Kejadian Serebrovaskular Akut pada Pasien COVID-19 Rawat Inap

Latar belakang dan tujuan: Laporan awal mengusulkan adanya risiko signifikan
kejadian trombotik, termasuk stroke, pada pasien dengan coronavirus disease
2019 (COVID-19) yang dirawat inap. Meski demikian, terdapat sedikit data
sistemik terkait insidensi dan mekanisme stroke, khususnya pada populasi dengan
berbagai macam ras di Amerika Serikat.

Metode: Kami melakukan penelitian observasional retrospektif terkait insidensi

dan mekanisme stroke pada semua pasien COVID-19 yang di rawat inap sejak 15
Maret hingga 3 Mei 2020 di Rumah Sakit Philadelphia.

Hasil: Kami mengidentifikasi 844 pasien rawat inap dengan COVID-19 (usia
rerata 59 tahun, 52% wanita, 68% ras kulit hitam); 20 pasien (2,4%) telah
terkonfirmasi stroke iskemik, dan 8 pasien (0,9%) mengalami perdarahan
intrakranial. Dari seluruh pasien stroke iskemik, usia rerata adalah 64 tahun,
dengan hanya 1 pasien (5%) berusia di bawah 50 tahun, dan 80% kulit hitam.
Faktor risiko vaskular konvensional umum dimiliki pasien, dengan 95% memiliki
riwayat hipertensi dan 60% riwayat diabetes mellitus. Waktu median sejak onset
gejala COVID dengan diagnosis stroke adalah 21 hari. Mekanisme stroke adalah
kardioemboli pada 40$ pasien, penyakit pembuluh darah kecil pada 5%,
mekanisme lain pada 20% pasien, dan kriptogenik pada 35% pasien. Dari 11
pasien yang menjalani pencitraan vaskular lengkap, 3 pasien (27%) mengalami
oklusi pembuluh darah besar. Antibodi antifosfolipid ditemukan positif pada
>75% pasien yang diperiksa. Di antara pasien dengan perdarahan intrakranial, 5/8
pasien (63%) mengalami perdarahan intraparenkimal lobar, dan 3/8 pasien (38%)
mengalami perdarahan subarachnoid, sedangkan 4/8 pasien (50%) menjalani
extracorporeal membrane oxygenation.

Kesimpulan: Kami menemukan adanya risiko kecil kejadian serebrovaskular akut

pada pasien COVID-19 yang di rawat inap. Sebagian besar pasien dengan stroke
iskemik memiliki faktor risiko vaskular konvensional dan mekanisme stroke
tradisional umum terjadi.

PENDAHULUAN

Terdapat peningkatan bukti yang mengusulkan adanya risiko signifikan

kejadian trombotik, termasuk stroke, pada pasien coronavirus disease 2019
(COVID-19).1,2 Pada penelitian awal di Wuhan, China, stroke iskemik terlihat
pada 2,3% dari total 214 pasien yang dirawat dengan COVID-19. 1 Bukti lebih
baru lagi dari penelitian kohort besar di New York melaporkan kejadian stroke
iskemik sebanyak 0,9% dari total 3556 pasien COVID-19 yang dirawat inap. 3
Intracranial hemorrhage (ICH) juga telah dilaporkan pada pasien COVID-19,
meskipun data sistematik tekait insiden dan gambaran klinis masih terbatas.
Penelitian ini bertujuan untuk menentukan insidensi kejadian serebrovaskular akut
yang berhubungan dengan COVID-19 dan mencari karakteristik gambaran klinis
kejadian ini pada populasi dengan perbedaan ras yang luas dalam sistem
pelayanan kesehatan kita.

Alat dan Metode

Data yang mendukung temuan dalam penelitian ini tersedia dari peneliti
terkait. Kami melakukan penelitian observasional retrospektif pada semua pasien
COVID-19 (diagnosis berdasarkan pemeriksaan polymerase chain reaction waktu
sebenarnya yang positif sindrom respiratori akut berat coronavirus-2) yang
dirawat inap sejak 15 Maret hingga 3 May 2020 di RS Philadelphia, University of
Pennsylvania Health System. Pasien COVID-19 yang dilakukan pemeriksaan
pencitraan otak diidentifikasi dengan pencarian strategis terkomputerisasi, dan
dilakukan review grafik manual pada pasien-pasien ini. Diagnosis stroke
berdasarkan ulasan data klinis dan radiografi oleh seorang neurologist vaskular
(dr. Cucchiara); mekanisme stroke dilakukan menggunakan Trial of ORG 10172
dalam skema klasifikasi tatalaksana stroke akut.4 Untuk tujuan klasifikasi,
hiperkoagubilitas terkait COVID-19 tidak dianggap sebagai mekanisme stroke
definitif. Protokol penelitian ini disahkan oleh dewan peninjau institusi lokal kami
tanpa menggunakan informed consent.

HASIL

Kami mengidentifikasi 844 pasien COVID-19 yang dirawat inap. Rerata

usia pasien adalah 59±18 tahun dengan sebanyak 52% wanita, 68% ras kulit
hitam, 18% kulit putih, dan 14% ras lain. Dari total pasien tersebut, sebanyak 209
pasien (25%) melakukan pemeriksaan pencitraan otak, 20 pasien (2.4%) telah
terkonfirmasi mengalami stroke iskemik, dan 8 pasien (0.9%) mengalami ICH.
Karakteristik klinis mendetail dijelaskan pada Tabel 1.

Tabel 2 menunjukkan detail spesifik pasien stroke iskemik. Dari 8 pasien

dengan kardioemboli, 4 pasien mengalami atrial fibrilasi, 3 pasien mengalami
kardiomiopati, dan satu pasien mengalami endokarditis bakterialis. Dari 4 pasien
dengan mekanisme lain, satu diantaranya memiliki antiphospholipid antibody
syndrome yang mendahului infeksi COVID-19 infection, satu pasien dengan
malignansi hiperkoagubilitas, satu pasien dengan vaskulopati berat multifokal
tanpa penyebab jelas, dan satu pasien dengan infark watershed multifocal setelah
terjadinya henti jantung dengan resusitasi. Temuan antibodi antifosfolipid positif
baru terdapat pada >75% pasien yang diperiksa. Temuan ini berupa antibodi
anticardiolipin eksklusif, tanpa ada pasien yang memiliki antibodi β-2-
glikoprotein 1 atau antikoagulan lupus yang positif baru. Pencitraan otak (CT
pada 11 pasien dan MRI pada 9 pasien) menunjukkan adanya infark pada satu
teritori vaskular di 13 pasien, 2 teritori pada 2 pasien, dan 3 teritori pada 5 pasien.

Detail spesifik pasien ICH ditunjukkan pada Tabel 3. Dari 8 pasien dengan
ICH, 4 pasien mendapatkan extracorporeal membrane oxygenation; semua 4
pasien ini juga mendapatkan antikoagulan intravena. Salah satu dari pasien ini
mengalami ICH koagulopati definit berdasarkan kadar cairan pada CT Scan, satu
pasien dengan ICH lobar besar terkait perdarahan subdural dan subarachnoid, satu
pasien dengan ICH multifocal yang melibatkan regio otak terpisah, dan satu
perdarahan subarachnoid kortikal; tiga pasien terakhir belum ditentukan penyebab
pastinya, meskipun antikoagulan kemungkinan memiliki kontribusi. Dari sisa 4
pasien lainnya dengan ICH, satu pasien mengalami kejadian sinkop dengan
kemungkinan perdarahan subarachnoid kortikal traumatik, satu pasien mengalami
perdarahan subarachnoid kortikal dalam keadaan disseminated intravascular
coagulation (DIC), dan 2 pasien mengalami perdarahan lobar tanpa sebab yang
jelas dimana antikoagulan dicurigai menjadi penyebabnya.

Tabel 1. Karakteristik Pasien COVID-19 yang Mengalami Kejadian

Serebrovaskular Akut

COVID mengindikasi coronavirus disease 2019; ECMO, extracorporeal

membrane oxygenation; ICH, intracranial hemorrhage; dan IQR, interquartile
range. *Tromboemboli vena terjadi pada 3 pasien dengan stroke iskemik dan 3
pasien dengan ICH; pasien ini salah satunya juga mengalami infark miokard

Tabel 2. Kategorik Mekanistik, Hasil Laboratorium, dan Terapi Pasien

Stroke Iskemik

COVID-19: coronavirus disease 2019; CRP, C-reactive protein; ESR,

erythrocyte sedimentation rate; FEU, fibrinogen equivalent unit; IQR,
interquartile range; dan tPA, tissue-type plasminogen activator. *Rentang Normal
≤0.50 μg/mL FEU. †Antibodi Antifosfolipid dianggap ada jika terdapat
antikardiolipi IgG/IgM, atau β-2-glycoprotein IgG/IgM, atau antikoagulan lupus
yang positif. Satu pasien memiliki sindrom antibodi antifosfolipid sebelum
diagnosis COVID-19. ‡CRP: rentang normal ≤0.80 mg/dL. §ESR: rentang normal
0–20 mm/h. ∥Rentang Normal 30–400 ng/mL.

Tabel 3. Lokasi, Kemungkinan Mekanisme, dan Pemeriksaan Koagulasi

pada Pasien ICH

CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; ICH, intracranial

hemorrhage; dan IQR, interquartile range.
DISKUSI
Kami menemukan stroke iskemik pada 2,4% pasien COVID-19 yang kami
teliti, mirip dengan angka identifikasi di Wuhan, China, pada awal pandemic. 1
Angka yang sama ditemukan pada penelitian selanjutnya dari Itali, yang
mengidentifikasi stoke iskemik pada 9/388 pasien (2,5%) yang dirawat inap
dengan COVID-19,5 dan dari laporan 3 rumah sakit di Belanda dengan angka
kejadian stroke iskemik 5/184 (2,5%) pada pasien yang memerlukan rawatan
intensif.2 Meski demikian, angka ini dianggap lebih tinggi dari yang ditemukan
pada penelitian observasional besar di New York yang melibatkan 3556 pasien
COVID-19 yang memiliki angka kejadian stroke sebesar 0,9% secara kohort. 3
Variabilitas dalam penelitian ini kemungkinan menggambarkan perbedaan
keparahan penyakit pada pasien-pasien yang di rawat inap, prevalensi faktor
risiko vaskular pada populasi, dan kemampuan untuk secara akurat mendiagnosis
semua stroke pada situasi pelayanan medis yang sedang kewalahan, dan
perbedaan metodologi. Secara singkat, penelitian kohort stroke iskemik di New
York melaporkan ras kulit putih sebanyak 70%, sedangkan pada penelitian kami
ras kulit hitam sebanyak 80%; penelitian kohort kami juga memilki hampir dua
kali lipat angka hipertensi dan diabetes. Kematian di rumah sakit terjadi pada 43%
pasien di New York dibandingkan 25% pada RS Philadelphia, yang mengusulkan
bahwa penelitian di New York mungkin gagal mendeteksi stroke ringan,
dikarenakan tingginya angka COVID-19 di New York sehingga rumah sakit
mengalami kewalahan selama puncak pandemik.3

Durasi yang relatif panjang sejak gejala awal COVID-19 hingga diagnosis
stroke iskemik (≈3 minggu) yang teridentifikasi pada penelitian ini bersifat
penting. Temuan ini konsisten dengan akumulasi bukti kondisi hiperkoagubilitas
yang berkembang selama minggu-minggu awal penyakit pada banyak pasien.
Juga penting diketahui bawah mayoritas pasien stroke iskemik pada kohort kami
berusia lebih tua dan memiliki faktor risiko vaskular, sehingga mekanisme stroke
tradisional umum terjadi. Kami mengkonfirmasi observasi awal antibodi
antifosfolipid pada beberapa pasien stroke iskemik dengan COVID-19, meskipun
temuan dalam penelitian kami berupa antibodi anticardiolipin eksklusif.
Dibandingkan dengan antibodi β-2-glikoprotein 1, antibodi antikardiolipin telah
dilaporkan dalam beberapa penyakit infeksi lain dengan patogenisitas tidak pasti
terkait peningkatan risiko trombosis.7 Angka kejadian ICH yang relatif tinggi
diamati berhubungan dengan peningkatan penggunaan terapi antikoagulan pada
pasien COVID-19.

Meskipun mekanisme pasti yang menghubungkan kejadian COVID-19

dengan kejadian serebrovaskular masih belum pasti, saat ini telah dilaporkan
bahwa sindrom respiratori akut berat Coronavirus-2 secara langsung menginfeksi
sel endotel, menyebabkan inflamasi endotel difus.8 Hal ini dapat menjadi
mekanisme penyebab stroke iskemik maupun ICH. Mekanisme tambahan yang
diusulkan menghubungkan COVID-19 dan stroke iskemik termasuk
hiperkoagubilitas diinduksi infeksi, kardiomiopati viral, dan keadaan
hiperinflamatori difus. Keterbatasan signifikan saat ini sama halnya seperti
penelitian sebelumnya adalah sedikitnya jumlah pasien stroke yang didapatkan.
Karakteristik lebih lanjut pada kohort besar pasien stroke dengan COVID-19
harus memungkinkan penentuan kontribusi relatif berbagai mekanisme risiko
stroke yang lebih pasti.

KESIMPULAN
Baik stroke iskemik dan ICH dapat terjadi pada pasien COVID-19 namun
realtif jarang. Sebagian besar pasien dengan stoke iskemik memiliki faktor risiko
vaskular konvensional, lebih dari sepertiga memiliki riwayat stroke sebelumnya,
dan mekanisme stroke tradisional umum terjadi. Observasi lebih lanjut yang
diarahkan untuk mengetahui mekanisme hiperkoagubilitas, menentukan risiko
relatif dan manfaat antikoagulan, serta mengeksplor potensi vaskulopati infeksius
pada COVID-19 sangat perlu dilakukan.

DAFTAR PUSTAKA
1. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, Chang J, Hong C, Zhou Y,
Wang D, et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with
 coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77:1–9. doi:
10.1001/jamaneurol.2020.1127
2. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant
KM, Kaptein FHJ, van Paassen J, Stals MAM, Huisman MV, et al.
Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in
critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis. Thromb Res.
2020;191:148–150. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.041
3. Yaghi S, Ishida K, Torres J, Mac Grory B, Raz E, Humbert K, Henninger N,
Trivedi T, Lillemoe K, Alam S, et al. SARS-CoV-2 and stroke in a New York
Healthcare System. Stroke. 2020;51:2002–2011. doi:
10.1161/STROKEAHA.120.030335
4. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL,
Marsh EE III. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions
for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in acute
stroke treatment. Stroke. 1993;24:35–41. doi: 10.1161/ 01.str.24.1.35
5. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T,
Kucher N, Studt JD, Sacco C, Alexia B, et al; Humanitas COVID-19 Task
Force. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID- 19
patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res.
2020;191:9–14. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.024
6. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, Xia P, Cao W, Jiang W, Chen H, Ding X, Zhao
H, Zhang H, et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients
with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:e38. doi: 10.1056/NEJMc2007575
7. García-Carrasco M, Galarza-Maldonado C, Mendoza-Pinto C, Escarcega RO,
Cervera R. Infections and the antiphospholipid syndrome. Clin Rev Allergy
Immunol. 2009;36:104–108. doi: 10.1007/s12016-008-8103-0
8. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F,
Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A, et al. Pulmonary vascular
endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-