2009;93:457–462. 73 Schmidt-Erfurth U, Wolf S: Same-day administration of
58 Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al: Ranibizumab for verteporfin and ranibizumab 0.5 mg in
neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med patients with choroidal neovascularisation due to
2006;355:1419–1431. age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol
59 Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al: Ranibizumab versus 2008;92:1628–1635.
verteporfin for neovascular agerelated macular degeneration. N 74 Srinivasan VJ, Wojtkowski M, Witkin AJ, et al:
Engl J Med 2006; High-definition and three-dimensional imaging of
355:1432–1444. macular pathologies with high-speed ultrahigh-resolution optical
60 TAP Report 1: Photodynamic therapy of subfoveal coherence tomography. Ophthalmology 2006;113:2054.e1–14.
choroidal neovascularization in age-related macular 75 Golbaz I, Ahlers C, Goesseringer N, et al: Automatic
degeneration with verteporfin: one-year results of and manual segmentation of healthy retinas using
two randomized clinical trials. Arch Ophthalmol high-definition optical coherence tomography. Acta
1999;117:1329–1345. Ophthalmol 2009: [Epub ahead of print].
61 TAP Report 2: Photodynamic therapy of subfoveal 76 Mylonas G, Ahlers C, Malamos P, et al: Comparison
choroidal neovascularization in age-related macular of retinal thickness measurements and segmentation performance
degeneration with verteporfin: two-year results of of four different spectral and time
two randomized clinical trials. Arch Ophthalmol domain OCT devices in neovascular age-related
2001;119:198–207. macular degeneration. Br J Ophthalmol 2009;93:
62 Andrew NA, Lisa T, Carol YC, Angele S: Ranibizumab 1453–1460.
combined with verteporfin photodynamic 77 Gotzinger E, Pircher M, Baumann B, et al: Threedimensional
therapy in neovascular age-related macular degeneration polarization sensitive OCT imaging
(FOCUS): year 2 results. Am J Ophthalmol and interactive display of the human retina. Opt
Express 2009;17:4151–4165. 89 Regillo CD, Brown DM, Abraham P, et al: Randomized,
78 Ahlers C, Schmidt-Erfurth U: Three-dimensional double-masked, sham-controlled trial of
high resolution OCT imaging of macular pathology. ranibizumab for neovascular age-related macular
Opt Express 2009;17:4037–4045. degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol
79 Ahlers C, Gotzinger E, Pircher M, et al: Imaging of 2008;145:239–248.
the retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration 90 Shah AR, Del Priore LV: Duration of action of intravitreal
using polarization-sensitive optical ranibizumab and bevacizumab in exudative
coherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci AMD eyes based on macular volume measurements. Br J
2010;51:2149–2157. Ophthalmol 2009;93:1027–1032
80 Puliafito CA, Hee MR, Lin CP, et al: Imaging of Witkin AJ, Vuong LN, Srinivasan VJ, et al: Highspeed ultrahigh
macular diseases with optical coherence tomography. resolution optical coherence tomography before and after
Ophthalmology 1995;102:217–229. ranibizumab for age-related
81 Pieroni CG, Witkin AJ, Ko TH, et al: Ultrahigh resolution macular degeneration. Ophthalmology 2009;116:
optical coherence tomography in non-exudative age-related 956–963.
macular degeneration. Br J 92 Framme C, Panagakis G, Birngruber R: Effects on
Ophthalmol 2006;90:191–197. choroidal neovascularization after anti-VEGF
82 Malamos P, Sacu S, Georgopoulos M, et al: upload using intravitreal ranibizumab, as determined
Correlation of high-definition optical coherence by spectral domain-optical coherence tomography.
tomography and fluorescein angiography imaging Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51:1671–1676.
in neovascular macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 93 Bolz M, Simader C, Ritter M, et al: Morphological
2009;50:4926–4933. and functional analysis of the loading regimen with
83 Golbaz I, Ahlers C, Schutze C, et al: Influence of intravitreal ranibizumab in neovascular age-related
antiangiogenetic therapy on retinal thickness values macular degeneration. Br J Ophthalmol 2010;94:
in age-related macular degeneration (in German). 185–189.
Ophthalmologe 2009;106:1103–1110. 94 Ahlers C, Golbaz I, Stock G, et al: Time course of
84 Einwallner E, Ahlers C, Golbaz I, et al: Neovascular morphologic effects on different retinal compartments after
age-related macular degeneration under anti-angiogenic therapy: ranibizumab therapy in age-related
subretinal fluid is a relevant prognostic parameter (in German). macular degeneration. Ophthalmology 2008;115:
Ophthalmologe 2010; e39–e46.
107:158–164. 95 Kiss CG, Geitzenauer W, Simader C, et al: Evaluation
85 Andreoli CM, Miller JW: Antivascular endothelial of ranibizumab-induced changes in high-resolution
growth factor therapy for ocular neovascular disease. Curr Opin optical coherence tomographic retinal morphology
Ophthalmol 2007;18:502–508. and their impact on visual function. Invest Ophthalmol Vis Sci
86 Brown DM, Regillo CD: Anti-VEGF agents in the 2009;50:2376–2383.
treatment of neovascular age-related macular 96 Bakri SJ, Kitzmann AS: Retinal pigment epithelial
degeneration: applying clinical trial results to the tear after intravitreal ranibizumab. Am J Ophthalmol
treatment of everyday patients. Am J Ophthalmol 2007;143:505–507.
2007;144:627–637. 97 Kiss C, Michels S, Prager F, et al: Retinal pigment
87 Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al: Ranibizumab versus epithelium tears following intravitreal ranibizumab
verteporfin for neovascular agerelated macular degeneration. N therapy. Acta Ophthalmol Scand 2007;85:902–903.
Engl J Med 2006; 98 Chan CKM, Meyer CHM, et al: Retinal pigment
355:1432–1444. epithelial tears after intravitreal bevacizumab injection for
88 Kaiser PK, Blodi BA, Shapiro H, Acharya NR: neovascular age-related macular degeneration. Retina
Angiographic and optical coherence tomographic 2007;27:541–551.
results of the MARINA Study of ranibizumab in 99 Apte RS: Retinal pigment epithelial tear after intravitreal
neovascular age-related macular degeneration. ranibizumab for subfoveal CNV secondary to
Ophthalmology 2007;114:1868–1875. AMD. Int Ophthalmol 2007;27:59–61.

Prof. Ursula Schmidt-Erfurth


Department of Ophthalmology and Optometry
Medical University Vienna
Waehringer Guertel 18-20, AT–1090 Vienna (Austria)
E-Mail ursula.schmidt-erfurth@meduniwien.ac.at