1.

Patofisiologi tumor payudara

Kanker payudara adalah penyakit yang terjadi jika terjadi kerusakan genetik pada
DNA dari sel epitel payudara. Ada banyak jenis dari kanker payudara. Perubahan
genetik ditemukan pada sel epitel, menjalar ke duktus atau jaringan lobular. Tingkat
dari pertumbuhan kanker tergantung pada efek dari estrogen dan progesteron. Kanker
dapat berupa invasif (infiltrasi) maupun noninvasif (in situ). Kanker payudara invasif
atau infiltrasi dapat berkembang ke dinding duktus dan jaringan sekitar, sejauh ini
kanker yang banyak terjadi adalah invasif duktus karsinoma. Duktus karsinoma
berasal dari duktus lactiferous dan bentuknya seperti tentakel yang menyerang
struktur payudara di sekitarnya. Tumornya biasanya unilateral, tidak bisa
digambarkan, padat, non mobile, dan nontender. Lobular karsinoma berasal dari lobus
payudara. Biasanya bilateral dan tidak teraba. Nipple karsinoma (paget’s disease)
berasal dari puting. Biasanya terjadi dengan invasif duktal karsinoma. Perdarahan,
berdarah, dan terjadi pengerasan puting (Lowdermilk et al 2000).
Kanker payudara dapat menyerang jaringan sekitar sehingga mempunyai tentakel.
Pola pertumbuhan invasif dapat menghasilkan tumor iregular yang bisa terapa saat
palpasi. Pada saat tumor berkembang, terjadi fibrosis di sekitarnya dan memendekkan
Cooper’s ligamen. Saat Cooper’s ligamen memendek, mengakibatkan terjadinya peau
d’orange (kulit berwarna orange) perubahan kulit dan edema berhubungan dengan
kanker payudara. Jika kanker payudara menyerang duktus limpatik, tumor dapat
berkembang di nodus limpa, biasanya menyerang nodus limpa axila. Tumor bisa
merusak lapisan kulit, menyebabkan ulserasi. Metastasis diakibatkan oleh kanker
payudara yang menempati darah dan sistem lympa, menyebabkan perkembangan
tumor di tulang, paru-paru, otak, dan hati (Lowdermilk et al 2000, Swart 2011).

Tumor merupakan hasil-hasil transformasi neoplastik dari semua sel berinti

tunggal dalam tubuh, sel yang mengalami transformasi disebut sel neoplastik dengan
transformasi meliputi satu seri perubahan genetik ( misalnya: mutasi ), sel
melepaskan diri secara permanen dari mekanisme pengatur pertumbuhan normal, sel
neoplastik dalam tumor: maligna, tang memiliki tambahan kemampuan khas yang
mematikan yang memungkinkan sel tersebut menembus dan menyebar, atau
metastasisi ke jaringan lain.Tumor yang padat terdirii dari sel neoplastik dan stroma
kelompok sel neoplastik akan menghasilkan kembali bermacam macam bentuk
pertumbuhan dan aktivitas sintetik sel asal tergantung fungsinya yang serupa dengan
jaringan asal, sel akan terus menerus mensistesis dan mensekresi produk sel seperti
kolagen, musin atau keratin, produk ini akan terakumulasi pada jaringan tumor yang
dapat dikenal pada pemeriksaan histologi.
Stroma yang memberikan dukungan mekanis dan nutrisi pada sel neoplastik,
proses pembentukan stroma disebut reaksi desmoplastik dan mungkin disebabkan
 oleh induksi proliferasi jaringan ikat oleh faktor tumbuh pada lingkungan sekitar
tumor.
Perbedaan
i. Tumor ganas,tumbuh bercabang, pembelahannya secara abnormal,
perbandingan inti, kemungkinan bs kambuh lagi,
ii. Tumor jinak, tidak bercabang,
Fase
i. Fase inisiasi
Pada tahap ini terjadi suatu perubahan dan bahan genetik yang
memancing sel menjadi ganas. Perubahan ini disebabkan oleh
karsinogen (bahan kimia, virus, radiasi, sinar matahari)
ii. Fase promosi
Sel yang telah mengalami inisiasi berubah menjadi ganas. (gabungan dari
sel teka dan suatu karsinogen). {5}

Tahap-tahap pada kanker payudara adalah :

- Tahap I terdiri atas tumor yang kurang dari 2 cm, tidak mengenai nodus limfe,
dan tidak terdeteksi adanya metastasis
- Tahap II terdiri atas tumor yang lebih besar dari 2 cm tetapi kurang dari 5 cm,
dengan nodus limfe tidak terfiksasi negatif atau positif, dan tidak terdeteksi
adanya metastasis
- Tahap III terdiri atas tumor yang lebih besar dari 5 cm dengan nodus limfe
terfiksasi positif dalam area klavikular, dan tanpa bukti adanya metastasis
- Tahap IV terdiri atas tumor dan dalam berbagai ukuran dengan nodus limfe
normal atau ksnkerosa, dan adanya metastasis jauh (Smeltzer, 2002).
Tahapan kanker payudara (Smeltzer 2002; Lowdermilk et al 2000)

Lowdermilk, D. L., Shanon E. P., Irene M. B. 2000. Maternity and women’s Healtyh Care

2. Klasifikasi histologik karsinoma payudara

Ganas

1. Non-invasif
a. Karsinoma intraductal
Membentuk massa tumor mengenai ductus lactoferus bagian proximal. Sel sel
tumor dalam ductus belum menembus membran basalis tetapi tidak menjalar dan
membentuk lesi yang extensif meliputi seluruh payudara.
Tumor ini tanpak sebagai fokus yang tidak bebratas jelas, konsistensi sedikit
lebih padat dari jaringan sekitarnya akibat dilatasi silatasi ductus ductus yang
berisi sel tumor. Kadang mengalami perubahan konsistensi. Pada biopsi jaringan
tampak bercak-bercak putih kekuningan yang merupakan massa tumor nekrotik.

b. Karsinoma lobular insitu

Lesi ini tidak membentuk massa tumor tersendiri tapi biasanya ditemukan
pada kelainan payudara lain. Biasanya penyakit fibrokistik. Sel sel tumor menigisi
ductus teminalis atau asinus dengan inti bulat uniform.
2. Invasif
a. Karsinoma ductal invasif
Merupakan jenis paling banyak ditemukan. Gambaran mikroskopis dan
makroskopis bervariasi bergantung banyak stroma fibrotik dan susunan sel tumor
yang dapat berupa gencell kecil ataupun besar. Serta adanya bentuk asinus.
Terdapat 3 tipe; (a). Papillo tubuler, (b). Solid tubuler, (c), tipe skirus.
b. Karsinoma lobuler invasif
Berasal dari ductus terminalis didalam lobulus. Secara miksroskopik tumor ini
perabaan kenyal dan tidak berbatas tegas, tetapi sering menyerupai karsinoma
skirus. Sel tumor uniform kecil dan sedikit pleomorfi dan sel tumor mengitari
ductus membentuk pola targetoid.
c. Karsinoma masinosum
Cenderung ditemukan pada usia lanjut. Tumbuhnya lambat bertahun tahun.
Perabaanmya lunak dan berlendir atau abu abu kebiruan batas teratur.
d. Karsinoma meduler
Diameter ukuran 2-3 cm tetapi beberapa tumor mencapai 5 cm. biasanya
ditemukan umur 50 tahun. Perabaan nya lunak seperti daging, berbatas tegas
dengan fokus nekrosis dan hemoragi yang luas dan banyak.
Sel tumor besar dengan inti pleometrik, vasikuler, nukleus jelas serta banyak
mitosis sel tumor membentuk lembaran lembarran meliputi 75% jaringan tumor.
e. Karsinoma tubuler
Terdiri dari kelenjar kecil yang infiltratif. Teratur dilapisi satu lapis sel. Pada
sebagian besar kasus disertai bentuk kribiform karsinoma intraductus tipe
mikopapiller dan karsinoma tubuler cenderung kecil bervariasi dengan diameter
0,2-2,5 cm
f. Karsinoma bersekresi
Merupakan jenis karsinomma pada anak yang paling banyak ditemukan rata
umur 25 tahun. Adanya sekresi pada tumor ini memberi gambaran seperti pada
lactasi.
g. Karsinoma adrenoid kistik
Tidak bermetastasis di axilla.
h. Penyakit paget payudara
Merupaka kelainan pting susu akibat migrasi sel sel tumor yang berasal dari
karsinoma mammae dalam ductus lactoferus kelapisan bassal epidermis kulit
puting susu. Pada penderita mempunyai massa tumor subareolar jadi tanpa teraba
massa tumor.
3. Faktor resiko terjadi kanker

Penyebab pasti kanker payudara tidak diketahui. Meskipun demikian, riset

mengidentifikasi sejumlah faktor yang dapat meningkatkan risiko pada
individu
tertentu, yang meliputi:
- Keluarga yang memiliki riwayat penyakit serupa
- Usia yang makin bertambah
- Tidak memiliki anak
- Kehamilan pertama pada usia di atas 30 tahun
- Periode menstruasi yang lebih lama (menstruasi pertama lebih awal atau
menopause lebih lambat)
- Faktor hormonal (baik estrogen maupun androgen).
- Dari faktor risiko tersebut di atas, riwayat keluarga serta usia menjadi faktor
terpenting. Riwayat keluarga yang pernah mengalami kanker payudara
meningkatkan
- resiko berkembangnya penyakit ini

Faktor Lob 1
Kanker payudara yang berasal dari daerah payudara dinamakan Lob 1, yang
merupakan struktur terminal tidak terdiferensiasi pada kelenjar payudara.
- Lob 1, mengandung banyak sel tidak terdiferensiasi dengan tingkat proliferasi
yang tinggi yang sensitif terhadap karsinogen.
- Kehamilan, terutama disertai menyusui akan mengurangi jumlah Lob 1 di
payudara. Sebagian besar Lob 1 matang menjadi Lob 2 atau Lob 3 yang lebih
terdiferensiasi dan kurang rentan terhadap mutagenesis.

Faktor BRCA 1
- Jaringan payudara yang diambil dari mastektomi profilaksis pasien mengalami
mutasi gen BRCA 1, menunujukkan banyaknya jumlah Lob 1, bahkan pada
wanita yang telah melahirkan.
- Produk gen BRCA 1 normal adalah inhibitor pertumbuhan yang mengontrol
proliferasi sel payudara, produk gen ini hilang ketika gen mengalami mutasi.

Faktor Mutasi Gen p53

- Gen ini merupakan regulator transkripsi, penstabil genom, berpartisipasi
dalam perbaikan DNA, inhibitor progresi siklus sel dan fasilitator apoptosis
pada sel yang rusak.
- Mutasi ini merupakan mutasi yang paling sering terjadi dalam kanker
payudara dan tumor lain seperti tumor paru.
 Faktor Reseptor Esterogen (ER)
- ER merupakan protein sitosol yang terdapat dalam nukleus sel payudara
normal dan pada tumor payudara primer atau metastasisnya.
- Esterogen mengatur produksi faktor pertumbuhan dan ekspresi reseptor.
Esterogen diperlukan untuk fungsi sel payudara normal (penurunan esterogen
seperti pada menopause, mengakibatkan apoptosis sel payudara) dan
menyebabkan pematangan dan proliferasi payudara.
- Pada sel neoplastik, stimulasi ER menyebabkan over-ekspresi produksi faktor
pertumbuhan dan/atau reseptor mengakibatkan proliferasi sel yang tidak
terkontrol.

Faktor Pertumbuhan Lain

- Faktor pertumbuhan serupa Insulin 1 (IGF1) penting untuk pertumbuhan
payudara tetapi juga merupakan mitogen untuk sel kanker dan mendorong
pertumbuhan “independent-anchorage”.
- Faktor pertumbuhan serupa Insulin 2 (IGF2) meregulasi aktivasi IGF1,
reseptor untuk faktor pertumbuhan ini ditemukan pada tumor ER positif dan
menunjukkan peningkatan responsivitas terhadap terapi endoterm.
- Faktor pertumbuhan Epidermal (EGF) menyebabkan peningkatan mitosis dan
resistensi terhadap tamoksifen, meningkat melalui reseptor HER dan
meningkatkan ekspresi HER2/neu (terdapat pada 20-30% tumor payudara).
- Faktor Angiogenesis, suatu zat yang memicu terbentuknya neovascularisasi
pada payudara untuk suplai O2 dan jalur pembuangan metabolisme sel kanker,
untuk pertumbuhan sel kanker.

Faktor Adhesi Sel

- Sel tumor melepaskan diri dari molekul adhesi di membran basal normal
sehingga dapat menginvasi.
- Salah satu molekul adhesi yang paling penting dalam jaringan payudara adalah
E-cadherin yang diatur secara lambat di dalam kanker payudara.

Faktor Gen Resistensi Obat Ganda (MDR1)

- Kode “pompa efflux” glikoprotein yang menurunkan konsentrasi agen
antikanker intrasel.

Faktor Metaloproteinase Matriks dan Cathepsin

- Kanker payudara mengandung banyak proteinase ekstra, sel ini yang mengatur
infeksi membran basal sel dan dapat mengancurkan membran sehingga
memungkinkan invasi dan metastasis.

Para peneliti juga menemukan bahwa kerusakan dua gen yaitu BRCA1 dan
BRCA2 dapat meningkatkan risiko wanita terkena kanker sampai 85%. Hal yang
menarik, faktor genetik hanya berdampak 5-10% dari terjadinya kanker payudara
 dan ini menunjukkan bahwa faktor risiko lainnya memainkan peranan penting.
Pentingnya faktor usia sebagai faktor risiko diperkuat oleh data bahwa 78%
kanker payudara terjadi pada pasien yang berusia lebih dari 50 tahun dan hanya
6% pada pasien yang kurang dari 40 tahun. Rata-rata usia pada saat ditemukannya
kanker adalah 64 tahun. Studi juga mengevaluasi peranan faktor gaya hidup dalam
perkembangan kanker payudara yang meliputi pestisida, konsumsi alkohol,
kegemukan, asupan lemak serta kurangnya olah fisik.

4. Derajat klasifikasi tumor

Stadium pada kanker
a. Stadium 0 disebut Ductal Carsinoma Insitu atau Nonnvasive cancer. Yaitu cancer
yang tidakmenyebar keluar dari pembuluh atau saluran payudara dan kelenjar –
kelenjar (lobules) susu pada payudara.
b. Stadium I tumor masi sangat kecil dan tidak menyebar serta tidak ada titik
penyebaran pada pembuluh getah bening.
c. Stadium II A
Pasien pada kondisi ini :
- Diameter tumor lebih kecil atau sama dengan 2 cm dan telah ditemukan di
titik – titik pada saluran getah bening di ketiak (axilla limph nodes).
- Diameter lebih besar dari 2 cm tapi tidak lebih dari 5 cm. belummenyebar ke
titik – titik pmbuluh getah bening pada ketiak.
- Tidak ada tanda – tanda tumor pada payudara, tapi ditemukan pada titik – titik
pembuluh getah bening di ketiak.
d. Stadium II B
Diameter lebih kecil dari 2 cm tapi tidak mencapai 5 cm
Telah menyebar pada titik pembuluh limfe ketiak
Diameter tumor lebih lebar dari 5 cm tapi blum menyebar.
e. Stadium III A
- Diameter lebih kecil dari 5 cm dan telah menyebar ke titik- titik pembuluh
getah bening ketiak.
- Diameter tumor lebih dari 5 cm dan telah menyebar ke titik – titik pada
pembuluh getah bening ketiak.
f. Stadium III B
Tumor telah menyebar ke dinding dada atau menyebabkan pembengkakan bisa
juga luka bernanah di payudara. Atau diagnosis sebagai inflammary breast cancer.
Bisa sudah atau bisa juga sebelum menyebar ke titik – titik pda pembuluh getah
beningdi ketiak dan lengan atas, tetatpi tidak meneybar ke bagian lain organ
tubuh.
g. Stadium II C
Sebagaimana stadium III B tetapi telah menyebar pada pembuluh getah bening
dalam grup N3 ( kanker te;lah menyebar lebih dari 10 titik kelenjar getah bening
di bawah tulang selangka).
h. Stadium IV
 Ukuran tumor bisa berapa saja, tetapi telah menyebar ke lokasi yang jauh yaitu
tulang, paru – paru, liver dan tulang rusuk.

5. Cara menegakkan diagnosis tumor:

a. Anamnesis yang baik

Anamnesis merupakan langkah awal yang sangat menunjang diagnosis seorang

dokter. Anamnesis harus mencakup fundamental four dan sacred seven.

b. Pemeriksaan Laboratorium.

Tujuan : untuk mengetahui keadaan pasien apakah ada penyulit kanker/penyakit

sekunder, persiapan terapi yang dilakukan meliputi :

- darah lengkap

- urin lengkap

- tes fungsi hati

- tes fungsi ginjal

- gula darah

- faal hemostatik

- alkali fostatase

- elektrolit serum

- LDH

- asam urat

- serum imunologbulin

c. Pemeriksaan PA ( Patologi Anatomi )

Morfologi tumor baik makroskopi/mikroskopi dengan bahan biopsi tumor (

pengambilan sebagian/seluruh jaringan tumor ). Fungsi : untuk menentukan jenis tumor
dan untuk menentukan tindakan terapi apa yang diberikan pada pasien. Antara lain :

- Diagnosis patologi/morfologi : menentukan asal jaringan apa dan epitel,

embrional, mesenkim, campuran.

Sifat tumor : jinak, ganas, karsinoma in situ.

d. Pemeriksaan penunjang
- Mammografi

Mammogram adalah radiograf jaringan lunak payudara yang berguna

mengidentifikasi karsinoma payudara sebelum karsinoma tersebut mencapai tahap
yang secara klinis bisa di palpasi. Mammografi sangat berguna sebagai prosedur
penapisan untuk memantau pasien yang memiliki resiko tinggi terhadap karsinoma
payudara, pada semua wanita di atas usia 40 tahun, dan sebagai sarana untuk
mendeteksi tumor primer yang secara klinis masih tersembunyi pada pasien yang
datang dengan kanker payudara metastatik.

- Xeromammografi

Digunakan untuk mendeteksi lesi samar yang tidak dapat di palpasi. Dapat juga
menjelaskan densitas jaringan. Sorotan radiografi terdiri dari tenaga elektromagnet
dengan panjang gelombang yang sangat pendek sehingga materi di tembus
bervariasi sebagai fungsi densitas jaringan.

- Termografi

Pola panas elektromagnet di pancarkan dari lesi ganas dadpat di ukur dengan
lempengan termografi khusus, moalitas diagnotik non invasif ini tidak mempunyai
resiko radiasi.

- Sonografi

Mammografi ultrasonografi suatu metode non invasif untuk membuat potongan

tomografi beresolusi tinggi melalui payudara, modalitas ini mempunyai
keuntungan membedakan massa payudara padat dari massa payudara kistik.

e. Biopsi

Pemeriksaan mikroskopik terhadap sampel jaringan merupakan sarana evaluasi

definitif bagi massa payudara. Jaringan dapat diperoleh melalui salah satu dari ketiga cara
berikut :

- Aspirasi jarum halus, menghasilkan sampel untuk pemeriksaan sitologik.

Metode ini efektif dan sangat akurat untuk mengenali keberadaan karsinoma.

- Biopsi jarum inti, mengambil jaringan inti untuk pemeriksaan histologik.

Pada lesi yang tidak dapat di palpasi dan hanya di tentukan melalui mammografi,
dapat di lakukan biopsi jarum dibawah bimbingan stereotaktik.
 - Biopsi terbuka insisional atau eksisional, mengambil sebagian atau seluruh massa
untuk pemeriksaan histologik. Pemeriksaan histologik lebih akurat di bandingkan
pemeriksaan sitologik karena metode yang disebutkan terakhir ini mendasarkan
diagnosanya pada pemeriksaan hanya terhadap sel, sementara pemeriksaan
histologik memungkinkan penilaian sel sekaligus arsitektur sel dalam irisan
jaringan.

Aspirasi puting adalah suatu pendekatan eksperimental yang melakukan pemeriksaan

sitologik terhadap sel–sel yang diperoleh dari duktus payudara melalui aspirasi isap pada
puting.

f. Pemeriksaan makroskopik

Yaitu dengan penglihatan mata bisa diperhatikan jaringan tumor itu. Misalnya pada
carcinoma mammae, secara makroskopik terlihat adanya bercak – bercak berwarna kuning
kemerahan, yang menunjukkan adanya jaringan nekrotik dan perdarahan. Secara
makroskopik juga dapat dilihat ada atau tidak adanya simpai tumor, adanya pertumbuhan
yang infiltratif, apakah jaringan tumor rapuh atau tidak, yang semuanya merupakan tanda
ganas.

g. Pemeriksaan histologik

Pemeriksaan ini hingga kini masih merupakan cara yang sangat penting untuk
menegakkan diagnosis neoplasma. Pada tumor – tumor kecil jaringan diperoleh dengan
cara eksisi, jika tumor besar dapat dilakukan eksisi percobaan atau biopsi sebagian. Ada
yang berpendapat bahwa berbahaya untuk melakukan sayatan pada jaingan tumor dan
menunggu 3 – 4 hari sebelum dapat melaksanakan oprasi yang definitif, karena ada
kemungkinan sel – sel tumor menyebar melalui pembuluh yang terbuka pada luka sayatan.

Jaringan tumor yang akan diperiksa difiksasi dalam cairan formalin 10%. Ahli
patologi anatomik mempunyai berbagai cara untuk mengolah jaringan ini, cara yang klasik
ialah dengan blok paraffin dan di pulas dengan hematoksilin dan cosin. Cara ini
memerlukan waktu 24 jam. Yang cepat ialah dengan cara potong beku, cara ini banyak
digunakan pada operasi cepat, jaringan segar atau yang telah difiksasi setelah dibekukan
oleh karbon dioksida dipotong dengan mikrotom atau cryostat. Sediaan histologik ddapat
diperiksa dalam beberapa menit dan diagnosis tepat sampai 50 – 95 %. Tetapi potong beku
ini tidak menunjukkan gambaran hal – hal yang kecil – kecil seperti pada sediaan paraffin.
Dalam keadaan yang meragukan sebaiknya menunggu diagnosis pasti dari blok paraffin
dari pada melakukan tindakan reseksi yang tidak perlu.

Manfaat potong beku ialah dapat menentukan keganasan dengan cepat dan menentukan batas
sayatan apakah sudah bebas dari tumor atau tidak.
 h. Pemeriksaan darah tepi

Teknik pemeriksaan hematologik banyak dikembangkan dalam diagnosis kanker.

Salah satu cara ialah isolasi dan menentukan sel – sel tumor pada perdarahan darah. Sel –
sel tumor ini terlepas dan masuk ke dalam peredaran darah. Di usahakan untuk
mencarinya dengan pulasan sedimen, biasanya sangat sedikit sel yang ditemukan pada
pemeriksaan pulasan darah rutin. Sel – sel tumor dikumpulkan dengan sedimentasi,
sentrifugasi drah dalam larutan albumin atau larutan – larutan lain yang mempunyai berat
jenis tertentu. Penghancuran selektif sel – sel darah merah dengan saponin atau enzim –
enzim dan sel – sel darah putih dengan streptolysin 0, kemudian disaring dan filtrat yang
mengandung sel – sel tumor disentrifugasi dengan kecpatan tinggi untuk mengendapkan
sel – sel tumor yang lebih besar.

Dengan cara ini sel – sel tumor dapat ditemukan pada 10 – 30 % dari kasus – kasus dengan
neoplasma. Kebanyakan sel neoplasma ini akan menjadi rusak, karena itu adanya sel – sel
tumor dalam perdarahan darah tidak berhubungan dengan adanya metastasis.

i. Pemeriksaan hormon dan enzim

Pemeriksaan ini dapat membantu diagnosis kanker, terbentuknya fosfatase asam karena
adanya anaksebar karsinoma prostat dalam tulang membantu diagnosis neoplasma. Adanya
hormon chorionic gonadotropin dalam air kemih laki – laki atau dalam serum darah
menunjukkan adanya choriocarcinoma pada testis atau ekstragonadal. Kadar yang meninggi
pada wanita di luar kehamilan merupakan tanda yang penting adanya mola hydatidosa atau
choriocarcinoma.

j. Pemeriksaan sitologik

Disebut pula sitologi eksfoliatif, suatu cara diagnostik yang penting untuk menemukan
kanker.

Dasar pemeriksaan ini ialah :

- Perubahan patologik yang disebut anaplasi yang merupakan sifat sel tumor ganas
dan yang merupakan perubahan dari sel normal.
- Sel – sel tumor ganas kohesinya kurang daripada sel normal, sehingga mudah
terlepas. {2}