Multicenter Trial of a Combination Probiotic for Children with Gastroenteritis

(Percobaan Multisenter Dari Kombinasi Probiotik Pada Anak – Anak Dengan

Gastroenteritis)
Stephen B. Freedman, M.D.C.M., Sarah Williamson-Urquhart, B.Sc.Kin., Ken J. Farion, M.D., Serge
Gouin, M.D.C.M., Andrew R. Willan, Ph.D., Naveen Poonai, M.D., Katrina Hurley, M.D., Philip M.
Sherman, M.D., Yaron Finkelstein, M.D., Bonita E. Lee, M.D., Xiao-Li Pang, Ph.D., Linda Chui,
Ph.D., David Schnadower, M.D., M.P.H., Jianling Xie, M.D., M.P.H., Marc Gorelick, M.D., and
Suzanne Schuh, M.D., for the PERC PROGUT Trial Group*

ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Gastroenteritis menyumbang sekitar 1,7 juta kunjungan anak - anak ke unit gawat darurat (DE) di
Amerika Serikat setiap tahun. Data yang menentukan apakah penggunaan probiotik
meningkatkan hasil pada anak-anak ini masih kurang
METODE
Kami melakukan uji coba acak, tersamar ganda yang melibatkan 886 anak usia 3 hingga 48 bulan
dengan gastroenteritis yang datang ke enam dokter anak di Kanada. Peserta menerima program 5
hari pemberian kombinasi produk probiotik yang mengandung Lactobacillus rhamnosus R0011
dan L. helveticus R0052, dengan dosis 4,0 × 109 unit pembentuk koloni dua kali sehari atau
plasebo. Hasil utama adalah gastroenteritis sedang hingga berat, yang didefinisikan menurut skor
gejala skala Vesikari pasca-pendaftaran yang dimodifikasi dari 9 atau lebih tinggi (kisaran skor
dari 0 hingga 20, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan penyakit yang lebih parah). Hasil
sekunder termasuk durasi diare dan muntah, persentase anak-anak yang memiliki kunjungan
dokter yang tidak dijadwalkan, dan ada tidaknya efek samping.
HASIL
Gastroenteritis derajat sedang hingga berat dalam 14 hari setelah pendaftaran terjadi pada 108
dari 414 peserta (26,1%) yang diberikan probiotik dan 102 dari 413 peserta (24,7%) yang
diberikan plasebo (rasio odds, 1,06; interval kepercayaan 95%) [CI], 0,77 - 1,46; P = 0,72).
Setelah penyesuaian untuk lokasi percobaan, usia, deteksi rotavirus dalam tinja, dan frekuensi
diare dan muntah sebelum pendaftaran, kelompok uji coba yang di tunjuk tidak memprediksi
gastroenteritis derajat sedang-berat (rasio odds, 1,06; 95% CI, 0,76-1,49; P = 0,74).Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok probiotik dan kelompok plasebo dalam durasi rata-
rata diare (52,5 jam [rentang interkuartil, 18,3 - 95,8] dan 55,5 jam [kisaran interkuartil, 20,2 -
102,3], masing-masing; P = 0,31) atau muntah (17,7 jam [rentang interkuartil, 0 - 58,6] dan 18,7
jam [rentang interkuartil, 0 - 51,6], P = 0,18), persentase peserta dengan kunjungan yang tidak
dijadwalkan ke penyedia layanan kesehatan (30,2% dan 26,6%; rasio odds, 1,19; 95% CI, 0,87 -
1,62; P = 0,27), dan persentase peserta yang melaporkan efek samping (34,8% dan 38,7%; rasio
odds, 0,83; 95% CI, 0,62 - 1,11; P = 0,21).
KESIMPULAN
Pada anak-anak yang datang ke gawat darurat dengan gastroenteritis, pemberian probiotik
L.rhamnosus - L. helveticus dua kali sehari tidak mencegah perkembangan gastroenteritis sedang
hingga parah dalam waktu 14 hari setelah pendaftaran.
PENDAHULUAN Kami Pediatric Emergency Research
Canada (PERC) mengadakan percobaan
Gastroenteritis akut menyumbang sekitar
kegunaan regimen probiotik untuk
1,7 juta kunjungan gawat darurat (DE) di
gastroenteritis pada pasien rawat jalan
antara anak-anak di Amerika Serikat setiap
(PROGUT) untuk mengevaluasi efektivitas
tahun.1 Meskipun penyedia layanan
probiotik pada anak-anak usia 3 hingga 48
kesehatan tradisional hanya memiliki
bulan yang datang ke UGD dengan
sedikit penawaran untuk memodifikasi
gastroenteritis akut. Kami berhipotesis
perjalanan penyakit,2 probiotik adalah
bahwa persentase anak-anak dengan
industri bernilai miliaran dolar3 dengan
gastroenteritis sedang-berat (didefinisikan
manfaat klinis potensial.4 Konsumen
sesuai dengan skor keparahan yang
semakin meningkat menggunakan probiotik
valid13,14) dalam 14 hari setelah pendaftaran
untuk mengobati infeksi usus,5,6 dan 5 dari
akan secara signifikan lebih rendah di
12 pedoman utama mendukung
antara mereka yang menerima probiotik
penggunaan probiotik.7 Sebagian besar
daripada di antara mereka yang menerima
penelitian probiotik dengan hasil yang telah
plasebo.
diterbitkan memiliki keterbatasan
metodologi dan ukuran sampel kecil, METODE
termasuk investigasi terbatas dari patogen
Desain Percobaan dan Pengawasan
penyebab, dan belum melaporkan efek
samping.8 Banyak gejala individu telah Dalam uji coba multisenter, acak, tersamar

digunakan sebagai hasil, tetapi evaluasi ganda, dan terkontrol plasebo ini, peserta

yang menggabungkan baik durasi dan dengan diare yang terdaftar dalam enam

frekuensi diare dan muntah masih kurang.9 perawatan tersier Kanada, yang berafiliasi

Mengingat gejala gastroenteritis yang dengan universitas, dokter anak di UGD.

menyusahkan10,11 dan kurangnya manfaat Kami berusaha menentukan apakah

probiotik yang ditunjukkan dalam satu pemberian dua jenis, produk probiotik yang

penelitian di Amerika Utara yang tersedia secara komersial (Lacidofil Strong,

melibatkan anak-anak yang menerima Lallemand Health Solutions) akan lebih

perawatan di UGD, 12
peran probiotik unggul daripada plasebo dalam mengurangi

dalam manajemen rawat jalan keparahan gejala gastroenteritis akut.

gastroenteritis akut pada anak-anak Orang tua atau wali memberikan

memerlukan klarifikasi. persetujuan tertulis untuk anak-anak

mereka untuk berpartisipasi. Peserta
menerima program 5 hari pemberian
kombinasi Lactobacillus rhamnosus R0011
dan L. helveticus R0052 dengan dosis
4,0x109 unit pembentuk koloni (CFU) dua
kali sehari atau plasebo.
Sachet probiotik dan plasebo disediakan
secara gratis oleh Lallemand
Solutions, yang menguji kultur bakteri
kuantitatif yang diperoleh dari sachet yang
tidak digunakan. Tak satu pun dari
penyandang dana memiliki masukan apa
pun ke dalam desain atau pelaksanaan uji
coba; pengumpulan, pengelolaan, analisis,
atau interpretasi data; persiapan,
peninjauan, atau persetujuan naskah; atau
keputusan untuk mengirimkan
untuk publikasi. Dewan etika penelitian di
situs yang berpartisipasi menyetujui uji
coba (lihat Lampiran Tambahan, tersedia
dengan teks lengkap dari artikel ini di
NEJM.org). Protokol lengkap dan rencana
analisis statistik tersedia di NEJM.org.15
Semua penulis menjamin kelengkapan dan
keakuratan data dan analisis yang disajikan
dan untuk kepatuhan uji coba terhadap
protokol.
Peserta Uji Coba
Anak-anak usia 3 hingga 48 bulan yang
memenuhi syarat untuk berpartisipasi jika
mereka datang ke UGD, memiliki tiga atau
lebih episode feses encer dalam periode 24
16
jam, mengalami muntah atau diare
kurang dari 72 jam, dan telah menerima
diagnosis klinis (Yaitu, oleh dokter yang
bertanggung jawab) dari infeksi usus akut.
Anak-anak yang dikeluarkan jika mereka
atau seseorang yang tinggal serumah
dengan mereka memiliki kateter akses
vaskular yang menetap atau jika mereka
Health
memiliki penyakit jantung struktural,17
defisiensi imun,18 atau menerima terapi
imunosupresan. Kriteria eksklusi tambahan
adalah hematochezia, bilious vomiting,
gangguan gastrointestinal kronis (misalnya,
penyakit radang usus atau sindrom usus
pendek), disfungsi atau insufesiensi
pankreas,19 penggunaan probiotik selama
14 hari sebelumnya, alergi terhadap
naskah
kedelai, dan ketidakmampuan untuk
menyelesaikan tindak lanjut. Anak-anak
yang telah menjalani operasi oral atau
gastrointestinal dalam 7 hari sebelumnya
atau sebelumnya berpartisipasi dalam
percobaan juga dikeluarkan. Penggunaan
antibiotik secara bersamaan diizinkan.
Acak dan tersamar
Perangkat lunak penghasil angka acak,
diakses melalui sistem pengacakan berbasis
web (www.randomize.net), yang
menggunakan ukuran blok acak 4 dan 6
dan rasio penetapan kelompok uji coba 1: 1
yang dikelompokkan berdasarkan situs,
digunakan secara berurutan pada anak-anak
yang telah ditentukan untuk probiotik atau
plasebo. Urutan penetapan terbatas pada
apotek penelitian di pusat koordinasi dan tindak lanjut elektronik atau telepon setiap
www.randomize.net hingga basis data 24 jam sampai muntah dan diare berhenti
dikunci. Peserta dan orang tua atau wali pada peserta selama 24 jam. Pertanyaan
mereka, staf percobaan dan klinis, dan survei menargetkan gejala klinis,
analis spesimen dan data tidak mengetahui pemanfaatan layanan kesehatan, dan efek
penetapan kelompok percobaan. samping selama periode 24 jam
sebelumnya. Pada hari ke 5, orang tua atau
Prosedur
wali melaporkan kepatuhan terhadap
Sediaan probiotik adalah bubuk lyophilized rejimen uji coba (yaitu, jumlah sachet yang
9
yang mengandung 4.0 × 10 CFU dari dua diterima dari jumlah yang ditentukan) dan
strain bakteri - L. rhamnosus R0011 dan L. diminta untuk mengembalikan semua
helveticus R0052 - dalam perbandingan 95: sachet yang tidak digunakan untuk di data.
5. Sachet yang mengandung plasebo dan Jika kedua pendekatan untuk dokumentasi
probiotik identik dalam penampilan, bau, kepatuhan berbeda, kami menentukan
dan berat. Isi dari satu sachet yang apriori bahwa jumlah sachet yang
mengandung probiotik atau plasebo, yang seharusnya digunakan.
telah dipertahankan pada suhu antara 0 °
Penyeka rektum, spesimen tinja, atau
dan 25 ° C, ditaburkan ke dalam 30 ml
keduanya yang diperoleh selama kunjungan
cairan pilihan anak dua kali sehari. Lima
pendaftaran..21 Kultur bakteri dilakukan
sachet tambahan dimasukkan dalam setiap
secara lokal. Panel asam nukleat multipleks
kit untuk memungkinkan dosis berulang
mendeteksi 15 virus enterik, bakteri, dan
jika muntah terjadi dalam 15 menit setelah
parasit (Luminex xTAG Gastrointestinal
pemberian. Kultur bakteri kuantitatif dari
Pathogen Panel) (lihat Lampiran
produk investigasi dilakukan ketika
Tambahan) dilakukan di Laboratorium
penggunaan setiap batch persiapan
Provinsi untuk Kesehatan Masyarakat –
probiotik selesai (lihat Lampiran
Laboratorium Umum Alberta, di
tambahan).
Edmonton, Alberta, Kanada.22
Asisten peneliti mengumpulkan data
Hasil
demografis dan data tentang karakteristik
klinis dan menyelesaikan intervensi Hasil utama adalah terjadinya
percobaan di UGD. Untuk memaksimalkan gastroenteritis sedang hingga parah, yang
akurasi dan meminimalkan bias recall, didefinisikan berdasarkan skor gejala skala
orang tua atau wali menyelesaikan survei Vesikari total yang dimodifikasi dari 9 atau
lebih tinggi (kisaran skor dari 0 hingga 20, dan dihitung pada hari ke 14 tindak lanjut.
dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan Skala Vesikari yang dimodifikasi
penyakit yang lebih parah) (Tabel 1, dan mengukur tingkat keparahan berbagai
13,24
Lampiran Tambahan) Skor didasarkan gejala dan
pada gejala selama periode tindak lanjut

Tabel 1. Skala Vesikari yang telah di modifikasi *

Komponen skala Skor pada skala Vesikari
0 poin 1 poin 2 poin 3 poin
Durasi diare (jam) 0 1 – 96 97 – 120 ≥ 121
Jumlah maksimum BAB cair setiap 24 jam 0 1–3 4–5 ≥6
Durasi muntah (jam) 0 1 – 24 25 – 48 ≥ 49
Jumlah maksimum episode muntah setiap 24 jam 0 1 2–4 ≥5
Suhu rektal maksimum yang terekam (⁰C) < 37 37,1 – 38,4 38,5 – 38,9 ≥ 39
Kunjungan ke pelayanan kesehatan yang tidak Layanan
Non NA UGD
terjadwal primer
Rehidrasi
dengan
Pengobatan Non Rawat inap NA
cairan
intrafena

Dalam skor skala Vesikari yang dimodifikasi, satu variabel (persen dehidrasi) dalam skor asli digantikan dengan
variabel kunjungan perawatan kesehatan yang tidak terjadwal untuk lebih mengukur efek gastroenteritis akut
pada pasien rawat jalan, mengingat bahwa kemampuan untuk melakukan penilaian personal dalam kelompok
rawat jalan dari anak-anak sering menjadi tantangan. Skor berkisar dari 0 hingga 20, dengan skor yang lebih
tinggi menunjukkan penyakit yang lebih parah. Anak-anak dengan skor 9 atau lebih dianggap memiliki
gastroenteritis sedang sampai berat.13,14 NA menunjukkan tidak berlaku.
† Suhu disesuaikan untuk lokasi pengukuran: 1,1 ° C ditambahkan ke suhu aksila dan 0,6 ° Cditambahkan ke
suhu oral.23

intervensi,25 telah dirancang untuk pasien
rawat jalan, dan divalidasi di sebagian
besar rumah sakit yang berpartisipasi.13,14,26
Batas waktu 14 hari digunakan untuk
menangkap hubungan antara penggunaan
probiotik dan perbedaannya dari plasebo
dalam persentase anak yang mengalami
diare yang berkepanjangan.27 Gejala awal
yang terjadi sebelum kunjungan ke UGD
tidak termasuk dalam ukuran hasil.
Hasil sekunder menetapkan apriori
termasuk durasi diare dan durasi muntah
setelah pendaftaran; kunjungan yang tidak
dijadwalkan ke penyedia layanan kesehatan
untuk muntah, diare, dehidrasi, demam,
atau karena peserta menolak minum cairan
14
dalam waktu hari setelah pendaftaran;
dan efek samping, yang diberi kode dengan bertemu setelah merekrut 200 dan 500
penggunaan definisi dari Kamus peserta.
Kedokteran versi 19.0 untuk pengaturan
Semua analisis ditentukan secara apriori.15
kegiatan. Hasil tambahan yang ditentukan
Kami memasukkan data dari semua peserta
adalah apriori termasuk jumlah kunjungan
melalui pengacakan, sesuai dengan tujuan
berulang ke UGD, rehidrasi intravena,
prinsip mengobati. Beberapa imputasi
rawat inap, jumlah hari kerja yang
digunakan untuk menghitung data yang
terlewatkan oleh orang tua atau wali, dan
hilang. Model ini mengasumsikan bahwa
jumlah hari perawatan yang terlewatkan
data hilang secara acak dan termasuk
oleh peserta.
karakteristik dasar awal, kelompok uji
Analisis statistik coba, dan semua outcome efikasi. Tingkat
signifikansi keseluruhan untuk uji statistik
Kami berasumsi bahwa gastroenteritis
outcome sekunder dan tersier ditetapkan
sedang hingga berat akan terjadi pada 25%
13,14 pada 0,05. Metode Holm digunakan untuk
anak-anak yang menerima plasebo.
menyesuaikan beberapa perbandingan.28
Pada tingkat signifikansi 5%, kami
Analisis dilakukan dengan perangkat lunak
mengkalkulasi bahwa dari sampel 670
SPSS, versi 24.0.0.1 (IBM), dan perangkat
peserta akan memberikan percobaan
lunak Stata, versi 15.0 (StataCorp).
dengan kekuatan 90% untuk mendeteksi
perbedaan mutlak antara kelompok dari 10 Variabel dasar dirangkum dengan
poin persen hasil. Kami bermaksud menggunakan standar statistik deskriptif.
merekrut 886 peserta untuk memungkinkan Regresi logistik, bertingkat menurut situs
tingkat kehilangan untuk menindaklanjuti percobaan, digunakan untuk
10%, tingkat keluar 5%, dan tingkat memperkirakan rasio odds dan interval
crossover 2,5%, dengan penyesuaian untuk kepercayaan 95% untuk risiko
batas pemantauan OBrien – Fleming. Batas gastroenteritis sedang-berat terkait dengan
konservatif, diimplementasikan dengan probiotik dibandingkan dengan plasebo.
menggunakan fungsi pengeluaran alfa Lan- Analisis sekunder terhadap hasil primer
DeMets, dikendalikan dengan batas termasuk penyesuaian untuk kovariat lain
penghentian awal untuk keamanan atau yang mengidentifikasi apriori sebagai
efikasi. Semua uji statistik hipotesis adalah prognostik dari hasil tersebut.29 Kovariat ini
dua sisi. Komite pemantauan data dan adalah usia, frekuensi muntah dan diare
keselamatan (lihat Lampiran Tambahan) dalam periode 24 jam sebelum pendaftaran,
tempat uji coba, dan infeksi rotavirus. Kami
 membandingkan persentase peserta dengan
skor Vesikari yang dimodifikasi yaitu 9
atau lebih tinggi setelah pengacakan,
memperhitungkan interaksi dengan

Gambar 1. Pendaftaran, Pengacakan, dan Hasil.

Beberapa peserta bertemu lebih dari satu kriteria untuk dikecualikan.

2663 Pasien dinilai untuk kelayakan

1777 Dikeluarkan
1049 Ditolak untuk berpartisipasi
682 Memenuhi kriteria pengecualian
206 Tidak dapat menyelesaikan tindak lanjut
147 Punya hematochezia, radangpenyakit usus, atau
sindrom usus pendek
132 Menggunakan probiotik tambahan di Indonesia 14 hari
sebelumnya
60 Memiliki penyakit jantung struktural
32 Punya imunodefisiensi atau menerima terapi
imunosupresif
26 Memiliki anggota keluarga dengan akses vaskular kateter
atau defisiensi imun atau yang menerima terapi
imunosupresif
26 Pernah muntah-muntah
25 Punya alergi terhadap kedelai
13 Sebelumnya terdaftar
9 Memiliki kateter akses vaskular
6 menjalani oral atau operasi gastrointestinal pada minggu
sebelumnya
3 Punya disfungsi atau insufesiensi pankreas
46 Punya alasan lain

886 Melalui pengacakan

442 Ditetapkan untuk

444 Ditetapkan untuk menerima plasebo
menerima probiotik

30 Dikeluarkan 29 Dikeluarkan
18 Tidak ada 10 Tidak ada
tindak lanjut tindak lanjut
12 19 Mengundurkan
Mengundurkan diri
diri 413 Tindak lanjut selesai dan termasuk dalam
analisis intention-to-treat yang dimodifikasi
414 Tindak lanjut selesai dan termasuk dalam
analisis intention-to-treat yang dimodifikasi
 .
intervensi, dalam subkelompok sesuai sebelum pendaftaran. Persentase anak-anak
dengan usia (<1 tahun vs ≥1 tahun), apakah yang memiliki kunjungan perawatan
anak diberi ASI eksklusif , penggunaan kesehatan yang tidak dijadwalkan dan efek
antibiotik oral dalam 14 hari sebelum samping apapun dibandingkan dengan
pendaftaran, dan kepatuhan terhadap penggunaan model regresi logistik.
regimen uji coba (diperoleh > 70% dari Subkelompok anak-anak yang mengikuti
dosis yang diresepkan). Efek infeksi penitipan anak dan orang tua atau wali
rotavirus dievaluasi dalam model logistik- yang bekerja dengan baik dievaluasi untuk
regresi melalui penambahan waktu ketidakhadiran dengan menggunakan tes
interaksi yang digabungkan dengan deteksi van Elteren.30 Analisis eksplorasi dijelaskan
infeksi rotavirus dan kelompok uji coba. dalam Lampiran Tambahan.
Skor Vesikari yang dimodifikasi juga
Hasil
dianalisis sebagai variabel kontinu dengan
penggunaan model regresi linier dengan Peserta

penyesuaian untuk situs. Dari 5 November 2013, hingga 7 April

Hasil sekunder disesuaikan untuk situs uji 2017, total 886 peserta terdaftar dan

coba dengan menggunakan model regresi menjalani pengacakan (Gbr. 1). Sebanyak

yang sesuai. Durasi diare dan muntah 414 dari 444 peserta yang ditetapkan untuk

diukur dalam hitungan jam dan menerima probiotik (93,2%) dan 413 dari

dibandingkan antara kelompok dengan 442 peserta yang ditetapkan untuk

penggunaan model regresi linier. Hasil dari menerima plasebo (93,4%) menyelesaikan

durasi muntah termasuk hanya peserta tindak lanjut. Di antara peserta yang data

dengan tiga atau lebih episode muntah jumlah dosis yang diberikan dapat

dalam periode 24 jam sebelum pendaftaran. dievaluasi, persentase peserta yang

Rasio tingkat kejadian dianalisis untuk menerima lebih dari 70% dari dosis yang

membandingkan jumlah episode diare dan diresepkan tidak berbeda secara signifikan

muntah setelah pendaftaran dengan antara kelompok (295 dari 383 peserta

menggunakan model binomial negatif yang [77,0%] pada kelompok probiotik dan 303

mencakup syarat untuk kelompok uji coba, dari 378 peserta [80,2%] dalam kelompok

lokasi uji coba, dan jumlah episode diare, plasebo). Infeksi rotavirus diidentifikasi

muntah, atau keduanya, dalam 24 jam lebih sering pada peserta dalam kelompok
probiotik daripada pada kelompok plasebo;
sebaliknya, kelompok uji coba sangat Outcome primer
cocok dengan karakteristik dasar yang Persentase peserta yang memiliki skor
dipatuhi (Tabel 2), diagnosis akhir (Tabel Vesikari yang dimodifikasi 9 atau lebih
S1 dalam Lampiran Tambahan), dan obat- tinggi setelah pendaftaran adalah serupa
obatan yang diberikan bersamaan (Tabel pada kedua kelompok (26,1% pada
S2 dalam Lampiran Tambahan). kelompok probiotik [108 dari 414 peserta]

Tabel 2. Karakteristik dasar dari peserta yang terdaftar

Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara kelompok dalam karakteristik dasar manapun, dengan
pengecualian yang positif infeksi rotavirus (P = 0,003). Namun, setelah penyesuaian untuk perbandingan
berpasangan dari 12 patogen, tidak ada perbedaan yang cukup signifikan. Untuk variabel yang datanya hilang,
ringkasan data didasarkan pada angka yang disesuaikan. Empat peserta dalam kelompok probiotik dan lima
dalam kelompok plasebo mengundurkan diri dari percobaan sebelum mereka memberikan informasi demografis
dasar. Data tambahan disediakan pada Tabel S9 dalam Lampiran Tambahan. IQR menunjukkan rentang
interkuartil.
† Variabel ini didefinisikan berdasarkan durasi muntah atau durasi diare sebelum pendaftaran, mana saja yang
lebih besar
‡ Skor pada skala Vesikari yang dimodifikasi berkisar dari 0 hingga 20, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan tingkat keparahan penyakit yang lebih besar.13,14
§ Penyebut untuk variabel ini adalah jumlah anak yang muntah.
¶ Febrile didefinisikan sebagai suhu rektal yang disesuaikan yang didokumentasikan setidaknya 38,0 ° C.
‖ Skor pada rentang skala dehidrasi klinis dari 0 hingga 8, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan dehidrasi
yang lebih parah.31,32** Seorang peserta mungkin telah dites positif untuk lebih dari satu patogen; semua patogen
yang terdeteksi dilaporkan. Hasil dilaporkan untuk anak-anak yang mengirimkan perolehan spesimen untuk
analisis. Hanya patogen yang diidentifikasi dalam lebih dari 10 peserta per kelompok uji coba yang didaftar
dan 24,7% pada kelompok plasebo [102 ditentukan apriori (Tabel S4 dalam
dari 413 peserta]; perbedaan , 1,4 poin Lampiran Tambahan). Tidak ada interaksi
persentase; interval kepercayaan 95% [CI], antara penetapan kelompok uji coba dan
−4,5 hingga 7,3; P = 0,65). Analisis regresi usia peserta (P = 0,72), penggunaan
dengan penyesuaian untuk situs percobaan antibiotik dalam 14 hari sebelumnya (P =
tidak menunjukkan manfaat penggunaan 0,80), pemberian ASI eksklusif (P = 0,57),
probiotik (rasio odds, 1,06; 95% CI, 0,77- dan penerimaan lebih dari 70 % dari dosis
1,46; P = 0,72) (Tabel 3). Di analisis yang diresepkan (P = 0,59). Interaksi antara
multivariabel, kelompok uji coba tidak deteksi rotavirus pada feses dan kelompok
menyatakan gastroenteritis sedang-berat uji coba tidak signifikan (P = 0,99) (Tabel
(rasio odds, 1,06, 95% CI, 0,76-1,49; P = S5 dalam Lampiran Tambahan). Ketika
0,74) (Tabel S3 dalam Lampiran skor Vesikari yang dimodifikasi dianalisis
Tambahan). Tidak ada perbedaan sebagai variabel kontinu, tidak ada
signifikan yang terlihat dalam persentase perbedaan yang signifikan antara kelompok
peserta dengan skor Vesikari yang uji coba (rata-rata [± SD], 6,0 ± 4,6 pada
dimodifikasi sebesar 9 atau lebih tinggi kelompok probiotik dan 5,8 ± 4,4 pada
pada subkelompok manapun yang kelompok plasebo; P = 0,44).

Gambar 2. Episode Diare dan Muntah, sesuai kelompok uji coba menunjukkan jumlah rata-rata
episode diare (Panel A) dan muntah (Panel B) per periode 24 jam setelah pendaftaran. Data tentang
semua peserta dimasukkan, terlepas dari jumlah episode muntah yang terjadi sebelum pendaftaran. I
bar menunjukkan kesalahan standar.
Tidak ada bukti manfaat probiotik menurut
patogen yang diidentifikasi (Tabel S6
dalam Lampiran Tambahan).
Outcome Sekunder
Tidak ada perbedaan signifikan antara
kelompok yang diobservasi sehubungan
dengan durasi rata-rata diare (52,5 jam
[rentang interkuartil, 18,3 hingga 95,8]
pada kelompok probiotik dan 55,5 jam
[rentang interkuartil, 20,2 hingga 102,3]
pada kelompok plasebo) dan muntah ( 17,7
jam [rentang interkuartil, 0 hingga 58,6]
pada kelompok probiotik dan 18,7 jam
[rentang interkuartil, 0 hingga 51,6] pada
kelompok plasebo) (P = 0,31 dan P = 0,18,
masing-masing) (Tabel 3). Meskipun
jumlah total episode diare tidak berbeda
secara signifikan antara kelompok (rasio
tingkat kejadian, 0,98; 95% CI, 0,85-1,13;
P = 0,78) (Gambar 2A), jumlah episode
muntah secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok probiotik daripada kelompok
plasebo (rasio tingkat kejadian, 1,36; 95%
CI, 1,13 hingga 1,63; P <0,001) (Gambar
2B). Persentase anak-anak yang memiliki
kunjungan perawatan kesehatan yang tidak
terjadwal tidak berbeda secara signifikan
antara kelompok (30,2% [125 dari 414
anak] dalam kelompok probiotik dan26,6%
[110 dari 413 anak] dalam kelompok
plasebo; rasio odds, 1,19; 95% CI, 0,87
hingga 1,62; P = 0,27).
Efek samping dilaporkan pada 34,8% (144
dari 414) dari peserta yang menerima
probiotik dan 38,7% (160 dari 413) dari
peserta yang menerima plasebo (rasio odds,
0,83; 95% CI, 0,62-1,11; P = 0,21 ) (Tabel
S7 dalam Lampiran Tambahan). Dua anak
dalam kelompok plasebo mengalami efek
samping yang serius. Satu mengalami
kejang demam 6 jam setelah menerima
dosis pertama agen percobaan dan 1
menerima diagnosis penyakit Kawasaki 3
hari setelah pendaftaran.
Analisis Eksplorasi
Tidak ada bukti interaksi antara kelompok
uji coba dan durasi gejala saat pendaftaran
(P = 0,54), deteksi bakteri dalam feses (P =
0,86), atau skor Vesikari yang dimodifikasi
sebelum pendaftaran (P = 0,86). Namun,
skor skala Vesikari yang dimodifikasi
sebelum pendaftaran dikaitkan dengan hasil
utama dalam model regresi (rasio odds,
1,14; 95% CI, 1,06 hingga 1,23; P = 0,001).
Tidak ada hasil yang berubah secara
signifikan ketika hasil dari penyakit parah
(yaitu, skor Vesikari yang dimodifikasi dari
≥11) dipertimbangkan (Tabel S8 dalam
Lampiran Tambahan).
Diskusi
Dalam uji coba ini yang melibatkan anak-
anak yang memiliki gejala gastroenteritis
hingga 72 jam dan dipresentasikan di UGD,
program 5 hari pemberian formulasi
kombinasi probiotik (4,0 × 109 CFU
kombinasi L. rhamnosus dan L. helveticus)
dua kali sehari tidak mencegah
perkembangan gastroenteritis sedang
hingga berat. Di antara anak-anak ini Penelitian Amerika Utara sebelumnya,
dengan infeksi virus yang dominan, berbasis ED yang melibatkan 155
probiotik tidak menghasilkan manfaat yang partisipan12 tidak menunjukkan efek
terkait dengan hasil sekunder. Penyesuaian signifikan dari probiotik lain, L. rhamnosus
untuk faktor risiko potensial tidak GG, pada setiap hasil yang diidentifikasi
mengubah temuan. apriori.
Meskipun kualitas bukti telah
Ulasan Cochrane yang disebutkan di atas
dipertimbangkan oleh Szajewska et al.
menunjukkan pengurangan 29 jam dalam
33
menjadi "rendah" atau "sangat rendah,"
durasi diare di antara anak-anak dengan
banyak ahli menganggap diare menular
infeksi rotavirus. Penelitian in vitro dan in
akut sebagai indikasi utama untuk
vivo telah mengungkapkan mekanisme
penggunaan probiotik.7 Rekomendasi
potensial aksi probiotik melawan rotavirus,
pedoman bervariasi dari "tidak
termasuk produksi zat antimikroba,
direkomendasikan" oleh Pusat
stimulasi peptida antimikroba dan respon
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit dan
imun adaptif lokal dan bawaan, dan
Institut Nasional untuk Kesehatan dan Care
produksi mucin sel epitel.38 Meskipun
34,35
Excellence untuk "sangat
demikian, tidak ada efek menguntungkan
direkomendasikan" oleh Masyarakat Eropa
dari probiotik yang diamati dalam
untuk Gastroenterologi Anak, Hepatologi,
subkelompok ini dalam uji coba kami.
36
dan Nutrisi. Rekomendasi ini sebagian
besar didasarkan pada meta-analisis seperti Daripada menekankan satu gejala tunggal,

ulasan Cochrane 2010.37 Meskipun penulis kami fokus pada keparahan keseluruhan

ulasan ini mengidentifikasi 63 studi yang dari konstelasi gejala yang berhubungan

memenuhi syarat, mereka menganggap dengan gastroenteritis, diukur dengan

hanya 10 yang secara metodologis menggunakan skor skala Vesikari yang

memadai. Temuan utama dari tinjauan ini dimodifikasi. Pendekatan ini secara

adalah pengurangan 25 jam dalam durasi kuantitatif menyeimbangkan frekuensi

rata-rata diare; Namun, ada heterogenitas terhadap durasi gejala. Analisis ukuran

yang signifikan (dinilai dengan nilai I2) keparahan gabungan dan gejala individu

yang mungkin disebabkan oleh perbedaan dan peserta subkelompok yang patuh pada

dalam populasi percobaan. Tujuh dari studi rejimen uji coba, serta ukuran efektivitas

yang dimasukkan merekrut pasien rawat lainnya, tidak menunjukkan perbedaan

jalan, dan tidak ada penelitian yang yang signifikan antara kelompok dan secara

dilakukan di Amerika Serikat atau Kanada. konsisten tidak menunjukkan manfaat dari
strain probiotik pada dosis yang dievaluasi. yang mengkode protein terlarut p75 dan
Meskipun kami hanya mempelajari satu p40, yang mendorong jalur pensinyalan
titer tunggal, jumlah yang dipilih lebih yang spesifik untuk homeostasis epitel
tinggi dari yang direkomendasikan oleh usus.48 Namun, R0011 berbeda dari GG
pabrikan,40 dan pada akhir umur simpan dalam kelompok gen pilus; dengan
mereka, kami mengkonfirmasi bahwa demikian, kedua strain menghasilkan pili
jumlah organisme berada dalam kisaran fungsional yang berbeda.48
target (6,13 × 109 hingga 9,36 × 109 CFU
Percobaan kami memiliki beberapa
per sachet); dengan demikian, kekurangan
batasan. Meskipun kami melakukan tindak
dosis tidak mungkin.
lanjut setiap hari untuk memaksimalkan
Perbedaan dalam preparat probiotik akurasi dalam memastikan hasil, kami tidak
mungkin dapat menjelaskan perbedaan dapat mengesampingkan bias recall.
hasil di seluruh studi. Rasio strain (95: 5) Penggunaan pengukuran outcome
dan dosis L. rhamnosus R0011 dan L. gabungan telah dipertanyakan, karena
helveticus R0052 yang digunakan dalam uji mereka dapat dikenakan pelaporan yang
coba kami didasarkan pada data dari tidak konsisten dan selektif dan modifikasi
penelitian sebelumnya yang menunjukkan post hoc.49 Untuk mengatasinya
mereka menjadi cara yang paling ekonomis kepentingan tersebut, kami memilih skala
untuk mencapai manfaat maksimal. Vesikari yang dimodifikasi, yang memiliki
Kombinasi ini dipilih untuk percobaan ini wajah, konten, dan validitas konstruk dan
karena strain telah dievaluasi untuk divalidasi eksternal.13,14 Analisis semua
keamanan41 dan kemanjuran dalam model elemen skor individu mendukung
hewan dan dalam uji klinis kecil yang kesimpulan berdasarkan outcome primer
melibatkan manusia.42 Secara In vitro, kami. Karena kami menggunakan produk
strain telah terbukti memiliki manfaat, probiotik dan dosis spesifik, kesimpulan
termasuk produksi exopolysaccharide,43 tidak dapat digeneralisasi untuk semua
adhesi dan fungsi penghalang,44 produk di pasar. Namun, uji klinis besar
penghambatan patogen,45 dan modulasi yang dilakukan dengan baik50-52 telah
respons imun.46 Pada manusia, strain R0011 meningkatkan konsen serupa mengenai
bertahan dari transit usus,47 dan disetujui efektivitas probiotik untuk kondisi lain.
oleh Health Canada untuk mengobati diare Meskipun demikian, mungkin ada indikasi
terkait infeksi antibiotik dan akut. Strain dan populasi spesifik yang akan mendapat
R0011 mengandung gen L. rhamnosus GG manfaat dari alternatif agen probiotik53
Karena percobaan kami dilakukan di UGD
Kanada, temuan harus ditafsirkan dalam
konteks itu dengan pertimbangan diberikan
kepada mikrobiom inang lokal dan patogen
infeksius. Temuan kami tidak dapat
diekstrapolasi untuk penggunaan probiotik
jangka panjang atau hasil lain seperti
memperlambat di daerah di mana infeksi
bakteri dan protozoa lebih umum.54

Sebagai kesimpulan, kami menemukan

bahwa pemberian dua kali sehari ,
kombinasi 4.0 × 109 CFU dari probiotik L.
rhamnosus dan L. helveticus selama 5 hari
program tidak mencegah perkembangan
gastroenteritis sedang hingga parah dalam
14 hari setelah pendaftaran pada bayi dan
anak-anak kecil yang memiliki gejala
gastroenteritis hingga 72 jam dan telah
dibawa untuk dirawat di unit gawat darurat.