JST Kesehatan, Oktober 2011, Vol.1 No.

3 : 262 – 271 ISSN 2252-5416

NEOSTIGMIN DOSIS TERBAGI SEBAGAI REVERSAL BLOKADE

ATRAKURIUM UNTUK MENCAPAI RASIO TRAIN OF FOUR 100 PERSEN
Devided Neostigmin Doses as Atrakurium Blokade Reversal
for Achieving Ratio Train of Four 100 Percent

Dahyanti1, Syamsul Hilal Salam2, Muhammad Ramli Ahmad3

1
Mahasiswa Biomedik Pascasarjana Universitas Hasanuddin Makassar
2,3
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar

ABSTRAK
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah neostigmin dosis terbagi mempercepat pemulihan
fungsi otot setelah pemberian relaksan atrakurium. Penelitian ini merupakan uji klinis tersamar
tunggal dengan jumlah sampel 40 pasien yang menjalani pembedahan yang difasilitasi oleh anestesi
umum dengan target derajat blokade otot moderat selama periode intraoperatif (Train of Four Count
1-3). Sampel yang diikutsertakan dibagi menjadi dua kelompok secara acak. Pada fase pemulihan,
dimana rasio train of four (TOFR) telah mencapai 10%, kelompok pertama menerima reversal
neostigmin dosis tunggal (0,04 mg/kgBB) sedangkan kelompok kedua menerima reversal neostigmin
dosis terbagi (0,03 mg/kgBB yang disusul 0,01 mg/kgBB 1 menit setelah dosis pertama). Setelah
pemberian reversal, dilakukan pengukuran waktu pencapaian TOFR 25%, 60%, 75%, 90% dan
100%. Hasil penelitian menunjukkan bahwa onset waktu pencapaian TOFR 100% pada kelompok
neostigmin dosis terbagi (rerata 20,6 menit, median 21,0 menit) signifikan lebih cepat dibanding
dosis tunggal (rerata 24,4 menit, median 28 menit) (nilai p.= 0,011). Jadi Neostigmin dosis terbagi
dapat mempercepat pencapaian rasio train of four 100 persen.

Kata kunci : neostigmin dosis terbagi, reversal pelumpuh otot, atrakurium, rasio train of four

ABSTRACT
The research aimed at investigating whether neostigmine of divided doses accelerated muscle
function recovery after the administration of muscle relaxant atracurium. The research was a single
blinded clinical trial with 40 patients who were carrying out surgeries. They were facilitated by
General Anaethesia with the target of the moderate degree of muscle blockade during the
intraoperative period (Train of Four Count 1 – 3). The samples participated were randomly divided
into two groups. On the recovery phase, in which train of four ratio (TOFR) had reached 10%, the
first group received the reversal neostigmine of single dose (0.04 mg/kgBW), while the second group
received the reversal neostigmine of divided dose (0.03 mg/kgBW, followed by 0.01 mg/kgBW one
minutes after the first dose). After the reversal administration, the measurement of the achievement
time onset of TOFR 25%, 60%, 75%, 90%, and 100% was carried out. The result of the research
reveals that the achievement time onset of TOFR 100% on the neostigmine of the divided doses is
faster than single doses (mean 20,6 minutes, median 21,0 minutes) was faster than the single dose
(mean 24,4 minutes, median 28 minutes) (p value = 0,011). Thus, neostigmine of the divided dose
can accelerate the achievement of 100 percent train of four ratio.

Keywords : Neostigmine of divided doses, reversal of muscle relaxant agent, atracurium, train of
four ratio

262
Neostigmin dosis terbagi, reversal pelumpuh otot, atrakurium, rasio train of four ISSN 2252-5416
PENDAHULUAN
Pemulihan fungsi neuro-muskuler
setelah pemberian relaksan otot non-
depolarisasi dapat dipercepat dengan
pemberian reversal blokade. Reversal ini
dapat berupa obat golongan
antikolinesterase seperti neostigmin,
piridostigmin, endrofonium, atau yang
lebih baru dengan golongan
cyclodextrins. Untuk golongan antikolin-
esterase, efikasi obat sangat dipengaruhi
oleh dosis reversal dan intensitas blokade
otot pada saat reversal diberikan (Donati
et al., 1987b). Pada praktik klinik,
penggunaan relaksan otot dan reversal
blokade secara optimal sampai saat ini
masih sering dipelajari oleh ahli anestesi
demi mencapai kondisi kerja yang aman.
Di Indonesia sendiri, antagonis relaksan
yang tersedia hanya neostigmin®
(Combiphar). Dosis optimal neostigmin
pada semua derajat blokade
neuromuskuler dan pada semua jenis obat
pelumpuh otot sampai saat ini belum
ditetapkan (Lien, 2010). Dari beberapa
penelitian sebelumnya, antagonis efek
pelumpuh otot dapat dilakukan dengan
dua cara yaitu dosis tunggal dan dosis
terbagi (priming dose).
Beberapa penelitian terdahulu
menunjukkan kontradiksi mengenai
aplikasi neostigmin dosis terbagi, dalam
hal ini small priming dose untuk
mempercepat pemulihan fungsi neuro-
muskuler akibat blokade pelumpuh otot
kerja-sedang atrakurium. Pada tahun
1989, Donati dkk melaporkan bahwa
small priming dose gagal mempercepat
kembalinya fungsi neuromuskuler setelah
blokade atrakurium pada manusia
(Donati et al., 1989). Pada tahun 1996,
Kim KS dkk melakukan percobaan pada
kelinci untuk mencari dosis terbagi
neostigmin yang sesuai untuk
mempercepat reversal pelumpuh otot
kerja-lama pankuronium. Dari penelitian
tersebut ditemukan bahwa neostigmin
dosis terbagi dengan dosis awal yang
lebih tinggi dapat mempercepat
pemulihan fungsi neuromuskuler kelinci
(Kim et al., 1996a). Target akhir kedua
263
penelitian tersebut hanya untuk mencapai
pemulihan kontraksi otot hingga rasio
train of four (TOF) 75%. Rasio TOF 75%
ini dahulu diyakini menunjukkan
pemulihan otot-otot pernapasan telah
sempurna. Mereka juga menggunakan
dosis total neostigmin sebesar 0,5
mg/kgBB (Donati et al., 1989, Kim et al.,
1996a). Sayangnya, pada tahun 2007,
Eikerman dkk melaporkan bahwa dengan
target pencapaian rasio TOF 75%,
kemungkinan blokade residual,
rekurarisasi hingga gagal napas masih
dapat terjadi. Karena itu saat ini, efek
reversal pelumpuh otot ditujukan untuk
mencapai rasio TOF 100% (Eikermann et
al., 2007).
Penelitian ini bertujuan untuk
menilai efek pemberian neostigmin dosis
terbagi dengan dosis awal lebih tinggi
terhadap pemulihan fungsi muskuler
setelah pemberian pelumpuh otot
atrakurium pada prosedur anestesi umum.
BAHAN DAN METODE
Pasien
Penelitian uji klinis acak tersamar
ganda, terkontrol ini dilakukan di
Instalasi Bedah Pusat RSUP dr. Wahidin
Sudirohusodo Makassar dan Rumah Sakit
jejaringnya mulai bulan 19 Juni 2011
hingga bulan 24 Juli 2011 setelah
memperoleh persetujuan etik dari Komisi
Etik Penelitian Kesehatan pada manusia
di Fakultas Kedokteran Universitas
Hasanuddin Makassar. Pengacakan
(randomization) pasien menjadi 2
kelompok dilakukan menggunakan
amplop. Kelompok pertama (neostigmin
dosis tunggal) memperoleh reversal
neostigmin dengan dosis 0,04 mg/kgBB,
kelompok kedua neostigmin dosis
terbagi) memperoleh reversal neostigmin
dengan dosis awal 0,03 mg/kgBB
kemudian diikuti dosis 0,01 mg/kgBB.
Sampel yang termasuk dalam
penelitian ini adalah pasien yang
menjalani prosedur anestesi umum untuk
bedah elektif, berusia 18 sampai 55
tahun, indeks massa tubuh normal,
memilki rasio train of four (TOFR)
Dahyanti
100%, serta setuju ikut serta dalam
penelitian. Pasien yang memiliki
kontraindikasi untuk pemberian
atrakurium dan neostigmin, sedang
menggunakan obat penyekat beta, kadar
albumin kurang dari 2,5 mg/dL,
mengalami gangguan keseimbangan
elektrolit, menderita penyakit
neuromuskuler dan penyakit serebral,
serta akan menjalani pembedahan
anastomosis usus tidak diikutsertakan
dalam penelitian.
Cara Kerja
Saat pasien tiba dikamar operasi,
seluruh alat pemantauan rutin seperti
cardioscope (elektrokardiogram elek-
tronik), tekanan darah non-invasif,
saturasi oksigen (SpO2) dipasang.
Pemantauan ini diukur dan dicatat setiap
5 menit. Pasien kemudian menerima
cairan intravena Ringer Laktat (B-braun)
melalui kateter intavena 18 G dan
transfusi set. Semua pasien menerima
penggantian ½ defisit cairan karena puasa
selama 1 jam pertama. Setelah itu,
diberikan premedikasi ranitidin 50 mg
dan ondansetron 4 mg secara intravena 5-
10 menit sebelum induksi dilanjutkan
dengan pemberian oksigen 100% secara
insuflasi.
Anestesi umum GETA diinduksi
dengan propofol 2-2,5 mg/kgBB IV dan
fentanil 1-2 µ/kgBB. Fungsi
neuromuskuler (kontraksi otot) dipantau
dengan alat nerve stimulator
akselemiografi (TOF-watch ®SX
acceleromyograph, Organon Ireland
LTd. Co). Saraf ulnaris kemudian
distimulasi dengan batas supra-maksimal
TOF (durasi 0,2 ms, frekuensi 2 Hz, yang
diulang setiap 15 detik). Setelah hasil
Rasio TOF kontrol direkam dan
dihasilkan rasio TOFR 100%, atrakurium
0,5 mg/kgBB kemudian diberikan disusul
dengan tindakan intubasi endotrakhea
saat blokade otot mencapai target (TOF
count 0). Pemberian bolus tambahan
atrakurium 0,1 mg/kg diberikan sesuai
penampakan TOF untuk memelihara
blokade neuromuskuler selama operasi
264
ISSN 2252-5416
dengan target jumlah TOF count 0-4 atau
single twitch kurang dari 10%.
Pemeliharaan anestesi meng-
gunakan isofluran 0,5-1,5 volume persen
dalam oksigen 4-6 liter per menit,
fentanil 0,5 µg/kgBB/jam. Obat reversal
neostigmin diberikan setelah pemberian
tambahan obat relaksan untuk operasi
tidak diperlukan lagi. Reversal ini
diberikan saat single twitch 1 Hz
mencapai 10%. Semua pasien kelompok
pertama menerima campuran neostigmin
0,04 mg/kgBB IV dan atropin 0,4 mg
setiap 1 mg neostigmin. Subyek
kelompok kedua menerima campuran
neostigmin 0,03 mg/kgBB IV dan atropin
0,4 mg setiap 1 mg neostigmin. Satu
menit kemudian, kelompok kedua
menerima neostigmin 0,01 mg/kgBB IV
dan atropin 0,4 mg setiap 1 mg
neostigmin. Waktu pencapaian rasio TOF
25%, 40%, 60%, 75%, 95% dan 100%
dicatat.
Ekstubasi dilakukan saat rasio
TOF lebih dari 60. Pemantauan TOF
watch tetap dilanjutkan hingga rasio TOF
mencapai 100% yang konstan selama 5
menit. Kejadian efek samping seperti
bradikardi, takikardi, peningkatan dan
penurunan tekanan darah lebih dari 20%
dicatat dan diatasi sesuai prosedur
standar anetesi FK Unhas.
Pengolahan Dan Analisis Data
Data yang diperoleh diolah dengan
SPSS versi 17 untuk Windows dan
hasilnya ditampilkan dalam bentuk narasi
dan tabel. Data dengan skala nominal
diukur dengan uji X kuadrat. Data
dengan skala rasio diukur dengan uji non-
parametrik Mann-whitney-U karena data
tidak berdistribusi normal. Tingkat
kepercayaan 95% dan dianggap
bermakna bila p<0,05.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Dasar
Empat puluh pasien yang terbagi
dalam 2 kelompok menerima reversal
setelah pemulihan pelumpuh otot
Neostigmin dosis terbagi, reversal pelumpuh otot, atrakurium, rasio train of four ISSN 2252-5416

menunjukkan 10% dengan pengukuran sampai 10 menit sedangkan pemulihan

single twitch 1 Hz.
Dari Tabel 1 dapat terlihat bahwa
pasien yang diikutsertakan dalam
penelitian ini berusia sekitar 18 hingga 55
tahun, dengan jumlah pasien wanita sama
dengan jumlah pasien laki-laki. Indeks
massa tubuh pasien juga berada pada
kisaran normal, yaitu 19,53 sampai 24,20
kg/cm2. Dosis atrakurium untuk induksi
berkisar 27 sampai 38 mg, dan untuk
pemeliharaan 10 sampai 64 mg dengan
lama operasi 60 sampai 240 menit.
Setelah pemberian induksi atrakurium,
waktu pencapaian TOF 0 berkisar 2
single twitch 1 Hz 10% setelah pemberian
atrakurium terakhir tercapai dalam waktu
sekitar 10 sampai 60 menit. Setelah
membandingkan median kedua kelompok
dengan Mann-Whitney-U karena
distribusi data tidak normal, tidak
ditemukan perbedaan yang bermakna
antara kedua kelompok dalam hal umur,
jenis kelamin, status fisik ASA, dosis
atrakurium, waktu pencapaian TOF 0
untuk induksi, waktu pencapaian single
twitch 10% setelah pemulihan, serta lama
operasi.

Tabel 1. Data karakteristik dasar sampel penelitian

Kelompok Neostigmin Kelompok Neostigmin
Dosis Tunggal Dosis Terbagi
Karakteristik Kemaknaan
Minimal – Minimal –
Median Median
Maksimal Maksimal
Umur (tahun) 34,0 25 – 55 31,5 18 - 55 P = 0,302
Jenis Kelamin*
a. Laki-laki 10 10 P = 1,000*
b. Perempuan 10 10
Indeks Massa
23,1 20,0 – 24,0 21,0 19,5 - 24,2 P = 0,107
Tubuh (kg/cm2)
Status ASA
a. 1 12 10 P = 0,525
b. 2 8 10
Dosis
Atrakurium 27,0 25,0 - 36,0 25,0 24 - 38 P = 0,059
Induksi (mg)
Waktu
Pencapaian
TOF count 0 7 4 – 10 6 2 - 10 P = 0,268
untuk Intubasi
(menit)
Dosis
Atrakurium
32,5 10 – 64 31,0 10 - 36 P = 0,784
Pemeliharaan
(mg)
Waktu
Pencapaian
single twitch 1 24,0 15 – 35 19,0 10 - 60 P = 0,127
Hz 10%
(menit)
Lama Operasi
167,5 120 – 210 147,5 60 - 240 P = 0,159
(Menit)
Data disajikan dalam bentuk median (simpangan baku) dan nilai minimal sampai maksimal.
Diuji dengan Mann-Whitney-u, dinyatakan bermakna bila probabilitas (nilai p) kurang dari 0,05.
*Diuji dengan uji X2

265
Dahyanti ISSN 2252-5416

Pencapaian Rasio Train Of Four pencapaian TOFR (Tabel 3). Pada

Setelah pemberian reversal
neostigmin saat single twitch 1Hz
mencapai 10%, dilakukanlah pengukuran
derajat pemulihan berdasarkan rasio train
of four.
Waktu pencapaian rasio TOF 25%
terlihat lebih cepat pada kelompok dosis
tunggal (5 menit) dibanding dosis terbagi
(6 menit), namun ini tidak signifikan
secara statistik (p=153) (Tabel 2). Tabel
2 juga menunjukkan bahwa waktu
pencapaian rasio TOF 60%, 75%, 90%,
dan 100% lebih cepat pada kelompok
dosis terbagi dibanding dosis tunggal.
Perbedaan ini bahkan signifikan untuk
waktu pencapaian TOF 90% dan 100%
(p<0,05).
Setelah pemberian reversal, bila
dihitung dari rasio TOF 25%, terlihat
perbedaan yang bermakna untuk semua
pencapaian rasio tersebut ditemukan
median waktu yang lebih cepat pada
kelompok neostigmin dosis terbagi.
Dengan berpatokan pada
pemberian pelumpuh terakhir (Tabel 4)
ditemukan bahwa waktu pencapaian
Rasio TOF signifikan lebih cepat pada
kelompok neostigmin dosis terbagi untuk
mencapai TOFR 90%, dan 100%
(p<0,05).
Kejadian efek samping bradikardi
hanya ditemukan pada kelompok dosis
tunggal sebanyak 3 orang dan teratasi
dengan pemberian S. atropine 0,02
mg/kgBB. Hasil perbandingan insiden
bradikardi antar kedua kelompok ini
tidak signifikan (p=0,072). Mual-muntah,
hipersalivasi, rekurarisasi tidak
ditemukan di ruang perawatan pasca
anestesi (PACU).

Tabel 2. Data waktu Pencapaian Rasio TOF setelah pemberian reversal

Kelompok
Waktu Kelompok Neostigmin
Neostigmin Dosis
Pencapaian Dosis Terbagi
Tunggal Kemaknaan
Rasio Train
Minimal – Minimal -
of Four Median Median
Maksimal Maksimal
25% (menit) 5,0 2 – 10 6,0 1 – 14 P = 0,153
60% (menit) 12,0 7 – 22 11,5 5 – 15 P = 0,478
75% (menit) 17,5 8 - 23 13,0 10 - 20 P = 0,155
90% (menit) 22,0 11 - 27 17,5 12 - 25 P = 0,022
100% (menit) 28,0 12 - 32 21,0 15 - 28 P = 0,017
Data disajikan dalam bentuk median, dan nilai minimal sampai maksimal. Diuji
dengan Mann-Whitney U Test, dinyatakan bermakna bila probabilitas (nilai p)
kurang darai 0,05.

266
Neostigmin dosis terbagi, reversal pelumpuh otot, atrakurium, rasio train of four ISSN 2252-5416

Tabel 4. Data waktu pencapaian Rasio TOF setelah pemberian

pelumpuh otot
Kelompok
Kelompok Neostigmin
Waktu Neostigmin Dosis
Dosis Terbagi
Pencapaian Tunggal Kemaknaan
Rasio TOF Minimal – Minimal -
Median Median
Maksimal Maksimal
25% (menit) 30,0 17 – 40 27,0 15 - 66 P = 0,277
60% (menit) 37,0 22 – 50 30,5 17 – 72 P = 0,103
75% (menit) 42,0 23 – 51 32,5 20 – 80 P = 0,082
90% (menit) 44,0 35 – 56 35,0 25 – 82 P = 0,006
100% (menit) 46,0 37 – 60 39,5 30 – 84 P = 0,010
Data disajikan dalam bentuk median dan nilai minimal sampai maksimal.
Diuji dengan Mann-Whitney U Test, dinyatakan bermakna bila probabilitas
(nilai p) kurang darai 0,05.

HASIL DANPEMBAHASAN atrakurium. (Donati et al., 1989). Hal

Berdasarkan fakta di atas,
penelitian ini didesain untuk melihat
apakah pemberian neostigmin dosis
terbagi dengan dosis awal tinggi dapat
mempercepat waktu pemulihan fungsi
neuromuskuler setelah pemberian
relaksan otot atrakurium untuk mencapai
rasio TOF 100%. Perbedaan penelitian
ini dari penelitian sebelumnya adalah
reversal diberikan sebagai reversal
atrakurium pada subyek manusia, bukan
binatang. Selain itu, di penelitian ini
digunakan dosis total neostigmin yang
lebih kecil dari dosis terbagi pada
penelitian sebelumnya yaitu dosis 0,04
mg/kgBB.
Hasil penelitian ini menunjukkan
bahwa waktu pencapaian rasio TOF
100% (pemulihan blokade otot) dengan
reversal neostigmin dosis terbagi lebih
cepat dibanding dosis tunggal. Penelitian
ini sesuai dengan penelitian Abdullatif M
(1989) dan Kim KS (1996) meskipun
target pemulihan penelitian rasio TOF
mereka hanya sampai 75% dengan dosis
total neostigmin yang lebih tinggi
(Abdulatif and Naguib, 1986, Kim et al.,
1996a). Namun, bila ditinjau dari segi
pencapaian TOF 75% penelitian ini tidak
sejalan dengan kedua penelitian tersebut,
malah mendukung penelitian Donati F
(1989) yang melaporkan bahwa dosis
terbagi dengan teknik priming gagal
memper-cepat pemulihan blokade otot
baru pada penelitian ini adalah target
pencapaian pemulihan adalah rasio TOF
100% setelah pemberian reversal
neostigmin, sedangkan pada penelitian
sebelumnya, target adlah rasio TOF 75%.
Pada penelitian ini ditemukan dosis
tunggal memerlukan waktu 28,0 menit
sedangkan dosis terbagi memerlukan
waktu 21,0 menit yang dihitung mulai
dari munculnya single twitch 1 Hz (T1)
10%. Penelitian Abdullatif yang
mematok patokan reversal pada T1 10%
menunjukkan bahwa waktu yang
diperlukan oleh dosis priming neostigmin
untuk memulihkan blokade atrakurium
hingga 75% adalah 30 menit, sedangkan
pada dosis tunggal memerlukan waktu 60
menit (Abdulatif and Naguib, 1986).
Penelitian ini mencakup pemulihan
TOFR 25% karena penelitian sebelumnya
banyak berpatokan pada pemberian
reversal saat rasio TOF 25%. Rasio TOF
25% juga banyak dijadikan patokan
pemberian reversal karena pada titik ini
kontraksi otot utama pernapasan
(diafragma) telah pulih dengan volume
alun normal, namun kapasitas vital dan
kekuatan inspirasi masih rendah. Tanpa
pemantauan TOF, dalam praktik klinik
para ahli anestesi seringkali memberikan
reversal neostigmin saat ventilasi
(pengem-bangan bag) telah mereka
rasakan. Saat pembembangan bag telah
terasa, umumnya rasio TOF berkisar 25%

267
Dahyanti
- 45%. Dengan berpatokan pada single
twitch 10%, berarti pemberian reversal
dilakukan lebih dini dibanding aplikasi
klinik. Single twitch 10% umumnya
menunjukkan blokade otot tingkat
moderat dan ekuivalen dengan TOF
count 3-4 (rasio TOF bahkan belum dapat
dihitung) (Pino and Ali, 2008, Zhou et
al., 2009).
Pencapaian rasio TOF 25% pada
penelitian ini memerlukan waktu 5,0
menit untuk reversal neostigmin dosis
tunggal dan 6,0 menit untuk reversal
dosis terbagi. Dengan demikian dapat
disimpulkan bahwa pemulihan otot
diafragma pulih dengan cepat setelah
pemberian dosis tunggal 0,04 mg/kgBB
dibanding dosis terbagi (Kirkegaard-
Nielsen et al., 1996). Penemuan pada
penelitian ini serupa dengan penemuan
sebelumnya yang menunjukkan bahwa
semakin tinggi dosis neostigmin, semakin
cepat pemulihan. Dalam penelitian ini,
bolus awal lebih tinggi pada kelompok
dosis tunggal (0,04 mg/kgBB) dibanding
dosis terbagi (0,03 mg/kgBB).
Sebenarnya, dosis reversal pelumpuh ini
bahkan dapat ditingkatkan hingga 0,07
mg/kgBB (Kirkegaard-Nielsen et al.,
1996). Bila dihitung dari pemberian
pelumpuh terakhir, waktu pencapaian
Rasio TOF 25% hampir sama pada kedua
kelompok dengan kisaran 30 menit. Hasil
ini serupa dengan beberapa penelitian
sebelumnya yang memiliki waktu kisaran
10-40 menit. (Donati et al., 1987a, Donati
and Bevan, 2006, Pino and Ali, 2008,
Sakuma et al., 1992). Pada penelitian ini,
meskipun kontraksi otot diafragma telah
kembali spontan, namun tidak satupun
pasien yang diekstubasi pada titik rasio
TOF 25% demi menghindari risiko
hipoksemia dan hiperkarbia akibat
kekuatan inspirasi yang masih kurang
(Eikermann et al., 2007).
Rasio TOF 60% juga dijadikan
target penelitian karena pada rasio inilah
ekstubasi dianggap boleh dilakukan.
Namun, sebenarnya kappa-sitas vital dan
kekuatan inspirasi masih rendah (Pino
and Ali, 2008). Rasio TOF 60% pada
268
ISSN 2252-5416
penelitian tercapai dalam waktu yang
lebih cepat pada kelompok neostigmin
dosis terbagi (11,5 menit) dibanding
dosis tunggal (12,0 menit) namun ini
tidak signifikan. Setelah reversal
neostigmin pada single twitch 10% (TOF
count 2-4), bila titik ukur dimulai dari
TOFR 25 %, maka waktu pencapaian
TORR 60% lebih lambat pada dosis
tunggal (8,0 menit) dibanding neostigmin
dosis terbagi (4,5 menit).
Apabila dikaitkan dengan praktik
klinis, berarti diperlukan waktu 1 sampai
20 menit untuk melakukan ekstubasi
setelah otot diafragma telah pulih
kembali (terdeteksi oleh tangan praktisi
anestesi), dan hal ini lebih cepat (4,5
menit) tercapai bila reversal neostigmin
yang diberikan adalah dosis terbagi (0,03
mg/kgBB disusul 0,1 mg/kgBB). Dari
titik patokan pemberian pelumpuh
terakhir, pemulihan Rasio TOF 60%
lebih cepat signifikan pada kelompok
dosis terbagi dibanding dosis tunggal
dengan perbedaan 8 menit. Dengan dosis
terbagi, ekstubasi dapat dilakukan 30,5
menit setelah pemberian pelumpuh
atrakurium terakhir.
Pengukuran rasio TOFR 75%
dilakukan pada penelitian ini untuk
mengetahui waktu yang diperlukan untuk
mencapai target TOF yang kemungkinan
besar bisa mengurangi efek blokade
residu (Lien, 2010, Astley et al., 1987,
Caldwell, 1995, Suzuki et al., 2006).
Pencapaian target ini secara signifikan
lebih cepat pada kelompok neostigmin
dosis terbagi (13 menit) dibanding dosis
tunggal (17,5 menit). Rasio TOF 75%
inilah yang sering menjadi patokan dalam
klinis untuk mengeluarkan pasien dari
kamar operasi ke ruangan pemulihan
(PACU) (Pino and Ali, 2008).
Berdasarkan hasil ini secara klinis dapat
diaplikasikan dalam bentuk menunggu
sekitar 17,5 menit (dosis tungal) dan 13,0
menit (dosis terbagi) untuk memindahkan
pasien dari ruang operasi ke ruang PACU
setelah pemberian neostigmin dan 42,0
menit (dosis tunggal) dan hanya 20 menit
(dosis terbagi) setelah pemberian
Neostigmin dosis terbagi, reversal pelumpuh otot, atrakurium, rasio train of four ISSN 2252-5416
pelumpuh terakhir. Hasil ini serupa
dengan beberapa peneltian terdahulu
(Abdulatif and Naguib, 1986, Kim et al.,
1996a, Kim et al., 1996b, Lee et al.,
1990, Liu et al., 1995) dan sekaligus
bertentangan dengan penilitian Donati, et
al. (Donati et al., 1989).
Beberapa penelitian terdahulu yang
memberikan reversal dosis terbagi pada
tingkat pemulihan yang lebih lambat
(rasio TOF 25%) menunjukkan bahwa
diperlukan waktu sekitar 6-15 menit
untuk mencapai TOF 75% (Beemer et al.,
1991, Kirkegaard-Nielsen et al., 1995,
Kirkegaard-Nielsen et al., 1996). Bila
diamati dengan cermat, terlihat bahwa
waktu yang diperlukan untuk mencapai
rasio TOF 75% pada penelitian ini
berkisar 8 sampai 23 menit, dengan
demikian lebih lambat dibanding
pendahulunya. Hal ini terjadi karena
neostigmin pada penelitian ini diberikan
pada single twitch 10% sedangkan pada
penelitian terdahulu diberikan pada single
twitch 25%. Dalam hal ini terlihat bahwa
secara klinis, bila napas telah kembali
spontan setelah suatu blokade otot
atrakurium, berarti diperlukan sekitar 8-
23 untuk menetapkan bahwa hampir
blokade otot pernapasan utamanya
diafragma telah kembali.
Sama dengan pencapaian target
TOFR 75%, ternyata pencapaian target
TOFR 100% setelah pemberian reversal
dan pelumpuh otot juga lebih cepat
signifikan pada dosis terbagi dibanding
dosis tunggal. Sayangnya, perbedaan
median waktu hanya 7 menit setelah
reversal, dan 16 menit setelah pemberian
pelumpuh atrakurium. Dalam praktik
klinik, menunggu pemulihan selama 16
menit bukanlah sesuatu yang
menyulitkan bagi para ahli anestesi.
Setelah pemberian neostigmin dosis
terbagi, pemulihan hingga rasio TOF
100% tercapai dalam waktu 39,6 menit
setelah pemberian relaksan yang terakhir.
Waktu ekstubasi sangat beragam,
namun semua pasien diekstubasi pada
waktu rasio TOF 60-100%. Tidak
satupun peristiwa rekurarisasi di ruangan
269
pemulihan yang ditemukan pada
penelitian ini, kemungkinan besar karena
target pemulihan rasio TOF adalah 100%.
Hal ini juga difasilitasi oleh derajat
blokade intraoperatif yang mederat dan
terpantau dengan TOF (Viby-Mogensen
et al., 1985). Di PACU, semua pasien
dapat melakukan pengujian efek
blockade secara klinik (mengangkat
kepala selama 5 detik, menggenggam
selama 5 detik, kapasitas vital sekitar 10
cc/kgBB) (Zhou et al., 2009).
Hanya ada 3 pasien yang
mengalami bradikardi, dan ini hanya
pada kelompok dosis tunggal. Ini karena
dosis pemberian masih tinggi, yaitu 0,04
mg/kgBB neostigmin (Ovassapian,
1969). Insidensi bradikardi rendah (hanya
3 orang) karena neostigmin pada kedua
kelompok diberikan bersama dengan
sulfas atropin (d'Hollander et al., 1983,
Scott et al., 1985). Tidak ada satupun
pasien yang mengeluh mual dan muntah
pada periode pasca bedah. Ini juga sesuai
dengan penelitian Chibber et.all. dan
Cheng et al. (Cheng et al., 2005,
Chhibber et al., 1999).
Semua pasien juga dikeluarkan
dari kamar operasi setelah rasio TOF
100% tercapai (Lien, 2010). Hal ini
menunjukkan bahwa dengan tercapainya
rasio TOF 100% setelah pemberian
reversal neostigmin baik dosis tunggal
maupun terbagi, maka potensi ancaman
jiwa akibat blokade residual dapat
dihindari.
Keterbatasan penelitian ini adalah
pemantauan pemulihan di PACU untuk
melihat insidensi rekurarisasi hanya
menggunakan kriteria klinik mengingat
jumlah alat TOF-watch yang terbatas.
Pemantauan TOF selama periode
pemeliharaan (sebelum neostigmin
diberikan) tidak dilakukan secara
kontinyu, namun intermittent dengan
interval 5 menit.
KESIMPULAN DAN SARAN
Dari penelitian ini dapat
disimpulkan : 1) Teknik pemberian
reversal pelumpuh otot atrakurium
Dahyanti
dengan neostigmin dosis terbagi dapat
digunakan dalam klinik untuk mencapai
pemulihan hingga rasio TOF 100%, 2)
Pemberian reversal neostigmin dosis
tunggal dan dosis terbagi sebagai
reversal untuk mempercepat tercapainya
pemulihan fungsi otot hingga rasio TOF
100% dapat menghindari rekurarisasi, 3)
Pemberian reversal neostigmin sebaiknya
dipandu dengan pengukuran single twitch
dan rasio TOF karena dosis sangat
tergantung kedalaman blockade, 4)
Dengan menunda ekstubasi hingga rasio
TOF berkisar 60-100%, peristiwa
hipoksia pasca ekstubasi dapat dihindari,
dan 4) Pemberian pelumpuh otot
sebaiknya dipandu dengan alat TOF-
watch terutama bila pelumpuh otot
diberikan dengan dosis yang berulang.
Acknowledgements
Terima kasih kami ucapkan kepada
Prof. A. Husni Tanra PhD, dan dr.
Syafruddin Gaus, PhD, SpAn-KMN
selaku komisi penasihat penelitian, Dr.
dr. Idham Jaya Ganda, SpA (K) selaku
pembimbing metode penelitian, Dr. dr.
Burhanuddin Bahar, dan MSi selaku
pembimbing analisis statistik. Selain itu,
kami ucapkan terima kasih kepada dr. Ari
Santri, dr. Karliansyah, dan dr. Kausarina
selaku pembantu penelitian.
DAFTAR PUSTAKA
Abdulatif, M. & Naguib, M. 1986.
Accelerated reversal of atracurium
blockade with divided doses of
neostigmine. Can Anaesth Soc J,
33, 723-8.
Astley, B. A., Katz, R. L. & Payne, J. P.
1987. Electrical and mechanical
responses after neuromuscular
blockade with vecuronium, and
subsequent antagonism with
neostigmine or edrophonium. Br J
Anaesth, 59, 983-8.
Beemer, G. H., Bjorksten, A. R.,
Dawson, P. J., Dawson, R. J.,
Heenan, P. J. & Robertson, B. A.
1991. Determinants of the reversal
time of competitive neuromuscular
270
ISSN 2252-5416
block by anticholinesterases. Br J
Anaesth, 66, 469-75.
Caldwell, J. E. 1995. Reversal of residual
neuromuscular block with
neostigmine at one to four hours
after a single intubating dose of
vecuronium. Anesth Analg, 80,
1168-74.
Cheng, C. R., Sessler, D. I. & Apfel, C.
C. 2005. Does neostigmine
administration produce a clinically
important increase in postoperative
nausea and vomiting? Anesth
Analg, 101, 1349-55.
Chhibber, A. K., Lustik, S. J., Thakur, R.,
Francisco, D. R. & Fickling, K. B.
1999. Effects of anticholinergics
on postoperative vomiting,
recovery, and hospital stay in
children undergoing tonsillectomy
with or without adenoidectomy.
Anesthesiology, 90, 697-700.
D'hollander, A. A., Luyckx, C., Barvais,
L. & De Ville, A. 1983. Clinical
evaluation of atracurium besylate
requirement for a stable muscle
relaxation during surgery: lack of
age-related effects. Anesthesiology,
59, 237-40.
Donati, F. & Bevan, D. 2006.
Neuromuscular Blocking Agents
In: Barash, P. G., Cullen, B. F. &
Stoelting, R. K. (eds.) Clinical
Anesthesia. 5 ed. USA: Lippincott
Williams & Wilkins.
Donati, F., Lahoud, J., Mccready, D. &
Bevan, D. R. 1987a. Neostigmine,
pyridostigmine and edrophonium
as antagonists of deep
pancuronium blockade. Can J
Anaesth, 34, 589-93.
Donati, F., Mccarroll, S. M., Antzaka, C.,
Mccready, D. & Bevan, D. R.
1987b. Dose-response curves for
edrophonium, neostigmine, and
pyridostigmine after pancuronium
and d-tubocurarine.
Anesthesiology, 66, 471-6.
Donati, F., Smith, C. E., Wiesel, S. &
Bevan, D. R. 1989. "Priming" with
neostigmine: failure to accelerate
Neostigmin dosis terbagi, reversal pelumpuh otot, atrakurium, rasio train of four ISSN 2252-5416
reversal of single twitch and train
of four responses. Can J Anaesth,
36, 30-4.
Eikermann, M., Vogt, F. M., Herbstreit,
F., Vahid-Dastgerdi, M., Zenge,
M. O., Ochterbeck, C., De Greiff,
A. & Peters, J. 2007. The
predisposition to inspiratory upper
airway collapse during partial
neuromuscular blockade. Am J
Respir Crit Care Med, 175, 9-15.
Kim, K., Na, D., Jun, J. & Shin, W.
1996a. The Divided Doses of
Neostigmine for the Rapid
Recovery at Profound Muscle
Relaxation of Pancuronium in
Rabbits. Korean J Anesthesiol, 30,
604-9.
Kim, Y., Hwang, S., Kim, K. & Chon, S.
1996b. The Time of Neostigmine
Antagonism for the Rapid
Recovery of Profound Muscle
Relaxation in Rabbits. Korean J
Anesthesiol, 30, 534-541.
Kirkegaard-Nielsen, H., Helbo-Hansen,
H. S., Lindholm, P., Severinsen, I.
K. & Bulow, K. 1995. Time to
peak effect of neostigmine at
antagonism of atracurium- or
vecuronium-induced
neuromuscular block. J Clin
Anesth, 7, 635-9.
Kirkegaard-Nielsen, H., Helbo-Hansen,
H. S., Lindholm, P., Severinsen, I.
K., Pedersen, H. S. & Jensen, E.
W. 1996. Optimum time for
neostigmine reversal
atracurium-induced neuromuscular
blockade. Can J Anaesth, 43, 932
Lee, Y., Kim, J. & Kim, J. 1990. The
Effects of Divided Doses of
Neostigmine on Reversal of
Vecuronium Block. Korean J
Anesthesiol, 23, 47-50.
Lien, C. A. 2010. Neostigmine: How
Much Is Necessary for Patients
Who Receive a Nondepolarizing
Neuromuscular Blocking Agent?
Anesthesiology, 112, 16-8.
Liu, C. H., Lin, I. S., Liu, C. G., Peng, T.
H., Yeh, Y. J., Chuu, L. J. & Lin,
S. Y. 1995. Priming reversal of
profound atracurium blockade by
edrophonium and neostigmine.
Gaoxiong Yi Xue Ke Xue Za Zhi,
11, 257-64.
Ovassapian, A. 1969. Effects of
administration of atropine and
neostigmine in man. Anesth Analg,
48, 219-23.
Pino, M. & Ali, H. 2008. Monitoring and
Managing Neuromuscular
Blockade In: Longnecker, D.,
Brown, D., Newman, M. & Zapol,
W. (eds.) Anesthesiology. United
States: McGraw-Hill Companies
Sakuma, N., Hasimoto, Y. & Iwatsuki, N.
1992. Effects of neostigmine and
edrophonium on human
erythrocyte acetylcholinesterase
activity. Br J Anaesth, 68, 316-7.
Scott, R. P., Savarese, J. J., Basta, S. J.,
Sunder, N., Ali, H. H., Gargarian,
M., Gionfriddo, M. & Batson, A.
G. 1985. Atracurium: clinical
strategies for preventing histamine
release and attenuating the
haemodynamic response. Br J
Anaesth, 57, 550-3.
Suzuki, T., Masaki, G. & Ogawa, S.
2006. Neostigmine-induced
reversal of vecuronium in normal
weight, overweight and obese
female patients. Br J Anaesth, 97,
160-3.
Viby-Mogensen, J., Jensen, N. H.,
Engbaek, J., Ording, H.,
of Skovgaard, L. T. & Chraemmer-
Jorgensen, B. 1985. Tactile and
visual evaluation of the response to
train-of-four nerve stimulation.
Anesthesiology, 63, 440-3.
Zhou, J., Allen, P., Pessah, I. & Naguib,
M. 2009. Neuromuscular Disorders
and Malignant Hyperthermia. In:
Rd, R. M., Eriksson, L., Fleisher,
L., Kronish, W. & Young, W.
(eds.) Miller's Anesthesia. 7 ed.
United States of America:
Churchill Livingstone Elseiver.
271