DASAR FISIOLOGI REPRODUKSI

“STEROIDOGENESIS”

Oleh :
Fadhilatul Karimah (011924653003)
Rahma Suci Nabila (011924653005)

MAGISTER ILMU KESEHATAN REPRODUKSI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS AIRLANGGA
2019/2020
 BAB 1
PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Organisme multiseluler memerlukan mekanisme untuk komunikasi

antar sel agar mampu memberikan respon dalam menyesuaikan diri
dengan lingkungan eksternal dan internal yang selalu berubah.
Endokrinologi dan susunan saraf merupakan alat utama dimana tubuh
mengkomunikasikan antara berbagai jaringan dan sel. Sistem saraf sering
di pandang sebagai pembawa pesan melalui sistem stuktural yang tetap.
Reseptor protein akan menerima sinyal tersebut dan bereaksi baik
dengan mempengaruhi ekspresi genetik sel atau mengubah aktivitas
protein selular, termasuk di antaranya adalah perangsangan atau
penghambatan pertumbuhan serta apoptosis (kematian sel terprogram),
pengaktifan atau penonaktifan sistem kekebalan, pengaturan metabolisme
dan persiapan aktivitas baru (misalnya terbang, kawin, dan perawatan
anak), atau fase kehidupan (misalnya pubertas dan menopause). Pada
banyak kasus, satu hormon dapat mengatur produksi dan pelepasan
hormon lainnya.Hormon juga mengatur siklus reproduksi pada hampir
semua organisme multiselular.
Hormon adalah suatu zat kimia yang bertugas sebagai pembawa
pesan (chemical messenger) disekresikan oleh jaringan tertentu, dalam
jumlah yang sangat kecil dan dibawa oleh darah menuju target jaringan di
bagian lain dari tubuh untuk merangsang aktivitas biokimia atau fisiologi
yang khusus.Endokrinologi, suatu cabang ilmu biomedis yang
mempelajari hormone dan aktivitasnya, merupakan salah satu bidang
biokimia yang sangat menarik karena beberapa pemahaman baru berasal
dari bidang ini. Lagi pula, karena perubahan dalam kerja hormon dapat
menimbulkan penyakit, maka endokrinologi juga merupakan suatu cabang
ilmu biokimia  yang kegunaannya dapat dilihat secara langsung.
 Berbagai macam hormon sudah diketahui dan banyak lagi yang
ditemukan. Selain mengatur beberapa aspek metabolisme, hormon juga
mempunyai fungsi yang lain yaitu mengatur pertumbuhan sel dan jaringan,
denyut jantung, tekanan darah, fungsi ginjal, pergerakan saluran
gastrointestinal, sekresi enzim-enzim pencernaan, laktasi dan sistem
reproduksi.

1.2 RUMUSAN MASALAH

1. Apa yang dimaksud dengan hormon?
2. Apa yang dimaksud hormon steroid?
3. Apa yang dimaksud steroidogenesis?

I.3 TUJUAN
1. Mengetahui definisi hormon
2. Mengetahui definisi hormon steroid
3. Mengetahui definisi steroidogenesis
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Definisi Hormon

Hormon adalah zat kimia yang diproduksi oleh kelenjar

endokrin yang mempunyai efek tertentu pada aktifitas organ-organ
lain dalam tubuh.
Hormon adalah zat kimia yang dihasilkan oleh kelenjar
endokrin atau kelenjar buntu. Kelenjar ini merupakan kelenjar yang
tidak mempunyai saluran sehingga sekresinya akan masuk aliran
darah dan mengikuti peredaran darah ke seluruh tubuh. Apabila
sampai pada suatu organ target , maka hormon akan merangsang
terjadinya perubahan . pada umumnya pengaruh hormon berbeda
dengan saraf. Perubahan yang dikontrol oleh hormon biasanya
merupakan perubahan yang memerlukan waktu panjang.Contohnya
pertumbuhan dan pemasakan seksual.
Hormon (dari bahasa yunani yaitu hman “yang
menggerakan”) adalah pembawa pesan kimiawi antarsel atau antar
kelompok sel. Semua organisme multiselular , termasuk tumbuhan
memproduksi hormon. Hormon berfungsi untuk memberikan sinyal
ke sel target yang selanjutnya akan melakukan suatu tindakan atau
aktivitas tertentu.
Pada prinsipnya pengaturan produksi hormon dilakukan oleh
hipotalamus (bagian dari otak). hipotalamus mengontrol sekresi
banyak kelenjar yang lain, terutama melalui kelnjar pituitari, juga
mengotrol kelenjar-kelenjar lain. Hipotalamus akan memerintahkan
kelenjar pituitari untuk meneksreksikan hormonnya dengan
mengirim impuls saraf ke lobus posteriornya. Suatu zat dapat
disebut hormon bila zat tersebut :
o dihasilkan oleh kelenjar endokrin atau sel-sel khusus
 o disekresikan langsung ke dalam aliran darah
o ditransportasi ke seluruh tubuh
o mempengaruhi kegiatan sel jaringan / organ sasaran yang
letaknya jauh dari asal tempat pembentukkannya.

Hormon endokrin bekerja tidak saja melalui sirkulasi darah

tetapi dapat juga bekerja lokal di sekitar tempat hormon dilepaskan.
Neurohormon dilepaskan melalui sinapsis dan berjalan memalui
sirkulasi darah. Jika hormon bekerja lokal pada tempat sekitar sel
yang menghasilkannya, maka disebut parakrin. Contohnya adalah
hormon steroid dalam ovarium.
Hormon yang dilepaskan dan bekerja pada tempat sel yang
menghasilkannya disebut autokrin. Contohnya adalah insulin yang
dilepaskan oleh sel B pulau Langerhans yang dapat menghambat
pelepasan insulin oleh sel yang sama.Sematara intrakrin bekerja di
dalam sel yang menghasilkannya.
II.2 Hormon steroid
1. Definisi
Steroid merupakan senyawa yang memiliki kerangka dasar
triterpena asiklik.Ciri umum steroid ialah memiliki empat cincin
yang tergabung. Cincin A, B, dan C beranggotakan enam atom
karbon dan cincin D beranggotakan lima atom karbon.
Steroid adalah senyawa organik lemak sterol tidak
terhidrolisis yang dapat dihasil reaksi penurunan
dari terpena atau skualena. Steroid merupakan kelompok 
senyawa yang penting dengan struktur dasar sterana jenuh
(bahasa Inggris: saturated tetracyclic hydrocarbon : 1,2-
cyclopentanoperhydrophenanthrene) dengan 17 atom 
karbon dan 4 cincin. Senyawa yang termasuk turunan steroid,
misalnya kolesterol, ergosterol, progesteron, dan estrogen. Pada
umumnya steroid berfungsi sebagai hormon. Steroid mempunyai
 struktur dasar yang terdiri dari 17 atom karbon yang membentuk
tiga cincin sikloheksana dan satu cincin siklopentana. Perbedaan
jenis steroid yang satu dengan steroid yang lain terletak
pada gugus fungsional yang diikat oleh ke-empat cincin ini dan
tahap oksidasi tiap-tiap cincin.
Lemak sterol adalah bentuk khusus dari steroid dengan
rumus bangun diturunkan dari kolestana dilengkapi gugus
hidroksil pada atom C-3, banyak ditemukan pada tanaman, 
hewan dan fungi. Semua steroid dibuat di dalam sel dengan
bahan baku berupa lemak sterol, baik berupa lanosterol pada
hewan atau fungsi, maupun berupa sikloartenol pada tumbuhan.
Kedua jenis lemak sterol di atas terbuat dari siklis asisqualena
dari triterpena. Kolesterol adalah jenis lain lemak sterol yang
umum dijumpai.
Beberapa steroid bersifat anabolik antara lain testosterone,
metandienon , nandrolon dekanoat, 4-androstena-3 17-dion.
Steroid anabolik dapat mengakibatkan sejumlah efek samping
yang berbahaya, seperti menurunkan rasio lipoprotein densitas
tinggi, yang berguna bagi jantung, menurunkan rasio lipoprotein
densitas rendah, stimulasi tumor prostat, kelainan koagulasi dan
gangguan hati, kebotakan, menebalnya rambut,
tumbuhnya jerawat dan timbulnya payudara pada pria.
Secara fisiologi, steroid anabolik dapat membuat seseorang
menjadi agresif.
2. Struktur Dasar
Steroid mempunyai struktur dasar yang terdiri dari 17 atom
karbon yang membentuk tiga cincin sikloheksana dan satu
cincin siklopentana. Perbedaan jenis steroid yang satu dengan
steroid yang lain terletak pada gugus fungsional yang diikat
oleh ke-empat cincin ini dan tahap oksidasi tiap-tiap cincin.
Kolestrol merupakan steroid yang terbanyak di dalam tubuh
 manusia. Kolestrol memiliki struktur dasar inti steroid yang
mengandung gugus metil, gugus hidroksi yang terikat pada
cincin pertama, dan rantai alkil.Kandungan kolestrol dalam
darah berkisar 200-220 mg/dL, meningkatnya kadar kolestrol
dalam darah dapat menyempitkan pembuluh darah di jantung,
sehingga terjadi gangguan jantung koroner.Pengobatan yang
sering dilakukan adalah melebarkan pembuluh darah seperti,
memasang ring atau melakukan operasi. Kolestrol dalam tubuh
dibentuk di dalam liver dari makanan.
3. Klasifikasi Hormon Steroid
Secara umum, hormon steroid terbagi menjadi tiga
kelompok utama, yaitu :
a) Mineralokortikoid
Dari hormon steroid kelompok mineralokortikoid,
hormon steroid yang paling penting adalah hormon
aldosteron.Hormon aldosteron merupakan hormon  yang
bekerja di daerah ginjal, tepatnya pada tubula distal pada
nefron ginjal. Hormon aldosteron dihasilkan pada kelenjar
adrenal.Fungsi hormon aldosteron dalam tubuh adalah
untuk membantu mengatur keseimbangan garam dan air.
Yakni dengan cara menahan garam dan air, serta dengan
membuang kalium.
b) Glukokortikoid
Yang termasuk dalam hormon glukokortikoid adalah
kortisol, atau hidrokortisol.Sedikitnya, 85 % aktivitas
glukokortikoid yang berasal dari sekresi adrenokortikal,
merupakan hasil dari sekresi kortisol, yang dikenal juga
sebagai hidrokortisol. Namun, sejumlah kecil aktivitas
glukokortikoid yang cukup penting, diatur oleh
kortikosteron.
 Hormon glukokortikoid memiliki mekanisme kerja
seluler sebagai berikut. yaitu dimulai dari hormon masuk ke
dalam sel melalui membran sel, lalu hormon berikatan
dengan reseptor protein yang terdapat pada sitoplasma.
Kemudian setelah terbentuk ikatan hormon-reseptor, maka
ikatan akan berinteraksi dengan DNA pengatur spesifik,
yang disebut sebagai respon glukokortikoid. Lalu,
glukokortikoid akan meningkatkan atau menurunkan
transkripsi banyak gen untuk mempengaruhi sintesis
mRNA. Jadi, secara garis besar, sistem kerjanya sama
dengan hormon steroid pada umumnya.
Hormon kortisol, memiliki efek terhadap metabolism-
metabolisme zat-zat yang terdapat pada tubuh. Antara lain
pada metabolisme karbohidrat. Kortisol dapat merangsang
glukoneogenesis dengan cara meningkatkan enzim terkait
dan pengangkutan asam amino dari jaringan ekstrahepatik,
terutama dari otot.  Selain itu, juga dapat memengaruhi
penurunan pemakaian glukosa oleh sel dengan menekan
proses oksidasi NADH menjadi NAD+ .  Serta untuk
meingkatkan kadar glukosa darah dengan menurunkan
sensitivitas jaringan terhadap insulin.
Selain itu, kortisol juga memiliki efek terhadap
metabolisme protein yang terjadi di dalam tubuh. Antara
lain untuk pengurangan protein sel. Kortisol juga dapat
meningkatkan protein hati dan protein plasma. Kortisol juga
dapat meningkatkan kadar asam amino dalam darah. Jadi,
sebagian besar efek kortisol terhadap metabolisme tubuh
berasal dari kemampuan kortisol untuk memobilisasi asam
amino dari jaringan perifer.
Kortisol juga dapat mengakibatkan obesitas. Hal itu
dikarenakan jumlah kortisol yang berlebihan menyebabkan
 penumpukan lemak. Kortisol pun penting dalam mengatasi
stress dan peradangan atau inflamasi. Karena kortisol dapat
menekan proses inflamasi bila diberikan dalam kadar yang
tinggi. Mekanisme terjadinya yaitu kortisol akan
menstabilkan membrane lisosom. Selain itu, kortisol akan
menurunkan permeabilitas kapiler. Kemudian menurunkan
proses migrasi leukosit ke daerah inflamasi dan daerah yang
memiliki fagositosis rusak. Kortisol akan membantu
menekan system imun, sehingga menekan  produksi
limfosit. Serta dapat menurunkan deman, karena kortisol
akan mengurangi pelepasan interleukin-1 dari sel darah
putih.
c) Hormon seks
Hormon seks yang termasuk dari kalangan hormon
steroid antara lain hormon androgen dan hormon estrogen.
Kedua hormon ini tidak terlalu penting apabila dalam
keadaan normal.Hal itu terjadi karena letak utama dari
kedua hormon tersebut adalah di penis untuk hormon
androgen (testosteron), serta di ovarium untuk hormon
estrogen.
II.3 Steroidogenesis
II.3.1 Definisi
Steroidogenesis adalah proses konversi kolesterol
untuk menghasilkan glukokortikoid, mineralokortikoid, dan
hormon seks steroid, dan diatur pada beberapa tingkatan,
terutama oleh transkripsi gen enzim steroidogenik Co-
faktor, dan terjadi pada jaringan tertentu. Sebagian besar
enzim steroidogenik baik HSD atau enzim sitokrom P450,
kegiatannya dimodulasi oleh modifikasi pasca-Translational
dan Co-factor, khususnya redoks yang menyumbang
elektron. Langkah pertama, yang membatasi tingkat
 steroidogenesis dikatalisis oleh P450scc di semua jaringan
steroidogenik, menentukan regulasi kualitatif
steroidogenesis, klasifikasi steroid yang dihasilkan, dan
ditentukan oleh ekspresi enzim hilir, terutama P450c17.
Steroidogenesis mengatur pertumbuhan dan perkembangan
fisiologi dan pemahamannya diperlukan untuk memahami
gangguan diferensiasi seksual, reproduksi, kesuburan,
hipertensi, obesitas, dan fisiologis homeostasis. Selain itu
pemahaman tentang steroidogenesis sangat penting untuk
terapi steroid.
II.3.2 Bahan baku pada proses steroidogenesis
Kolesterol adalah bahan pembangun dasar dalam
steroidogenesis. Semua organ penghasil steroid kecuali
plasenta dapat mensintesis kolesterol dari asetat. Oleh
karena itu, progestin, androgen, dan estrogen dapat
disintesis in situ di berbagai kompartemen jaringan ovarium
dari molekul 2-karbon asetat melalui kolesterol sebagai
prekursor steroid yang umum. Namun, sintesis in situ tidak
dapat memenuhi permintaan tubuh, oleh karena itu, sumber
utama adalah kolesterol darah yang memasuki sel-sel
ovarium dan dapat dimasukkan ke dalam jalur biosintesis
atau disimpan dalam bentuk esterifikasi untuk digunakan
nanti. Entri seluler kolesterol dimediasi melalui reseptor
membran sel untuk low-density lipoprotein (LDL),
pembawa aliran darah untuk kolesterol.
Lipoprotein adalah molekul besar yang memfasilitasi
pengangkutan lemak nonpolar dalam pelarut polar, plasma
darah. Ada lima kategori utama lipoprotein menurut muatan
dan kepadatannya (flotasi selama ultrasentrifugasi). Mereka
berasal dari satu sama lain dalam kaskade berikut dengan
ukuran yang menurun dan kepadatan yang meningkat.
a. Kilomikron berbentuk besar, kolesterol (10 & percnt;) -
dan trigliserida (90 & percnt;) - membawa partikel yang
terbentuk di usus setelah makan berlemak.
b. Lipoprotein Kepadatan Sangat Rendah (VLDL) Juga
mengandung kolesterol, tetapi sebagian besar
trigliserida; lebih padat dari kilomikron.
c. Lipoprotein Densitas Menengah (IDL) dibentuk (untuk
keberadaan sementara) dengan menghilangkan beberapa
trigliserida dari bagian dalam partikel VLDL.
d. Low-Density Lipoproteins (LDL) produk akhir dari
katabolisme VLDL, terbentuk setelah penghilangan lebih
lanjut trigliserida menyisakan sekitar 50 & percnt;
kolesterol; pembawa utama (dua pertiga) kolesterol
dalam plasma dan dengan demikian hubungan yang kuat
ada antara kadar LDL yang meningkat dan penyakit
kardiovaskular.
e. High-Density Lipoproteins (HDL) lipoprotein terkecil
dan paling padat dengan kandungan protein dan
fosfolipid tertinggi; Kadar HDL berbanding terbalik
dengan aterosklerosis (kadar tinggi bersifat protektif).
HDL selanjutnya dapat dipisahkan menjadi fraksi yang
lebih ringan (HDL2) dan fraksi yang lebih padat
(HDL3).
Lipoprotein mengandung empat bahan: (1) kolesterol
dalam dua bentuk: kolesterol bebas pada permukaan
molekul lipoprotein bulat, dan kolesterol teresterifikasi di
bagian dalam molekul; (2) trigliserida di bagian dalam bola;
(3) fosfolipid; dan (4) protein dalam zat bermuatan listrik
pada permukaan bola dan bertanggung jawab atas
ketidakcocokan dengan plasma dan air. Protein permukaan,
yang disebut apoprotein, merupakan situs yang mengikat
molekul reseptor lipoprotein pada permukaan sel. Protein
permukaan utama LDL adalah apoprotein B, dan apoprotein
A-1 adalah apoprotein utama HDL.
Lipid untuk jaringan perifer disediakan oleh sekresi
VLDL oleh hati. Trigliserida dibebaskan dari VLDL oleh
lipoprotein lipase yang terletak di sel endotel kapiler serta
enzim lipase yang terletak pada sel endotel di sinusoid hati.
Dalam proses ini, komponen permukaan (kolesterol bebas,
fosfolipid, dan apoprotein) ditransfer ke HDL. Akhirnya,
VLDL dikonversi menjadi LDL, yang memainkan peran
penting untuk mengangkut kolesterol ke sel-sel di seluruh
tubuh. Enzim lipase hati sensitif terhadap perubahan steroid
seks: penekanan oleh estrogen dan stimulasi oleh androgen.
LDL dikeluarkan dari darah oleh reseptor seluler yang
mengenali salah satu apoprotein permukaan. Lipoprotein
yang terikat pada reseptor membran sel diinternalisasi dan
terdegradasi. Kadar kolesterol intraseluler sebagian diatur
oleh naik dan turunnya regulasi reseptor LDL membran sel.
Ketika reseptor LDL ini jenuh atau nadir, LDL diambil oleh
sel "pemakan" (kemungkinan besar berasal dari makrofag)
di jaringan lain, terutama inti arteri. Dengan demikian, sel-
sel ini dapat menjadi tempat untuk plak aterosklerotik.
HDL disekresi oleh hati dan usus atau merupakan
produk dari degradasi VLDL. Molekul ester Cholesteryl
bergerak membentuk inti dalam partikel bola kecil, partikel
HDL3. Partikel-partikel ini menerima kolesterol bebas
tambahan, mungkin dimediasi oleh reseptor yang mengenali
apoprotein A-1. Dengan serapan kolesterol, ukuran partikel
meningkat untuk membentuk HDL2, yang mencerminkan
perubahan dalam diet dan hormon. Level HDL3 relatif tetap
stabil.
 Bagian protein dari partikel lipoprotein terkait dengan
risiko penyakit kardiovaskular dan kelainan genetik dalam
sintesis karena strukturnya dapat menyebabkan kondisi
aterogenik. Lipoprotein adalah alasan utama perbedaan
risiko aterosklerosis antara pria dan wanita. Sepanjang masa
dewasa, kadar kolesterol HDL darah sekitar 10 mg / dL
lebih tinggi pada wanita, dan perbedaan ini berlanjut hingga
tahun-tahun pascamenopause. Kadar kolesterol total dan
LDL lebih rendah pada wanita premenopause dibandingkan
pada pria, tetapi setelah menopause mereka meningkat
dengan cepat.
Sifat protektif HDL adalah karena kemampuannya
untuk mengambil kolesterol bebas dari sel atau lipoprotein
lain yang beredar. HDL yang kaya lipid ini dikenal sebagai
HDL3, yang kemudian dikonversi menjadi partikel yang
lebih besar, tapi kurang padat dari HDL2. Dengan
demikian, HDL mengubah sel-sel pemakan yang kaya lipid
(makrofag yang berada di dinding arteri) kembali ke
keadaan rendah lemaknya dan membawa kelebihan
kolesterol ke tempat-tempat (terutama hati) di mana ia dapat
dimetabolisme. Metode lain di mana HDL menghilangkan
kolesterol dari tubuh berfokus pada penyerapan kolesterol
bebas dari membran sel. Kolesterol bebas diesterifikasi dan
bergerak ke inti partikel HDL. Dengan demikian, HDL
dapat menghilangkan kolesterol dengan mengirimkan
kolesterol ke situs untuk pemanfaatan (sel penghasil steroid)
atau metabolisme dan ekskresi (hati).
Untuk menjaga kesehatan kardiovaskular yang baik,
konsentrasi kolesterol darah harus dijaga tetap rendah, dan
pelepasannya dari aliran darah harus dicegah. Untuk
transportasi kolesterol dapat dilakukan dengan esterifikasi
 kolesterol dan pengemasan ester dalam inti lipoprotein
plasma. Pengiriman kolesterol ke sel nantinya dipecahkan
oleh reseptor lipoprotein. Setelah mengikat lipoprotein
dengan paket kolesterol teresterifikasi, ikatan dikirim ke
dalam sel oleh endositosis yang dimediasi reseptor, di mana
lisosom membebaskan kolesterol untuk digunakan oleh sel.
Perlindungan utama terhadap aterosklerosis
tergantung pada afinitas tinggi dari reseptor untuk LDL dan
kemampuan reseptor untuk mendaur ulang beberapa kali,
sehingga memungkinkan sejumlah besar kolesterol untuk
dikirimkan sambil mempertahankan kadar LDL darah
rendah yang sehat. Sel dapat mengontrol penyerapan
kolesterol mereka dengan meningkatkan atau menurunkan
jumlah reseptor LDL sesuai dengan kadar kolesterol
intraseluler. Dengan demikian, diet tinggi kolesterol
mempengaruhi hati untuk mengurangi jumlah reseptor LDL
pada sel-selnya, menyebabkan peningkatan kadar LDL
dalam darah. Statin melindungi terhadap aterosklerosis
dengan mengurangi biosintesis kolesterol, meningkatkan
reseptor LDL di hati, dan menurunkan kadar kolesterol
LDL yang beredar.
II.3.3 Proses Steroidogenesis
Selama steroidogenesis, jumlah atom karbon dalam
kolesterol atau molekul steroid lainnya dapat dikurangi
tetapi tidak pernah meningkat. Reaksi yang terjadi:
1. Pembelahan rantai samping (reaksi desmolase).
2. Konversi gugus hidroksil menjadi keton atau keton
menjadi gugus hidroksil (reaksi dehidrogenase).
3. Penambahan gugus OH (reaksi hidroksilasi).
4. Pembuatan ikatan rangkap (penghilangan hidrogen).
5. Penambahan hidrogen untuk mengurangi ikatan rangkap
(saturasi).
6. Pandangan tradisional steroidogenesis adalah bahwa
setiap langkah dimediasi oleh banyak enzim, dengan
perbedaan dari jaringan ke jaringan. Kesederhanaan
mendasar pada sistem muncul ketika gen DNA dan gen
komplementer yang bertanggung jawab dikloning. 3,4
dan 5
Enzim steroidogenik adalah dehidrogenase atau
anggota kelompok sitokrom P450 oksidase. Cytochrome
P450 adalah istilah umum untuk keluarga enzim oksidatif,
disebut 450 karena perubahan absorbansi pigmen (450)
ketika dikurangi. Enzim P450 dapat memetabolisme banyak
substrat; misalnya, di hati, enzim P450 memetabolisme
racun dan polutan lingkungan. Genom manusia
mengandung gen untuk 57 enzim sitokrom P450, 7 di
mitokondria dan 50 di retikulum endoplasma (lokasi utama
untuk pembersihan metabolik). Enzim P450 berikut yang
berbeda diidentifikasi dengan steroidogenesis: P450scc
adalah enzim pembelahan rantai samping kolesterol;
P450c11 memediasi 11-hidroksilase, 18-hidroksilase, dan
19-methyloxidase; P450c17 memediasi 17-hidroksilase dan
17,20-lyase; P450c21 memediasi 21-hidroksilase; dan
P450arom memediasi aromatisasi androgen menjadi
estrogen.
Bentuk struktural dari enzim P450 yang telah
diturunkan dari asam amino dan nukleotida menunjukkan
bahwa semua langkah antara kolesterol dan pregnenolon
dimediasi oleh protein tunggal, P450scc, terikat pada
membran mitokondria bagian dalam. Data menunjukkan
adanya gen P450scc tunggal yang unik pada kromosom 15.
Percobaan ini menunjukkan bahwa beberapa langkah tidak
memerlukan banyak enzim. Aktivitas yang berbeda dalam
jaringan yang berbeda dapat mencerminkan modifikasi
posttranslasional. Selain itu, gen ini mengandung urutan
promotor spesifik jaringan, yang menunjukkan mekanisme
pengaturan dapat berbeda di jaringan yang berbeda
(misalnya pada plasenta dan ovarium). Mutasi P450scc
sangat jarang, menghasilkan steroidogenesis yang
terganggu baik pada kelenjar adrenal maupun gonad,
menyebabkan fenotipe abnormal dan kegagalan adrenal.
Konversi kolesterol menjadi DHE melibatkan
hidroksilasi pada posisi karbon 20 dan 22, dengan
pembelahan rantai samping selanjutnya. Konversi kolesterol
menjadi pregnenolon oleh P450scc terjadi di dalam
mitokondria. Ini adalah salah satu efek utama stimulasi
hormon tropik, yang juga menyebabkan penyerapan substrat
kolesterol untuk langkah ini di ovarium. Hormon tropik dari
ikatan hipofisis anterior ke reseptor permukaan sel sistem
protein G, mengaktifkan adenilat siklase, dan meningkatkan
AMP siklik intraseluler. Aktivitas AMP siklik mengarah
pada transkripsi gen yang mengkode enzim steroidogenik
dan protein tambahan. Dalam proses yang lebih cepat
daripada transkripsi gen, AMP siklik menstimulasi
hidrolisis ester kolesteri dan pengangkutan kolesterol bebas
ke mitokondria.
Kolesterol yang digunakan untuk sintesis steroid
berasal dari sirkulasi low-density lipoproteins (LDL),
diikuti oleh mobilisasi dan transportasi toko-toko
intraseluler. Ester kolesterol LDL dimasukkan ke dalam sel
melalui stimulasi hormon tropik endositosis melalui
klathrin. Kolesterol disimpan dalam sel dalam bentuk ester
atau sebagai kolesterol bebas. Langkah pembatasan kadar
dalam steroidogenesis adalah transfer kolesterol dari
membran mitokondria luar ke membran mitokondria bagian
dalam di mana P450scc yang aktif sepenuhnya menunggu
substrat. Transfer yang membatasi kadar kolesterol
hidrofobik melalui ruang berair antara membran
mitokondria luar dan dalam dimediasi oleh aktivasi protein
yang distimulasi oleh hormon tropik. Steroidogenesis kronis
jangka panjang membutuhkan transkripsi gen dan sintesis
protein, tetapi respons akut jangka pendek terjadi secara
independen dari sintesis RNA baru, meskipun sintesis
protein masih diperlukan, khususnya protein yang mengatur
transfer kolesterol melintasi membran mitokondria.
Beberapa protein telah dikarakterisasi dan diusulkan
sebagai pengatur transfer kolesterol intraseluler akut. Sterol
carrier protein 2 (SCP2) mampu mengikat dan mentransfer
kolesterol antar kompartemen dalam sel. Kandidat lain
adalah molekul kecil, steroidogenesis activator polypeptide
(SAP), dan yang lainnya adalah reseptor benzodiazepine
perifer (PBR), yang mempengaruhi fluks kolesterol melalui
struktur pori. Tetapi protein yang paling banyak dipelajari
dan disukai sebagai pengatur transfer kolesterol akut adalah
protein steroidogenic acute regulator (StAR). Protein,
10,11,11,12 dan 13 StAR RNA dan protein diinduksi secara
bersamaan dengan steroidogenesis akut dalam menanggapi
stimulasi AMP siklik. Protein StAR meningkatkan produksi
steroid dan ditransfer dan ditaruh di mitokondria.
Disamping itu, hiperplasia adrenal lipoid kongenital
(kelainan autosom-resesif) adalah kegagalan
steroidogenesis adrenal dan gonad karena mutasi pada gen
StAR yang menghasilkan kodon penghentian prematur.
Dengan mutasi ini, tingkat steroidogenesis yang rendah
memungkinkan feminisasi pada masa pubertas, tetapi
stimulasi hormon tropik yang terus-menerus menghasilkan
akumulasi endapan lipid intraseluler yang menghancurkan
kemampuan steroidogenik. StAR diperlukan untuk
steroidogenesis adrenal dan gonad, dan oleh karena itu
diperlukan untuk diferensiasi seksual pria normal.
StAR memediasi transportasi kolesterol ke
mitokondria dalam steroidogenesis adrenal dan gonad,
tetapi tidak di plasenta dan otak. StAR memindahkan
kolesterol dari membran mitokondria luar ke membran
mitokondria bagian dalam di mana ia dapat memasuki jalur
steroidogenik dengan dikonversi menjadi prenenolon.
Sekelompok protein yang secara struktural terkait dengan
StAR telah diidentifikasi, yang disebut StARD4, StARD5,
dan StARD6. StARD4 bertanggung jawab untuk mengikat
kolesterol bebas karena diproduksi di sitoplasma dan
mengangkutnya ke membran mitokondria luar. Karena sel-
sel yang memproduksi steroid tidak menyimpan hormon
dalam jumlah besar, peningkatan sekresi akut tergantung
pada sistem ini untuk menghasilkan sintesis yang cepat.
StAR disintesis dalam bentuk prekursor sebagai
protein asam amino 285 yang memiliki sekuens 25-residu
yang dibelah dari terminal NH2 setelah dipindahkan ke
mitokondria. Bentuk mutan StAR menjalani pemotongan
prematur yang mencegah pembelahan proteolitik ini. Mutasi
gen StAR, yang terletak pada kromosom 8p11.2, adalah
satu-satunya kelainan bawaan steroidogenesis yang tidak
disebabkan oleh cacat pada salah satu enzim steroidogenik.
Tidak adanya ekspresi StAR di plasenta dan otak
menunjukkan adanya mekanisme berbeda untuk transportasi
kolesterol dalam jaringan tersebut.
Proses steroidogenesis di ovarium dan testis
Setelah pregnenolon terbentuk, sintesis steroid lebih
lanjut dalam ovarium dapat dilanjutkan dengan salah satu
dari dua jalur, baik melalui hyd5-3 & β-hydroxysteroid atau
melalui jalur Δ4-3-keton. Pertama (jalur Δ5) berproses
melalui pregnenolon dan dehydroepiandrosterone (DHEA)
dan yang kedua (jalur Δ4) melalui progesteron dan 17a-
hidroksiprogesteron.
Konversi pregnenolon menjadi progesteron
melibatkan dua langkah: 3 & β -hydroxysteroid
dehydrogenase dan Δ4 dan 5 reaksi isomerase yang
mengubah gugus 3-hidroksil menjadi keton dan mentransfer
ikatan rangkap dari posisi 5-6 ke posisi 4-5. Enzim
dehydrogenase 3hydroxysteroid dehydrogenase
mengkatalisasi reaksi dehidrogenasi dan isomerisasi, dan
ada dalam dua bentuk (tipe I dan tipe II), dikodekan oleh
dua gen terpisah pada kromosom 1 (gen tipe I diekspresikan
dalam plasenta, payudara, dan jaringan non-kelenjar
lainnya, gen tipe II diekspresikan dalam kelenjar gonad dan
adrenal). Setelah keton Δ4 dan 5 terbentuk, progesteron
dihidroksilasi pada posisi 17 untuk membentuk 17a-
hidroksiprogesteron. 17a-Hydroxyprogesterone adalah
prekursor langsung dari seri androgen C-19 (19 karbon) di
jalur ini. Dengan pembentukan peroksida pada C-20, diikuti
oleh epoksidasi karbon C-17, C-20, rantai samping
terpecah, membentuk androstenedion. 17-keton dapat
direduksi menjadi 17 & bgr; -hidroksil untuk membentuk
testosteron oleh 17 & bgr; -hidroksisteroid dehidrogenase.
Kedua steroid C-19 (androstenedion dan testosteron) dapat
dikonversi menjadi estrogen steroid fenolik C-18 (estrone
dan estradiol) yang sesuai dengan reaksi mikrosomal dalam
suatu proses yang disebut sebagai aromatisasi. Proses ini
meliputi hidroksilasi gugus 19-metil sudut, diikuti oleh
oksidasi, kehilangan 19-karbon sebagai formaldehida, dan
aromatisasi cincin A (dehidrogenasi).
Sebagai alternatif, pregnenolon dapat langsung
dikonversi menjadi Δ5-3 & β-hydroxy C-19 steroid,
dehydroepiandrosterone (DHEA), oleh 17a-hidroksilasi
diikuti oleh pembelahan rantai samping. Dengan
pembentukan Δ4-3-keton, DHEA diubah menjadi
androstenedion. Keempat reaksi yang terlibat dalam
mengubah pregnenolon dan progesteron menjadi 17-produk
terhidroksilasi dimediasi oleh enzim tunggal, P450c17,
terikat untuk menghaluskan retikulum endoplasma, diatur
oleh gen pada kromosom 10q24.3. 17-Hydroxylase dan
17,20-lyase secara tradisional dianggap sebagai enzim yang
terpisah. Dua fungsi berbeda dari enzim tunggal ini,
P450c17, tidak bersifat genetik atau struktural tetapi
merupakan efek dari faktor-faktor yang mempengaruhi
posttranslasional. Dalam sel teka ovarium, sel Leydig testis,
dan retrenularis adrenal, baik aktivitas 17-hidroksilase dan
17,20-lase diekspresikan, mengarahkan jalur steroidogenik
melalui dehydroepiandrosterone (DHEA). Dalam corpus
luteum, jalur utama adalah melalui progesteron.
Karakterisasi protein P450c21 dan kloning gen
menunjukkan bahwa gen 21-hidroksilase, CYP21, terletak
pada kromosom 6p21.3. Pseudogen yang tidak aktif,
CYP21P, ada di dekatnya. Banyak mutasi yang
mempengaruhi CYP21 dan menyebabkan hiperplasia
adrenal kongenital adalah konversi gen yang melibatkan
rekombinasi antara CYP21 dan inaktivasi mutasi pada
CYP21P.
Aromatisasi dimediasi oleh P450arom yang
ditemukan dalam retikulum endoplasma.19,20 Aromatase
cytochrome P450 berasal dari kromosom 15q21.1, di situs
yang ditunjuk sebagai CYP19A1 (cytochrome P450,
keluarga 19, subfamili A, polipeptida 1) gen, menunjukkan
oksidasi dari kelompok metil C-19. Aromatisasi dalam
jaringan yang berbeda dengan substrat yang berbeda adalah
hasil dari enzim P450arom tunggal yang dikodekan oleh
gen tunggal. Haplotipe spesifik polimorfisme genetik pada
CYP19 dapat dikaitkan dengan kanker endometrium,
konsekuensi yang diketahui dari stimulasi estrogenik yang
berlebihan pada endometrium.21 Kekurangan aromatase
karena mutasi CYP19A1 yang inaktivasi sangat jarang
terjadi; hanya sedikit kasus yang telah dilaporkan.22 Wanita
yang terkena dampak hadir saat lahir dengan virilisasi
karena plasenta tidak dapat mengubah androgen adrenal
janin menjadi estrogen; dengan demikian, virilisasi ibu
selama kehamilan biasanya juga ada.
Transkripsi aromatatase diatur oleh beberapa situs
promotor yang merespons sitokin, nukleotida siklik,
gonadotropin, glukokortikoid, dan faktor pertumbuhan.23
Ekspresi spesifik jaringan diatur oleh promotor spesifik
jaringan pada 5 ′ ujung gen. Dengan demikian, gen ini
memiliki promotor alternatif yang memungkinkan ekstrem
dari ekspresi yang sangat teregulasi dalam ovarium sebagai
respons terhadap AMP siklik dan gonadotropin, ekspresi
dalam jaringan adiposa yang distimulasi oleh prostaglandin
E2, dan ekspresi yang tidak diatur dalam plasenta dan
adiposa. Inhibitor P450arom yang sangat spesifik telah
dikembangkan, yang disebut "aromatase inhibitor," yang
memungkinkan penyumbatan intens produksi estrogen,
dengan aplikasi klinis yang mencakup pengobatan kanker
payudara (mis., Anastrozole dan letrozole) dan perdarahan
uterus yang disfungsional. Kompleks aromatase juga
termasuk NADPH-sitokrom P450 reduktase, flavoprotein di
mana-mana yang terlibat dalam reaksi reduksi.
Reaksi 17hydroxysteroid dehydrogenase dan 5a-
reductase dimediasi oleh enzim non-P450. Dehidrogenase
17βhydroxysteroid terikat pada retikulum endoplasma dan
5a-reduktase ke membran nuklir. Enzim dehidrogenase 17-
bgr; -hydroxysteroid mengubah estrone menjadi estradiol,
androstenedion menjadi testosteron, dan DHEA menjadi
androstenediol, dan sebaliknya. Delapan isozim yang
berbeda telah dikloning dan dikarakterisasi. Enzim tipe 1
aktif dalam sel plasenta dan granulosa, mengubah estron
menjadi estradiol. Enzim tipe 2 dan 4, ditemukan di banyak
jaringan, membentuk androstenedion dan estron dari
testosteron dan estradiol, masing-masing. Enzim tipe 3 dan
5 dalam testis mengurangi androstenedion menjadi
testosteron. Enzim tipe 6 dapat ditemukan hanya pada
hewan pengerat, dan enzim tipe 7 dan 8 tersebar luas, tetapi
memiliki aktivitas terbatas. Jadi tipe 1,3, dan 5 membentuk
estrogen aktif dan androgen, sedangkan tipe 2 dan 4
menghasilkan produk yang lebih lemah, suatu bentuk
inaktivasi, penting, misalnya, dalam melindungi janin
terhadap testosteron dan estradiol dalam sirkulasi ibu.
Produksi spesifik sel dari masing-masing isoform ini adalah
metode untuk mengatur konsentrasi lokal estrogen dan
androgen.
II.3.4 Sistem dua sel
Sistem dua sel adalah penjelasan dari
steroidogenesis folikel ovarium. Penyataan ini, pertama kali
dikemukakan oleh Falck. Yang terjadi selama proses sistem
dua sel :
1. Adanya reseptor FSH pada sel granulosa.
2. Reseptor FSH diinduksi oleh FSH itu sendiri.
3. Reseptor LH memasuki sel teka dan awalnya tidak ada
pada sel granulosa, tetapi, ketika folikel tumbuh, FSH
menginduksi reseptor LH pada sel granulosa.
4. FSH menginduksi enzim aromatase dalam sel granulosa.
5. Hal-hal tersebut dikomunikasikan oleh autokrin dan
parakrin yang disekresikan oleh sel teka dan granulosa.
Fakta-fakta ini bergabung ke dalam sistem dua sel
untuk menjelaskan urutan peristiwa dalam pertumbuhan
folikel ovarium dan steroidogenesis. Perubahan awal dari
folikel primordial ke folikel preantral tidak tergantung pada
hormon, dan stimulus yang mengatur langkah awal
pertumbuhan ini tidak diketahui. Pertumbuhan yang
berkelanjutan, bagaimanapun, tergantung pada stimulasi
FSH. Ketika granulosa merespons FSH, proliferasi dan
pertumbuhan dikaitkan dengan peningkatan reseptor FSH,
efek spesifik dari FSH itu sendiri, tetapi tindakan yang
ditingkatkan sangat signifikan oleh peptida autokrin dan
parakid. Sel teka ditandai oleh aktivitas steroidogenik
sebagai respons terhadap LH, khususnya yang
menghasilkan produksi androgen, dengan transkripsi
P450scc, P450c17, dan gen dehydrogenase
3hydroxysteroid. Aromatisasi androgen menjadi estrogen
adalah aktivitas yang berbeda dalam lapisan granulosa yang
diinduksi oleh FSH dengan aktivasi gen P450arom.
Androgen yang diproduksi di lapisan teka, oleh karena itu,
harus berdifusi ke dalam lapisan granulosa. Pada lapisan
granulosa mereka dikonversi menjadi estrogen, dan
meningkatnya kadar estradiol dalam sirkulasi perifer
mencerminkan pelepasan estrogen kembali ke lapisan teka
dan ke dalam pembuluh darah.
Sel teka dan granulosa mensekresi peptida yang
berfungsi sebagai faktor autokrin dan parakrin. Faktor
pertumbuhan mirip insulin (IGF) disekresikan oleh teka dan
meningkatkan stimulasi LH dari produksi androgen dalam
sel teka serta aromatisasi yang dimediasi FSH dalam
granulosa. Bukti menunjukkan bahwa faktor pertumbuhan
mirip insulin endogen dalam folikel ovarium manusia
adalah IGF-II di kedua sel granulosa dan teka. Penelitian
yang menunjukkan aktivitas IGF-I dengan jaringan ovarium
manusia dapat dijelaskan oleh fakta bahwa kedua IGF-
Aktivitas I dan IGF-II dapat dimediasi oleh reseptor IGF
tipe I, yang secara struktural mirip dengan reseptor insulin.
Pengaturan reseptor FSH pada sel granulosa relatif
kompleks. Meskipun FSH meningkatkan aktivitas gen
reseptornya sendiri dalam mekanisme yang dimediasi AMP
siklik, tindakan ini dipengaruhi oleh agen penghambat,
seperti faktor pertumbuhan epidermal, faktor pertumbuhan
fibroblast, dan bahkan protein yang mirip hormon pelepas
gonadotropin (GnRH). Inhibin dan aktivin diproduksi di
granulosa sebagai respons terhadap FSH, dan aktivin
memiliki peran autokrin yang penting dalam meningkatkan
aksi FSH, terutama produksi reseptor FSH. Inhibin
meningkatkan stimulasi LH dari sintesis androgen dalam
teka untuk menyediakan substrat untuk aromatisasi untuk
estrogen di granulosa, sedangkan aktivin menekan sintesis
androgen. Regulasi parakrin penting ini dalam produksi
androgen dalam sel thal oleh inhibin dan aktivin, dibahas
pada Bab 6, diberikan terutama melalui modifikasi ekspresi
enzim steroidogenik, terutama P450c17.
Setelah ovulasi, dominasi lapisan granulosa
luteinized bergantung pada induksi praovulasi sejumlah
reseptor LH yang memadai, dan, karenanya, bergantung
pada aksi FSH yang adekuat. Sebelum ovulasi, lapisan
granulosa ditandai oleh aktivitas aromatisasi dan konversi
androgen theca menjadi estrogen, suatu aktivitas yang
dimediasi FSH. Setelah ovulasi, lapisan granulosa
mengeluarkan progesteron dan estrogen langsung ke aliran
darah, aktivitas yang diperantarai LH.
Granulosa dan sel teka masing-masing memiliki
sistem androgen aromatase yang dapat ditunjukkan secara
in vitro. Namun, in vivo, aktivitas lapisan granulosa dalam
fase folikular beberapa ratus kali lebih besar daripada
aktivitas lapisan teka, dan, oleh karena itu, granulosa adalah
sumber biosintesis utama estrogen dalam folikel yang
sedang tumbuh.30 Karena sel granulosa kekurangan
P450c17, laju aromatisasi di lapisan granulosa berhubungan
langsung dengan dan tergantung pada substrat androgen
yang disediakan oleh sel teka. Oleh karena itu, sekresi
estrogen oleh folikel sebelum ovulasi adalah hasil dari
kombinasi LH dan stimulasi FSH dari dua jenis sel, theca
dan granulosa. Setelah ovulasi, diyakini bahwa kedua tipe
sel tersebut terus berfungsi sebagai sistem dua sel; sel luteal
 yang berasal dari teka menghasilkan androgen untuk
aromatisasi menjadi estrogen oleh sel luteal yang berasal
dari granulosa.

BAB III
PENUTUP

3.1 KESIMPULAN
1. Steroidogenesis adalah proses konversi kolesterol untuk menghasilkan
glukokortikoid, mineralokortikoid, dan hormon seks steroid, dan diatur
pada beberapa tingkatan, terutama oleh transkripsi gen enzim
steroidogenik Co-faktor, dan terjadi pada jaringan tertentu.
2. Kolesterol adalah bahan pembangun dasar dalam steroidogenesis.
Semua organ penghasil steroid kecuali plasenta dapat mensintesis
kolesterol dari asetat. Oleh karena itu, progestin, androgen, dan
estrogen dapat disintesis in situ di berbagai kompartemen jaringan
ovarium dari molekul 2-karbon asetat melalui kolesterol sebagai
prekursor steroid yang umum. Molekul dasar yang membentuk
hormon steroid adalah Perhydrocyclopentanephenanthrene yang
terdiri dari 3 cincin 6 karbon (benzene, naftalena, fenantrena) dan 1
cincin 5 karbon (siklopentana).
3. Lokasi terjadinya proses steroidogenesis adalah pada korteks adrenal
(glomerulosa, fasikulata, retikularis), ovarium, testis, dan plasenta.
4. Enzim steroidogenik adalah dehidrogenase atau anggota kelompok
sitokrom P450 oksidase. Cytochrome P450 adalah istilah umum untuk
keluarga enzim oksidatif, disebut 450 karena perubahan absorbansi
pigmen (450) ketika dikurangi. Enzim P450 dapat memetabolisme
banyak substrat; misalnya, di hati, enzim P450 memetabolisme racun
dan polutan lingkungan. Genom manusia mengandung gen untuk 57
enzim sitokrom P450, 7 di mitokondria dan 50 di retikulum
endoplasma (situs utama untuk pembersihan metabolik) dan beberapa
 membantu proses steroidogenesis adalah P450scc, P450c11, P450c17,
P450c21, P450arom.

DAFTAR PUSTAKA

Speroff, Leon. Frizt, Marc A. 2020. Clinical Gynecologic Endocrinology and

Fertility, Ed.VII TH. USA: Lippincott Williams & Willkins
Philadelphia 530 Walnut Street, Philadelphia, PA 19106

McCartney CR, Marshall JC, 2013. Neuroendocrinology of Reproduction.

Yen and Jaffe’s Reproductive Endocrinology: Seventh Edition (Seventh
Ed). Elsevier

Sanderson, J Thomas. (2009). Placental and Fetal Steroidogenesis. Methods in

molecular biology (Clifton, N.J.). 550. 127-36. 10.1007/978-1-60327-
009-0_7.

Bremer, Andrew & Miller, Walter. (2014). Regulation of Steroidogenesis.

Cellular Endocrinology in Health and Disease. 207-227. 10.1016/B978-
0-12-408134-5.00013-5.