Ostadmohammadi dkk.

Jurnal Penelitian Ovarium (2019) 12:5

https://doi.org/10.1186/s13048-019-0480-x

vitamin D dan probiotik

RES EAR CH Akses Terbuka

Suplementasimempengaruhi kesehatan
mental, parameter hormonal, inflamasi dan
stres oksidatif pada wanita dengan sindrom
ovarium polikistik
Vahidreza Ostadmohammadi1, Mehri Jamilian2, Fereshteh Bahmani1 dan Zatollah Asemi 1*

Abstrak
Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh pemberian vitamin D dan probiotik secara
bersamaan terhadap parameter kesehatan mental, hormonal, inflamasi dan stres oksidatif pada wanita
dengan sindrom ovarium polikistik (PCOS).
Metode: Uji klinis acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo ini dilakukan pada 60 subjek, berusia 18-40
tahun. Subyek secara acak dialokasikan untuk mengambil baik 50.000 IU vitamin D setiap 2 minggu
ditambah 8 × 109 CFU / hari probiotik (n = 30) atau plasebo (n = 30) selama 12 minggu.
Hasil: Suplementasi vitamin D dan probiotik, dibandingkan dengan plasebo, secara signifikan
meningkatkan persediaan depresi beck [β (perbedaan rata-rata ukuran hasil antara kelompok perlakuan)
0,58; 95% CI, 1,15, 0,02; P = 0,04], skor kuesioner kesehatan umum (β 0,93; 95% CI, 1,78, 0,08; P =
0,03) dan skor skala depresi, kecemasan dan stres (β 0,90; 95% CI, 1,67, 0,13 ; P = 0,02). Suplementasi
vitamin D dan probiotik dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam total testosteron (β 0,19
ng/mL; 95% CI, 0,28, 0,10; P <0,001), hirsutisme (β 0,95; 95% CI, 1,39, 0,51; P <0,001), sensitivitas
tinggi protein C-reaktif (hs-CRP) (β 0,67 mg/L; 95% CI, 0,97, 0,38; P <0,001) dan kadar malondialdehid
(MDA) (β 0,25 mol/L; 95% CI, 0,40, 0,10; P = 0,001), dan peningkatan yang signifikan dalam kapasitas
antioksidan total (TAC) (β 82,81 mmol/L; 95% CI, 42,86, 122,75; P <0,001) dan kadar glutathione (GSH)
total (β 40,42 mol/L; 95% CI, 4,69, 76,19; P = 0,02), dibandingkan dengan plasebo. Kesimpulan: Secara
keseluruhan, pemberian bersama vitamin D dan probiotik selama 12 minggu pada wanita dengan PCOS
memiliki efek menguntungkan pada parameter kesehatan mental, testosteron total serum, hirsutisme,
kadar hs-CRP, TAC plasma, GSH dan MDA. Pendaftaran Percobaan: Penelitian ini secara retrospektif
terdaftar di situs Iran (www.irct.ir) untuk pendaftaran uji klinis (IRCT20170513033941N37).
Kata kunci: Vitamin D, Probiotik, Kesehatan mental, Profil hormonal, Penanda inflamasi, Sindrom ovarium
polikistik

* Korespondensi: asemi_r@yahoo.com
1
Pusat Penelitian Biokimia dan Nutrisi dalam Penyakit Metabolik,
Universitas Ilmu Kedokteran Kashan, Kashan, Iran
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel
 © Penulis. Akses Terbuka 2019 Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan LisensiCreative Commons Attribution 4.0
Internasional(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dantanpa batas
reproduksidalam media apa pun, asalkan Anda berikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, berikan tautan ke
lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons
(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain.
Ostadmohammadi dkk. Journal of Ovarian Research (2019) 12:5 Halaman 2 dari 8
Pendahuluan
Sindrom ovarium polikistik (PCOS) adalah salah satu
endokrinopati ginekologi yang paling sering terjadi
pada wanita premenopause [1]. Meskipun
fisiopatologi sindrom ini rumit dan belum sepenuhnya
dijelaskan; hiperandrogenisme, peradangan dan
teman permanennya, dan kerusakan oksidatif
memainkan peran sentral dalam PCOS [2, 3].
Faktanya, peningkatan nilai androgen mungkin
disebabkan oleh respon inflamasi sel ovarium oleh
spesies radikal bebas [4]. Selanjutnya, peningkatan
penanda inflamasi sistemik seperti protein C-reaktif
(CRP) terkait dengan peningkatan risiko diabetes
mellitus tipe 2 (T2DM) dan penyakit kardiovaskular
[5]. Sebuah meta-analisis baru-baru ini
mendokumentasikan bahwa gangguan kesehatan
mental yang umum pada pasien dengan PCOS [6].
Juga, hirsutisme, ketidakteraturan menstruasi, dan
jerawat mengganggu kualitas hidup (QOL) pada
wanita ini [7].
Ada semakin banyak bukti yang menunjukkan
dampak sinergis dari kombinasi vitamin D dan
pemberian probiotik pada gangguan metabolisme,
terutama pada pasien dengan defisiensi vitamin D,
yang dapat meringankan parameter kesehatan
mental, dan biomarker peradangan dan stres
oksidatif pada pasien dengan sindrom metabolik dan
terkait gangguan. Dasar dari pendekatan ini
bergantung pada efek probiotik dalam meningkatkan
kadar vitamin D [8]. Selain itu, probiotik mungkin
memiliki efek sinergis dengan vitamin D, melalui
peningkatan ekspresi reseptor vitamin D [9]. Oleh
karena itu, modulasi sumbu mikrobiota-usus-otak
oleh probiotik ditambah peningkatan kadar vitamin D
mungkin memberikan target baru untuk mengobati
gangguan mental dan metabolisme. Penelitian
sebelumnya telah mendokumentasikan bahwa
kekurangan vitamin D (VDD) lazim di antara wanita
dengan PCOS [10, 11]. Kekurangan vitamin D
dikaitkan dengan peningkatan resistensi insulin, dan
peningkatan kadar testosteron total dan
dehydroepian drosterone sulfate (DHEAS) pada
pasien dengan PCOS [12]. Bukti terbaru
menunjukkan bahwa vitamin D pada tingkat fisiologis
memiliki peran yang menguntungkan pada
penerimaan endometrium, sedangkan kelebihan
molekul ini memainkan peran yang merugikan pada
perkembangan oosit dan kualitas embrio, mungkin
karena efek anti-estrogeniknya [13]. Selain itu,
vitamin D terbukti mengerahkan banyak aktivitas
fisiologis selama tahap awal kehamilan dalam
sinkronisasi sempurna dengan progesteron [14].
Dalam sebuah meta-analisis, Akbari et al. [15]
menunjukkan bahwa pemberian vitamin D pada
wanita dengan PCOS memiliki dampak yang
menguntungkan pada penanda inflamasi sistemik
dan kerusakan oksidatif. Namun, dalam meta-analisis
lain, asupan vitamin D tidak mempengaruhi status
hormonal pada pasien dengan PCOS [16].
Selanjutnya, mengonsumsi 50.000 IU vitamin D
selama 12 minggu oleh pasien PCOS dan VDD tidak
mempengaruhi status klinis dan profil hormonal [17].
Di sisi lain, bukti ekstensif mengungkapkan bahwa
dysbiosis mikroflora usus terlibat dalam patogenesis
gangguan metabolisme pada PCOS [18]. Probiotik,
sebagai mikroorganisme non patogen, telah
menunjukkan efek yang menjanjikan
pada kelainan metabolisme seperti peningkatan faktor
inflamasi, stres oksidatif, resistensi insulin, dan
dislipidemia aterogenik [19]. Percobaan 12 minggu
menggunakan suplemen probiotik pada wanita
dengan PCOS menyebabkan perbaikan profil
androgenik, parameter stres oksidatif dan konsentrasi
CRP [20].
Mengingat dampak anti-inflamasi dan antioksidan
probiotik dan vitamin D, kami berhipotesis bahwa
pemberian bersama kedua suplemen mungkin
memiliki efek sinergis pada status klinis dan
parameter biokimia wanita dengan PCOS. Oleh
karena itu, kami melakukan percobaan ini untuk
mengetahui dampak suplementasi probiotik dan
vitamin D pada hirsutisme, status kesehatan mental,
profil hormonal, dan biomarker peradangan dan
kerusakan oksidatif pada pasien dengan PCOS.
Subyek dan metode
Peserta
Uji coba acak tersamar ganda, terkontrol plasebo ini
terdaftar di situs web Iran untuk pendaftaran uji klinis
(http://www.irct.ir: IRCT20170513033941N37) dan
mengikuti Deklarasi Helsinki dan pedoman Praktik
Klinis yang Baik . Penelitian ini dilakukan di antara 60
wanita dengan PCOS, didiagnosis berdasarkan
kriteria Rotterdam[21],dengan indeks massa tubuh
(BMI) di kisaran 17-34 kg / m2 dan resistensi insulin di
kisaran 1,4-4 , berusia 18–40 tahun yang dirujuk ke
Klinik Naghavi di Kashan, Iran, antara Juli dan
Oktober 2018. Penelitian ini disetujui oleh komite etik
National Institute for Medical Research Development
of Iran (NIMAD). Informed consent tertulis diambil dari
semua peserta sebelum dimulainya persidangan.
Kriteria eksklusi adalah sebagai berikut: kehamilan,
menyusui, hiperplasia adrenal, tumor yang
mensekresi androgen, hiperprolaktinemia, disfungsi
 tiroid, dan diabetes, wanita dengan komorbiditas masing-masing). Ini adalah kriteria minimal dasar
psikologis atau psikiatri seperti kecemasan atau yang dipertimbangkan dalam suplemen probiotik
gejala depresi saat pendaftaran. berkualitas tinggi. Sedikit yang diketahui tentang jenis
ideal dan dosis probiotik yang digunakan untuk
suplementasi pasien dengan PCOS, jadi kami memilih suplemen
Subyekdiacak untuk mengambil baik 50.000 IU dan dosisnya berdasarkan penelitian yang
vitamin D setiap 2 minggu ditambah 8 × 109 CFU / dipublikasikan sebelumnya pada pasien diabetes
hari probiotik (n = 30) atau plasebo (n = 30) selama dengan penyakit jantung koroner [19]. Vitamin D,
12 minggu. Kapsul probiotik yang terkandung empat probiotik dan plasebo (minyak jagung dan pati,
strain layak dan beku-kering: Lactobacillus acidoph masing-masing) diproduksi oleh Zahravi
ilus, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus reuteri dan Pharmaceutical Company (Tabriz, Iran), LactoCare®,
Lactobacillus fermentum (2 × 109 CFU / g Zisttakhmir Company (Tehran, Iran) dan Barij
Ostadmohammadi et al. Journal of Ovarian Research (2019) 12:5 Halaman 3 dari 8
Serum total testosteron dan sex hormone-binding
globulin (SHBG) dengan antar dan intra-assay
dengan CV antar dan intra-assay di bawah 7%
dikuantifikasi menggunakan kit ELISA (DiaMetra,
Perusahaan Farmasi Essence (Kashan, Iran), Milano, Italia). Konsentrasi 25-hidroksivitamin D
dengan hormat. Mereka benar-benar identik dalam serum ditentukan menggunakan kit ELISA (IDS,
hal penampilan, warna, bentuk, ukuran, bau, rasa Boldon, UK) dan uji imunosorben terkait-enzim
dan kemasan. Penugasan acak dilakukan dengan dengan CV uji antar dan intra di bawah 7%.
menggunakan nomor yang dihasilkan komputer. Konsentrasi protein C-reaktif (hs-CRP) sensitivitas
Pengacakan dan penyembunyian alokasi dilakukan tinggi serum diukur menggunakan kit ELISA (LDN,
untuk peneliti dan peserta, oleh staf terlatih di klinik Nordhorn, Jerman) dengan CV antar dan intra-assay
ginekologi. Tingkat kepatuhan dinilai dengan di bawah 7%. Kadar NO plasma diukur menggunakan
mengukur kadar serum 25(OH) vitamin D. Asupan metode Griess [28], konsentrasi total antioksidan cap
probiotik, vitamin D3, dan kapsul plasebo dipantau acity (TAC) menggunakan metode Benzie and Strain
dengan meminta peserta mengembalikan wadah [29], total glutathione (GSH) menggunakan metode
obat. Untuk meningkatkan tingkat kepatuhan, semua Beutler [30] dan konsentrasi malondialdehid (MDA)
pasien menerima pengingat ponsel harian singkat asam tiobarbiturat reaktif zat uji spektrofotometri [31]
untuk mengambil suplemen. Semua subjek dengan CV di bawah 5%.
menyelesaikan recall diet 3 hari pada minggu ke 0, 4, Ukuran sampel
9 dan 12 intervensi. Asupan nutrisi makro dan mikro Kami menggunakan rumus perhitungan ukuran
harian dihitung menggunakan software nutrisi IV sampel uji klinis acak di mana kesalahan tipe satu (α)
(First Databank, San Bruno, CA). dan tipe dua (beta) masing-masing adalah 0,05, dan
0,20 (kekuatan = 80%). Menurut penelitian yang
Penilaian hasil diterbitkan sebelumnya [32], kami menggunakan 0,48
Profil hormonal dianggap sebagai hasil utama. ng/mL sebagai perbedaan mean (d) dan 0,60 ng/mL
Parameter kesehatan mental, dan biomarker sebagai SD untuk testosteron total sebagai variabel
peradangan dan stres oksidatif diakui sebagai hasil kunci. Menggunakan rumus, kami membutuhkan 25
sekunder. peserta di setiap kelompok; setelah memungkinkan
untuk 5 putus sekolah di setiap kelompok, ukuran
Tindakan klinis sampel akhir adalah 30 per anak laki-laki di setiap
Hirsutisme dievaluasi menggunakan sistem penilaian kelompok. Ukuran efek standar sama dengan
Ferriman-Gallwey (mFG) yang dimodifikasi karena 9 0,48/0,60 = 0,8 yang dianggap sebagai ukuran efek
area tubuh termasuk bibir atas, dagu, dada, perut besar menurut Cohen [33]. Menggunakan SD = 0,60,
bagian atas, perut bagian bawah, paha, punggung, kami memiliki setidaknya 80% kekuatan (probabilitas)
lengan, dan bokong diperiksa untuk rambut; dari 0 untuk mendeteksi perbedaan yang sama dengan
(tanpa rambut) hingga 4 (terus terang jantan) [22, 23]. atau lebih besar dari 0,48 (jika benar-benar ada)
Kesehatan mental dinilai dengan inventaris depresi sebagai signifikan secara statistik pada tingkat 5%.
beck (BDI) [24], kuesioner kesehatan umum-28
(GHQ-28) [25] dan skala kecemasan dan stres Analisis statistik
depresi (DASS) [26] pada awal dan setelah intervensi Uji Kolmogorov-Smirnov dilakukan untuk menentukan
12 minggu . Kualitas tidur ditentukan dengan normalitas data. Perbedaan pengukuran antropometri
menggunakan PSQI [27]. dan asupan makanan antara kelompok perlakuan
ditentukan dengan menggunakan uji t sampel
Penilaian biokimia independen. Model regresi linier berganda digunakan
Sampel darah puasa (10 ml) dikumpulkan pada awal untuk menilai efek pengobatan pada hasil studi,
dan akhir intervensi di laboratorium rujukan Kashan. setelah disesuaikan dengan parameter pengganggu,
 termasuk usia dan BMI. Ukuran efek (β) disajikan
sebagai perbedaan rata-rata dengan interval
kepercayaan 95% antara dua kelompok. Nilai-P
<0,05 dianggap signifikan secara statistik. Semua
analisis statistik dilakukan dengan menggunakan
Paket Statistik untuk Ilmu Sosial versi 18 (SPSS Inc.,
Chicago, Illinois, USA).
Hasil
Seperti yang ditunjukkan dalam diagram alir
penelitian (Gbr. 1), 60 peserta [plasebo (n = 30) dan
vitamin D ditambah suplemen probiotik (n = 30)]
menyelesaikan percobaan. Tidak ada efek samping
yang dilaporkan setelah pemberian bersama vitamin
D dan kapsul probiotik pada pasien dengan PCOS
selama penelitian.
Usia rata-rata, tinggi badan, awal dan berat akhir
Ostadmohammadi et al.Journal of Ovarian Research (2019) 12:5 Halaman 4 dari 8Gbr. 1 Ringkasan diagram alir pasien
0,51; P < 0,001), hs-CRP (β 0,67 mg/L; 95% CI ,
0,97, 0,38; P < 0,001) dan kadar MDA (β 0,25 mol/L;
95% CI, 0,40, 0,10; P = 0,001), dan peningkatan TAC
yang signifikan (β 82,81 mmol/L; 95% CI, 42,86,
122,75; P <0,001) dan kadar GSH ( 40,42 mol/L; 95%
CI, 4,69, 76,19; P = 0,02) dibandingkan dengan
plasebo. Co-suplementasi tidak mempengaruhi
serum SHBG dan kadar NO plasma, serta jerawat
dan alopecia.
Diskusi
Dalam penelitian ini, kami menyelidiki efek vita min D
dan suplementasi probiotik selama 12 minggu pada
parameter kesehatan mental, hormonal, inflamasi
dan stres oksidatif di antara wanita dengan PCOS.
Kami menemukan bahwa pemberian bersama
percobaan dan BMI peserta penelitian tidak berbeda
secara statistik antara kedua kelompok (Tabel 1).
Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
dalam hal asupan nutrisi makro dan mikro antara
kelompok vitamin D plus pro biotik, dan plasebo
(Data tidak ditampilkan).
Setelah intervensi 12 minggu, suplementasi vitamin
D dan probiotik secara signifikan meningkatkan BDI
[β (perbedaan rata-rata ukuran hasil antara kelompok
perlakuan) -0,58; 95% CI, 1,15, 0,02; P = 0,04], GHQ
(β 0,93; 95% CI, 1,78, 0,08; P = 0,03) dan DASS (β
0,90; 95% CI, 1,67, 0,13; P = 0,02), dibandingkan
dengan plasebo (Tabel 2). Suplementasi vitamin D
dan probiotik dikaitkan dengan penurunan yang
signifikan pada testosteron total (β 0,19 ng/mL; 95%
CI, 0,28, 0,10; P <0,001), hirsutisme (β 0,95; 95% CI,
1.39,
vitamin D dan probiotik selama 12 minggu untuk
wanita dengan PCOS memiliki efek yang
menguntungkan
Tabel 1 Karakteristik umum peserta penelitian1
pada parameter kesehatan mental, kadar testosteron
total serum, hirsutisme, hs-CRP, TAC plasma, GSH
dan MDA, tetapi tidak mempengaruhi kadar SHBG
serum, kadar NO plasma, jerawat dan alopecia.
Efek pada kesehatan mental
Kami menemukan vitamin D dan pemberian bersama
probiotik selama 12 minggu untuk wanita dengan
PCOS secara signifikan mengurangi skor BDI, GHQ
dan DASS, namun tidak mempengaruhi indeks PSQI.
Laporan sebelumnya telah mendokumentasikan
 hubungan antara gangguan mood dan mikrobiota termasuk GABA [35] dan serotonin [36] adalah
gastrointestinal, menunjukkan peran sumbu usus-otak mekanisme yang mungkin bahwa bakteri usus dapat
dalam fisiopatologi depresi klinis [34]. Selain itu, mempengaruhi status mental. Dalam meta-analisis
biosintesis mikroflora dan regulasi neurotransmiter, baru-baru ini,

kelompok Plasebo (n = 30) Vitamin D ditambah kelompok probiotik (n = 30) P2

Usia (y) 25,4 ± 5,1 24,4 ± 4,7 0,40 Tinggi (cm) 162,9 ± 6,8 163,0 ± 8,5 0,97 Berat badan pada awal penelitian (kg) 66,3 ± 11,4 64,8 ±
13,2 0,63 Berat pada akhir uji coba (kg) 65,8 ± 11,1 64,1 ± 13,0 0,57 Perubahan berat badan (kg) -0,5 ± 1,2 0,7 ± 0,5 0,31 IMT pada
awal penelitian (kg/m2) 25,1 ± 4,9 24,3 ± 4,2 0,51 IMT pada akhir uji coba (kg/m2) 24,9 ± 4,8 24,1 ± 4,1 0,46 Perubahan IMT (kg/m2) 0,2
± 0,5 0,3 ± 0,2 0,35
1
Data mean± SDs
2
Diperoleh dari uji-t independen
Ostadmohammadi et al. Journal of Ovarian Research (2019) 12:5 Halaman 5 dari 8

Tabel 2 Parameter kesehatan mental dan profil metabolisme pada awal dan setelah intervensi 12 minggu pada wanita
dengan sindrom ovarium polikistik yang menerima vitamin D plus suplemen probiotik atau plasebo
Variabel Kelompok plasebo (n = 30) Vitamin D plus kelompok Perbedaan ukuran hasil antara kelompok vitamin D plus probiotik
probiotik (n = 30) dan plasebo1

Baseline Minggu 12 Baseline Minggu 12 (95% CI) P2

25-hidroksivitamin D (ng/mL) 12,9 ± 3,2 13,3 ± 2,7 11,1 ± 4,1 24,4 ± 5,6 12,69 (11,09, 14,29) < 0,001 skor total BDI 13,8 ±
3,6 13,2 ± 3,7 12,9 ± 4,1 11,9 ± 3,4 −0,58 (−1,15, 0,02) 0,04 skor GHQ 42,7 ± 9,1 41,9 ± 8,9 40,4 ± 6,7 38,7 ± 6,8 −0,93
(−1,78, 0,08) 0,03 skor DASS 82,5 ± 11,8 80,8 ± 12,4 81,5 ± 12,2 78,9 ± 12,3 −0,90 (−1,67, 0,13 ) 0,02 PSQI 7,5 ± 2,8 6,5 ±
3,0 7,8 ± 2,7 5,8 ± 2,1 0,73 (−2.11,-0,63) 0,28 Total testosteron (ng/mL) 1,1 ± 0,4 1,1 ± 0,3 1,0 ± 0,3 0,9 ± 0,2 0,19 (− 0,28,
0,10) < 0,001 SHBG (nmol/L) 40,2 ± 5,0 40,3 ± 5,3 38,4 ± 5,9 39,6 ± 5,7 0,92 (−0,45, 2,31) 0,18 skor mF-G 13,9 ± 3,0 13,6
± 3,0 14,98 ± 3,2 13,5 ± 3,3 −0,95 ( 1,39, 0,51) < 0,001 hs-CRP (mg/L) 3,7 ± 1,0 3,8 ± 1,3 3,8 ± 1,1 3,2 ± 0,8 0,67 (− 0,97,
0,38) < 0,001 NO (μmol/L) 33,3 ± 4,9 32,3 ± 5,5 34,2 ± 1,0 33,6 ± 0,8 0,37 (−0,48, 1,23) 0,38 TAC (mmol/L) 835,1 ± 101,7
830,9 ± 93,8 850,5 ± 82,7 919,2 ± 85,4 82,81 (42,86, 122,75) < 0,001 GSH (μmol/L) 475.8 ± 71.7 491.7 ± 81,0 510.4 ± 99,3
556,5 ± 97,2 40,42 (4,69, 76,15) 0,02 MDA (μmol/L) 2,7 ± 0,5 2,6 ± 0,5 2,9 ± 0,3 2,5 ± 0,2 0,25 (−0,40, 0,10) 0,001
Data mean ± SD
1
“Ukuran hasil” mengacu pada perubahan nilai ukuran yang diinginkan antara awal dan minggu 12. [perbedaan ukuran hasil rata-rata antara
kelompok perlakuan (kelompok vitamin D plus probiotik = 1 dan kelompok plasebo = 0)]
2
Diperoleh dari model regresi berganda (disesuaikan untuk nilai dasar dari setiap variabel biokimia, usia dan BMI dasar) BDI, inventaris depresi; DASS,
kecemasan depresi dan skala stres; GHQ, kuesioner kesehatan umum; GSH, glutathione total; hs-CRP, protein reaktif C dengan sensitivitas tinggi;
mF-G, Ferriman Gallwey yang dimodifikasi; MDA, malondialdehid; TIDAK, oksida nitrat; PSQI, Indeks Kualitas Tidur Pittsburgh; SHBG, globulin
pengikat hormon seks; TAC,kapasitas antioksidan total
(300 IU) dan inulin (3 g) selama 12 bulan oleh wanita
menopause secara signifikan meningkatkan kualitas
hidup, fungsi seksual, komposisi tubuh. dan
konsumsi probiotiktidak mempengaruhi gejala depresi parameter metabolik [43]. Tidak seperti, Raygan et al.
pada orang sehat [37]. Selain itu, Ju et al. [38] [44] menunjukkan bahwa konsumsi 50.000 IU /
menunjukkan hubungan terbalik antara nilai vitamin D kolekalsiferol dua mingguan ditambah satu kapsul
serum dan depresi pada meta-analisis gabungan dari probiotik setiap hari oleh pasien diabetes tipe 2
studi cross-sectional dan kohort. Vitamin D dengan penyakit jantung iskemik secara signifikan
berkontribusi pada berbagai proses otak seperti meningkatkan indeks depresi dan kecemasan. Sinergi
perlindungan saraf, neuroimunomodulasi, dan antara imunomodulator, antioksidan, dan sifat
perkembangan otak, menunjukkan bahwa gangguan anti-inflamasi dari kedua suplemen dapat
kesehatan mental mungkin berkorelasi dengan VDD meningkatkan dampaknya pada parameter kesehatan
[39, 40]. Vitamin D dapat memperbaiki gangguan mental.
kesehatan mental, melalui up-regulasi ekspresi gen Efek pada hirsutisme dan profil hormonal
tirosin hidroksilase dan augmentasi bioavailabilitas Hasil kami memberikan bukti bahwa suplementasi
berbagai neurotransmiter, termasuk norepinefrin dan vitamin D dan probiotik selama 12 minggu pada
dopamin [41]. Selanjutnya, asupan vitamin D memiliki wanita dengan PCOS secara signifikan meningkatkan
dampak yang tidak signifikan terhadap depresi pada hirsutisme dan konsentrasi testosteron total, tetapi
orang dewasa [42]. Di sisi lain, mengambil sediaan tidak mempengaruhi nilai SHBG. Sampai saat ini,
oral isoflavon (40 mg), kalsium (500 mg) vitamin D sedikit yang diketahui tentang metabolisme obat pada
 wanita dengan PCOS. Kesenjangan penting dalam
literatur ini dapat memiliki implikasi yang signifikan
untuk pendekatan terapeutik dan perspektif masa
depan: pertama, dosis obat yang biasa digunakan
untuk pengobatan wanita dengan PCOS harus
disesuaikan dengan karakteristik masing-masing
pasien; kedua, menerapkan uji klinis baru untuk
mengidentifikasi strategi farmakologis terbaik untuk
pasien PCOS yang menjalani fertilisasi in vitro (IVF);
akhirnya, menyarankan untuk membuat panel ahli
internasional untuk menyelidiki metabolisme obat
pada wanita dengan PCOS [45]. Bukti kumulatif dari
Ostadmohammadi et al. Jurnal Penelitian Ovarium (2019) 12:5 Halaman 6 dari 8
hipotalamus [46]. Terapi kombinasi dengan vitamin D
dan probiotik mungkin memiliki efek positif pada hasil
teknologi reproduksi berbantuan. Sebelumnya,
dilaporkan bahwa mengonsumsi myo-inositol plus
melatonin menunjukkan peningkatan jumlah oosit dan
embrio berkualitas baik, dengan penurunan kadar
hormon perangsang folikel dan hari pengobatan
selama siklus IVF [47]. Maktabi dkk. [17]
menunjukkan bahwa asupan cholecalciferol (50.000
IU / dua mingguan selama 12 minggu) oleh pasien
dengan PCOS tidak mempengaruhi hirsutisme,
testosteron total, dan kadar SHBG. Selanjutnya,
konsumsi vitamin D3 dosis tinggi (12.000 IU/hari
kolekalsiferol) selama 3 bulan oleh pasien dengan
PCOS tidak mempengaruhi profil androgen (total dan
kadar testosteron bebas) [48]. Dalam meta-analisis,
suplementasi probiotik tidak berpengaruh signifikan
pada tingkat DHEAS [49].
Hiperandrogenisme, ciri khas PCOS, berkontribusi
pada gambaran klinis sindrom ini seperti jerawat,
hirsutisme, gangguan menstruasi, dan anovulasi [50].
Telah ditunjukkan bahwa penurunan konsentrasi
androgen berkorelasi dengan perbaikan fungsi
ovulasi, penurunan hirsutisme, dan peningkatan
kualitas hidup [51, 52]. Probiotik dapat meningkatkan
profil androgenik melalui peningkatan sensitivitas
insulin, meningkatkan penyerapan dan pencernaan
nutrisi makanan, memodulasi mikroflora usus dan
sumbu usus-otak [53, 54]. Dampak vitamin D pada
aktivitas dan ekspresi berbagai enzim yang terkait
dengan jalur steroidogenesis dapat menjelaskan
penurunan konsentrasi testosteron total yang
bersirkulasi [55]. Kami berhipotesis bahwa terapi
kombinasi dengan vitamin D dan probiotik pada
pasien dengan PCOS dapat bekerja lebih baik
daripada suplemen tunggal saja. Gabungan vita min
D dan suplementasi probiotik mungkin juga memiliki
efek sinergis yang kuat pada profil hormonal dan
penanda bio peradangan dan stres oksidatif. Dalam
sebuah studi oleh Jamilian et al. [56], terlihat bahwa
suplementasi vitamin D dan probiotik pada wanita
dengan diabetes gestasional memiliki efek
menguntungkan pada status metabolisme
studi IVF telah mengusulkan bahwa tingkat
pembuahan menurun secara signifikan dengan
meningkatnya kadar 25OH-D dalam cairan folikel;
selain itu, konsentrasi vitamin D dalam cairan folikel
berkorelasi negatif dengan kualitas embrio dan nilai
vitamin D yang lebih tinggi dikaitkan dengan
kemungkinan yang lebih rendah untuk mencapai
kehamilan [13]. Selain itu, vitamin D terlibat dalam
modulasi proses reproduksi pada wanita karena
ekspresi VDR dan 1α-hidroksilase dalam jaringan
reproduksi, termasuk ovarium, rahim, plasenta,
hipofisis dan
dibandingkan dengan probiotik saja. Selanjutnya,
probiotik mungkin memiliki efek sinergis dengan
vitamin D melalui peningkatan ekspresi reseptor
vitamin D [9]. Mayoritas subjek dalam penelitian ini
mengalami defisiensi vitamin D, sehingga penurunan
inflamasi dan stres oksidatif oleh vitamin D dan
probiotik dapat memperbaiki profil hormonal. Untuk
pengetahuan terbaik kami, data tentang efek vitamin
D ditambah suplementasi pro biotik, dibandingkan
dengan hanya vitamin D atau probiotik, pada profil
hormonal, dan biomarker inflamasi dan stres oksidatif
terbatas. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut
diperlukan dengan suplementasi tunggal
masing-masing dibandingkan dengan suplementasi
bersama untuk menilai efek menguntungkan pada
profil metabolik.
Efek pada biomarker peradangan dan stres oksidatif
Hasil kami mengungkapkan bahwa kombinasi vitamin
D dan pemberian probiotik untuk wanita dengan
PCOS menyebabkan
penurunan yang signifikan dalam serum hs-CRP dan
kadar MDA plasma, dan peningkatan yang signifikan
dalam kadar GSH dan TAC plasma setelah 12
minggu . Berdasarkan bukti saat ini, vitamin D dan
probiotik mungkin memiliki dampak yang
menguntungkan pada inflamasi dan kerusakan
oksidatif. Razzaghi dkk. [57] menunjukkan bahwa
suplementasi vitamin D selama 12 minggu untuk
pasien dengan ulkus kaki diabetik memiliki efek
menguntungkan pada tingkat hs-CRP dan MDA,
tetapi tidak mempengaruhi tingkat TAC dan GSH.
Dalam meta-analisis terbaru dari RCT, Mansournia et
al. [58] menunjukkan bahwa asupan vitamin D
meningkatkan penanda kerusakan oksidatif dan
peradangan pada penderita diabetes. Dalam
meta-analisis lain, asupan vita min D menyebabkan
penurunan nilai hs-CRP yang signifikan [59]. Di sisi
lain, konsumsi suplemen probiotik selama 12 minggu
oleh wanita dengan PCOS menurunkan kadar CRP
dan MDA [20]. Selain itu, mengonsumsi probiotik
selama 12 minggu oleh pasien dengan multiple
sclerosis memiliki pengaruh yang menguntungkan
pada beberapa penanda inflamasi sistemik dan stres
oksidatif [60]. Namun, dalam meta-analisis yang
dilakukan di antara subjek dengan DMT2,
 penggunaan probiotik tidak mempengaruhi
konsentrasi CRP [61]. Juga, konsumsi vitamin D tidak
berdampak signifikan pada biomarker inflamasi pada
orang yang kelebihan berat badan dan obesitas [62].
Laporan yang diterbitkan sebelumnya menunjukkan
temuan kontroversial mengenai dampak suplementasi
vitamin D dan probiotik pada penanda peradangan
dan kerusakan oksidatif. Hal ini mungkin disebabkan
oleh variasi kondisi penelitian, perbedaan usia dosis
suplemen, dan perbedaan periode intervensi.
Peningkatan kerusakan oksidatif dan sitokin inflamasi
terkait dengan peningkatan risiko hiperandro
genisme, resistensi insulin, kejadian kardiovaskular,
dan diabetes pada PCOS [63, 64]. Konsumsi probiotik
dapat mengurangi sitokin inflamasi, peroksidasi lipid,
dan kerusakan oksidatif melalui produksi asam lemak
rantai pendek di usus dan pengurangan generasi
radikal hidrogen peroksida [65]. Selanjutnya, vitamin
D dapat menekan faktor transkripsi nuklir kappa-B
Ostadmohammadi dkk. Journal of Ovarian Research (2019) 12:5 Halaman 7 dari 8
Singkatan
GSH: glutathione total; hs-CRP: protein C-reaktif sensitivitas tinggi;
MDA: malondialdehid; mF-G: Ferriman Gallwey yang dimodifikasi;
TIDAK: oksida nitrat; PCOS: sindrom ovarium polikistik; SHBG:
globulin pengikat hormon seks; TAC: kapasitas antioksidan total
Ucapan Terima Kasih
Tidak berlaku.
Ketersediaan data dan bahan
Data primer untuk penelitian ini tersedia dari penulis atas
permintaan langsung.
Kontribusi penulis
ZA berkontribusi dalam konsepsi, desain, analisis statistik dan
penyusunan naskah. VO, MJ dan FB berkontribusi dalam
pengumpulan data dan penyusunan naskah. Semua penulis
menyetujui versi final untuk diajukan. ZA mengawasi penelitian.
Pendanaan
Penelitian yang dilaporkan dalam publikasi ini didukung oleh Elite
Researcher Grant Committee dengan nomor penghargaan (965372)
dari National Institutes for Medical Research Development (NIMAD),
Teheran, Iran.
Persetujuan etik dan persetujuan untuk berpartisipasi
Penelitian ini dianggap dikecualikan oleh Dewan Peninjau Kelembagaan
NIMAD.
Persetujuan untuk publikasi
Tidak berlaku.
Kepentingan yang bersaing
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Catatan Penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim
yurisdiksi di peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.
Rincian penulis
1 Nutrisi. 2015;7:4555–77. 12. Hahn S, Haselhorst U, Tan S, Quadbeck
Pusat Penelitian Biokimia dan Nutrisi dalam Penyakit Metabolik,
2
Universitas Ilmu Kedokteran Kashan, Kashan, Iran. Pusat
Penelitian Endokrinologi dan Metabolisme, Departemen
Ginekologi dan Obstetri, Fakultas Kedokteran, Universitas Ilmu
Kedokteran Arak, Arak, Iran.
dan menurunkan produksi radikal bebas dan sitokin
pro inflamasi [66].
Percobaan ini memiliki beberapa keterbatasan.
Kami tidak menentukan jumlah bakteri tinja dan
karakterisasi mikrobioma sebelum, selama, dan
setelah intervensi. Selain itu, kami tidak menyelidiki
dampak pemberian vitamin D dan probiotik pada
penanda lain kerusakan oksidatif dan peradangan.
Kesimpulan
Secara keseluruhan, pemberian bersama vitamin D
dan probiotik selama 12 minggu pada wanita dengan
PCOS memiliki efek menguntungkan pada parameter
kesehatan mental, kadar testosteron total serum,
hirsutisme, hs-CRP, TAC plasma, GSH dan MDA,
tetapi tidak mempengaruhi serum SHBG, kadar NO
plasma, jerawat dan alopecia.
Diterima: 13 November 2018 Diterima: 4 Januari
2019
Referensi
1. Huang CC, Tien YJ, Chen MJ, Chen CH, Ho HN, Yang YS. Pola
gejala dan subkelompok fenotip wanita dengan sindrom ovarium
polikistik: hubungan antara karakteristik endokrin dan
penyimpangan metabolik. Hum Repro. 2015;30:937–46.
2. Artimani T, Karimi J, Mehdizadeh M, Yavangi M, Khanlarzadeh E,
Ghorbani M, dkk. Evaluasi keseimbangan
pro-oksidan-antioksidan (PAB) dan hubungannya dengan sitokin
inflamasi pada sindrom ovarium polikistik (PCOS). Ginekol
Endokrinol. 2018;34:148–52.
3. Walters KA, Gilchrist RB, Ledger WL, Teede HJ, Handelsman DJ,
Campbell RE. Perspektif baru tentang patogenesis PCOS: asal
neuroendokrin. Tren Metab Endokrinol. 2018;29:841–52.
4. Gonzalez F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Stres oksidatif yang
diinduksi spesies oksigen reaktif dalam pengembangan resistensi
insulin dan
hiperandrogenisme pada sindrom ovarium polikistik. J Clin
Endokrinol Metab. 2006;91:336–40.
5. Kelly CC, Lyall H, Petrie JR, Gould GW, Connell JM, Sattar N.
Peradangan kronis tingkat rendah pada wanita dengan sindrom
ovarium polikistik. J Clin Endokrinol Metab. 2001;86:2453–5.
6. Cooney LG, Lee I, Sammel MD, Dokras A. Prevalensi tinggi gejala
depresi dan kecemasan sedang dan berat pada sindrom ovarium
polikistik: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Hum Repro.
2017;32:1075–91.
7. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z. Intervensi untuk hirsutisme tidak
termasuk terapi laser dan fotoepilasi saja: tinjauan sistematis Cochrane
yang diringkas termasuk penilaian GRADE. Br J Dermatol.
2016;175:45–61.
8. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Oral supplementation with
probiotic L. reuteri NCIMB 30242 increases mean circulating
25-hydroxyvitamin D: a post hoc analysis of a randomized
controlled trial. J Clin Endokrinol Metab. 2013;98:2944–51.
9. Shang M, Sun J. Vitamin D/VDR, probiotics, and gastrointestinal
diseases. Curr Med Chem. 2017;24:876–87.
10. Thomson RL, Spedding S, Brinkworth GD, Noakes M, Buckley JD.
Seasonal effects on vitamin D status influence outcomes of
lifestyle intervention in overweight and obese women with
polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2013;99:1779–85.
11. He C, Lin Z, Robb SW, Ezeamama AE. Serum vitamin D levels and
polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis.
B, Schmidt M, Roesler S, et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D
concentrations are associated with insulin resistance and obesity in
women with polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes.
2006;114:577–83.
13. Lagana AS, Vitale SG, Ban Frangez H, Vrtacnik-Bokal E, D'Anna
R. Vitamin D in human reproduction: the more, the better? An
 evidence-based critical appraisal. Eur Rev Med Pharmacol Sci.
2017;21:4243–51.
14. Monastra G, De Grazia S, De Luca L, Vittorio S, Unfer V, Vitamin
D. A steroid hormone with progesterone-like activity. Eur Rev Med
Pharmacol Sci. 2018; 22:2502–12.
15. Akbari M, Ostadmohammadi V, Lankarani KB, Tabrizi R, Kolahdooz
F, Heydari ST, et al. The effects of vitamin D supplementation on
biomarkers of inflammation and oxidative stress among women
with polycystic ovary syndrome: a systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials. Horm Metab Res.
2018;50:271–9.
16. Xue Y, Xu P, Xue K, Duan X, Cao J, Luan T, et al. Effect of
vitamin D on biochemical parameters in polycystic ovary
syndrome women: a meta analysis. Obstet Ginjal Lengkung.
2017;295:487–96.
17. Maktabi M, Chamani M, Asemi Z. The effects of vitamin D
supplementation on metabolic status of patients with polycystic ovary
syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Horm
Metab Res. 2017;49:493–8.
18. Lindheim L, Bashir M, Munzker J, Trummer C, Zachhuber V,
Leber B, et al. Alterations in gut microbiome composition and
barrier function are associated with reproductive and metabolic
defects in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a
pilot study. PLoS Satu. 2017;12: e0168390.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168390.
19. Raygan F, Ostadmohammadi V, Asemi Z. The effects of probiotic
and selenium co-supplementation on mental health parameters
and metabolic profiles in type 2 diabetic patients with coronary
heart disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. Clin Nutr. 2018. https:// doi.org/10.1016/j.clnu.2018.07.017.
20. Karamali M, Eghbalpour S, Rajabi S, Jamilian M, Bahmani F,
Tajabadi Ebrahimi M, et al. Effects of probiotic supplementation on
hormonal profiles, biomarkers of inflammation and oxidative stress
Ostadmohammadi et al. Journal of Ovarian Research (2019) 12:5 Page 8 of 8
30. Beutler E, Gelbart T. Plasma glutathione in health and in
patients with malignant disease. J Lab Clin Med.
1985;105:581–4.
31. Janero DR. Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivity as
diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue
injury. Free Radic Biol Med. 1990;9:515–40.
32. Jamilian M, Foroozanfard F, Rahmani E, Talebi M, Bahmani F,
Asemi Z. Effect of two different doses of vitamin D
supplementation on metabolic profiles of insulin-resistant patients
with polycystic ovary syndrome. Nutrisi. 2017; 9.
https://doi.org/10.3390/nu9121280.
33. Mansournia MA, Altman DG. Invited commentary: methodological
issues in the design and analysis of randomised trials. Br J Sports Med.
2018;52:553–5. 34. Schmidt C. Mental health: thinking from the gut.
Alam. 2015;518:S12–5. 35. Barrett E, Ross RP, O'Toole PW, Fitzgerald
GF, Stanton C. Gamma aminobutyric acid production by culturable
bacteria from the human intestine. J Appl Microbiol. 2012;113:411–7.
36. Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L, et al.
Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host
serotonin biosynthesis. Sel. 2015;161:264–76.
37. Ng QX, Peters C, Ho CYX, Lim DY, Yeo WS. A meta-analysis of
the use of probiotics to alleviate depressive symptoms. J
Mempengaruhi Gangguan. 2018;228:13–9. 38. Ju SY, Lee YJ, Jeong
SN. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of depression: a
systematic review and meta-analysis. J Nutr Health Aging.
2013;17:447–55.
39. Fernandes de Abreu DA, Eyles D, Feron F, Vitamin D. A neuro
immunomodulator: implications for neurodegenerative and
autoimmune diseases. Psychoneuroendocrinology.
2009;34(Suppl 1):S265–77.
40. Bertone-Johnson ER. Vitamin D and the occurrence of depression:
causal association or circumstantial evidence? Nutr Rev.
2009;67:481–92. 41. Humble MB. Vitamin D, light and mental health. J
Photochem Photobiol B. 2010;101:142–9.
42. Gowda U, Mutowo MP, Smith BJ, Wluka AE, Renzaho AM.
Vitamin D supplementation to reduce depression in adults:
meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrisi.
2015;31:421–9.
in women with polycystic ovary syndrome: a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Arch Iran Med. 2018;21:1–7.
21. Rotterdam ESHRE. ASRM-sponsored PCOS consensus
workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and
long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil
Steril. 2004;81:19–25.
22. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism:
implications, etiology, and management. Am J Obstet Ginekol.
1981;140:815–30. 23. Ramezani Tehrani F, Minooee S, Azizi F.
Validation of a simplified method to assess hirsutism in the Iranian
population. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;174:91–5.
24. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An
inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry.
1961;4:561–71.
25. Goldberg DP, Hillier VF. A scaled version of the general
health questionnaire. Med psiko. 1979;9:139–45.
26. Crawford JR, Henry JD. The positive and negative affect schedule
(PANAS): construct validity, measurement properties and
normative data in a large non-clinical sample. Br J Clin Psychol.
2004;43:245–65.
27. Buysse DJ, Reynolds CF 3rd, Monk TH, Berman SR, Kupfer DJ.
The Pittsburgh sleep quality index: a new instrument for
psychiatric practice and research. Psychiatry Res.
1989;28:193–213.
28. Tatsch E, Bochi GV, Pereira Rda S, Kober H, Agertt VA, de
Campos MM, et al. A simple and inexpensive automated
technique for measurement of serum nitrite/nitrate. Clin Biochem.
2011;44:348–50.
29. Benzie IF, Strain JJ. The ferric reducing ability of plasma (FRAP) as
a measure of "antioxidant power": the FRAP assay. Anal Biochem.
1996;239:70–6.
43. Vitale SG, Caruso S, Rapisarda AMC, Cianci S, Cianci A.
Isoflavones, calcium, vitamin D and inulin improve quality of life,
sexual function, body composition and metabolic parameters in
menopausal women: result from a prospective, randomized,
placebo-controlled, parallel-group study. Prz Menopauzalny.
2018;17:32–8.
44. Raygan F, Ostadmohammadi V, Bahmani F, Asemi Z. The effects
of vitamin D and probiotic co-supplementation on mental health
parameters and metabolic status in type 2 diabetic patients with
coronary heart disease: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Prog Neuro Psychopharmacol Biol
Psychiatry. 2018;84:50–5.
45. Reyes-Munoz E, Sathyapalan T, Rossetti P, Shah M, Long M,
Buscema M, et al. Polycystic ovary syndrome: implication for drug
metabolism on assisted reproductive techniques-a literature review.
Adv Ada. 2018;35:1805–15.
46. Muscogiuri G, Altieri B, de Angelis C, Palomba S, Pivonello R,
Colao A, et al. Shedding new light on female fertility: the role of
vitamin D. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18:273–83.
47. Vitale SG, Rossetti P, Corrado F, Rapisarda AM, La Vignera S,
Condorelli RA, et al. How to achieve high-quality oocytes? The
key role of myo-inositol and melatonin. Int J Endocrinol.
2016;2016:4987436.
48. Raja-Khan N, Shah J, Stetter CM, Lott ME, Kunselman AR, Dodson
WC, et al. High-dose vitamin D supplementation and measures of
insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized,
controlled pilot trial. Fertil Steril. 2014;101:1740–6.
49. Liao D, Zhong C, Li C, Mo L, Liu Y. Meta-analysis of the effects of
probiotic supplementation on glycaemia, lipidic profiles, weight loss
and C-reactive protein in women with polycystic ovarian syndrome.
Minerva Med. 2018.
50. Dumitrescu R, Mehedintu C, Briceag I, Purcarea VL, Hudita D. The
polycystic ovary syndrome: an update on metabolic and hormonal
mechanisms. J Med Life. 2015;8:142–5.
51. Dokras A, Sarwer DB, Allison KC, Milman L, Kris-Etherton PM,
Kunselman AR, et al. Weight loss and lowering androgens predict
improvements in health-related quality of life in women with PCOS. J
Clin Endokrinol Metab. 2016;101:2966–74.
52. Boztosun A, Acmaz G, Ozturk A, Muderris II. Clinical efficacy of
low dose flutamide plus Diane-35 in the treatment of idiopathic
hirsutism and polycystic ovary syndrome. Ginkol Pol.
2013;84:258–62.
53. Crommen S, Simon MC. Microbial regulation of glucose
 metabolism and insulin resistance. Gen. 2017;9.
54. Saydam BO, Yildiz BO. Gut-brain axis and metabolism in
polycystic ovary syndrome. Curr Pharm Des. 2016;22:5572–87.
55. Pal L, Berry A, Coraluzzi L, Kustan E, Danton C, Shaw J, et al.
Therapeutic implications of vitamin D and calcium in overweight
women with polycystic ovary syndrome. Ginekol Endokrinol.
2012;28:965–8.
56. Jamilian M, Amirani E, Asemi Z. The effects of vitamin D and
probiotic co supplementation on glucose homeostasis,
inflammation, oxidative stress and pregnancy outcomes in
gestational diabetes: a randomized, double blind,
placebo-controlled trial. Clin Nutr. 2018.
https://doi.org/10.1016/j.clnu. 2018.10.028.
57. Razzaghi R, Pourbagheri H, Momen-Heravi M, Bahmani F, Shadi J,
Soleimani Z, et al. The effects of vitamin D supplementation on wound
healing and metabolic status in patients with diabetic foot ulcer: a
randomized, double blind, placebo-controlled trial. J Diabetes
Complicat. 2017;31:766–72.
58. Mansournia MA, Ostadmohammadi V, Doosti-Irani A,
Ghayour-Mobarhan M, Ferns G, Akbari H, et al. The effects of
vitamin D supplementation on biomarkers of inflammation and
oxidative stress in diabetic patients: a systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials. Horm Metab Res.
2018;50:429–40.
59. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Effect of
vitamin D supplementation on the level of circulating
high-sensitivity C-reactive protein: a meta-analysis of randomized
controlled trials. Nutrisi. 2014;6:2206–16.
60. Kouchaki E, Tamtaji OR, Salami M, Bahmani F, Daneshvar Kakhaki
R, Akbari E, et al. Clinical and metabolic response to probiotic
supplementation in patients with multiple sclerosis: a randomized,
double-blind, placebo controlled trial. Clin Nutr. 2017;36:1245–9.
61. Kasinska MA, Drzewoski J. Effectiveness of probiotics in type 2
diabetes: a meta-analysis. Pol Arch Med Wewn.
2015;125:803–13.
62. Jamka M, Wozniewicz M, Walkowiak J, Bogdanski P, Jeszka J,
Stelmach Mardas M. The effect of vitamin D supplementation on
selected inflammatory biomarkers in obese and overweight
subjects: a systematic review with meta-analysis. Eur J Nutr.
2016;55:2163–76.
63. Pawelczak M, Rosenthal J, Milla S, Liu YH, Shah B. Evaluation
of the pro inflammatory cytokine tumor necrosis factor-alpha in
adolescents with polycystic ovary syndrome. J Pediatr Adolesc
Gynecol. 2014;27:356–9.
64. Boots CE, Jungheim ES. Inflammation and human ovarian
follicular dynamics. Semin Reprod Med. 2015;33:270–5.
65. Sadrzadeh-Yeganeh H, Elmadfa I, Djazayery A, Jalali M, Heshmat
R, Chamary M. The effects of probiotic and conventional yoghurt
on lipid profile in women. Br J Nutr. 2010;103:1778–83.
66. Al-Rasheed NM, Al-Rasheed NM, Bassiouni YA, Hasan IH,
Al-Amin MA, Al Ajmi HN, et al. Vitamin D attenuates
pro-inflammatory TNF-alpha cytokine expression by inhibiting
NF-small ka, CyrillicB/p65 signaling in hypertrophied rat hearts. J
Physiol Biochem. 2015;71:289–99.