Migrain dan Aura Dipicu Oleh Hipoksia Normobarik

Latar Belakang: Untuk studi eksperimental di masa mendatang atau pengembangan obat obatan
yang ditargetkan secara khusus, wawasan yang lebih dalam tentang patofisiologi migrain sangat
menarik. Metode yang dapat diandalkan untuk memicu serangan migrain termasuk aura
diperlukan untuk mempelajari penyakit kompleks ini secara In Vivo.

Metode: Untuk menyelidiki hipoksia sebagai pemicu migrain dan aura, kami mengekspos
relawan yang didiagnosis dengan migrain, dengan (n : 16) dan tanpa aura (n : 14) dengan
hipoksia menggunakan ruang hipoksia yang disesuaikan dengan FiO 2 dari 12,6%. Terjadinya
sakit kepala, migrain, aura, dan gejala yang menyertainya dicatat dan tanda-tanda vital
dikumpulkan selama 6 jam di bawah kondisi hipoksia dan 2 jam selanjutnya. Analisis regresi
logistik biner digunakan untuk menganalisa pemicu sakit kepala, migrain, aura, foto, dan
fonofobia.

Temuan: Dari 30 peserta, 24 (80,0%) mengalami sakit kepala dan 19 (63,3%) migrain, lima
(16,7%) melaporkan aura. Dua pasien yang mengalami aura tidak pernah mengalami gejala aura
sebelumnya dalam hidup mereka. Meningkatnya frekuensi detak jantung lebih tinggi pada pasien
yang mengalami sakit kepala atau migrain. SpO 2 selama hipoksia adalah 83,39%.

Kesimpulan: Hipoksia dapat memicu serangan migrain dan aura secara independen dari agen
farmakologis apa pun.

Latar Belakang

Setelah beberapa dekade penelitian modern, patofisiologi migraine masih sulit dipahami. Teori
umum mengenai induksi migraine menyatakan keterlibatan batang otak dan neuron hipotalamus
dengan aktivasi dari nosiseptor meningeal dan sensitisasi neuron trigeminovaskular(1). Selain
sakit kepala yang melemahkan, sekitar sepertiga dari Penderita migrain mengalami migrain aura
yang diyakini berasal dari depolarisasi saraf transien yang menyebar ke seluruh korteks diikuti
oleh depresi aktivitas saraf (depresi penyebaran kortikal,CSD : Cortical spreading depression)
(2) . Peran patofisiologis migrain aura dalam konteks serangan migrain masih belum jelas(3).

Hal yang dapat memicu kedua fenomena ini mungkin adalah hipoksia seperti yang dikemukakan
oleh Amery pada tahun 1985 (4). Penelitian yang dilakukan pada manusia dengan tujuan
menginduksi serangan migrain secara eksperimental sangat penting untuk mempelajari lebih
lanjut mengenai penyakit kompleks ini, kemungkinan pengobatannya, dan interaksi yang terlibat
dalam pembentukan serangan migrain. Ada beberapa faktor yang mendukung hipoksia sebagai
hal yang mungkin memicu migrain dan aura.

Pertama, data dari studi observasi orang-orang yang bepergian atau mendiami daerah yang tinggi
menunjukkan serangan migrain tiga kali lebih banyak pada populasi ini dibandingkan dengan
populasi di
permukaan laut (5,6). Selain itu, sakit kepala akibat ketinggian (HAH : high-altitude headache)
ditemukan terkait dengan riwayat migrain dalam dua penelitian prospektif dengan jumlah subjek
yang besar (7,8). Dalam penelitian kami sebelumnya, kami dapat menunjukkan bahwa
memaparkan 77 sukarelawan sehat (yaitu tanpa riwayat sakit kepala primer) ke hipoksia
normobarik menyebabkan sakit kepala hingga 81,1% dan sakit kepala seperti migrain hingga
15%, menunjukkan peran hipoksia pada patofisiologi migrain (9).

Kedua, dalam studi silang dari Schoonmann et al., Hipoksia memicu sakit kepala migrain di 42%
(n : 6) dibandingkan dengan nitrogliserin dengan 21% (n : 3) (6). Studi hipoksia lain oleh
Arngrim et al. (10) memicu serangan migraine pada delapan dari 15 penderita migren dan satu
dari 14 kontrol dengan inspirasi nitrogen dan oksigen selama 3 jam. Tiga pasien juga melaporkan
gejala aura khas selama penelitian.

Ketiga, stres oksidatif telah dibahas sebagai denominator umum yang mendasari pemicu migrain
(11), karena dapat mengganggu integritas biokimia dari sistem saraf pusat dan mungkin
berkontribusi pada disfungsi saraf di otak pasien pasien dengan migrain (12).

Keempat, hipoksia telah terbukti menyebabkan penyebaran depresi, gelombang depolarisasi

saraf transien menyebabkab dan berkorelasi dengan terjadinya hipoksia jaringan (2,13).

Temuan ini menguatkan hipoksia sebagai pemicu eksperimental migrain dengan penekanan
pada migraine aura.

Untuk menjelaskan mekanisme oksidatif potensial pada migraine perlu dikembangkannya model
eksperimental pada manusia, yang memungkinkan analisis tampilan klinis migrain (14).
Hipoksia mungkin merupakan model yang menginduksi proses oksidatif in vivo yang secara
alami terjadi di otak pasien dengan migrain.

Metode

Tujuan utama dari studi prospektif, intervensional, dan terbuka ini adalah untuk menyelidiki
hipoksia dalam ruang hipoksia normobarik sebagai pemicu kuat dari migrain dan aura pada
penderita migrain. Tujuan kami adalah untuk membangun eksperimental pada subjek manusia
yang dapat diandalkan untuk penelitian lebih lanjut tentang migraine dan tatalaksana
farmakologis kedepannya.

Populasi

Kami merekrut 35 peserta dari klinik rawat jalan sakit kepala kami dan melalui undangan yang
ditujukan kepada mahasiswa dan karyawan universitas kedokteran. Seorang ahli saraf penuh
waktu dengan pengalaman yang luas dalam penelitian migrain dan sakit kepala menyaring semua
relawan untuk menetapkan kelayakan dan memastikan diagnosis migrain episodik dengan dan /
atau tanpa aura menurut International Classification of Headache Disorders edisi ke-3 (ICHD-
III) (15) . Pasien wanita dan pria dewasa diharuskan memiliki riwayat migrain selama lebih dari
12 bulan dan frekuensi migrain minimal 1 hari per bulan selama 3 bulan terakhir sebelum
skrining. Untuk meminimalkan heterogenitas dalam populasi kami, kami memutuskan untuk
mengeluarkan sukarelawan yang telah menyesuaikan diri dengan ketinggian 2500m dan / atau
terlalu banyak menggunakan obat migraine abortif (yaitu kortikosteroid, opiat, triptan,
ergotamin, NSAID). Selain itu, kami mengeluarkan pasien yang saat ini atau baru-baru ini
(dalam 12 bulan sebelum skrining) menggunakan obat profilaksis migrain. Semua relawan
diharuskan bisa membedakan migrain dengan sakit kepala lainnya. Untuk kriteria inklusi dan
eksklusi yang terperinci, dapat dilihat pada Tabel Tambahan 1.

Desain eksperimental

Kalender. Pasien yang diperiksa menyelesaikan buku harian sakit kepala online selama 10 hari
sebelum percobaan untuk mengidentifikasi kemungkinan keadaan peningkatan kerentanan sakit
kepala atau penggunaan obat yang berlebihan. Pada hari sebelum percobaan, peserta menerima
panggilan telepon untuk memverifikasi tidak adanya sakit kepala dan kemungkinan aklimatisasi
ke ketinggian. Pasien wanita dikeluarkan dari penelitian jika mereka sedang hamil atau
menyusui, dan pemeriksaan ditunda jika menstruasi dilaporkan atau diharapkan pada hari
percobaan. Percobaan juga ditunda jika peserta menggunakan obat migrain yang gagal dalam
waktu 24 jam sebelum terpapar hipoksia.

Ruang hipoksia normobarik (NHC).

Eksperimen dilakukan di ruang hipoksia normobarik yang terletak di kampus Departemen Ilmu
Olahraga Universitas Innsbruck (590m). Sejauh ini, lebih dari 500 sukarelawan telah diperiksa di
ruangan ini dalam kondisi eksperimental yang ketat tanpa efek samping yang parah. Ruang
tersebut memiliki dimensi sekitar 5x3m dan generator hipoksia dipasang dengan aliran tinggi
untuk menjaga fraksi inspirasi oksigen (FiO 2) konstan dan untuk menghindari peningkatan yang
berlebihan pada inspirasi karbondioksida (FiCO 2) selama masa studi. Sistem NHC, FiO 2 dan
FiCO 2 dikendalikan secara terus menerus oleh unit sensor eksternal (Multiwarn, Draeger,
Lübeck, Jerman) dan memberikan hipoksia normobarik (yaitu 1015,564.72 hPa tekanan
barometrik ambien) dengan suhu, kelembaban, dan tekanan parsial oksigen yang konsisten untuk
setiap peserta. NHC disesuaikan menjadi 12,6% FiO 2, menyerupai ketinggian di 4500 meter.
Kami memilih tingkat hipoksia ini agar sesuai dengan parameter studi yang diterbitkan
sebelumnya yang memeriksa subjek sehat di bawah hipoksia dan di bawah lingkup pertimbangan
risiko (13). Semua peserta menerima pemeriksaan medis rutin, kateterisasi vena perifer, dan
menyelesaikan delapan set kuesioner pertama sebelum memasuki NHC. Saturasi oksigen perifer
(SpO 2) diukur menggunakan oksimeter denyut (Pulox PO-300; Contec Medical Systems Co.
Ltd, China) di jari telunjuk pasien setelah memastikan tidak ada cat kuku berwarna yang
diaplikasikan. Partisipan wanita diuji kehamilannya dengan menggunakan kit tes urine beta-hCG
(human chorionic gonadotropin) sebelum percobaan dan rincian siklus menstruasi dikumpulkan.
Darah vena perifer diambil sampelnya, diproses, dan disimpan dalam biobank untuk analisis
selanjutnya pada jam interval. Semua relawan masuk ke NHC pada waktu yang sama dan bebas
mengkonsumsi makanan dan minuman ad libitum ( kecuali alkohol atau minuman berkafein).
Posisi telentang atau tidur dilarang selama pemeriksaan 6 jam untuk menghindari potensi efek
hilangnya sakit kepala setelah istirahat, selain itu pasien diperbolehkan bergerak bebas di dalam
ruangan. Pemeriksaan pertama dilakukan sebelum pajanan hipoksia, sesaat sebelum masuk bilik
(T0 : baseline) dan diulangi setiap jam (T1-Toff) di bawah kondisi hipoksia. Pemeriksaan terdiri
dari pemeriksaan tanda-tanda vital, kuesioner mengenai sakit kepala atau presentasi aura mereka
(berdasarkan klasifikasi IHS), serta evaluasi gejala awal. Selain mengklasifikasikan fenotipe
klinis sakit kepala pasien selama pemeriksaan menurut ICHD-III, kami meminta pasien untuk
menilai sendiri sakit kepala mereka dan melaporkan apakah sakit kepala itu menyerupai sakit
kepala migrain biasa mereka. Asupan obat analgesik tidak diizinkan selama paparan hipoksia
(Gambar 1). Seorang ahli saraf penuh waktu dengan pengalaman dalam penelitian sakit kepala
melakukan semua pemeriksaan dan memonitor semua subjek selama percobaan.

Follow Up. Setelah terpapar hipoksia, pasien dipantau selama 2 jam dan melakukan pengisian
kuesioner serta pemeriksaan. Untuk peserta yang berhenti sebelum waktunya, titik waktu
pengamatan terakhir disebut "Toff" dan mereka diminta untuk menyelesaikan pemantauan
selama 2 jam. Dua puluh empat jam setelah menyelesaikan percobaan, semua peserta dihubungi
melalui panggilan telepon untuk mengevaluasi sakit kepala, gejala dan kemanjuran pengobatan
abortif migraine.

Statistik. Semua data studi dikumpulkan dan dikelola menggunakan alat perekam data elektronik
REDCap yang diselenggarakan di Medical University of Innsbruck (16). Frekuensi sakit kepala,
migrain, dan aura disajikan sebagai persentase dari total pasien untuk setiap titik waktu. Nilai
numerik total disajikan sebagai deviasi standar rata-rata (SD) atau rentang jika sesuai. Hasil
utama didefinisikan sebagai proporsi pasien yang mengalami sakit kepala atau migrain. Ukuran
sampel berasal dari penelitian kami sebelumnya yang memeriksa sukarelawan yang sehat (n : 77)
dan studi eksperimental lain yang menguji hipoksia (6,10) dengan asumsi probabilitas kesalahan
tipe-I 5% dan akurasi 90%. Untuk menguji setiap faktor prediksi dilakukan perbandingan
kelompok (pasien yang mengalami gejala sakit kepala, migrain atau aura vs. pasien yang tidak
menunjukkan gejala) untuk menentukan karakteristik demografis pada saat skrining. Untuk
analisis longitudinal, nilai pada T0 (yaitu baseline) dibandingkan dengan titik waktu berikutnya
(T1, T2,.., Toff2) dengan masing-masing kelompok. Asosiasi variabel dihitung menggunakan uji
eksak Fisher dengan Phi sebagai ukuran asosiasi. Untuk membandingkan nilai rata-rata
kelompok, uji-t dua sisi yang tidak berpasangan dilakukan dengan interval kepercayaan 95%.
Kami melakukan analisis regresi logistik biner dengan parameter rata-rata frekuensi jantung,
rerata tekanan darah arteri dan suhu tubuh sebagai variabel independen dan variabel hasil (yaitu
sakit kepala vs. tidak ada sakit kepala,migrain vs. tidak ada migrain, aura vs. tidak ada aura ...)
sebagai variabel dependen. Untuk menilai kemungkinan pengaruh aktivitas penyakit, peserta
dibagi menjadi tiga kelompok menurut frekuensi migren mereka (tinggi: 8-12 hari / bulan;
sedang: 4–7 hari / bulan; dan rendah: <4 hari / bulan). Koefisien korelasi Pearson dihitung untuk
variabel kontinu. Untuk perbedaan antara variabel independen, digunakan uji Wilcoxon rank-
sum. Nilai P 0,05 dianggap signifikan. Data yang hilang diatasi dengan mengecualikan kasus
dari analisis lebih lanjut. Analisis dilakukan dengan SPSS versi 24.0 (IBM Corporation, Armonk,
NY, US). Gambar skematik dibuat menggunakan "Biorender.com".

Gambar 1. Diagram alur penelitian. Pasien yang disertakan diminta untuk melengkapi kalender
sakit kepala sebelum dan setelah percobaan untuk mengidentifikasi peningkatan kerentanan
timbulnya migrain. Kondisi awal (T0), pengukuran dan laporan diperoleh, sebelum peserta
memasuki ruang hipoksia normobarik (NHC). Pemeriksaan berlangsung setiap jam sampai 6 jam
(Toff) eksposisi hipoksia. Untuk peserta yang meninggalkan NHC sebelum waktunya,
pengamatan terakhir di bawah hipoksia juga dilambangkan sebagai Toff. Tindak lanjut setelah
eksposisi dilakukan selama 2 jam setelah keluar dari NHC. Selain itu, semua pasien
ditindaklanjuti 24 jam setelah pemeriksaan melalui panggilan telepon.

Persetujuan protokol standar, registrasi, dan persetujuan pasien

Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Universitas Kedokteran Innsbruck (AN2016-0126 363 /
4.14). Semua peserta diberikan persetujuan tertulis sesuai dengan Deklarasi Helsinki.

Ketersediaan data

Semua data studi, termasuk data peserta yang dianonimkan dan kumpulan data yang
mendefinisikan setiap bidang dalam penelitian akan tersedia untuk peneliti lain setelah
persetujuan etika dan adanya janji diatas materai yang ditandatangani. Hanya data individu
teridentifikasi yang mendasari hasil yang dilaporkan dalam manuskrip ini yang tersedia. Proposal
harus ditujukan ke penulis yang terlibat. Data hanya akan dibagikan melalui koneksi jaringan
antar individu.

Temuan

Pada skrining, 16 pasien (11 wanita) memenuhi kriteria ICHD-III untuk migrain episodik dengan
aura, sedangkan 14 pasien (11 wanita) didiagnosis dengan migrain episodik tanpa aura. 30
peserta ini (22 perempuan, 8 laki-laki) terpapar hipoksia normobarik dan dimasukkan dalam
analisis. Pemeriksaan dilakukan pada 23 pasien sesuai protokol, yaitu selama 6 jam di bawah
hipoksia. Tiga peserta meninggalkan NHC sebelum waktunya karena sakit kepala migrain parah
dan satu pemeriksaan dihentikan untuk alasan keamanan karena penurunan tekanan sistolik yang
nyata pada satu pasien tanpa gejala. Semua peserta ditindaklanjuti 24 jam setelah meninggalkan
NHC. Usia rata-rata adalah 27,56 tahun (20,10-47,00 tahun), indeks massa tubuh rata-rata 21,74
kg / m 2 ( 16,41–27,72 kg / m 2). Sebelum terpapar hipoksia, saturasi oksigen perifer di awal
adalah antara 95 dan 99% dengan rata-rata SpO 2 98,37% (CI: 97,97–98,77; SD 1,07). Selama
terpapar hipoksia SpO 2 menurun menjadi 83,39% (CI: 82,52–84,28; SD 5,83). Rata-rata
frekuensi serangan migrain bulanan, seperti yang dilaporkan oleh pasien, adalah 3,25 serangan
(SD 3.05). Rata-rata asupan obat migrain abortif setiap bulan adalah 3,39 hari (SD 5,88). Kami
mengklasifikasikan peserta berdasarkan frekuensi hari migrain dasar mereka, menghasilkan
frekuensi tinggi (8-12 hari / bulan; n : 6, 20,0%), frekuensi sedang (4–7 hari / bulan; n : 10,
33,3%), dan kelompok frekuensi rendah (<4 hari / bulan; n : 14, 46,7%). Rincian demografis
lengkap serta karakteristik dan karakteristik sakit kepala pada skrining disajikan dalam Tabel
Tambahan 2.

Sakit kepala dan insiden migrain di bawah kondisi hipoksia

Sebanyak 24 pasien (80,0%) melaporkan sakit kepala selama pemeriksaan. Sembilan belas
(63,3%) mengalami sakit kepala migrain dan lima (16,7%) mengalami migrain aura (Tabel 1).
Satu pasien mengalami sakit kepala selama percobaan hipoksia, yang berhubungan dengan
serangan migren biasa yang tidak memenuhi kriteria ICHD untuk sakit kepala migrain karena
tidak adanya rasa mual atau fotofobia dan fonofobia. Insiden sakit kepala total dan migrain
meningkat selama percobaan dan memuncak di Toff, yang mengharuskan relawan
menyelesaikan 6 jam eksposisi ke hipoksia serta mereka yang berhenti sebelum waktunya
(Gambar 3). Aura migrain diamati pertama kali setelah 1 jam dan frekuensinya meningkat secara
bertahap hingga 4 jam hipoksia, diikuti dengan penurunan menjelang akhir percobaan. Pada
follow up pasien 24 jam setelah pemeriksaan, tidak dijumpai adanya aura tetapi migrain
dilaporkan pada 10,0% dan sakit kepala pada 33,3%. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara
statistik antara pasien yang melaporkan sendiri gejala migraine dan migrain menurut kriteria
ICHD, yang dievaluasi oleh ahli saraf.
Gambar 2. Bagan disposisi pasien. Tiga puluh pasien terpapar hipoksia normobarik (22
perempuan, delapan laki-laki; usia rata-rata adalah 27,56 tahun, SD 7,55 tahun). Tiga pasien
dikeluarkan karena tidak memenuhi kriteria inklusi. Enam belas pasien didiagnosis migren
dengan aura (11 perempuan, lima laki laki). Tiga pasien diberhentikan sebelum waktunya karena
sakit kepala yang parah, satu pasien diberhentikan oleh peneliti karena alasan keamanan.

Insiden Aura

Secara keseluruhan, lima pasien (16,70%) melaporkan mengalami gejala aura menurut ICHD-III.
Dalam semua kasus, aura tidak didahului dengan sakit kepala. Dua subjek mengalami parestesia
pada wajah atau lidah yang tidak memenuhi kriteria ICHD-III. Dua lainnya melaporkan gejala
yang dievaluasi sebagai migrain aura dengan gejala visual unilateral positif (spektrum fortifikasi,
skotoma, gambaran zig-zag, dan titik terang) yang muncul secara bertahap selama 5 menit,
bertahan selama 30 menit, dan disertai dengan sakit kepala migrain. Salah satu dari dua pasien
ini juga mengalami disartria. Keduanya tidak pernah mengalami migrain aura sebelumnya dalam
hidup mereka dan pada awalnya diklasifikasikan sebagai pasien dengan migrain tanpa aura pada
saat skrining. Untuk subjek ini, kami memperpanjang follow up dari yang awalnya disepakati
menjadi 6 bulan. Follow up menyeluruh tidak menunjukkan gejala aura apa pun sejak aura
pertama pada pasien tersebut. Penjelasan lengkap gejala aura yang dilaporkan tercantum pada
Tabel 2.
Catatan: Gambaran umum deskripsi migrain oleh semua pasien selama percobaan. Karakteristik
sakit kepala meliputi lateralitas / intensitas nyeri (VAS 1-10) / kualitas nyeri / + ( dipicu oleh
aktivitas fisik rutin). Onset : observasi pertama ketika kriteria migrain terpenuhi. Dalam
kebanyakan kasus, intensitas sakit kepala meningkat dan gejala yang menyertainya menurun
secara bertahap. aPasien ini melaporkan bahwa serangan migrennya yang biasa bersifat
unilateral, karakteristik lain yang dilaporkan berhubungan dengan sakit kepala migrain biasa
pasien ini.
Gambar 3. Distribusi sakit kepala dan gejala yang dilaporkan. Yang ditampilkan adalah
persentase absolut dari gejala yang dilaporkan untuk setiap titik waktu dengan kesalahan standar.
Pada 18 dari 19 kasus pasien yang melaporkan migrain, kriteria ICHD-III untuk sakit kepala
migrain terpenuhi. Satu pasien dilaporkan mengalami migrain aura pada 1 jam setelah
meninggalkan ruang hipoksia normobarik; namun, gejalanya tidak sesuai dengan kriteria ICHD-
III. Nilai persen termasuk onset, serta gejala yang sedang berlangsung di setiap titik waktu.
Pasien ditanya apakah gejalanya mirip dengan migraine biasa atau aura migrain, ini ditampilkan
sebagai "laporan mandiri". Grafik untuk "laporan mandiri" dan migrain atau aura berbeda,
karena beberapa pasien mengenali munculnya migrain (dan aura) sebelum memenuhi kriteria
ICHD-III lengkap.

A. Pasien-pasien ini diklasifikasikan sebagai pasien migrain tanpa aura saat skrining.
Mereka melaporkan mengalami migrain aura untuk pertama kali dalam hidup mereka.
Kami melakukan tindak lanjut tidak terjadwal pada pasien ini 6 bulan setelah percobaan,
di mana mereka melaporkan tidak mengalami migrain aura sejak saat itu. Kedua pasien
tersebut memenuhi kriteria ICHD-III untuk migrain aura. B. Pada pasien ini, sakit kepala
sudah ada saat migrain aura dilaporkan. Sakit kepala tidak memenuhi kriteria ICHD-III
untuk sakit kepala migrain. Sakit kepala mereda 30 menit setelah timbulnya migrain aura.
M: sakit kepala migrain; HA: sakit kepala non-migrain.

Gejala Prodromal

Gejala awal yang paling sering dilaporkan adalah menguap (23,3% setelah 1 jam, maks:
40,0% setelah 3 jam) dan kelelahan (10,0% setelah 2 jam, maks: 26,7% setelah 4 jam).
Gejala lain termasuk lapar, lekas marah, otot kaku, gejala gastrointestinal, dan penglihatan
kabur diamati pada kurang dari 10,0% secara total.
Perbandingan Grup

Pasien yang melaporkan sakit kepala memiliki frekuensi denyut jantung rata-rata yang lebih
tinggi daripada pasien tanpa gejala (+11.43 bpm,p ¼ 0.022) serta berat badan rata-rata yang
lebih rendah (-9.25 kg, p ¼ 0.025). Tidak ada perbedaan lain mengenai usia, jenis kelamin,
frekuensi awal serangan migrain, tekanan darah, SpO 2, FiO 2, atau suhu tubuh ditemukan.
Regresi logistic biner yang dimodelkan dengan Variabel rata-rata frekuensi jantung dan berat
rata-rata mengungkapkan korelasi frekuensi jantung yang lebih tinggi dan berat badan yang
lebih rendah dengan induksi sakit kepala (Chi2 9.521, p ¼ 0.009, R2 0.43) (Tabel 3).
Perbandingan pasien yang melaporkan migrain dan mereka yang tidak melaporkan migraine
menunjukkan frekuensi serangan migrain rata-rata yang lebih tinggi, tetapi secara statistik
tidak signifikan, pada kelompok yang bergejala (+2.22/month, p ¼ 0.053) Perbedaan
frekuensi denyut jantung rata-rata ditemukan dengan nilai yang lebih tinggi pada pasien
bergejala dibandingkan dengan mereka yang tidak mengalami migrain (+10.28 bpm, p ¼
0.004). Analisis regresi, termasuk frekuensi jantung rata-rata, menghasilkan ukuran efek
sedang (Chi2 7.921, p ¼ 0,005, R 2 0,317). Pasien yang menggunakan profilaksis migraine
sebelumnya (> 12 bulan sebelum skrining) juga memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk
mengalami migrain, dibandingkan mereka yang tanpa pengobatan profilaksis sebelumnya
(Chi2 5.286, p ¼ 0,029). Analisis aura-positif dan pasien aura-negatif tidak memberikan
perbedaan yang signifikan. Masing-masing kelompok frekuensi serangan migrain (tinggi,
sedang, rendah) tidak berbeda dalam hal perkembangan migrain ( p = 0,317), sakit kepala ( p
= 0,520), migrain aura ( p = 0,454), fotofobia ( p = 0,358), atau fonofobia ( p = 0,269). Tidak
ada perbedaan mengenai FiO 2 antara sakit kepala positif ( p = 0,188), migrain positif ( p =
0,564), dan aura positif ( p = 0,292) dibandingkan dengan pasien tanpa gejala, menunjukkan
kondisi pengujian yang stabil selama percobaan. Intensitas nyeri tidak berkorelasi dengan
frekuensi jantung rata-rata(Bravais-Pearson r = 0,056; p = 0,793), menyiratkan tidak adanya
kaitan antara respons simpatik dan nyeri. Dua belas pasien (40,0%) melaporkan triptan
sebagai obat migrain abortif yang biasa mereka gunakan. Tidak ada perbedaan statistik antara
pengguna triptan dan non-triptan dalam hal parameter vital dan tidak ada hubungan dengan
pemicu sakit kepala, migrain, dan aura ( p = 0,358,p = 0,442, p = 0,622, masing-masing).
Enam belas pasien (53,3% dari total) menggunakan pengobatan analgetik yang dibeli sendiri
setelah meninggalkan NHC; enam dari mereka (37,5%) menggunakan triptan. Enam peserta
masih melaporkan sakit kepala migrain di Toff2 setelah pemberian pengobatan akut.
(Gambar 4 (a), (b))
Diskusi

Penelitian migrain telah berkembang pesat dalam beberapa dekade terakhir, menyediakan
alat diagnostik klinis dan terapi yang tertarget secara khusus (17-19). Prestasi ini sangat
bergantung pada data yang dihasilkan dari penelitian hewan dan sumber daya manusia.
Menghasilkan konsep tentang mekanisme yang mendasari dalam entitas penyakit yang
berbeda adalah yang paling penting untuk memungkinkan penelitian klinis lebih lanjut.
Sampai saat ini, masih terdapat ketidakpastian yang substansial tentang mekanisme yang
memulai, mempertahankan, dan bahkan menghentikan serangan migrain - disregulasi
oksidatif mungkin merupakan faktor penting yang difahami mengenai asal mula penyakit ini
(11). Untuk memperkuat peran penting proses oksidatif pada migrain, kami menggunakan
hipoksia terkontrol sebagai pemicu sakit kepala migrain, gejala awal, aura dan gejala yang
menyertainya.
Sakit kepala dan migrain yang diinduksi hipoksia

Dalam percobaan ini, sakit kepala terinduksi pada 24 (80,0%) pasien dengan riwayat
migrain; migrain terjadi pada 19 (63,3%) pasien. Itu penting untuk diperhatikan bahwa FiO 2
( persentase oksigen inspirasi yang tersedia) konstan di seluruh eksperimen, memastikan
kondisi eksperimen yang stabil dan sama untuk semua peserta. Frekuensi sakit kepala dan
migrain yang dipicu sebanding dengan penelitian lain yang menyelidiki hipoksia sebagai
pemicu migrain potensial (6,9,10) (Tabel 4). Selain tingkat keberhasilan induksi migrain
yang tinggi, kami juga menunjukkan respons sakit kepala unimodal. Ini berbeda dengan sakit
kepala yang dipicu oleh nitrogliserin yang menyebabkan respons sakit kepala dini diikuti
oleh sakit kepala migrain yang tertunda (hingga 6 jam) (25,27). Dibandingkan dengan
penelitian kami sebelumnya (9), kami menjumpai sakit kepala pada persentase yang sama
dari populasi penelitian (80%) tetapi migrain delapan kali lebih banyak (63,3%) daripada
sakit kepala seperti migrain (7,8%) pada sukarelawan sehat, menunjukkan reproduktifitas dan
kerentanan yang lebih tinggi pada pasien dengan riwayat migrain positif. Jika dibandingkan
dengan semua pasien saat skrining, kami menemukan bahwa semua partisipan yang
sebelumnya menggunakan obat profilaksis migrain mengaami migrain selama percobaan (n :
7, 23.3%, p = 0.029) yang mungkin menunjukkan kerentanan yang lebih tinggi untuk
terjadinya migrain di subkelompok ini. Namun, pasien diharuskan untuk tidak menggunakan
obat pencegahan setidaknya 12 bulan sebelum skrining. Karena frekuensi serangan awal dan
hari migrain dalam bulan tidak berbeda secara signifikan antara kelompok ini dan pasien
yang tidak pernah menggunakan obat pencegahan, aktivitas penyakit yang sebanding saat
pendaftaran dapat diasumsikan. Jenis kelamin bukanlah faktor risiko independen yang
signifikan untuk timbulnya sakit kepala, migrain, atau aura.

Aura yang diinduksi hipoksia

Aura migrain ditemukan pada lima (16,6%) peserta, yang selanjutnya mendasari
kemungkinan keterlibatan mekanisme oksidatif dalam induksi CSD, seperti yang
dikemukakan oleh penelitian sebelumnya (16,20). Beberapa kelompok telah memeriksa
farmakologis atau pemicu migraine umum dalam kaitannya dengan potensi mereka untuk
menyebabkan aura migrain (28-30). Eksperimen memicu migrain aura tanpa agen
farmakologis pada manusia jarang dilaporkan (10). Melakukan pemeriksaan setiap jam
memungkinkan kami untuk menggambarkan tidak hanya kejadian absolut dari sakit kepala
dan migrain tetapi juga untuk merencanakan perkembangan gejala. Konsisten dengan
migrain yang terjadi secara alami, kami mengamati peristiwa aura yang meningkat secara
bertahap yang disertai atau diikuti oleh sakit kepala migrain dan berhenti sebelum akhir
paparan hipoksia. Anehnya, berbeda dengan percobaan sebelumnya, migraine aura menurut
kriteria ICHD-III malah dilaporkan oleh dua pasien yang belum pernah mengalami migrain
aura sebelumnya. Pasien-pasien ini ditindaklanjuti secara hati-hati selama berbulan-bulan dan
melaporkan bahwa tidak ada aura migrain yang terjadi sejak saat itu. Penemuan ni sangat
menarik bagi komunitas ilmiah karena kurangnya uji eksperimental pada manusia yang layak
saat ini untuk migrain aura (31). Namun, interpretasi apa pun dari hasil ini harus dilakukan
dengan hati-hati, karena hanya sebagian kecil dari subjek penelitian ini yang mengalami aura
untuk pertama kalinya. Sangat spekulatif bahwa keadaan hipoksia mampu memicu CSD dan
selanjutnya menyebabkan migrain "murni". Penelitian lebih lanjut yang membenarkan
temuan kami dapat menambah hipotesis bahwa setiap migrain didahului oleh CSD subklinis,
bahkan mungkin tidak terdeteksi (32).

Perbandingan grup
Khususnya, perbedaan paling kuat antara kelompok gejala (melaporkan sakit kepala atau
migrain) dan kelompok tanpa gejala ditemukan pada frekuensi jantung rata-rata (sakit kepala
+ 11,4 bpm, migrain + 10,3 bpm) (Tabel 3). Karena kondisi standar diterapkan untuk semua
subjek, respon reflektif kardiopulmoner yang serupa terhadap hipoksia bisa diprediksi. Hal
ini agak bertentangan dengan temuan kelompok lain yang menggunakan hipoksia untuk
memicu migrain (10), karena mereka tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam
rata-rata detak jantung pasien dan kontrol selama hipoksia. Mereka menemukan respons yang
hampir segera (20 menit) terhadap hipoksia dengan peningkatan denyut jantung rata-rata
sekitar 15 hingga 25 menit . Demikian pula, pada penelitian ini terjadi peningkatan
keseluruhan yang lebih rendah dalam rata-rata detak jantung hingga 10 menit -1 , namun
terdapat perbedaan signifikan antara subjek yang bergejala dan yang tidak bergejala.
Penjelasan yang mungkin mungkin adalah pendekatan yang berbeda dalam eksposisi
hipoksia, karena kelompok penelitian sebelumnya terus beradaptasi untuk mempertahankan
pulsoxymeter perifer atau saturasi oksigen (SpO2) antara 70-75% (10), sedangkan penelitian
ini menyediakan fraksi oksigen inspirasi yang konstan (FiO 2) sekitar 12,6%. Oleh karena
itu, pendekatan ini mungkin memberikan sedikit gangguan pada hemodinamik pasien terkait
regulasi kontra untuk hipoksia.

Kelebihan dan batasan penelitian

Dalam penelitian ini, kami menggunakan hipoksia normobarik sebagai pemicu untuk sakit
kepala dan migraine di populasi 30 pasien sehat dengan dan tanpa migrain. Hasilnya
menunjukkan bahwa serangan migrain dapat ditimbulkan di bawah hipoksia tanpa
rangsangan kimia. Namun, interaksi agen oksidatif dengan mekanisme molekuler atau seluler
yang melekat pada migrain asli tidak dapat sepenuhnya dikecualikan. Karena hampir tidak
ada kontraindikasi yang ketat terhadap paparan hipoksia normobarik, penelitian ini dapat
diterapkan bahkan untuk mereka yang dikecualikan dari menerima zat pemicu umum. Gejala
aura visual yang dilaporkan sama sekali tidak berbeda dengan gejala aura yang biasanya
dialami oleh penderita migren dengan aura dan tidak disertai gejala neurologis lainnya. Oleh
karena itu, kami menyimpulkan bahwa gejala ini menandakan peristiwa aura yang tepat dan
bukan peristiwa vaskular iskemik selama hipoksia normobarik yang lama, bahkan pada dua
subjek yang tidak pernah mengalami aura sebelumnya. Prosedur dan kondisi eksperimental
kami sangat terstandarisasi untuk menyingkirkan pengaruh eksternal seperti suhu, sinar
matahari, tenaga dan dehidrasi. Dengan memanfaatkan NHC, kami juga mencegah faktor
gangguan yang mungkin terjadi saat menerapkan hipoksia melalui masker pernapasan (bau,
tekanan perikranial, perbedaan tekanan atmosfer, hambatan pernapasan).

Sebagaimana ditunjukkan dalam tinjauan eksperimental sebelumnya, migraine yang

diinduksi secara eksperimental tidak dapat memenuhi kriteria ICHD-III lengkap. Dalam
penelitian ini kami mencoba untuk mendekati migrain yang diinduksi secara eksperimental
dengan migrain asli dengan evaluasi oleh pasien sendiri. Kelemahan potensial dalam desain
penelitian kami adalah kurangnya kelompok kontrol atau eksposisi palsu. Namun, setelah
melakukan penelitian hipoksia selama hampir 2 dekade dan pertimbangan saintek yang
cermat, kami memutuskan untuk tidak menggunakan pendekatan palsu. Kebanyakan relawan
pada saat dipaparkan dengan FiO2 12,6% langsung merasakan kekurangan oksigen karena
sesak napas diikuti oleh dorongan pernapasan yang meningkat, membuat blinding yang
akurat menjadi tidak mungkin. Karena penelitian ini didasarkan pada percobaan sebelumnya
yang diterbitkan oleh kelompok kami untuk mengevaluasi sakit kepala seperti migrain pada
pasien tanpa migrain di bawah hipoksia (9), kami tidak memasukkan kelompok lain dari
sukarelawan sehat.

Setiap tahun, jutaan orang melakukan perjalanan ke daerah dataran tinggi seperti Alpen,
Andes, atau Himalaya. Lingkungan ini memberikan berbagai tantangan bagi banyak
organisme termasuk manusia. Studi epidemiologi dan studi yang menganalisis pendaki
gunung di wilayah tersebut memberikan wawasan tentang kemampuan luar biasa manusia
untuk beradaptasi dengan ketinggian (33-35). Adaptasi terhadap hipoksia dimulai sedini 1
jam setelah terpapar, dengan stabilisasi faktor transkripsi HIF-1 mengarah ke peningkatan
ekspresi dan / atau terjemahan enzim dan protein yang memastikan suplai oksigen yang
cukup ke jaringan (36,37). Pada penelitian ini, mekanisme awal lainnya seperti peningkatan
ventilasi dan perfusi serebral menangkal paparan akut hipoksia dalam beberapa menit,
meregulasi tekanan parsial karbon dioksida (PaCO 2) ( 38). Mekanisme ini mengabaikan
adanya penyakit kardiosistem vaskular dan paru, yang dipastikan dalam penelitian kami
dengan melakukan skrining secara konservatif terhadap subjek kami dan riwayat medis
mereka. Penting untuk diketahui bahwa tingkat hipoksia merupakan faktor penting dalam
perencanaan pemeriksaan hipoksia. Hipoksia sedang, seperti yang digunakan dalam
penelitian kami, telah diterapkan oleh beberapa kelompok tanpa terjadinya efek samping
yang serius dan umumnya dianggap aman pada populasi orang dewasa yang sehat (10,39-
44). Secara keseluruhan, kami ingin menunjukkan bahwa eksperimen sejenis ini harus
direncanakan dengan hati-hati dan dilakukan oleh kelompok investigasi yang memiliki
pengalaman jangka panjang dalam menerapkan hipoksia. Kriteria inklusi dan eksklusi yang
relevan adalah wajib, serta pemantauan ketat pasien di bawah hipoksia. Namun, jika semua
tindakan pencegahan ini dipertimbangkan, hipoksia sedang, seperti yang digunakan dalam
percobaan kami, dapat dilakukan dan relatif aman.

Kesimpulan

Hipoksia normobarik eksperimental pada subjek manusia yang efektif, aman, terbukti
memicu migrain (63,3%) dan sampai batas tertentu memicu aura (16,6%). Memanfaatkan
hipoksia sebagai pemicu dapat membantu menyelidiki patomekanisme migrain, termasuk
aura, dan mendukung pengembangan obat di masa depan. Kami tidak menemukan perbedaan
dasar yang signifikan antara kelompok dan memberikan kondisi pengujian yang stabil untuk
semua peserta. Denyut jantung rata-rata yang lebih tinggi pada pasien bergejala mungkin
menunjukkan respons hemodinamik yang terganggu terhadap hipoksia, mendorong
penelitian lebih lanjut tentang reaksi oksidatif seluler pada migrain. Temuan mengejutkan
dari dua pasien yang mengalami migrain aura untuk pertama kalinya dalam hidup mereka
mungkin mendukung peran penting CSD sebagai fasilitator migrain. Untuk menyelidiki lebih
lanjut mekanisme oksidatif yang dapat memicu migrain, pengujian meja miring ke atas,
sonografi atau modalitas pencitraan medis lainnya seperti MRI dapat digunakan di bawah
kondisi hipoksia.