Bandello F, Battaglia Parodi M (eds): Anti-VEGF.

Dev Ophthalmol. Basel, Karger, 2010, vol 46, pp 21–38

Antivascular Endothelial Growth Factors in

Age-Related Macular Degeneration

Ursula Schmidt-Erfurth Andreas Pollreisz Christoph Mitsch

Matthias Bolz
Department of Ophthalmology and Optometry, Medical University Vienna,Vienna, Austria

Abstrak
Degenerasi progresif dari makula pada pasien usia lanjut atau Age-Related Macular degeneration
(AMD) adalah penyebab utama hilangnya penglihatan yang ireversibel pada orang dewasa
berusia lebih dari 50 tahun di negara maju. Sampai saat ini, argon laser photocoagulation and
photodynamic therapy (PDT) adalah satu-satunya perawatan yang tersedia untuk AMD.
Pengenalan inhibitor terbaru dari vascular endothelial growth factor (VEGF) yang dapat di
injeksikan intravitreal merevolusi pengelolaan AMD. Pegaptanib adalah agen anti-VEGF
pertama yang disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam
AMD neovaskular. Penelitian menunjukkan bahwa pasien yang menerima pegaptanib kehilangan
penglihatan dalam tingkat yang lebih kecil daripada mereka yang diobati dengan perawatan
konvensional. Bevacizumab adalah antibodi monoklonal rekombinan dalam tubuh manusia yang
mengikat semua isoform VEGF-A. Ini dilisensikan untuk pemberian intravena pada pengobatan
tumor ganas dan tersedia untuk digunakan di luar label dalam pengobatan terkait AMD.
Sejumlah penelitian retrospektif telah menunjukkan efek menguntungkan bevacizumab pada
pasien dengan AMD neovaskular. Ranibizumab adalah antibody antigen-binding fragment (Fab)
yang mengikat semua bentuk aktif VEGF-A. US FDA menyetujui ranibizumab untuk
pengobatan semua subtipe neovaskularisasi koroid sekunder dari AMD. VEGF trap adalah
protein yang direkayasa secara farmakologis yang dapat mengikat VEGF dengan afinitas lebih
tinggi daripada pegaptanib atau ranibizumab dan sehingga mencegah pengikatan VEGF pada
reseptor selulernya dengan interval yang lebih lama secara teoritis daripada perawatan yang
diperlukan. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pencitraan OCT memungkinkan
identifikasi faktor-faktor yang secara fungsional seperti cairan subretinal atau ketebalan retina,
yang penting untuk penentuan dosis tiap individu yang dioptimalkan selama terapi anti-
angiogenesis.
 Age-Related Macular degeneration (AMD) adalah penyebab utama penglihatan yang
ireversibel pada orang dewasa berusia lebih dari 50 tahun di negara maju. Studi populasi besar
melaporkan tingkat prevalensi AMD dini antara 5,8 dan 15,1%. Pada perkembangan demografis
yang menunjukan penuaan populasi, Prevalensi AMD akan meningkat secara dramatis di tahun-
tahun berikutnya. Oleh karena itu seharusnya AMD tidak hanya dianggap sebagai masalah medis
tetapi juga sebagai beban sosial ekonomi yang utama.
AMD adalah istilah yang digunakan untuk merangkum berbagai perubahan patologis
terkait usia pada makula, yaitu makulopati drusen, atrofi geografis (bentuk kering) dan
neovaskularisasi koroid (CNV) (bentuk basah atau neovaskular). AMD ditandai dengan
penurunan penglihatan sentral secara progresif dan perubahan neovaskular pada macula.
Meskipun selama dekade terakhir banyak penelitian yang ditujukan untuk memahami
mekanisme patofisiologis, proses yang mendasarinya dan faktor modulasi masih perlu
dijelaskan. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa patogenesis AMD melibatkan
peradangan kronis, aktivasi komplemen, dan autoimunitas.
Semua subtipe AMD adalah penyakit multifaktorial yang kompleks dan hanya terbatas
pada pencegahan atau penyembuhan. Sampai saat ini, rgon laser photocoagulation and
photodynamic therapy (PDT) adalah satu-satunya perawatan yang tersedia untuk AMD
neovaskular. Pengenalan inhibitor terbaru dari vascular endothelial growth factor (VEGF) yang
dapat di injeksikan intravitreal merevolusi pengelolaan AMD.
VEGF adalah glikoprotein homodimerik dengan berat molekul 45 kDa yang
ada dalam empat isoform utama (VEGF-121, -165, -189, -206). Isoform dibedakan oleh berat
molekulnya, kemampuan untuk berikatan dengan heparin dan
keasaman. VEGF adalah pengatur utama angiogenesis fisiologis selama embriogenesis tetapi
juga terlibat dalam angiogenesis patologis seperti pertumbuhan tumor atau penyakit neovaskular
intraokular. Percobaan in vivo menunjukkan dampak VEGF pada neovaskularisasi okular dan
mengidentifikasinya sebagai mediator molekul sentral CNV, yang merupakan penyebab utama
hilangnya penglihatan pada pasien dengan AMD eksudatif. Pengikatan VEGF pada reseptor
yang ada pada endotel vaskular retina dapat melalui beberapa mekanisme sinyal intraseluler yang
menghasilkan proliferasi, diferensiasi, dan migrasi sel endotel. Selain itu, VEGF bertindak
sebagai faktor permeabilitas pembuluh darah yang kuat yang mengakibatkan peningkatan
kebocoran cairan di seluruh dinding pembuluh darah. Membran CNV diperoleh dari pasien yang
menderita AMD dan memiliki VEGF seperti yang ditunjukkan dalam studi imunohistokimia.
Analisis dari tipe sel retina di mata pasien post-mortem dengan AMD mengungkapkan bahwa
tingkat VEGF lebih tinggi pada lapisan sel epitel pigmen retina (RPE) dan lapisan inti luar dari
pada mata kontrol sehat. Kemampuan sel RPE untuk mensekresi VEGF juga telah dilakukan
yang ditunjukkan dalam percobaan in vitro ketika sel dikultur dalam kondisi hipoksia. Tingkat
VEGF yang meningkat secara signifikan telah ditemukan di humor aquous mata manusia dengan
AMD neovaskular dibandingkan dengan control sehat.
 Terakhir, bukti dari uji klinis dengan agen anti-VEGF pada manusia, seperti yang
dijelaskan di bawah ini, dapat dilihat peran patognomonik VEGF dalam patogenesis AMD
neovaskular.
Pegabtanib

Pegaptanib, aptamer oligonukleotida, adalah agen anti-VEGF pertama disetujui oleh US Food
and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam neovaskular AMD. Aptamers adalah
ligan asam nukleat, yang mengikat target berbeda seperti protein dengan spesifisitas dan afinitas
tinggi. Mereka adalah struktur tiga dimensi kompleks yang diisolasi dari oligonukleotida melalui
proses seleksi in vitro. Dengan mengikat molekul, aptamers dapat mengubah bentuk molekul
atau menghambat molekul fungsi biologis. Ketika aptamer anti-VEGF berikatan dengan VEGF,
ia memblokir pengikatan VEGF ke reseptornya, mencegah inisiasi kaskade intraseluler.
Pegaptanib terdiri dari oligonukleotida RNA 28-basa dengan dua bercabang moieties polietilen
glikol 20-kDa, yang mengikat secara selektif dengan isoform VEGF-165.
Pada Agustus 1998, uji coba fase 1A dimulai sebagai multisenter, label terbuka, studi
dosisasi oleh Kelompok Studi Eyetech. Sebanyak 15 pasien berusia antara 64 dan 92 tahun
dengan CNV subfoveal sekunder untuk AMD direkrut dan diterima satu injeksi pegaptanib
dengan dosis antara 0,25 dan 3,00 mg per mata. Tiga bulan setelah injeksi, 80% mata memiliki
penglihatan yang lebih baik atau stabil dan 26,7% mata menunjukkan penglihatan meningkat
secara signifikan didefinisikan sebagai peningkatan tiga baris atau lebih besar visi pada grafik
ETDRS. Tidak ada kejadian keamanan visual yang tidak terduga yang dilaporkan dan evaluasi
foto-foto berwarna dan angiogram fluorescein tidak menunjukkan tanda-tanda toksisitas koroid
atau retina.
Setelah uji coba fase 1A, studi fase 2 dimulai untuk menentukan keamanan profil terapi
injeksi berganda. Persidangan dilakukan sebagai multicenter, label terbuka, studi dosis berulang
3 mg per mata pegaptanib dengan dan tanpa PDT. 21 pasien dengan CNV subfoveal sekunder
akibat AMD ditindaklanjuti di 11 lokasi di Indonesia dan Amerika Serikat. Pegaptanib diberikan
sebagai suntikan intravitreal pada tiga kesempatan dengan interval 28 hari. PDT dengan
verteporfin diberikan 5-10 hari sebelum pemberian aptamer anti-VEGF di mata dengan CNV
dominan klasik, tidak ada efek samping serius terkait obat yang dilaporkan 3 bulan setelah
pengobatan. 87,5% pasien yang menerima pegaptanib saja telah menstabilkan atau memperbaiki
penglihatan setelah 3 bulan perawatan dan 25% mata menunjukkan tiga garis atau lebih
peningkatan pada grafik ETDRS. Ketika dikombinasikan dengan PDT, 60% mata menunjukkan
kenaikan tiga garis pada grafik ETDRS dibandingkan dengan 2,2% untuk mata yang dirawat
dengan PDT saja. 40% kasus yang diobati dengan pegaptanib dirawat kembali dengan PDT pada
3 bulan sementara angka ini meningkat menjadi 93% pada mata yang diobati dengan PDT saja.
Itu uji coba fase 2 menunjukkan bahwa injeksi pegaptanib multipel intravitreal baik ditoleransi
dan memiliki efek positif pada peningkatan penglihatan terutama dalam kombinasi dengan PDT.
Pada tahun 2001, dua penelitian dilakukan secara bersamaan, prospektif, acak, double-
blind, multicenter, mulai uji klinis terkontrol dosis, bernama VISION (VEGF Inhibition Study di
Neovaskularisasi Okuler) dimulai di 117 lokasi di seluruh dunia (AS dan Kanada - Studi 1004;
pusat lainnya di seluruh dunia - Studi 1003). Secara total, 1.208 pasien berusia 50 tahun atau
lebih dengan CNV subfoveal karena AMD dimasukkan. VISION membandingkan tiga dosis
pegaptanib intravitreal (0,3, 1,0 atau 3,0 mg) dengan suntikan palsu. Suntikan diberikan ke dalam
satu mata setiap 6 minggu selama periode 48 minggu. Titik akhir primer adalah proporsi pasien
yang kehilangan lebih sedikit dari 15 huruf ketajaman visual (VA) antara awal dan minggu 54.
Pada minggu 54, 70% pasien secara acak menjadi 0,3 mg pegaptanib (p <0,001), 71% dari
pasien yang ditugaskan. Selain itu, lebih sedikit pasien dari 0,3 mg kelompok pegaptanib
memerlukan PDT tambahan - diterapkan atas kebijaksanaan penyelidik-daripada pasien yang
diacak ke kelompok placebo, yang merupakan tanda tidak langsung dari efek menguntungkan
dari obat. Hasil untuk kedua percobaan bersamaan adalah keduanya mencapai signifikansi
statistik antara semua dosis pegaptanib dan injeksi palsu untuk titik akhir primer antara minggu
pertama dan minggu 54. Tidak ada hubungan dosis-respons antara tiga dosis pegaptanib yang
berbeda tetapi persentase yang lebih tinggi dari pasien yang menerima dosis 0,3 - atau 1,0 mg
kehilangan kurang dari 15 kata dibandingkan dengan kelompok 3.0-mg hingga 1,0 mg
pegaptanib (p <0,001) dan 65% pasien yang diacak menjadi 3,0 mg pegaptanib (p = 0,03)
menunjukkan kehilangan kurang dari 15 huruf VA dibandingkan dengan 55% pasien secara acak
untuk injeksi palsu.
Setelah 54 minggu, pasien yang telah menerima pegaptanib diacak kembali baik
melanjutkan terapi atau menghentikan pengobatan. Pasien yang diacak ulang untuk melanjutkan
pegaptanib pada tahun berikutnya secara statistik mungkin lebih signifikan mempertahankan VA
yang stabil, didefinisikan sebagai kehilangan kurang dari 15 huruf, dibandingkan mereka yang
menghentikan obat. Namun, ketika penelitian dianalisis secara terpisah (Studi 1004 vs Studi
1003), Studi 1004 mengungkapkan kemanjuran pada 2 tahun, sedangkan ini bukan kasus untuk
Studi 1003 untuk semua dosis aktif pada tahun kedua.
Singkatnya, Studi VISION menunjukkan bahwa pasien yang menerima pegaptanib
kehilangan penglihatan dalam tingkat yang lebih kecil daripada mereka yang dirawat dengan
perawatan konvensional.

Bevacizumab

Bevacizumab adalah antibodi monoklonal rekombinan full-length da;am tubuh manusia

dengan berat molekul 149 kDa. Bevacizumab mengikat dan menghambat semua isoform
vascular endothelial growth factor A (VEGF-A). Tidak seperti ranibizumab, ia terglikosilasi dan
memiliki fragmen Fc. Bevacizumab dilisensikan untuk pemberian intravena pada pengobatan
tumor ganas dan tersedia untuk penggunaan di luar label dalam pengobatan CNV terkait AMD.
Studi praklinis terdahuluyang dilakukan pada primata menunjukkan kurangnya
penetrasi antibodi full-length pada retina yang disuntikkan secara intravitreal terhadap faktor
pertumbuhan reseptor epitel, yang memiliki kesamaan struktural dengan bevacizumab.
Formulasi bevacizumab yang tersedia secara komersial digunakan dalam studi penetrasi retina.
Hal ini jelas menunjukkan bahwa bevacizumab dapat menembus retina dan diedarkan ke segmen
fotoreseptor luar, epitel pigmen retina dan koroid.
 Dalam dua uji eksperimental skala kecil uncontrolled trials pada tahun 2004 dan 2005
oleh kelompok studi yang sama, bevacizumab digunakan secara intravena pada pasien dengan
AMD neovaskular. Peningkatan VA dan penurunan ketebalan makula dinilai oleh optical
coherence tomography (OCT) dan telah dilaporkan dari cobaan ini. Obat ditoleransi dengan baik
oleh pasien dan tidak ada efek samping okular yang serius terjadi kecuali bahwa pengobatan
dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah, yang membutuhkan obat antihipertensi.
Geitzenauer et al membandingkan keamanan, VA dan hasil anatomi 2,5 dan 5 mg / kg
bevacizumab intravena pada pasien dengan AMD neovaskular dan melaporkan peningkatan yang
serupa pada kedua kelompok perlakuan. Pada pasien dengan detasemen epitel pigmen sekunder
akibat AMD neovaskular terapi bevacizumab sistemik terbukti bermanfaat dalam mengurangi
tinggi dan diameter lesi.
Untuk mengurangi risiko efek samping sistemik, efektifitas bevacizumab yang
disuntikkan intravitreal pada pasien dengan AMD neovaskular yang merespon buruk
padapemberian pegaptanib intravitreal telah diselidiki. Dalam 1 minggu, OCT mengungkapkan
resolusi cairan subretinal dan peningkatan VA pada pasien ini, yang dipertahankan selama 4
minggu berikutnya. Hasil yang menggembirakan ini menyebabkan meningkatnya minat aplikasi
bevacizumab intravitreal untuk pengobatan AMD yang menghasilkan inisiasi semakin banyak uji
klinis.
Sebuah studi prospektif, non-randomized open-label fase 1 dilakukan untuk
menyelidiki keamanan dan tolerabilitas injeksi intravitreal tunggal bevacizumab pada dosis yang
berbeda (1,0, 1,5 atau 2,0 mg). Dari 45 pasien dengan AMD dan CNV subfoveal, 43 pasien
menyelesaikan studi. Dua belas minggu setelah injeksi, penglihatan distabilkan atau ditingkatkan
dan tidak ada perubahan lesi saraf neovaskuler yang tidak menguntungkan yang dapat diamati.
Sebuah studi klinis mengevaluasi efek bevacizumab intravitreal pada aktivitas inflamasi ruang
anterior menunjukkan bahwa tidak ada respon inflamasi yang terdeteksi secara klinis atau
dengan pengukuran laser flare meter.
Semakin banyak bukti tentang manfaat penggunaan bevacizumab pada pasien AMD
berasal dari sejumlah besar studi klinis yang menggambarkan peningkatan VA dan penurunan
ketebalan makula dibandingkan dengan pengobatan dengan PDT dan/atau intravitreal
triamcinolone. Sejumlah penelitian retrospektif telah menunjukkan efek yang menguntungkan
bevacizumab pada pasien dengan AMD neovaskular. Namun, hasil dari uji coba ini perlu
ditafsirkan dengan hati-hati, karena ada beberapa keterbatasan seperti desain penelitian
retrospektif, jumlah pasien terbatas, tes VA non-standar dan tindak lanjut terbatas.
Spaide et al melakukan penelitian retrospektif dari 266 mata dari 266 pasien dengan
CNV karena AMD selama 12 minggu. Mereka melaporkan peningkatan VA di 38,8% pasien
pada follow up setelah 3 bulan. Berarti ketebalan makula pusat menurun 127 μm dari 340
menjadi 213 μm, yang secara statistik signifikan. Hasil serupa dari studi retrospektif dilaporkan
oleh Rich et al 3 bulan setelah injeksi bevacizumab intravitreal pertama, 44% pasien pernah
mengalami setidaknya peningkatan tiga baris VA bersama dengan penurunan 1 mm ketebalan
retina pusat, yang terbukti signifikan secara statistik.
 Serangkaian kasus intervensi, berturut-turut, dilakukan retrospektif oleh Avery et al
termasuk 81 mata dari 79 pasien yang menerima bevacizumab intravitreal setiap bulan sampai
resolusi edema makula, cairan subretinal atau ablasi epitel pigmen dan mengungkapkan
keuntungan rata-rata 20 huruf pada 8 minggu. Ketebalan retina pusat juga menurun rata-rata 1
mm secara statistik.
Meskipun bevacizumab intravitreal tampaknya ditoleransi dengan baik secara umum
menurut data yang dipublikasikan, ada beberapa laporan tentang peradangan mata yang serius
setelah injeksi intravitreal. Penjelasan yang mungkin untuk peningkatan risiko endophthalmitis
mungkin domain Fc, yang merupakan bagian dari bevacizumab tetapi tidak ranibizumab. Bagian
antibodi ini dikenal untuk memfasilitasi proses imunologis seperti aktivasi fagosit atau fiksasi
komplemen yang menjadikannya lebih rentan terhadap respons pro-inflamasi. Selanjutnya,
bevacizumab diproduksi melalui jalur seluler oleh kultur sel kanker ovarium mamalia, suatu
proses terkait dengan glikosilasi protein dengan potensi imunogenik yang lebih tinggi daripada
protein murni non-glikosilasi yang diperoleh dengan jalur bakteri seperti halnya dengan
ranibizumab. Selain itu, bevacizumab diproduksi untuk penggunaan intravena dan oleh karena
itu bevacizumab mengalami proses pemurnian yang kurang ketat dibandingkan obat-obatan yang
terutama ditujukan untuk penggunaan intraokular.

Ranibizumab

Ranibizumab adalah fragmen pengikat antibodi rekombinan yang dalam tubuh manusia
atau antibody antigen-binding fragment(Fab)yang mengikat dan menetralkan semua bentuk aktif
VEGF-A, protein yang dipercaya untuk memainkan peran penting dalam pembentukan
pembuluh darah baru (gbr. 1).

Gambar. 1. Ranibizumab (Lucentis®): humanized

monoclonal antibody fragment (Fab) diarahkan
terhadap VEGF yang diproduksi di Escherichia coli.

US FDA menyetujui ranibizumab untuk pengobatan

semua fluorescein-angiografis subtipe CNV sekunder untuk
AMD. Persetujuan ini didasarkan pada hasil dua studi fase III:
MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF
Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular
AMD), yang membandingkan dengan ranibizumab terhadap
pengobatan palsu pada pasien dengan klasik minimal atau
okultisme tanpa CNV sekunder dari AMD dan ANCHOR
(Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization
in Age-Related Macular Degeneration), yang membandingkan ranibizumab terhadap verteporfin
PDT pada pasien dengan CNV dominan klasik. Verteporfin PDT dipilih sebagai pengobatan
dalam penelitian terakhir karena telah ditunjukkan untuk memperlambat perkembangan
kehilangan penglihatan pada pasien dengan jenis lesi yang lebih agresif, dan merupakan
pengobatan standar ketika penelitian ini dimulai. Dua penelitian ini (dijelaskan secara rinci di
bawah) adalah evaluasi penting dari kemanjuran ranibizumab dan pasien yang sebelumnya
belum diobati dengan PDT.
Inisiasi pengobatan dengan tiga suntikan bulanan berturut-turut, diikuti dengan
suntikan bulanan lanjutan, telah memberikan hasil VA terbaik dalam uji klinis penting. Jika
suntikan bulanan lanjutan tidak layak setelah inisiasi, dilakukan strategi yang fleksibel dengan
pemantauan bulanan terhadap aktivitas lesi. Pemantauan yang cermat dan terus menerus dengan
perawatan yang fleksibel dapat membantu menghindari berulangnya kehilangan penglihatan.
Namun, biomarker terstandarisasi perlu ditentukan. Pedoman berbasis bukti membantu untuk
mengoptimalkan hasil pengobatan dengan ranibizumab pada AMD neovaskular.
Rejimen yang dipandu secara individual setelah tiga suntikan awal dapat
mempertahankan peningkatan penglihatan dan memberikan kesempatan untuk meningkatkan
efektivitas biaya dan kenyamanan pengobatan untuk mengurangi risiko terkait pemberian obat.
Akhir-akhir ini telah ditunjukkan bahwa Fase pemuatan 3 bulan dengan intravitreal ranibizumab
(0,3 mg), pengulangan bulanan perawatan intravitreal jelas lebih unggul dibandingkan dengan
injeksi 0,3 atau 0,5 mg dalam Interval 3 bulan dalam hal hasil ketajaman visual.
Walaupun dipelukan studi lebih lanjut mengenai risiko stroke dengan terapi
ranibizumab, ranibizumab intravitreal ditoleransi dengan baik dan tidak terkait dengan risiko
keamanan yang signifikan secara klinis hingga 2 tahun perawatan.

PIER Study

Studi PIER mengevaluasi kemanjuran dan keamanan ranibizumab yang diberikan

selama 3 bulan dan kemudian triwulan pada pasien dengan CNV sekunder AMD. Hasil Tahun 1
diterbitkan pada Oktober 2007.
Penelitian ini adalah fase IIIb, multicenter, randomized, double-masked, sham
injection-controlled trial pada pasien dengan klasik atau okultisme yang dominan atau minimal,
tidak ada lesi CNV klasik. Pasien diacak 1: 1: 1 yaitu 0,3 mg ranibizumab (60 pasien), 0,5 mg
ranibizumab (61 pasien), atau kelompok pengobatan palsu (63 pasien). Titik akhir kemanjuran
primer adalah perubahan rata-rata dari VA awal pada tahun 1.
perubahan berarti selang dari baseline VA adalah –16,3, –1.6, dan –0.2 huruf untuk
kelompok palsu, 0,3 mg, dan 0,5 mg, masing-masing (p ≤ 0,0001, masing-masing dosis
ranibizumab vs. palsu). Ranibizumab menghentikan pertumbuhan lesi CNV dan mengurangi
kebocoran. Namun, dalam kelompok ranibizumab efek pengobatan menurun selama tiga
bulan(misalnya, pada 3 bulan perubahan rata-rata dari VA awal adalah keuntungan masing-
masing 2,9 dan 4,3 huruf untuk dosis 0,3 dan 0,5 mg). Hasil subkelompok analisis perubahan
rata-rata dari VA pada 12 bulanusia awal, VA, dan keseluruhan karakteristik lesi konsisten. Efek
samping okular yang serius terjadi di beberapa kelompok perlakuan.
Kesimpulannya adalah bahwa ranibizumab diberikan setiap bulan selama 3 bulan
memberikan manfaat signifikan pada VA untuk pasien dengan CNV subfoveal terkait AMD dan
dapat ditoleransi dengan baik. Kejadian efek samping okular atau non okular rendah.

FOCUS Study

Studi FOCUS menilai efektifitas dan efek samping dari suatu kombinasi pengobatan
dengan ranibizumab dan verteporfin PDT pada pasien dengan dominan CNV klasik sekunder
untuk AMD selama 2 tahun, multicenter, randomized, singlemasked, controlled study. Hasil 2
tahun diterbitkan pada bulan Desember 2007.
106 pasien menerima injeksi intravitreal bulanan ranibizumab 0,5 mg dan 56 pasien
menerima suntikan palsu. Semua pasien menerima PDT pada hari ke 0, dan kemudian setiap 3
bulan sesuai kebutuhan. Penilaian efikasi meliputi perubahan VA dan perubahan morfologi lesi
dan frekuensi PDT. Peristiwa buruk dirangkum berdasarkan insiden dan tingkat keparahan. Pada
akhir tahun 2, 88% dari pasien yang menerima kombinasi ranibizumab dan pengobatan PDT
kehilangan kurang dari 15 huruf dari awal VA, sedangkan 75% dari pasien yang menerima PDT
saja telah kehilangan kurang dari 15 huruf. 25% dari pasien dalam kelompok pengobatan
gabungan telah memperoleh lebih dari 15 huruf (7% untuk kelompok PDT saja). Kedua
kelompok perlakuan berbeda dengan 12,4 huruf dalam perubahan VA. Manfaat VA
menambahkan ranibizumab ke PDT di tahun 1 bertahan sampai tahun 2.
Rata-rata, pasien dalam kelompok pengobatan gabungan mengalami pertumbuhan lesi
yang lebih sedikit dan menunjukkan pengurangan kebocoran CNV dan akumulasi cairan
subretinal yang lebih besar, dan membutuhkan lebih sedikit retret PDT daripada pasien yang
menerima PDT saja (rata-rata 0,4 vs 3,0 Retret PDT). Endophthalmitis dan peradangan
intraokular yang serius terjadi pada 2,9% dan 12,4% pasien ranibizumab + PDT dan 0% dari
pasien PDT saja. Kejadian efek samping non-okular yang serius serupa pada kedua kelompok.

MARINA Study

Dalam MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody

Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD), 716 pasien dengan minimal klasik atau
okultisme (tanpa lesi klasik) CNV sekunder AMD secara acak menerima 24 injeksi intravitreal
ranibizumab bulanan (baik 0,3 atau 0,5 mg) atau suntikan palsu. Titik akhir primer adalah jumlah
pasien yang kehilangan kurang dari 15 huruf dari VA awal pada 12 bulan.
Pada 12 bulan, 94,5% dari kelompok diberi 0,3 mg ranibizumab dan 94,6% dari
mereka diberikan 0,5 mg telah kehilangan kurang dari 15 huruf, sedangkan 62,2% dari pasien
menerima suntikan palsu juga demikian. VA meningkat 15 huruf atau lebih dalam 24,8% dari
0,3 mg kelompok dan 33,8% dari kelompok 0,5 mg, tetapi hanya 5,0% dari kelompok injeksi
palsu memperoleh 15 huruf atau lebih di VA. Peningkatan rata-rata adalah 6,5 huruf dalam
kelompok 0,3 mg
dan 7,2 surat dalam kelompok 0,5 mg; penurunan utama adalah 10,4 huruf pada kelompok
shaminjection. Manfaat dalam VA dipertahankan pada 24 bulan. Selama 24 bulan,
Endophthalmitis diduga diidentifikasi pada 5 pasien (1,0%) dan uveitis pada 6 pasien pasien
(1,3%) yang diberi ranibizumab.
Studi ini menunjukkan bahwa administrasi ranibizumab intravitreal selama 2 tahun
memang mencegah hilangnya penglihatan dan peningkatan VA rata-rata dan memiliki tingkat
efek samping serius yang rendah pada pasien dengan CNV minimal klasik atau okultis akibat
AMD.

ANCHOR Study

Studi ANCHOR (diterbitkan 2009) menunjukkan bahwa ranibizumab lebih unggul

untuk PDT sehubungan dengan VA dan hasil efikasi morfologis, pemberian intravitreal pada
pengobatan CNV klasik dan AMD dengan ranibizumab memiliki tingkat efek samping okular
serius yang rendah.
Dari 423 pasien (143 PDT, 140 dalam dua kelompok ranibizumab), mayoritas (77%
dalam setiap kelompok) menyelesaikan studi 2 tahun. Pada bulan 24, VA mendapat manfaat dari
ranibizumab yang signifikan secara statistik (p 0,0001 vs PDT) dan bermakna secara klinis: 89,9-
90,0% pasien yang diobati dengan ranibizumab dimana mereka telah kehilangan kurang dari 15
huruf dari awal (vs 65,7% pasien PDT); 34–41.0% telah mendapatkan 15 atau lebih banyak
huruf setelah pemakaian ranibizumab (vs. 6,3% dari grup PDT). Rata-rata, VA telah meningkat
dari awal dengan 8,1-10,7 huruf (vs. penurunan rata-rata 9,8 huruf dalam grup PDT). Perubahan
karakteristik morfologis pada FA juga didapatkan setelah pemakaian ranibizumab.
Tidak ada perbedaan di antara kedua kelompok dalam tingkat kejadian efek samping
okular yang serius. Tiga dari 277 pasien (1,1%) dalam kelompok ranibizumab mengalami
endophthalmitis pada penelitian. Ranibizumab memberikan manfaat klinis yang lebih besar
daripada verteporfin PDT pada pasien dengan AMD dengan onset baru, didominasi CNV klasik.

PrONTO Study

Efek jangka panjang dari dosis variabel ranibizumab dinilai dalam ‘Prospective Optical
Coherence Tomography Imaging of Patients with Neovascular Age-Related Macular
Degeneration Treated with Intraocular Ranibizumab’ (PrONTO) Study, dimana pasien diikuti
selama 2 tahun. Hasil tahun ke 2 diterbitkan pada Januari 2009.
Desain penelitian yang digunakan prospective selama dua tahun, uncontrolled, variasi-
dosis dengan pengobatan ranibizumab intravitreal berdasarkan temuan OCT. Dalam label
terbuka ini, prospective, single-center, uncontrolled clinical study, pasien dengan AMD yang
melibatkan fovea sentral dan ketebalan retina sentral 300 μm atau lebih yang diukur dengan OCT
menerima 3 suntikan intravitreal bulanan ranibizumab (0,5 mg). Selama tahun pertama, retret
dengan ranibizumab dilakukan setiap kunjungan satu bulan jika ada kriteria yang dipenuhi
seperti peningkatan ketebalan retina sentral setidaknya 100 μm sebagaimana dinilai oleh OCT
atau kehilangan lebih dari sama dengan 5 huruf. Selama tahun kedua, kriteria perbaikan diubah
untuk memasukkan perawatan jika ada peningkatan jumlah cairan yang terdeteksi menggunakan
OCT secara kualitatif.
40 pasien terdaftar dan 37 menyelesaikan studi 2 tahun. Pada 24 bulan, VA meningkat
sebesar 11,1 huruf (p <0,001) dan OCT-CRT menurun sebesar 212 μm (hal<0,001). VA
meningkat sebesar 15 huruf atau lebih pada 43% pasien. Hasil VA dan OCT dicapai dengan rata-
rata 9,9 injeksi selama 24 bulan.
Studi PrONTO menggunakan variabel dosis yang dipandu OCT dengan intravitreal
ranibizumab dan menghasilkan hasil VA yang sebanding dengan hasil dari studi klinis fase III,
tetapi injeksi intravitreal yang diperlukan lebih sedikit.

Pengobatan Anti-VEGF Terbaru untuk AMD Neovaskular

Perangkap Vascular Endothelial Growth Factor

Perangkap VEGF adalah protein yang direkayasa secara farmakologis yang mengikat
VEGF dan mencegah pengikatan VEGF pada reseptor selulernya. Perangkap VEGF terdiri dari
dua domain pengikatan yang berbeda dari reseptor VEGF 1 dan 2, dan dirancang untuk mengikat
Isoform VEGF-A dengan afinitas yang lebih tinggi daripada pegaptanib atau ranibizumab untuk
menawarkan interval yang secara teoritis lebih lama dari pengobatan yang diperlukan.
Perangkap VEGF intravitreal telah dievaluasi dalam studi fase 1/2, Clinical Evaluasi
Anti-Angiogenesis di Retina (CLEAR) -IT 1 dan 2. 21 peserta dengan AMD neovaskular diobati
dengan dosis intravitreal tunggal (0,05, 0,15, 0,5, 1, 2, atau 4 mg) dari perangkap VEGF. Dalam
dua kelompok dosis tertinggi (2 dan 4 mg), rata-rata peningkatan VA terbaik adalah 13,5 huruf.
Selain itu, waktu rata-rata untuk retret adalah 150 hari (kisaran 45-420). Tidak ada efek samping
okular serius atau sistemik yang ditemukan.

Regimen Terapi Gabungan

Efek pengobatan gabungan CNV sekunder terhadap AMD pada penelitian yang
sebenarnya. Efek pro-angiogenik dan proinflamasi verteporfin yang terjadi bisa diatasi dengan
terapi kombinasi agen anti-VEGF. Selama singlecenter, studi klinis prospektif dilakukan di
Departemen oftalmologi dari Universitas Kedokteran Wina, pengobatan gabungan dengan
verteporfin/ranibizumab dikaitkan dengan oklusi CNV, edema berkurang, fungsi visual dan
sensitivitas retina yang membaik. Verteporfin dan ranibizumab yang ddiberikan pada hari yang
sama tampaknya aman dan tidak terkait dengan kehilangan penglihatan yang parah atau
peradangan okular yang parah.
Pencitraan Efek Anti-VEGF pada Morfologi Retina pada AMD

Selama beberapa tahun terakhir, OCT telah muncul sebagai alat penting dalam
diagnosis AMD dan selama periode tindak lanjut setelah pengobatan anti-VEGF [74]. OCT
memungkinkan evaluasi rinci morfologi retina, mirip dengan histologi in vivo, memberikan
wawasan tentang perubahan karakteristik in vivo yang terjadi selama perkembangan sekunder
penyakit untuk pengobatan. OCT generasi keempat, spektral-domain OCT (SD-OCT),
menggunakan teknik domain spektral dan melakukan pemindaian dalam pola raster di seluruh
area makula pada resolusi yang sangat tinggi.
OCT generasi kelima, polarisasi sensitif OCT (PS-OCT), memungkinkan untuk
mendeteksi jaringan retina karena kualitas polarisasi yang berbeda dan memungkinkan deteksi
sel RPE. Kombinasi dari PS-SD-OCT menyediakan identifikasi yang tepat terhadap lapisan
epitel pigmen retina pada AMD, yang memungkinkan pengenalan pola penyakit tertentu untuk
mengidentifikasi status dan perkembangan AMD.

Gambar dengan resolusi tinggi dari retina yang diperoleh SD-OCT memvisualisasikan
efek Penghambatan VEGF pada morfologi retina dari waktu ke waktu secara detail. Pemahaman
yang tepat tentang perubahan morfologis lapisan retina dan subretinal yang berbeda di bawah
terapi anti-VEGF sangat penting untuk identifikasi parameter yang relevan pada peningkatan
fungsional dan prognosis.
Beberapa studi klinis meneliti efek morfologis dan fungsional ranibizumab yang
diterapkan secara intravitreal pada pasien dengan CNV sekunder AMD. Data OCT dari
MARINA, Safety Assessment of Intravitreal Lucentis for AMD (SAILOR), Studi PIER, dan
PrONTO menunjukkan bahwa dalam beberapa hari setelah injeksi ranibizumab, peningkatan VA
terlihat stabi disertai dengan penurunan ketebalan makula dan pengurangan kebocoran cairan
intra dan subretinal.
OCT memungkinkan penentuan efek kuantitatif dan potensi durasi efektif aksi agen
terapeutik secara non-invasif dan sederhana. Shah dan Del Priore menggunakan pengukuran
OCT berurutan untuk menentukan besar dan perjalanan waktu dari reaksi awal terhadap
pengobatan anti-VEGF dan kembalinya eksudasi berikutnya setelah injeksi bevacizumab
intravitreal tunggal dan multipel ranibizumab pada mata tanpa perawatan anti-VEGF
sebelumnya. Kedua obat terbukti efektif mengurangi ketebalan foveal sentral atau volume
makula. Namun, butuh waktu lebih lama bagi bevacizumab untuk mencapai volume makula
minimum dan efeknya memakan waktu lebih lama untuk hilang.
Witkin et al menunjukkan bahwa pengurangan ketebalan retina 1 bulan setelah injeksi
antiVEGF merupakan hasil dari penurunan permeabilitas pada lesi neovaskular, diikuti oleh
pengurangan cairan intra dan subretinal, tanpa pengurangan ukuran lesi CNV.
Ukuran dan lokasi lesi CNV sehubungan dengan tingkat RPE secara kualitatif dan
kuantitatif ditentukan oleh Fremme et al untuk dapatkan kesan komponen CNV klasik dan
okultisme. Penulis melaporkan itu adalah ranibizumab monoterapi dan tidak ada regresi klinis
yang signifikan pada CNV.
Dalam sebuah studi prospektif, Bolz et al mengidentifikasi dan mengukur efek terapi
ranibizumab intravitreal yang diberikan dengan tiga suntikan selama 3 bulan pertama dengan
Stratus OCT. Efek terapeutik pada morfologis dan fungsional yang signifikan diamati sejak 1
minggu setelah pengobatan pertama dengan ranibizumab. Selama periode pemberian dosis,
ketebalan retina sentral, kista intraretinal dan cairan subretinal menurun dengan cepat dan
signifikan, sedangkan detasemen epitel pigmen berkurang tidak terlalu cepat. Pemberian awal
ranibizumab intravitreal menginduksi efek signifikan pada cairan intra dan subretinal dan fungsi
visual; injeksi berikutnya memiliki efek yang kurang jelas. Perubahan morfologi dan fungsi
hanya signifikan pada pengobatan awal dan minggu 1, sementara ini tidak ada manfaat
morfologis atau fungsional tambahan yang signifikan setelah injeksi yang kedua dan ketiga.
Hasil serupa dilaporkan dari Ahlers et al dalam serangkaian kasus prospektif yang
menganalisis efek dosis ranibizumab 3 bulanan pada morfologi retina dan hasil visual pada
pasien dengan AMD. Penelitian menunjukkan bahwa ketebalan retina pusat dalam milimeter
yang diukur dengan Stratus OCT menurun secara signifikan dalam minggu pertama setelah
pengobatan awal dengan ranibizumab. Sebagian efek terapeutik maksimal diperoleh dalam
periode waktu ini. Penurunan ketebalan retina pada periode lanjut dapat diamati terus menerus
hingga 3 bulan. Selanjutnya, OCT mengungkapkan bahwa cairan subretinal berkurang 1 minggu
setelah injeksi pertama dan hampir dieliminasi 1 bulan kemudian. Selama periode 2 bulan ke
depan, tidak ada perubahan besar yang bisa diamati. Detasemen epitel pigmen juga berkurang
secara signifikan dalam minggu pertama setelah pengobatan pertama dengan resolusi
berkelanjutan selama 3 bulan ke depan. Selanjutnya, penelitian menunjukkan bahwa
pengurangan ketebalan retina berkorelasi dengan peningkatan BCVA. Hal yang sama dapat
ditunjukkan untuk penurunan cairan subretinal, yang berkorelasi secara signifikan dengan
peningkatan BCVA. Sebaliknya, tidak ada korelasi yang signifikan antara detasemen epitel
pigmen dan VA. Secara keseluruhan, efek terapi terbaik dari perbaikan VA diamati 1 bulan
setelah injeksi ranibizumab yang pertama menunjukkan bahwa pemulihan morfologis terjadi
pada
titik waktu lebih awal dari peningkatan visual. Dalam desain penelitian serupa, Kiss et al
mengevaluasi efek dari tiga injeksi ranibizumab pada fungsi retina dan morfologi pada 23 pasien
yang terkena AMD neovaskular. Hasil penelitian menyarankan bahwa area lesi RPE mungkin
lebih relevan untuk fungsi visual daripada ketebalan retina.
Terlepas dari manfaat morfologis, ada laporan kasus yang menggambarkan RPE tears
mengikuti terapi anti-VEGF. RPE tears dapat terjadi setelah injeksi ranibizumab intravitreal pada
pasien dengan AMD neovaskular, mungkin karena cepatnya regresi membran fibrovaskular.
Rasio kecil ukuran CNV terhadap pigmen detasemen epitel lebih umum terjadi pada mata
dengan robekan RPE. Sebagai tambahan, ukuran detasemen epitel pigmen yang lebih besar
dianggap sebagai prediktor untuk RPE tears. Namun, penglihatan dapat dipertahankan meskipun
terdapat RPE tears. Meskipun pigmen robekan epitel pada AMD neovaskular dapat terjadi
secara, dokter harus menyadari dan memantau pasien untuk kemungkinan komplikasi setelah
injeksi ranibizumab intravitreal. Namun, tetap harus ditentukan apakah robekan epitel pigmen
merupakan komplikasi yang mungkin disebabkan oleh terapi atau merupakan riwayat alami
dalam neovaskular AMD.
Kesimpulannya, sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pencitraan OCT
memungkinkan identifikasi faktor-faktor yang secara fungsional relevan seperti cairan subretinal
atau ketebalan retina, yang terpenting adalah untuk penentuan dosis individu yang dioptimalkan
selama terapi antiangiogenesis.

Referensi
VanNewkirk MR, Nanjan MB, Wang JJ, et al: The
prevalence of age-related maculopathy: the visual
impairment project. Ophthalmology 2000;107:1593–
1600.
2 Mitchell P, Smith W, Attebo K, Wang JJ: Prevalence
of age-related maculopathy in Australia. The Blue
Mountains Eye Study. Ophthalmology 1995;102:
1450–1460.
3 Buch H, Nielsen NV, Vinding T, et al: Fourteen-year
incidence, progression, and visual morbidity of agerelated
maculopathy: the Copenhagen City Eye
Study. Ophthalmology 2005;112:787–798.
4 Klein R, Klein BE, Knudtson MD, et al: Fifteen-year
cumulative incidence of age-related macular degeneration: the
Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology
2007;114:253–262.
5 Witmer AN, Vrensen GF, Van Noorden CJ, Schlingemann RO:
Vascular endothelial growth factors
and angiogenesis in eye disease. Prog Retin Eye Res
2003;22:1–29.
6 Reynolds R, Hartnett ME, Atkinson JP, et al: Plasma
complement components and activation fragments:
associations with age-related macular degeneration
genotypes and phenotypes. Invest Ophthalmol Vis
Sci 2009;50:5818–5827.
7 Morohoshi K, Goodwin AM, Ohbayashi M, Ono SJ:
Autoimmunity in retinal degeneration: autoimmune retinopathy
and age-related macular degeneration. J Autoimmun 2009;33:247–
254.
8 Okemefuna AI, Nan R, Miller A, et al: Complement
factor H binds at two independent sites to C-reactive
protein in acute phase concentrations. J Biol Chem
2010;285:1053–1065.
9 Schmidt-Erfurth U, Pruente C: Management of
neovascular age-related macular degeneration. Prog
Retin Eye Res 2007;26:437–451.
10 Schmidt-Erfurth U, Richard G, Augustin A, et al:
Guidance for the treatment of neovascular agerelated macular
degeneration. Acta Ophthalmol
Scand 2007;85:486–494.
11 Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J: The biology of
VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9:669–676.
12 Carmeliet P: Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis.
Nat Med 2000;6:389–395.
13 Ishibashi T, Hata Y, Yoshikawa H, et al: Expression
of vascular endothelial growth factor in experimental choroidal
neovascularization. Graefes Arch Clin
Exp Ophthalmol 1997;235:159–167.
14 Kvanta A: Ocular angiogenesis: the role of growth
factors. Acta Ophthalmol Scand 2006;84:282–288.
15 Petrova TV, Makinen T, Alitalo K: Signaling via vascular
Kvanta A, Algvere PV, Berglin L, Seregard S:
Subfoveal fibrovascular membranes in age-related
macular degeneration express vascular endothelial
growth factor. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996;37:
1929–1934.
18 Kliffen M, Sharma HS, Mooy CM, et al: Increased
expression of angiogenic growth factors in agerelated
maculopathy. Br J Ophthalmol 1997;81:154–
162.
19 Shima DT, Adamis AP, Ferrara N, et al: Hypoxic
induction of endothelial cell growth factors in retinal cells:
identification and characterization of vascular endothelial growth
factor as the mitogen. Mol
Med 1995;1:182–193.
20 Funk M, Karl D, Georgopoulos M, et al: Neovascular
age-related macular degeneration: intraocular
cytokines and growth factors and the influence of
therapy with ranibizumab. Ophthalmology 2009;
116:2393–2399.
21 Waheed NK, Miller JW: Aptamers, intramers, and
vascular endothelial growth factor. Int Ophthalmol
Clin 2004;44:11–22.
22 Famulok M, Mayer G, Blind M: Nucleic acid aptamers – from
selection in vitro to applications in vivo.
Acc Chem Res 2000;33:591–599.
23 Ellington AD, Szostak JW: In vitro selection of RNA
molecules that bind specific ligands. Nature
1990;346:818–822.
24 Schachat AP: New treatments for age-related macular
degeneration. Ophthalmology 2005;112:531–532.
25 Ruckman J, Green LS, Beeson J, et al: 2-Fluoropyrimidine
RNA-based aptamers to the 165-aminoacid form of vascular
endothelial growth factor
(VEGF-165). Inhibition of receptor binding and
VEGF-induced vascular permeability through
interactions requiring the exon 7 encoded domain. J
Biol Chem 1998;273:20556–20567.
26 Eyetech Study Group: Preclinical and phase 1A clinical
evaluation of an anti-VEGF pegylated aptamer
(EYE001) for the treatment of exudative age-related
macular degeneration. Retina 2002;22:143–152.
27 Eyetech Study Group: Anti-vascular endothelial
growth factor therapy for subfoveal choroidal neovascularization
secondary to age-related macular
degeneration: phase II study results. Ophthalmology
2003;110:979–986.
28 Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr, et al:
Pegaptanib for neovascular age-related macular
degeneration. N Engl J Med 2004;351:2805–2816.
29 Spaide R: New treatments for AMD. Ophthalmology
2006;113:160–161.
30 Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W:
Discovery and development of bevacizumab, an
anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev
Drug Discov 2004;3:391–400.
31 Presta LG, Chen H, O’Connor SJ, et al: Humanization
of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody
for the therapy of solid tumors and
other disorders. Cancer Res 1997;57:4593–4599.
32 Adding a humanized antibody to vascular endothelial growth
factor (bevacizumab, Avastin) to chemotherapy improves survival
in metastatic colorectal
cancer. Clin Colorectal Cancer 2003;3:85–88.
endothelial growth factor receptors. Exp Cell
Res 1999;253:117–130.
16 Frank RN, Amin RH, Eliott D, et al: Basic fibroblast
growth factor and vascular endothelial growth factor are present in
epiretinal and choroidal neovascular membranes. Am J
Ophthalmol 1996;122:
393–403
33 Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al:
Phase II, randomized trial comparing bevacizumab
plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV
alone in patients with metastatic colorectal cancer. J
Clin Oncol 2003;21:60–65.
34 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab
plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic
colorectal cancer. N Engl J Med
2004;350:2335–2342.
35 Mordenti J, Cuthbertson RA, Ferrara N, et al:
Comparisons of the intraocular tissue distribution,
pharmacokinetics, and safety of 125I-labeled fulllength and Fab
antibodies in rhesus monkeys following intravitreal administration.
Toxicol Pathol 1999;
27:536–544.
36 Heiduschka P, Fietz H, Hofmeister S, et al:
Penetration of bevacizumab through the retina after
intravitreal injection in the monkey. Invest Ophthalmol Vis Sci
2007;48:2814–2823.
37 Shahar J, Avery RL, Heilweil G, et al: Electrophysiologic and
retinal penetration studies following intravitreal injection of
bevacizumab (Avastin).
Retina 2006;26:262–269.
38 Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al: Systemic
bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular agerelated macular
degeneration 12-week results of an
uncontrolled open-label clinical study. Ophthalmology
2005;112:1035–1047.
39 Moshfeghi AA, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al:
Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-
related macular degeneration: 24-week
results of an uncontrolled open-label clinical study.
Ophthalmology 2006;113:2002.e1–12.
40 Geitzenauer W, Michels S, Prager F, et al: Comparison of 2.5
and 5 mg/kg systemic bevacizumab in
neovascular age-related macular degeneration:
24-week results of an uncontrolled, prospective
cohort study. Retina 2008;28:1375–1386.
41 Bolz M, Michels S, Geitzenauer W, et al: Effect of
systemic bevacizumab therapy on retinal pigment
epithelial detachment. Br J Ophthalmol 2007;91:
785–789.
42 Rosenfeld PJ, Fung AE, Puliafito CA: Optical coherence
tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab
(Avastin) for macular edema
from central retinal vein occlusion. Ophthalmic
Surg Lasers Imaging 2005;36:336–339
Weigert G, Michels S, Sacu S, et al: Intravitreal bevacizumab
(Avastin) therapy versus photodynamic
therapy plus intravitreal triamcinolone for neovascular age-related
macular degeneration: 6-month
results of a prospective, randomised, controlled
clinical study. Br J Ophthalmol 2008;92:356–360.
44 Hahn R, Sacu S, Michels S, et al: Intravitreal bevacizumab
versus verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide in
patients with neovascular
age-related macula degeneration (in German).
Ophthalmologe 2007;104:588–593.
45 Costa RA, Jorge R, Calucci D, et al: Intravitreal bevacizumab
for choroidal neovascularization caused
by AMD (IBeNA Study): results of a phase 1 doseescalation study.
Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;
47:4569–4578.
46 Kiss C, Michels S, Prager F, et al: Evaluation of anterior
chamber inflammatory activity in eyes treated
with intravitreal bevacizumab. Retina 2006;26:877–
881.
47 Leydolt C, Michels S, Prager F, et al: Effect of intravitreal
bevacizumab (Avastin®) in neovascular agerelated macular
degeneration using a treatment
regimen based on optical coherence tomography: 6-
and 12-month results. Acta Ophthalmol 2009:
[Epub ahead of print].
48 Sacu S, Michels S, Prager F, et al: Randomised clinical trial of
intravitreal Avastin vs. photodynamic
therapy and intravitreal triamcinolone: long-term
results. Eye (Lond) 2009;23:2223–2227.
49 Spaide RF, Laud K, Fine HF, et al: Intravitreal bevacizumab
treatment of choroidal neovascularization
secondary to age-related macular degeneration.
Retina 2006;26:383–390.
50 Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al: Shortterm safety
and efficacy of intravitreal bevacizumab
(Avastin) for neovascular age-related macular
degeneration. Retina 2006;26:495–511.
51 Avery RL, Pieramici DJ, Rabena MD, et al: Intravitreal
bevacizumab (Avastin) for neovascular agerelated macular
degeneration. Ophthalmology
2006;113:363–372.e5.
52 Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E: The International
Intravitreal Bevacizumab Safety Survey: using the
internet to assess drug safety worldwide. Br J Ophthalmol
2006;90:1344–1349.
53 Artunay O, Yuzbasioglu E, Rasier R, et al: Incidence
and management of acute endophthalmitis after
intravitreal bevacizumab (Avastin) injection. Eye
(Lond) 2009;23:2187–2193.
54 Sato T, Emi K, Ikeda T, et al: Severe intraocular
inflammation after intravitreal injection of bevacizumab.
Ophthalmology 2010;117:512–516.e1–2.
55 Yenerel NM, Dinc UA, Gorgun E: A case of sterile
endophthalmitis after repeated intravitreal bevacizumab injection. J
Ocul Pharmacol Ther 2008;24:
362–363.
56 Yamashiro K, Tsujikawa A, Miyamoto K, et al:
Sterile endophthalmitis after intravitreal injection
of bevacizumab obtained from a single batch. Retina
2010;30:485–490.
57 Georgopoulos M, Polak K, Prager F, et al: Characteristics of
severe intraocular inflammation following intravitreal injection of
bevacizumab (Avastin).
Br J Ophthalmol 2009;93:457–462.
58 Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al: Ranibizumab for
neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med
2006;355:1419–1431.
59 Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al: Ranibizumab versus
verteporfin for neovascular agerelated macular degeneration. N
Engl J Med 2006;
355:1432–1444.
60 TAP Report 1: Photodynamic therapy of subfoveal
choroidal neovascularization in age-related macular
degeneration with verteporfin: one-year results of
two randomized clinical trials. Arch Ophthalmol
1999;117:1329–1345.
61 TAP Report 2: Photodynamic therapy of subfoveal
choroidal neovascularization in age-related macular
degeneration with verteporfin: two-year results of
two randomized clinical trials. Arch Ophthalmol
2001;119:198–207.
62 Andrew NA, Lisa T, Carol YC, Angele S: Ranibizumab
combined with verteporfin photodynamic
therapy in neovascular age-related macular degeneration
(FOCUS): year 2 results. Am J Ophthalmol
2008;145:862–874.e3.
63 Mitchell P, Korobelnik JF, Lanzetta P, et al: Ranibizumab
(Lucentis) in neovascular age-related macular degeneration:
evidence from clinical trials. Br J
Ophthalmol 2009;20:20.
64 Holz FG, Korobelnik JF, Lanzetta P, et al: The effects
of a flexible visual acuity-driven ranibizumab treatment regimen in
age-related macular degeneration:
outcomes of a drug and disease model. Invest
Ophthalmol Vis Sci 2009;51:405–412.
65 Schmidt-Erfurth U, Eldem B, Guymer R, et al.; on
behalf of the EXCITE Study Group: Efficacy and
safety of monthly versus quarterly ranibizumab
treatment in neovascular age-related macular
degeneration. Ophthalmology 2010 (in press).
66 Schmidt-Erfurth U: Clinical safety of ranibizumab
in age-related macular degeneration. Expert Opin
Drug Saf 2010;9:149–165.
67 Carl DR, David MB, Prema A, et al: Randomized,
double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for
neovascular age-related macular degeneration: PIER Study year 1.
Am J Ophthalmol
2008;145:239–248.e5
Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, et al: A variable-dosing
regimen with intravitreal ranibizumab
for neovascular age-related macular degeneration:
year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol
2009;148:43–58.e1.
69 Quan Dong N, Syed Mahmood S, Gulnar H, et al: A
phase I trial of an IV-administered vascular endothelial growth
factor trap for treatment in patients
with choroidal neovascularization due to age-related
macular degeneration. Ophthalmology 2006;113:
1522.e1–14.
70 Do DV: Antiangiogenic approaches to age-related
macular degeneration in the future. Ophthalmology
2009;116(suppl 1):S24–S6.
71 Schmidt-Erfurth U, Schlotzer-Schrehard U, Cursiefen C, et al:
Influence of photodynamic therapy
on expression of vascular endothelial growth factor
(VEGF), VEGF receptor 3, and pigment epitheliumderived factor.
Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;
44:4473–4480.
72 Kiss CG, Simader C, Michels S, Schmidt-Erfurth U:
Combination of verteporfin photodynamic therapy
and ranibizumab: effects on retinal anatomy, choroidal perfusion
and visual function in the protect
study. Br J Ophthalmol 2008;92:1620–1627.
73 Schmidt-Erfurth U, Wolf S: Same-day administration of
verteporfin and ranibizumab 0.5 mg in
patients with choroidal neovascularisation due to
age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol
2008;92:1628–1635.
74 Srinivasan VJ, Wojtkowski M, Witkin AJ, et al:
High-definition and three-dimensional imaging of
macular pathologies with high-speed ultrahigh-resolution optical
coherence tomography. Ophthalmology 2006;113:2054.e1–14.
75 Golbaz I, Ahlers C, Goesseringer N, et al: Automatic
and manual segmentation of healthy retinas using
high-definition optical coherence tomography. Acta
Ophthalmol 2009: [Epub ahead of print].
76 Mylonas G, Ahlers C, Malamos P, et al: Comparison
of retinal thickness measurements and segmentation performance
of four different spectral and time
domain OCT devices in neovascular age-related
macular degeneration. Br J Ophthalmol 2009;93:
1453–1460.
77 Gotzinger E, Pircher M, Baumann B, et al: Threedimensional
polarization sensitive OCT imaging
and interactive display of the human retina. Opt
Express 2009;17:4151–4165.
78 Ahlers C, Schmidt-Erfurth U: Three-dimensional
high resolution OCT imaging of macular pathology.
Opt Express 2009;17:4037–4045.
79 Ahlers C, Gotzinger E, Pircher M, et al: Imaging of
the retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration
using polarization-sensitive optical
coherence tomography. Invest Ophthalmol Vis Sci
2010;51:2149–2157.
80 Puliafito CA, Hee MR, Lin CP, et al: Imaging of
macular diseases with optical coherence tomography.
Ophthalmology 1995;102:217–229.
81 Pieroni CG, Witkin AJ, Ko TH, et al: Ultrahigh resolution
optical coherence tomography in non-exudative age-related
macular degeneration. Br J
Ophthalmol 2006;90:191–197.
82 Malamos P, Sacu S, Georgopoulos M, et al:
Correlation of high-definition optical coherence
tomography and fluorescein angiography imaging
in neovascular macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci
2009;50:4926–4933.
83 Golbaz I, Ahlers C, Schutze C, et al: Influence of
antiangiogenetic therapy on retinal thickness values
in age-related macular degeneration (in German).
Ophthalmologe 2009;106:1103–1110.
84 Einwallner E, Ahlers C, Golbaz I, et al: Neovascular
age-related macular degeneration under anti-angiogenic therapy:
subretinal fluid is a relevant prognostic parameter (in German).
Ophthalmologe 2010;
107:158–164.
85 Andreoli CM, Miller JW: Antivascular endothelial
growth factor therapy for ocular neovascular disease. Curr Opin
Ophthalmol 2007;18:502–508.
86 Brown DM, Regillo CD: Anti-VEGF agents in the
treatment of neovascular age-related macular
degeneration: applying clinical trial results to the
treatment of everyday patients. Am J Ophthalmol
2007;144:627–637.
87 Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al: Ranibizumab versus
verteporfin for neovascular agerelated macular degeneration. N
Engl J Med 2006;
355:1432–1444.
88 Kaiser PK, Blodi BA, Shapiro H, Acharya NR:
Angiographic and optical coherence tomographic
results of the MARINA Study of ranibizumab in
neovascular age-related macular degeneration.
Ophthalmology 2007;114:1868–1875.
Prof. Ursula Schmidt-Erfurth
Department of Ophthalmology and Optometry
Medical University Vienna
Waehringer Guertel 18-20, AT–1090 Vienna (Austria)
E-Mail ursula.schmidt-erfurth@meduniwien.ac.at
89 Regillo CD, Brown DM, Abraham P, et al: Randomized,
double-masked, sham-controlled trial of
ranibizumab for neovascular age-related macular
degeneration: PIER Study year 1. Am J Ophthalmol
2008;145:239–248.
90 Shah AR, Del Priore LV: Duration of action of intravitreal
ranibizumab and bevacizumab in exudative
AMD eyes based on macular volume measurements. Br J
Ophthalmol 2009;93:1027–1032
Witkin AJ, Vuong LN, Srinivasan VJ, et al: Highspeed ultrahigh
resolution optical coherence tomography before and after
ranibizumab for age-related
macular degeneration. Ophthalmology 2009;116:
956–963.
92 Framme C, Panagakis G, Birngruber R: Effects on
choroidal neovascularization after anti-VEGF
upload using intravitreal ranibizumab, as determined
by spectral domain-optical coherence tomography.
Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51:1671–1676.
93 Bolz M, Simader C, Ritter M, et al: Morphological
and functional analysis of the loading regimen with
intravitreal ranibizumab in neovascular age-related
macular degeneration. Br J Ophthalmol 2010;94:
185–189.
94 Ahlers C, Golbaz I, Stock G, et al: Time course of
morphologic effects on different retinal compartments after
ranibizumab therapy in age-related
macular degeneration. Ophthalmology 2008;115:
e39–e46.
95 Kiss CG, Geitzenauer W, Simader C, et al: Evaluation
of ranibizumab-induced changes in high-resolution
optical coherence tomographic retinal morphology
and their impact on visual function. Invest Ophthalmol Vis Sci
2009;50:2376–2383.
96 Bakri SJ, Kitzmann AS: Retinal pigment epithelial
tear after intravitreal ranibizumab. Am J Ophthalmol
2007;143:505–507.
97 Kiss C, Michels S, Prager F, et al: Retinal pigment
epithelium tears following intravitreal ranibizumab
therapy. Acta Ophthalmol Scand 2007;85:902–903.
98 Chan CKM, Meyer CHM, et al: Retinal pigment
epithelial tears after intravitreal bevacizumab injection for
neovascular age-related macular degeneration. Retina
2007;27:541–551.
99 Apte RS: Retinal pigment epithelial tear after intravitreal
ranibizumab for subfoveal CNV secondary to
AMD. Int Ophthalmol 2007;27:59–61.