Diabetes merupakan penyakit yang dapat menggangu metabolisme glukosa dimana

glukosa yang seharusnya menjadi bermanfaat dan merupakan sumber energi, berubah

menjadi musuh dalam tubuh yang mengganggu sistem kestabilan organ

Dalam melakukan aktifitas, akan memerlukan energi baik itu berupa aktifitas fisik

maupupun psiologik. Energi yang ada pada manusia sebagian besar dan hampir seluruhnya

berasal dari glukosa yang dikomsumsi dan dimetabolisme oleh tubuh.

Namun kadangkala metabolisme yang diharapkan dari sumber energi ini tidak

berlansung sebagaimana mestinya, yang mungkin disebabkan berbagai faktor, diantaranya

disfungsi organ-organ tubuh yang berperan dalam metabolisme tersebut.

Glukosa yang tidak dimetabolisme tersebut dapat mengganggu kerja fisiologis tubuh

dan dapat menyebabkan komplikasi penyakit akibat kerusakan organ yang dapat

ditimbulkannya.

Pada percobaan kali ini akan diamati kegunaan obat-obat antidiabetik glibenklamin,

metformin serta glukofan dan juga infuse the hijau pada hewan coba mencit (Mus musculus)

dengan melihat efek penurunan kadar gula darah dengan menggunakan alat ukur gula darah

yaitu glukometer

DM merupakan sekelompok kelainan yang ditandai oleh peningkatan kadar glukosa darah
(hiperglikemi). Glukosa secara normal bersirkulasi dalam jumlah tertentu dalam darah.
Glukosa dibentuk di hati dalam makanan yang dikonsumsi. Insulin, yaitu suatu hormon yang
diproduksi pankreas, mengendalikan kadar glukosa dalam darah dengan mengatur produksi
dan penyimpanannya.
Pada diabetes, kemampuan tubuh untuk bereaksi terhadap insulin dapat menurun, atau
pankreas dapat menghentikan sama sekali produksi insulin. Keadaan ini dapat menimbulkan
hiperglikemia yang dapat mengakibatkan komplikasi metabolik akut seperti dibetes
ketoasidosis dan sindrom hiperglikemia hiperosmolar nonketotik (HHNK). Hiperglikemia
jangka panjang dapat mengakibatkan komplikasi mikrovaskular yang kronis (penyakit ginjal
dan mata) dan komplikasi neuropati (penyakit pada saraf). DM juga meningkatkan insiden
penyakit makrovaskuler yang mencakup insiden infark miokard, stroke dan penyakit vaskuler
perifer.
Klasifikasi Diabetes Mellitus dari National Diabetus Data Group: Classification and
Diagnosis of Diabetes Mellitus and Other Categories of Glucosa Intolerance:

B. Klasifikasi Klinis
 Kemampuan seseorang untuk mengatur kadar gkukosa plasma agar tetap dalam

batas-batas normal dapat ditentukan melalui tes (1) kadar glukosa serum puasa, dan (2)

respons glukosa seru terhadap pemberian glukosa (Mycek,dkk,2001).

Metabolisme glukosa, setelah karbohidrat dari makanan dirombak dalam usus,

glukosa lalu diserap kedalam darah dan diangkut ke sel-sel tubuh. Untuk penyerapannya

kedalam sel-sel tubuh diperlukan insulin, yang dapat dianggap sebagai “kunci untuk pintu

sel”. Sesudah masuk kedalam sel, glukosa lantas diubah menjadi energi atau ditimbun

sebagai cadangan. Cadangan ini digunakan bila tubuh kekkurangan energi karena misalnya

berpuasa beberapa waktu ( Tan,dkk, 2002).

Pada diabetes melitus semua proses terganggu, glukosa tidak dapat masuk kedalam

sel, sehingga energi terutama diperoleh dari metabolisme protein dan lemak. Sebenarnya

hiperglikemia sendiri relatif tidak berbahaya, kecuali bila hebat sekali hingga darah menjadi

hiperosmotik terhadap cairan intrasel. Yang nyata berbahaya ialah gliosuria yang timbul,

karena glukosa bersifat diuretik osmotik, sehingga diuresis sangat meningkat disertai

hilangnya berbagai efektrolit. Hal ini yang menyebabkan terjadinya dehidrasi dan hilangnya

elektrolit pada penderita diabetes yang tidak diobati. Karena adanya dehidrasi , maka badan

berusaha mengatasinya dengan banyak minum (polidipsia). Badan kehilangan 4 kalori untuk

setiap hari gram glukosa yang diekskresi (Katzung,dkk,2002).

Polifagia timbul karena perangsangan pusat nafsu makan di hipotalamus oleh

kurangnya pemakaian glukosa dikelenjar itu. (Ganiswara,1995)

Diabetes militus, penyakit gula atau kencing manis adalah suatu gangguan kronis

yang khususnya menyangkut metabolisme hidratarang (glukosa) di dalam tubuh. Tetapi

metabolisme lemak dan protein juga terganggu (Lat. Diabetes = penerusan, mellitus = manis

madu) (Tan,dkk,2002).
 Penyebabnya adalah kekurangan hormon insulin, yang berfungsi memanfaatkan

glukosa sebagai sumber energi dan mensintesa lemak. Akibatnya ialah glukosa bertumpuk

didalam darah (hiperglikemia) dan akhirnya dieksresikan lewat kemih tanpa digunakan

(glycosuria). Karena itu produksi kemih sangat meningkat dan pasien harus kencing, merasa

amat haus, berat badan menurun dan berasa lelah Rata-rata 1,5-2% dari seluruh penduduk

dunia menderita diabetes yang bersifat menurun. Di indonesia, penderita diabetes

diperkirakan 3 juta orang atau 1,5% dari 200 jatu penduduk, sedangkan di Eropa mencapai 3-

5% (Tan,dkk,2002).

Diabetes merupakan penyakit tunggal. Diabetes merupakan suatu grup sindrom

heterogen yang semua gejalanya ditandai dengan peningkatan gula darah yang disebabkan

oleh defisiensi insullin relatif atau absolut. Pelepasan insullin yang tidak adekuat diperberat

oleh glukagon yang berlebihan. Diabetes menimpa kira-kira 10 ribu individu atau kira-kira

5% populasi Amerika Serikat, dan seperdelapan penyebab kematian di negara ini. Diabetes

dapat dibagi menjadi dua grop berdasarkan kebutuhan atas insullin : diabetes melitus

tergantung insullin (IDDM atau tipe I) dan diabetes melitus tidak tergantung insullin

(NIDDM atau tipe II). Kira-kira satu sampai dua juta pasien menderita IDDM : sisanya 80

samapai 90% penderita NIDDM (Mycek ,dkk,2001).

Pankreas adalah organ lonjong kira-kira 15 cm, yang terletak dibelakang hati. Organ

ini terdiri dari 98% sel-sel dengan sekresi ekstren, yang memproduksi enzim-enzim cerna

(pankreatin) yang disalurkan keduodenum dengan sekresi intern, yakni hormon-hormon

insullin dan glukagon yang disalurkan langsung kealiran darah (Tan,dkk,2002).

Ada 4 jenis sel endokrin, yakni  (Tan,dkk,2002) :

1.      Sel alfa, yang memproduksi hormon glukagon.

2.      Sel beta, dengan banyak granul berdekatan membran selnya, yang berisi insulin. Setiap hari

disekresikan CA 2 mg (=50 UI) insulin, yang dengan aliran darah diangkat kehati. Kira-kira

50% hormon ini dirombak disini, sisanya diuraikan di ginjal.

3.       Sel D memproduksi somastotatin (antagonis somatropin)

4.      Sel PP memproduksi PP (Pancreatic polypeptide), yang mungkin berperan pada empedu.

Diabetes melitus adalah gangguan metabolisme yang secara genetis dan klinis

termasuk heterogen dengan manifestasi berupa hilangnya toleransi karbohidrat. Jika telah

berkembang penuh secara klinis, maka diabetes melitus ditandai dengan hiprglikemia puasa

dan postprandial, aterosklerotik dan penyakit vaskuler mikroangiopati, dan neuropati.

Manifestasi klinis hiperglikemia biasanya sudah bertahun-tahun mendahului timbulnya

kelainan klinis dari penyakit vaskularnya. Pasien dengan kelainan toleransi glukosa ringan

(gangguan glukosa puasa dan gangguan toleransi glukosa) dapat tepat beresiko mengalami

komplikasi metabolik diabetes (Price,dkk,1995)

Empat kategori agen anti diabetik yang kini tersedia di Amerika Serikat : Sekretagog

insulin ( sulfonylurea, meglitinide ), biguanide, thiazolidinedione, dan penghambat

glucosidase-alfa. Sulfonylurea dan biguanide yang tersedia paling lama dan secara tradisional

merupakan pilihan pengobatan awal untuk diabetes tipe II. Golongan insulin sekretagog 

dengan kerja cepat yang baru, meglitinide, merupakan alternatif terhadap sulfonyurea

golongan tolbutamide dengan masa kerja pendek. Thiazolidinedione, yang sedang dalam

perkembangan sejak awal tahun 1980-an, adalah agen yang sangat efektif untuk menurunkan

resistensi insulin (Price,dkk,1995).

Insulin merupakan protein kecil yang mengandung dua rantai polipeptida yang

dihubungkan oleh ikatan disulfida. Disintesis sebagai protein prekursor (pro-insulin) yang

mengalami pemisahan proteolitik untuk membentuk insulin  pada peptida C, keduanya

disekresi oleh sel-β pankreas ( Mycek dkk,2001).

 Empat kategori agen anti diabetik yang kini tersedia di Amerika Serikat : Sekretagog

insulin ( sulfonylurea, meglitinide ), biguanide, thiazolidinedione, dan penghambat

glucosidase-alfa. Sulfonylurea dan biguanide yang tersedia paling lama dan secara tradisional

merupakan pilihan pengobatan awal untuk diabetes tipe II. Golongan insulin sekretagog 

dengan kerja cepat yang baru, meglitinide, merupakan alternatif terhadap sulfonyurea

golongan tolbutamide dengan masa kerja pendek. Thiazolidinedione, yang sedang dalam

perkembangan sejak awal tahun 1980-an, adalah agen yang sangat efektif untuk menurunkan

resistensi insulin (Katzung, dkk,2002).

Kepulauan langerhans pada penkreas membentuk organ endokrin yang

menyekresikan insulin yaitu sebuah hormon antidiabetika, yang diberikan dalam pengobatan

daibetes. Insulin ialah sebuah protein yang dapat turut dicerna oleh enzim-enzim pencerna

protein dan karena itu tidak diberikan melalui mulut melainkan dengan suntikan subkutan.

Insulin mengendalikan kadar glukosa dan bila digunakan sebagai pengobatan dalam hal

kekurangan seperti pada diabetes, ia memperbaiki kemampuan sel tubuh untuk mengabsorpsi

dan menggunkan glukosa dan lemak (Pearce, 2006).

Secara klinik , defisiensi (kekurangan) insulin mengakibatkan hiperglikemia yaitu

kadar gula darah yang tinggi, turunnya berat bedan, lelah dan poliuria (sering buang air

kecil), disertai haus, lapar, kulit kering, mulut dan lidah kering. Akibatnya juga ketosis serta

asidosis dan kecepatan bernapas bertambah (Pearce, 2006).

Keadaan sebaliknya ialah hipoglikemia, atau kadar gula darah rendah, dapat terjadi

akibat kelebihan dosis insulin , atau karena pasien tidak makan makanan (atau muntah

barangkali) sesudah suntikan insulin, sehingga kelebihan  insulin dalam darahnya

menyebabkan koma hipoglikemia (Pearce, 2006).

 Demikian maka koma pada seorang pasien dengan diabetes dapat disebabkan tidak

adanya insulin atau terlampau banyak insulin (konma hipoglikemia) yang diobati dengan

glukosa (Pearce, 2006).

Enzim-enzim pankreas  (Watson, 2002) :

1. Tripsinogen diubah menjadi tripsin aktif oleh enterokinase, enzim yang disekresi usus halus.

Dalam bentuk aktifnya, tripsin mengubah pepton dan protein menjadi asam amino.

2. Amilase mengubah zat pati, baik yang masak dan tidak masak menjadi maltosa (gula malt)

3. Lipase mengubah lemak manjadi asam lemak dan gliserol setelah empedu mengemulsi lemak

yang meningkatkan area permukaan.

1.   Penyiapan Hewan

a)      Hewan coba dimandikan sehari sebelum dilakukan percobaan.

b)      Hewan coba hendaknya dipuasakan semalam sebelum percobaan

c)      Sebelum digunakan hewan tersebut harus terlebih dahulu ditimbang

d)     Diberikan tanda pada bagian tertentu dari hewan coba untuk menyatakan berat hewan coba

2.   Penyiapan Bahan

a)      Penyiapan sampel

1.      Dibuat teh hijau sebanyak 5 ml dan didispersikan dengan dispersi akuaest sebanyak 50 ml

b)      Penyiapan Obat

1.      Glibenklamin

a)      Ditimbang 50 mg Glibenklamin dan didispesikan dengan akuadest

b)      Dipipet 1 ml dari larutan a dan dicukupkan volumenya dengan aquadest  hingga 10 ml

(larutan b)

c)      Dipipet 0,4 ml larutan b dan dicukupkan volumenya dengan Na-akuadest hingga 10 ml

2.      Metformin

a)      Ditimbang 50 mg Metformin dan didispesikan dengan akuadest hingga 10 ml (larutan a)

b)      Dipipet 1 ml dari larutan a dan dicukupkan volumenya dengan akuadest  hingga 10 ml

(larutan b)

c)      Dipipet 0,4 ml larutan b dan dicukupkan volumenya dengan akuadest hingga 10 ml

3.      Glikofan

a)      Ditimbang  50 mg Glukovan dan dispersikan dengan 10 ml akuadest (larutan a)

b)      Dipipet 13,5 ml larutana dan cukupkan volumenya dengan akuadest hingga 10 ml

3.Perlakuan Hewan Coba

1.      Diukur kadar glukosa puasa mencit (Mus musculus)

2.      DiInduksi dengan gula 10 % sebanyak 1 ml

3.      Setelah 30 menit,kadar glukosa mencit diukur kembali

4.      a.   Mencit 1 (22 mg) diberikan obat metformin sebanyak 0,73 ml

b.      Mencit 2 (23 mg) diberikan obat Infus the hijau sebanyak 0,76 ml

c.       Mencit 3 (21 mg) diberikan obat Infus the hijau sebanyak 0,7 ml
 Diabetes melitus adalah suatu keadaan yang timbul karena defisiensi insulin relativ

yang terjadi jika produksi indulin tidak sesuai dengan kebutuhannya maupun defisiensi

absolute yang terjadi jika pancreas tidak berfungsi lagi dalam mensekresi insulin.

Diabetes melitus (DM) merupakan salah satu kelainan yang paling sering terjadi.

Salah satu kelenjar endokrin yaitu pankreas sebagai insulin tidak normal. Diabetes terdapat 2

tipe, yaitu :

1.      Diabetes melitus tergantung insulin (IDDM ; tipe I) disebabkan oleh defisiensi absolut atau

penghancuran sel β yang dapat mengurangi produksi insulin. Biasanya terjadi sebelum usia

15 tahun dan mengakibatkan penurunan berat badan, hiperglikomia, hetoksidosis, asteroksis,

kerusakan retina dan gagal ginjal. Karena sel batu pada langerhans rusak maka pasien

membutuhkan injeksi insulin.

2.      Diabetes melitus tidak tergantung insulin,(N-IDDM;tipe II) disebabkan oleh penurunan

pelepasan insulin atau kelainan respon jaringan terhadap insulin yang menyebabkan

hiperglikemia, tetapi tidak hetoksidosis. Tipe ini sering terjadi pada usia lebih dari 35 tahun

Gejala – gejala penyakit diabetes melitus adalah Polyuria yaitu volume urin yang

banyak atau sering buang air kecil,Poltpipsia yaitu kurangnya cairan dalam tubuh,Polyphagia

yaitu banyaknya makan yang dapat menyebabkan meningkatnya glukosa dalam darah.

Kadar glukosa  serum puasa normal (teknik autoanalisis) adalah 70-110 mg/dl.

Hiperglikemia didefinisikan sebagai kadar glukosa puasa yang lebih tinggi dari 110 mg/dl.

Glukosa difiltrasi oleh glomerulus ginjal dan hamper semuanya diabsorpsi oleh tubulus ginjal

selama kadar glukosa dalam plasma tidak melebihi 160-180 mg/dl. Jika konsentrasi tubulus

naik melebihi kadar ini, glukosa tersebut akan keluar bersama urine, dan keadaan ini disebut

sebagai glikosuria.
 Tujuan dilakukanny percobaan ini dimaksudkan untuk mengetahui dan menentukan

efek bat-obat antidiabetes yaitu glibenklamin, metformin, glukofan, dan infus teh hijau 5%

pada hewan coba mencit (Mus musculus).

Pada praktikum ini digunakan hewan uji yaitu mencit jantan, hal ini disebabkan

karena mencit betina mengalami fase estrus dimana pada fase ini terjadi peningkatan

hormone estrogen dan hormone pertumbuhan yang akan mempengaruhi sekresi insulin.

Sebelum perlakuan mencit dipuasakan terlebih dahulu dipuasakan untuk

menghilangkan faktor makanan. Walaupun demikian faktor variasi biologis dari hewan tidak

dapat dihilangkan sehingga faktor ini relatif dapat mempengaruhi hasil.

Sebelum pemberian obat antidiabetes hewan uji terlebih dahulu diinduksi dengan

glukosa 10 % hal ini bertujuan agar kadar glukosa hewan uji meningkat sehingga mudah diuji

dengan obat-obat antidiabetes dan dapat dilihat efek terapi dari obat obat antidiabetik oral

yang digunakan.

Mekanisme kerja obat-obat hipoglikemik oral secara umum ada 4 yaitu:

1.      Menurunkan absorbsi karbohidrat yaitu golongan biguanid Metformin, dan Akarbose dari

golongan glikooksidase inhibitor.

2.      Menurunkan sekresi insulin yaitu golongan sulfonilurea generasi kedua dan Miglitinid.

3.      Menurunkan ambilan glukosa dihati yaitu golongan Biguanid.

4.      Meningkatkan ambilan glukosa dijaringan periver  yaitu golongan sulfonil urea generasi

kedua tiasolidindion dan biguanid.

 Mekanisme kerja dari golongan sulfonilurea yaitu mengontrol glukosa tanpa

meningkatkan insulin, golongan ini biasa digunakan untuk pengobatan DM tipe I. Golongan

Biguanid memproduksi glukosa dihati tanpa menurunkan absorbsi karbohidrat, dan

melakukan glukogenolisis dihati atau penguraian glukosa. Golongan glukosidase inhibitor

mekanisme kerjanya menghambat enzim glukosidase yang merombak karbohidrat menjadi

gula yang terdapat diusus halus, golongan ini biasa digunakan untuk pengobatan DM tipe II. 

Golongan miglitinid mekanisme kerjanya yaitu merangsang sekresi insulin, sedangkan

golongan Tiazolidindion mengurangi resistensi insulin dan golongan ini cocok untuk

pengobatan DM tipe II.

Obat hipoglikemik oral dari golongan sulfonylurea yang digunakan yaitu

Glibenklamin dengan mekanisme kerja meningkatkan sekresi insulin dari sel beta pulau

langerhans,sedangkan pada pengobatan jangka panajang efek utamanya adalah meningkatkan

efek insulin terhadap jaringan perifer dan penurunan pengeluaran glukosa dari hati (efek

ekstra pankreatik)

Sedangkan Obat Hipoglikemik Oral dari golongan Biguanid yang digunakan adalah

Metformin dengan mekanisme kerja menurunkan glukosa darah tidak tergantung pada adanya

fungsi pankreatik sel-sel B. Glukosa tidak menurun pada subjek normal setelah puasa satu

malam,tetapi kadar glukosa darah pasca prandial mereka menurun selama pemberian

biguanid. Mekanisme kerja yang diusulkan adalah stimulasi glikolisis secara langsung dalam

jaringan dengan peningkatan eliminasi glukosa dari darah, penurunan glukoneogenesis hati,

melambatkan absorbsi glukosa dari saluran cerna dengan peningkatan perubahan glukosa

menjadi laktat oleh enterosit dan penurunan kadar glukagon plasma.

Percobaan ini digunakan alat glukometer, dengan alasan bahwa alat glikometer

merupakan alat yang otometik memudahkan dalam memperoleh hasil glokosa darah,

periksaan dengan menggunakan alat ini memerlukan waktu yang reltif singkat, akurat, waktu

tesnya minimal 30 detik. Adapun cara penggunaan dari alat glukometer tersebut yaitu

penyaiapan alat dan strip glukotest, masukka strip glukotest kedalam bagian ujung

glukometer, teteskan darah pada tempat reagen strip glukotest, kemudian dibaca kadar gula

yang tertera pada layar glukometer, dimana mekanisme kerja dari alat glukometer yaitu
dalam strip terdapat enzim glukooksigenase yang mana jika sampel darah mengenai strip

maka akan langsung terbaca oleh glukometer.

Pada percobaan kali ini dilakukan dengan membandingkan efek dari obat-obat anti

diabetes melitus golongan sulfonylurea yaitu Glibenklamin, golongan biguanid yaitu

Metformin, dan Glukovan serta herba teh hijau dengan konsentrasi 5 %, tetapi karena ada

factor kesalahan jadi Cumana obat metformin dan infuse the hijau yang diuji cobakan

Adapun hasil dari % penurunan setelah induksi pada obat metformin yaitu sebesar

44,64 % sedangkan pada infuse the hijau yang diberikan dengan 2 perbandingan antara infuse

teh hijau pertama dan infuse teh hijau kedua didapat hasil % penurunan setelah induksi

sebesar 21,18 %

Dari hasil praktikum dapat disimpulkan bahwa obat golongan biguanide memberikan

efek yang lebih cepat bila dibandingkan dengan  infuse the hijau. Hal ini dapat dilihat dari

penurunan kadar glukosa darah mencit dari pengukuran setelah dipuasakan,kadar setelah

induksi hingga menit ke 90 setelah pemberian obat. Kadar glukosa mencit menurun dan

mendekati kadar glukosa normal yaitu 79 mg/dl. Dimana Kadar glukosa normal manusia

adalah 70 mg - 120 mg/dl sedangkan pada mencit 62-175 mg/dl.

Hal ini sesuai dengan literatur yang menyebutkan bahwa penurunan kadar glukosa

darah yang terjadi setelah pemberian sulfonilurea disebabkan oleh perangsangan sekresi

insulin  dipankreas. Sifat perangsangan ini berbeda dengan perangsangan oleh glukosa,

karena ternyata pada saat hiperglikemia gagal merangsang sekresi insulin dalam jumlah yang

mencukupi, obat-obat tersebut masih mampu merangsang sekresi insulin. Itulah sebabnya

mengapa obat-obat ini sangat bermanfaat pada penderita diabetes  dewasa yang pankreasnya

masih mampu memproduksi insulin. 

Beberapa faktor kesalahan yang mungkin mempengaruhi data yang diperoleh yaitu,

kurangnya mencit jantan yang diujikan sehingga praktikum tidak efesien, kurangnya waktu
 puasa mencit, kurangnya ketelitian praktikan dalam menimbang mencit sehingga akan

berpengaruh pada volume pemberian pada mencit dan tidak sempurnanya suatu obat masuk

kedalam tubuh mencit akibat cara perlakuan pemberian yang salah.

DAFTAR PUSTAKA

Ditjen POM.,1979,Farmakope Indonesia edisi III ,DEPKES RI,Jakarta

Ditjen POM.,1995,Farmakope Indonesia edisi IV ,DEPKES RI,Jakarta

Ganiswarna,S.G,Setiabudy.R,Suyatna F.D,Purwantyastuti,Nafrialdi.,1995, Farmakologi dan Terapi,

Universitas Indonesia, Jakarta

Hardjasaputra,P.S.L,Budipranoto,G,Sembiring,SU,Kamil,I.,2002,Data Obat di Indonesia edisi

10,Grafidian Medipress,Jakarta

Katzung.G.B. Farmakologi Dasar Dan Klinik, 2002, Salemba Medika, Jakarta

Malole, 1989, Penggunaan Hewan-Hewan Percobaan Di Laboratorium, IPB, Bogor

Mutschler,E., 1999, Dinamika Obat, Institut Teknologi Bandung, Bandung

Mycek,M.J,Harvey.R.A,Champe.P.C,Fisher.B.D.,2001, Farmakologi Ulasan Bergambar, Widya

Medika, Jakarta

Pearce, 2006, Anatomi dan Fisiologi untuk Paramedis, PT.Gramedia, Jakarta

Price.S.A,Wilson.L.MC., (1995)Patofisiologi, EGC. Jakarta.

Siswandono.MS (1995), Kimia Medicinal, Jilid I, Universitas Gajah Mada Press, Yogyakarta.

Tan.H.T & Raharja.K., 2002, Obat-Obat Penting, PT.Elex Media Komputindo Gramedia, Jakarta.

Watson, 2002, Anatomi dan Fisiologi untuk Perawat, EGC, Jakarta