Vodstrcil dkk.

Penyakit Menular (2020) 20:834 Halaman 2

BMC
https://doi.org/10.1186/s12879-020-05563-w

PROTOKOL STUDI Akses terbuka

Mengobati pasangan pria dari wanita

dengan vaginosis bakteri (StepUp):
protokol untuk uji coba terkontrol secara
acak untuk menilai efektivitas klinis
pengobatan pasangan pria untuk
mengurangi risiko kekambuhan BV
Lenka A. Vodstrcil1,2* , Erica L. Plummer1,2, Michelle Doyle2, Christopher K. Fairley1,2, Colette
McGuiness2, Deborah Bateson3,4, Jane S. Hocking5, Matthew G. Law6, Kathy Petoumenos6, Basil
Donovan6, Eric PF Chow1,2,Catriona S. Bradshaw1,2,5* dan atas nama Tim RCT StepUp

Abstrak
Latar Belakang: Bakterial vaginosis (BV) diperkirakan mempengaruhi 1 dari 3 wanita secara global dan berhubungan dengan gejala sis
Metode: StepUp adalah uji coba terkontrol acak kelompok paralel label terbuka, multisenter, paralel untuk wanita yang didiagnosis den
(Lanjutan di halaman berikutnya)
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834 Halaman 3
BMC
* Korespondensi: lenka.vodstrcil@monash.edu;
catriona.bradshaw@monash.edu
1Central Clinical School, Monash University, Carlton, VIC 3053, Australia
Daftar lengkap informasi
penulis tersedia di akhir artikel

© Penulis. Akses Terbuka 2020 Artikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0,yang
mengizinkan penggunaan, pembagian, adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama
Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative
Commons, dan menunjukkan jika ada perubahan . Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk
dalam lisensi Creative Commons artikel, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk materi tersebut. Jika materi
tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh
peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari
pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Pengabaian
Dedikasi Domain Publik Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang
disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk data.

(Lanjutan dari halaman sebelumnya)

minggu pendaftaran. Perkiraan ukuran sampel adalah 342 pasangan, untuk mendeteksi penurunan 40% dalam tingkat kekambuhan BV
Diskusi: Perawatan saat ini yang ditujukan hanya untuk wanita menghasilkan tingkat kekambuhan BV yang sangat tinggi. Jika terbukt
Pendaftaran uji coba: Uji coba didaftarkan secara prospektif pada 12 Februari 2019 di Pendaftaran Uji Klinis Australia dan Selandia B
Kata kunci: Vaginosis bakterial, Pengobatan antibiotik, Pengobatan pasangan, Kekambuhan, Metronidazol, Klindamisin, StepUp

Latar belakang dan alasan
Vaginosis bakterial (BV) mempengaruhi 1 dari 3 wanita di seluruh
dunia [1] dan meningkatkan risiko sekuele ginekologi dan obstetrik
yang penting termasuk kelahiran prematur, aborsi spontan, IMS dan
penularan HIV [2–5]. Ekologi global-beban ekonomi untuk
mengobati BV diperkirakan mencapai USD$4,8 miliar per tahun,
dengan beban yang lebih besar jika gejala sisa yang terkait disertakan
[1]. Pengobatan lini pertama yang direkomendasikan saat ini untuk BV
adalah dengan metronidazol atau klindamisin.6], diberikan sebagai
terapi oral atau vagina selama 7 hari, dengan tingkat kesembuhan BV 1
bulan setara 80% [7], tetapi hanya 50% wanita yang terbukti
mempertahankan mikrobiota vagina (VM) yang optimal-6 bulan
pasca perawatan [8]. Strategi pengobatan yang lebih efektif
diperlukan untuk meningkatkan penyembuhan BV, memulihkan
dan mempertahankan VM yang optimal dan untuk mengurangi hasil
kesehatan yang merugikan secara global [9].
Bukti bahwa transmisi seksual berkontribusi pada patogenesis
BV telah dilaporkan sejak 1950-an, dan menyebabkan enam
percobaan pengobatan pasangan pria pada 1980-an dan 90-an [10,
11]. Rejimen pengobatan untuk laki-laki dalam uji coba ini berbeda
dan termasuk metronidazol oral (2 g dosis tunggal, 2 g pada hari 1
dan 3 atau 500 mg dua kali sehari [BID] 7 hari), tinidazol oral dosis
tunggal (2 g), atau klindamisin oral (150 mg empat kali sehari [QID] 7
hari) [12–17], dengan sejumlah rejimen non-standar sehubungan dengan
praktik saat ini.
Wanita diperlakukan dengan rejimen yang sama dengan pasangan
mereka. Hanya satu percobaan yang menunjukkan dampak yang
signifikan dari pengobatan pasangan pada kekambuhan (laki-laki
menerima metronidazol oral 2 g dosis tunggal vs. plasebo) [14], dan
sebagai akibatnya, pengobatan pasangan tidak diadopsi dalam
praktek klinis [10, 18, 19]. Namun, tinjauan uji coba pengobatan
mitra awal juga menyoroti masalah signifikan yang membuat
temuan mereka tidak meyakinkan [10, 18, 19]. Sejak publikasi uji
coba pengobatan pasangan ini, semakin banyak data epidemiologis
menunjukkan wanita dengan pasangan tetap lebih mungkin
mengalami kekambuhan pasca perawatan dibandingkan dengan
wanita tanpa pasangan atau pasangan pasca perawatan baru [8, 20,
21], dan data mikrobiologi mendukung transmisi atau pertukaran BV
terkait bakteri (selanjutnya disebut sebagai BV-organisme) selama
aktivitas seksual [22–27]. Khususnya, BV-organisme lebih umum di
ruang sub-preputial (di bawah kulup) dan uretra distal pasangan pria
dari wanita dengan BV daripada tanpa BV [22, 26], dan baru-baru
ini, komposisi mikrobiota daging terbukti sangat prediktif kejadian
BV pada pasangan wanita [24]. Sebuah biofilm yang didominasi
oleh BV-organisme juga telah terdeteksi dalam urin dan air mani
laki-laki lebih sering pada pasangan laki-laki dari perempuan dengan
BV daripada tanpa BV [28]. Baik aktivitas seksual dan sunat laki-
laki telah terbukti mempengaruhi mikrobiota penis.23, 29, 30],
dengan sunat laki-laki secara prospektif terkait dengan penurunan
yang signifikan
dalam organisme BV dan pengurangan BV pada pasangan wanita
mereka [30–32].
Wanita dengan pasangan yang disunat masih dapat
mengembangkan BV [33] menunjukkan bahwa ruang sub-preputial
bukan satu-satunya reservoir organisme BV. Secara kolektif
kumpulan bukti ini menunjukkan bahwa pengangkutan organisme
BV di situs kulit uretra dan penis pada pria menyediakan reservoir
dari mana organisme BV dapat diperkenalkan kembali ke wanita
yang dirawat dengan memberikan strategi perawatan wanita saat
ini.tidak memadai.
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834
BMC
Pendekatan optimal untuk mempromosikan pembersihan
organisme BV dari pasangan pria, bagaimanapun, tidak
diketahui. Kami berhipotesis bahwa untuk mempromosikan
pembersihan BV-organisme dari kedua situs anatomi pada laki-
laki, kombinasi terapi antibiotik oral dan topikal mungkin
diperlukan. Metronidazol adalah antibiotik nitroimidazole
dengan aktivitas melawan bakteri anaerobik termasuk beberapa
organisme BV seperti G. vaginalis, Prevotella spp., Bacteroides
spp., Porphymonas spp., dan Fusobacterium spp. [34, 35].
Clindamycin adalah antibiotik lincosamide dengan aktivitas
spektrum luas terhadap kokus Gram-positif serta bakteri Gram-
positif dan Gram-negatif anaerobik [36]. Kami mengusulkan bahwa
BV-organisme di uretra distal laki-laki mungkin paling baik
ditargetkan oleh antibiotik oral seperti metronidazol, sedangkan di
ruang sub-preputial dan sulkus koronal mungkin paling efektif
dibersihkan dengan antibiotik topikal, seperti krim klindamisin,
yang lebih cocok daripada gel untuk aplikasi kulit. Penambahan
terapi topikal juga mungkin menjadi sangat penting pada pria yang
tidak disunat yang memiliki banyak organisme BV sub-preputial
[22, 23, 30, 32]. Ada kemungkinan bahwa kegagalan percobaan
pengobatan pasangan pria sebelumnya untuk memasukkan terapi
antimikroba topikal berkontribusi pada kurangnya manfaat pada
wanita.
Tujuan
Dalam publikasi ini kami menjelaskan protokol uji coba terkontrol
acak (RCT) dengan tujuan untuk mengurangi kekambuhan BV pada
wanita. Tujuan utama adalah untuk menentukan apakah pengobatan
bersamaan dari pasangan pria dengan kombinasi metronidazol oral
dan krim klindamisin topikal (kelompok intervensi) mengurangi
risiko kekambuhan BV dibandingkan dengan standar perawatan
saat ini, pengobatan wanita. hanya (Kontrol kelompok), di dalam
12 minggu pendaftaran.
Kami berhipotesis bahwa pasangan pria yang secara bersamaan diobati
dengan antibiotik pada saat yang sama dengan pasangannya akan lebih
kecil kemungkinannya untuk menginfeksi kembali mereka dengan
organisme BV, dan pasangan mereka akan lebih kecil kemungkinannya
untuk mengalami kekambuhan dalam waktu 12 minggu setelah
pendaftaran dibandingkan dengan wanita. menjalani pengobatan wanita
saja.
Desain percobaan
Ini adalah RCT label terbuka, multisenter, grup paralel. Pasangan
yang dinilai untuk kelayakan dan direkrut akan diacak 1:1 untuk
kelompok Intervensi atau kelompok Kontrol seperti yang dijelaskan
di atas.
Item Protokol Standar: Daftar periksa Rekomendasi untuk
Percobaan Intervensi (SPIRIT) disediakan sebagai: berkas
tambahan 1.
Metode
Pengaturan studi
Wanita akan direkrut di tiga negara bagian Australia dari pusat
kesehatan seksual (Situs Koordinasi Pusat, Pusat Kesehatan Seksual
Melbourne [MSHC], Pusat Kesehatan Seksual Victoria, dan Sydney
[SSHC], New South Wales [NSW]), dan Keluarga Berencana pusat
(Victoria, NSW, Australia Selatan). Wanita juga akan dapat dirujuk
dari perawatan primer (Praktik Umum, GP) atau merujuk sendiri ke
penelitian jika mereka telah melihat poster percobaan atau situs web
percobaan. Semua wanita, terlepas dari lokasi perekrutan, akan
dinilai untuk BV klinis sebelum pendaftaran, seperti yang
dijelaskan
Halaman 4
di bawah ini. Angka1 menggambarkan aliran peserta di seluruh
percobaan.
Peserta
Metode diagnosis BV
Kombinasi keduanya 3 kriteria Amsel dan NS = 4–10 akan
digunakan untuk mendiagnosis BV dalam percobaan ini. Ini
mencerminkan praktik klinis dan diagnosis sindrom simtomatik
BV. Kriteria Amsel [37] meliputi: i) kehadiran dari sebuah
karakteristikkeputihan yang homogen; ii) peningkatan pH vagina >
4,5; iii) tes amina positif (terlihat bau amis); iv)20% sel petunjuk
(sel epitel dilapisi oleh batang gram negatif yang melekat) pada
mikroskop. Metode Nugent menilai morfotipe bakteri pada
pewarnaan Gram vagina [38]: i) NS = 0–3 mewakili VM lactobacillus-
dominan “optimal”, ii) NS = 4–6 mewakili status perantara dengan
sedikit lactobacilli dan peningkatan anaerob, dan iii) NS = 7–10
diklasifikasikan sebagai Nugent-BV. Menggabungkan NS = 4–10
dengan atKriteria 3 Amsel mengoptimalkan diagnosis klinis BV
simptomatik dan secara penting menangkap wanita Amsel positif
dengan NS menengah.
Perekrutan wanita di tempat di mana mikroskop tidak tersedia akan
didasarkan pada adanya tiga kriteria Amsel di samping tempat tidur:
i) adanya keputihan homogen yang khas; ii) peningkatan pH vagina
> 4,5; dan iii) bau amis. Sebuah slide untuk pewarnaan Gram dari
sekret vagina yang tinggi akan dikumpulkan dari wanita di situs ini
dan dikirim ke MSHC untuk penilaian Nugent dan untuk visualisasi
sel petunjuk, dan wanita dengan NS = 0–3 akan diklasifikasikan
sebagai Kegagalan penyaringan (lihatdefinisi di bawah).
Kriteria kelayakan
Wanitaakan memenuhi syarat untuk rekrutmen jika mereka
memenuhi kriteria berikut: berusia 18 tahun hingga pra-menopause
(didefinisikan sebagai masih menstruasi dalam 12 bulan terakhir);
dan memiliki gejala BV seperti yang didefinisikan di atas; dan
memiliki pasangan pria tetap selama 8 minggu sebelumnya yang
bersedia dan memenuhi syarat untuk berpartisipasi; dan sedang
dirawat dengan terapi antimikroba lini pertama yang
direkomendasikan untuk BV sebagaimana didefinisikan di atas; dan
memiliki kemampuan bahasa Inggris yang memadai untuk
memahami persyaratan studi; dan memberikan persetujuan tertulis;
dan bersedia dan mampu mematuhi persyaratan protokol termasuk
kunjungan klinik pada minggu ke 4 dan 12; dan tidak memiliki
kriteria pengecualian yang tercantum di bawah ini.
laki-laki dinominasikan sebagai pasangan seksual tetap dari a
wanita yang memenuhi kriteria inklusi akan memenuhi syarat jika
mereka berusia 18 tahun atau lebih; dan mendaftar dalam waktu
seminggu dari pasangan mereka dengan BV yang dikonfirmasi; dan
memiliki kemampuan bahasa Inggris yang memadai untuk
memahami persyaratan studi; dan memberikan persetujuan tertulis;
dan mampu memenuhi persyaratan protokol; dan tidak memiliki
kriteria eksklusi atau kontra indikasi.tions terdaftar untuk
metronidazol.
Calon peserta tidak memenuhi syarat jika mereka memenuhi
salah satu kriteria pengecualian berikut: adalah pekerja seks saat
ini; atau memiliki pasangan seksual bersamaan; atau diketahui
HIV positif. Selain itu, perempuan akan dikeluarkan jika mereka:
sedang dirawat karena panggul inflamasi penyakit dengan 14
hari metronidazol dengan/tanpa ceftriaxone atau tidak sedang dirawat
dengan lini pertama yang direkomendasikan.
 Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834 Halaman 5
BMC yang direkomendasikan
pertama
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834 Halaman 6
BMC

Gambar 1 Aliran peserta melalui studi dari rekrutmen ke titik akhir studi. 1 pernah bersama≥.8 minggu, diindikasikan/dikonfirmasi di telepon bahwa RSP
kemungkinan besar akan berpartisipasi; 2mengacu pada kriteria kelayakan; 3pelanggaran protokol berarti tidak dalam analisis primer niat-untuk-
mengobati yang dimodifikasi (mITT) atau per protokolanalisis; 4memenuhi syarat untuk mITT dan analisis per protokol jika minggu 4 dan/atau 12
disediakan tetapi dengan data yang hilang, tidak memenuhi syarat untuk analisis keamanan; 5jika peserta wanita tidak menghadiri kunjungan
klinik tetapi mengembalikan swab, memenuhi syarat untuk titik akhir sekunder; 6jika perempuan hadir pada minggu ke-4 tetapi tidak pada
minggu ke-12, masih memenuhi syarat untuk mITT; jika tidak ada kunjungan tetapi mengembalikan swab, memenuhi syarat untuk titik akhir
sekunder; jika tidak ada kunjungan atau swab, pelanggaran protokol. Singkatan: LTFU, Loss to follow up; W, ditarik

terapi antimikroba untuk BV pada awal atau sedang hamil atau
menyusui; atau memiliki hipersensitivitas atau kontraindikasi
terhadap semua obat lini pertama yang digunakan untuk mengobati
BV: nitroimidazol dan klindamisin (catatan mereka bisa
terdaftar jika mereka dapat mengambil salah satu dari agen
ini). Selain itu, laki-laki akan dikecualikan jika mereka:
memiliki hipersensitivitas atau kontraindikasi terhadap
nitroimidazol atau klindamisin; atau jika mereka memiliki
balanitis jamur yang signifikan.
Kontraindikasi
Selain kriteria eksklusi di atas, peserta tidak boleh diresepkan
metronidazol jika mereka memiliki salah satu dari kontraindikasi
berikut: tidak dapat berpantang alkohol selama perawatan; atau
memiliki riwayat epilepsi atau gangguan sistem saraf pusat yang
menjadi predisposisi kejang; atau diketahui memiliki neuropati
perifer; atau diketahui memiliki penyakit hati yang parah; atau
diketahui memiliki interval QT yang memanjang pada EKG; atau
diketahui
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834
BMC
memiliki jumlah neutrofil yang rendah; atau sedang mengonsumsi
warfarin, litium, disulfiram, fenitoin, fenobarbiton, busulfan, atau
simetidin.
Intervensi
Semua peserta wanita akan menerima metronidazol 400 mg oral
dua kali sehari selama 7 hari, atau jika dikontraindikasikan, rejimen
7 hari krim klindamisin 2% vagina topikal.
Intervensi – pengobatan pasangan pria bersamaan
Pasangan pria yang diacak dalam Intervention Group akan
menerima pengobatan pasangan pria bersamaan dengan
metronidazol oral kombinasi 400 mg BID dan krim klindamisin 2%
topikal untuk dioleskan ke glans penis dan batang atas (di bawah
kulup jika tidak disunat) BID selama 7 hari.
Kontrol – perawatan wanita saja (standar perawatan saat ini)
Pasangan pria yang diacak ke dalam Kelompok Kontrol tidak akan
menerima pengobatan dan kontrol untuk uji coba adalah standar
pengobatan wanita saat ini saja. Aplikasi plasebo topikal dua kali
sehari selama 7 hari pada kulit penis kemungkinan besar akan
mempengaruhi komposisi bakteri/mikrobiota. Karena kekhawatiran
dampak ini pada perkiraan efek keputusan dibuat untuk tidak
memberikan plasebo topikal untuk laki-laki secara acak
kekelompok kontrol.
Kepatuhan akan diukur melalui kuesioner sehari setelah terapi
antibiotik (hari ke-8). Peserta dapat menghentikan pengobatan
percobaan dan tetap dalam percobaan. Mereka juga dapat
mengundurkan diri dari penilaian tindak lanjut kapan saja.
Ukuran hasil
Hasil utama adalah kekambuhan BV menggunakan metode
diagnostik standar emas saat ini yang didefinisikan sebagai: 3
kriteria Amsel dan Nugent skor (NS) = 4–10 di dalam 12 minggu
pendaftaran. Hasil sekundernya adalah i) kekambuhan BV yang
didefinisikan sebagai NS7 dalam 12 minggu, ii) BV kekambuhan
didefinisikan sebagai 3 Amsel kriteria di dalam 4 minggu, iii)
kekambuhan BV didefinisikan sebagai NS 7 dalam waktu 4 minggu, iv)
kekambuhan mikrobiota yang didominasi oleh bakteri terkait BV dalam
waktu 12 minggu, dan v) kekambuhan mikrobiota yang didominasi oleh
bakteri terkait BV dalam 4 minggu. Semua titik akhir kriteria Amsel
memerlukan kunjungan klinik sedangkan titik akhir Nugent dapat
dievaluasi menggunakan spesimen yang dikumpulkan di rumah (lihat
Tabel1). Hasil pengukuran tambahan termasuk i) kepatuhan
terhadap terapi antibiotik (oleh wanita dan pria), ii) penerimaan
terapi antibiotik untuk pria, dan iii) efek samping (AE) pada pria
(analisis keamanan). Ukuran sampel
Tingkat kekambuhan BV setelah terapi yang direkomendasikan
tinggi. Sobel et al melaporkan 50% kekambuhan dalam 3 bulan,
dan kelompok kami melaporkan 52% kekambuhan dalam 6 bulan
[8, 39].
Kami telah memilih 12 minggu tindak lanjut, karena kami yakin ini
akan menjadi durasi optimal untuk mengukur efek langsung
pengobatan pasangan pria pada kekambuhan BV dan meminimalkan
risiko masuknya pasangan baru yang tidak diobati ke
dalam“kemitraan yang diperlakukan”. Untuk mendapatkan
perkiraan kemanjuran yang dapat kami harapkan dari pengobatan
pasangan pria, kami telah menggunakan pengurangan risiko yang
dilaporkan dari penggunaan kondom yang konsisten (50%) [8, 20]
Halaman 7
dan sunat laki-laki (40–60%) [31]. Berdasarkan data kami, kami
mengasumsikan tingkat kekambuhan BV 12 minggu pada
kelompok kontrol sebesar 40%, dan secara konservatif
memperkirakan bahwa mengobati pasangan pria akan mengurangi
risiko kekambuhan BV pada wanita sebesar 40%. Ukuran efek ini
berada di ujung bawah yang dilaporkan dari penggunaan kondom
dan sunat yang konsisten.
Data menunjukkan bahwa wanita dengan IUD in situ lebih
mungkin mengalami kekambuhan BV [40, 41]. Kami
berhipotesis ini disebabkan oleh organisme BV dan biofilm yang
bertahan pada IUD setelah terapi antimikroba. Oleh karena itu
kami akan membatasi perekrutan wanita dengan IUD tidak lebih
dari 20% dari total populasi penelitian (68 wanita/pasangan),
dan ini akan ditinjau pada analisis sementara.
Dengan ukuran sampel total 290 pasangan heteroseksual (145 per
kelompok), kita akan memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi
penurunan 40% dalam kekambuhan BV dari 40% pada kelompok
kontrol menjadi 24% pada kelompok intervensi (2-alpha = 5 %).
Dengan asumsi mangkir 12 minggu untuk menindaklanjuti 15%
sesuai dengan percobaan kami sebelumnya, 342 pasangan akan
direkrut (171 pasangan per kelompok) untuk memungkinkan
analisis primer yang kuat.
Garis waktu peserta
Perekrutan wanita dengan BV
Semua calon peserta wanita pertama-tama akan dinilai untuk BV
oleh dokter di salah satu lokasi percobaan. Untuk lokasi dengan
laboratorium di lokasi, diagnosis BV menggunakan kriteria Amsel
dan Nugent akan dilakukan di lokasi. Untuk dokter di salah satu
situs tanpa laboratorium di tempat, a“diagnostic kit” akan
disediakan untuk standarisasi diagnosis klinis. “Kit diagnostik”
mencakup penyediaan strip indikator pH vagina MColorpHast™
(pH 2.0–9.0; Merck KGaA, Darmstadt, Jerman), “formulir daftar
periksa diagnostik” untuk mendokumentasikan ada atau tidak
adanya tiga kriteria Amsel (pembuangan BV, bau tak sedap dan pH
> 4,5), dan swab dan slide untuk pewarnaan Gram dari sekret
vagina, yang dikirim untuk penilaian Nugent dan identifikasi sel
petunjuk di situs koordinasi pusat. Untuk semua wanita dengan
kriteria 3/3 Amsel yang direkrut di lokasi tanpa laboratorium di
lokasi, jika
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834 Halaman 8
BMC

Tabel 1 Jadwal pendaftaran, intervensi, penilaian dan pengambilan spesimen

Kunci: C = kunjungan ke klinik - hanya untuk wanita, pria boleh menyelesaikannya di rumah, H = prosedur di rumah; AE = efek samping. diperlukan hanya untuk wanita,
ba slide yang berisi sekret vagina dikumpulkan untuk skor Nugent; cspesimen ditambahkan ke pengawet dan disimpan untuk studi molekuler di masa depan, pengumpulan
sampel pria di rumah akan disejajarkan dengan sampel wanita

pewarnaan Gram vagina selanjutnya diberi skor sebagai NS = 0–3, segera jika dia hadir di klinik atau melalui konsultasi perekrutan
maka wanita tersebut akan dianggap sebagai Gagal Penyaringan,
telepon). Perawat peneliti pertama-tama akan memberikan
sebagaimana didefinisikan di bawah ini. Ketika BV dikonfirmasi,
penjelasan rinci tentang uji coba, memeriksa kelayakan uji coba dan
wanita akan dirujuk ke tim peneliti dan menjalani prosedur skrining.
kontraindikasi apa pun untuk pengobatan, dengan peninjauan oleh
Perawat penelitian percobaan akan menilai kelayakan,
dokter sebagaimana diperlukan sebelum pengacakan. Untuk semua
menjelaskan prosedur percobaan penuh dan mendapatkan
laki-laki, setelah uji coba dan kelayakan medis telah
persetujuan tertulis. Sebelum memulai pengobatan, semua wanita
didokumentasikan dalam rekam medis elektronik, persetujuan
akan mengisi kuesioner awal, mengambil swab vagina tinggi dan
tertulis akan diperoleh. Untuk laki-laki yang hadir secara pribadi,
mengatur waktu bagi tim peneliti untuk menghubungi pasangan
ini akan menjadi persetujuan tertulis sejak awal. Untuk laki-laki di
mereka.
telepon, persetujuan lisan awal akan didokumentasikan dalam
rekam medis elektronik, dan kemudian persetujuan tertulis akan
Perekrutan pasangan pria
diperoleh dengan mengembalikan PICF yang ditandatangani dengan
Setelah seorang wanita yang direkrut mengkonfirmasi dengan tim
paket rekrutmen awal. Setelah persetujuan, pengacakan akan
peneliti bahwa pasangannya tertarik untuk berpartisipasi dalam
dilakukan. Jika seorang laki-laki diacak ke dalam kelompok
percobaan, akan diberikan waktu untuk berbicara dengannya (baik
intervensi,
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834 Halaman 9
BMC

pengobatan. Semua peserta laki-laki, terlepas dari kelompok kuesioner, mereka tidak memenuhi syarat untuk analisis keamanan yang
pengacakan akan diinstruksikan untuk mengumpulkan sampel
mengukur AE, atau ii) jika peserta wanita tidak menghadiri kunjungan
genitourinaria dasar (sampel urin dan kulit penis) dan menahan diri
klinik untuk penilaian klinis tetapi kembali 1, dia memenuhi syarat
dari kontak seksual selama 7 hari saat pasangan mereka minum obat
untuk titik akhir sekunder Nugent dan mikrobiota saja.
(atau, saat mereka minum obat). obat mereka jika diacak ke
kelompok Intervensi). Bahan studi (yaitu bahan koleksi spesimen
Alokasi
dan kuesioner) dan obat-obatan (jika diacak untuk kelompok
Alokasi akan dihasilkan oleh ahli biostatistik independen, dengan
Intervensi) akan diberikan secara langsung atau akan dikirimkan
peneliti studi yang tidak mengetahui urutan pengacakan. Rasio
kepada pesertarumah.
pengacakan 1:1 terhadap standar perawatan (perlakuan wanita saja,
Kelompok kontrol) atau pengobatan pasangan wanita dengan
Kelayakan untuk hasil studi
pengobatan pasangan pria bersamaan (kelompok intervensi), dalam
Definisi berikut akan digunakan untuk menentukan kelayakan
blok ukuran empat-enam, akan digunakan dengan stratifikasi
peserta untuk hasil dan analisis studi (lihat Ara. 1).
berdasarkan lokasi perekrutan dan faktor risiko yang diketahui
untuk kekambuhan: penggunaan alat kontrasepsi (IUD) dan status
Kegagalan penyaringan
sunat. Setelah mendapatkan persetujuan lisan, perawat peneliti akan
Pasangan yang dianggap gagal skrining tidak akan memenuhi syarat
masuk ke database online yang dilindungi kata sandi, REDCap, alat
untuk semua hasil studi dan bukan merupakan bagian dari populasi
pengambilan data elektronik yang dihosting dan dikelola oleh Helix
yang dapat dievaluasi untuk analisis, termasuk analisis niat-untuk-
(Universitas Monash) [42], untuk menyelesaikan penyaringan dan
mengobati primer yang dimodifikasi (mITT) dan analisis per
penilaian kelayakan. Tombol alokasi pengacakan hanya akan
protokol. Kegagalan penyaringan terjadi jika i) seorang wanita
terlihat setelah semua informasi yang diperlukan telah dimasukkan
menolak partisipasi untuk uji coba penuh setelah skrining di lokasi
tanpa laboratorium di tempat, ii) pasangan menolak partisipasi dan pasangan dianggap memenuhi syarat. MERAH- Cap kemudian
setelah wanita tersebut mendaftar, iii) pasangan tidak dapat akan mengambil yang berikutnyaalokasi 'tertutup' dari dalam setiap
dihubungi untuk perekrutan prosedur, iv) laki-laki tidak memenuhi tempat perekrutan dan baik pengguna AKDR maupun non-
syarat, v) perempuan memiliki slide skrining kemudian diberi skor pengguna AKDR alokasi bertingkat dan kemudian dalam dua
sebagai NS = 0–3 ketika diproses di situs Koordinasi Pusat, dan vi) kelompok ini, alokasi bertingkat yang tidak disunat atau disunat.
peserta wanita yang membutuhkan atau dipanggil kembali dalam Jika pelanggaran protokol terjadi setelah pengacakan (de-
minggu pertama pendaftaran untuk pengobatan PID yang membutuhkan didenda di atas), alasan akan dikumpulkan dan peserta celana akan
14 hari metronidazol +/seftriakson. dianggap hilang untuk menindaklanjuti atau penarikan jika
ini secara resmi apa yang mereka putuskan untuk dilakukan.
Pasangan yang gagal skrining tidak akan dimasukkan dalam
Pelanggaran protokol
populasi yang dapat dievaluasi untuk analisis dan oleh
Berikut ini didefinisikan sebagai pelanggaran protokol dan tidak
karena itu selanjutnyaalokasi "tersegel" dapat digunakan untuk
memenuhi syarat untuk analisis mITT primer dan analisis per
merekrut tambahan pasangan.
protokol (sebagaimana didefinisikan di bawah) tetapi mungkin
Karena ini adalah RCT label terbuka, baik perawat peneliti yang
memenuhi syarat untuk analisis lain: i) seorang wanita yang tidak
melakukan pengacakan dan peserta akan mengetahui kelompok
kembali untuk penilaian klinis apa pun, ii) a perempuan yang secara
mana yang mereka ikuti. Namun, ahli mikroskop yang melakukan
resmi mengundurkan diri pada suatu saat selama penelitian dan
penilaian Nugent, pelaporan sel petunjuk dan pengujian amina akan
tidak memberikan data sama sekali atau menyatakan data
dibutakan untuk kelompok pengacakan.
sebelumnya tidak dapat digunakan, iii) peserta laki-laki yang secara
resmi mengundurkan diri sebelum hari ke-8 (NB. jika ia
Komponen studi dan metode pengumpulan data
mengundurkan diri setelah memberikan data hari ke-8 pada
Penelitian ini merupakan pendaftaran, hari ke-8 pasca-antibiotik
kepatuhan dan pasangannya dengan senang hati melanjutkan
tindak lanjut dan kemudian tiga titik waktu tindak lanjut lainnya.
datanya masih dapat digunakan dalam semua analisis dan datanya
Rangkuman jadwal belajar dan prosedur untuk pasangan pada setiap
dapat digunakan dalam analisis keamanan), iv) pasangan pria tidak
titik waktu belajar disajikan pada Tabel1 dan Ara. 2.
memberikan spesimen dasar, kuesioner, atau PICF yang
ditandatangani, v) a wanita yang tidak menggunakan terapi
Prosedur dasar
antibiotik,atau vi) pasangan pria yang diacak pada kelompok
Setelah kelayakan telah dinilai dan formulir persetujuan
intervensi yang tidak menggunakan terapi antibiotik apa pun.
ditandatangani, peserta akan diinstruksikan tentang pengambilan
swab vagina tinggi dan sekresi vagina pada slide untuk NS, usap
Penyimpangan protokol
penis, dan sampel urin (Tabel 1, Gambar.2),
Berikut ini dianggap penyimpangan protokol i) jika a peserta pria
tidak mengembalikan hari mereka 8
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834
BMC
Gambar 2. Ringkasan jadwal dan prosedur studi untuk wanita dan pria di setiap titik waktu
dan dilengkapi dengan kuesioner dasar. Seorang dokter dan
apoteker akan menginstruksikan peserta tentang penggunaan
antibiotik dan AE. Pasangan akan diminta untuk menghindari
alkohol dan tidak berhubungan seks selama perawatan.
Tindak lanjut rumah dan klinik
Partisipan wanita akan mengumpulkan sampel dan mengisi
kuesioner pada empat kesempatan setelah baseline termasuk hari
setelah menyelesaikan antibiotik (hari 8), dan pada minggu 4, 8 dan
12 (Tabel1, Gambar.2). Pada kunjungan klinik terjadwal (minggu 4
dan 12) wanita akan dinilai untuk BV dengan kriteria Amsel dan
Nugent, dan akan mengisi kuesioner. Pada hari ke-8 dan minggu
ke-8, swab, slide untuk skoring Nugent, dan kuesioner yang diisi di
rumah akan dikembalikan melalui pos berbayar ke MSHC. Jika
seorang wanita mengembalikan slide rumah dengan NS = 7–10, atau
melaporkan gejala yang mengindikasikan BV, dia akan dipesan untuk
kunjungan klinik sementara dan dinilai untuk BV. Semua slide yang
dikumpulkan di rumah atau di klinik non-MSHC akan dikirim melalui
pos ke MSHC untuk dinilai dalam waktu seminggu. Slide dengan
morfotipe yang tidak dapat dengan mudah dinilai akan dibaca oleh
mikroskop independen kedua dan konsensus tercapai.
Peserta laki-laki akan mengambil sampel sendiri dan mengisi
kuesioner pada saat pendaftaran dan, bagi mereka yang berada di
kelompok Intervensi, sehari setelah menyelesaikan pengobatan (hari
8), atau jika dalam kelompok Kontrol, sehari setelah pasangan
mereka menyelesaikan pengobatannya. (Ara. 2). Pria akan
diinstruksikan untuk melengkapi spesimen tindak lanjut dan
kuesioner mereka pada saat yang sama dengan pasangan mereka.
Semua kuesioner dan spesimen pria akan dikumpulkan di rumah
dan dikembalikan melalui pos berbayar ke MSHC. Kuesioner yang
divalidasi pada setiap titik waktu akan mengumpulkan data yang
merinci praktik seksual (misalnya frekuensi dan jenis seks,
Halaman 10
penggunaan kondom, perubahan pasangan), penggunaan
kontrasepsi, tanggal menstruasi, gejala genital, dan interim apa
pun. perawatan. Kepatuhan dan AE akan dicatat pada kuesioner
hari ke-8 dan peserta diinstruksikan untuk menelepon telepon studi
khusus jika mereka memiliki pertanyaan atau khawatir tentang AE
yang dialami.
SMS pengingat akan mendahului setiap titik waktu
pengumpulan mandiri yang dijadwalkan dan pengingat dikirim
hingga 2 minggu jika sampel tidak dikembalikan, setelah itu
peserta akan diklasifikasikan sebagai non-penanggap untuk
interval tersebut, tetapi dihubungi di titik tindak lanjut
berikutnya. SMS pengingat akan dikirim ke peserta 1–2 hari
kerja sebelum janji temu berbasis klinik. Semua pasangan akan
menerima voucher $10AUD untuk setiap tahap yang
diselesaikandari tindak lanjut.
Kunjungan titik akhir studi (minggu ke-12 atau kekambuhan
BV)
Titik akhir penelitian adalah kekambuhan BV/tidak ada
kekambuhan BV dalam 12 minggu pendaftaran. Semua Perempuan
peserta akan diminta untuk menghadiri lokasi penelitian untuk
kunjungan klinik titik akhir pada minggu ke-12, atau lebih awal, jika
mereka mengalami kekambuhan BV NS = 7-10 pada swab yang diambil
sendiri. Pada kunjungan minggu ke-12, perawat peneliti atau dokter
yang merawat akan menilai wanita untuk tanda-tanda klinis BV
menggunakan kriteria Amsel dan mengambil swab untuk studi
molekuler di masa depan dan slide untuk penilaian Nugent (Tabel1) dan
peserta akan diminta untuk mengisi kuesioner minggu ke-12.
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834 Halaman 11
BMC

Pengobatan kekambuhan BV
dilakukan. Analisis regresi Cox juga akan digunakan untuk menilai
Semua wanita yang mengalami kekambuhan BV selama penelitian
kovariat yang terkait dengan kekambuhan termasuk demografi,
atau pada kesimpulannya akan diberikan janji temu dengan dokter
praktik seksual, penggunaan kontrasepsi, merokok, dan faktor lain
dan ditawarkan pengobatan yang sesuai. Pasangan yang diacak ke
yang sebelumnya terbukti terkait dengan kekambuhan BV.
kelompok Kontrol akan ditawarkan kesempatan untuk pengobatan
Analisis sekunder mencakup analisis per protokol untuk peserta
pasangan pria jika wanita mengalami kekambuhan BV selama
yang memenuhi syarat untuk populasi mITT dan yang mematuhi
penelitian. Data ini tidak akan dimasukkan dalam uji coba tetapi
70% dari dosis obat yang diresepkan (yaitu 10 dosis dari resep 14-
akan berkontribusi pada sub-sub studi berikutnya.
dosis atau 5 dosis dari resep 7-dosis). Setiap AE yang mengarah
pada penghentian pengobatan, dan semua AE klinis yang
Koleksi spesimen genital untuk analisis di masa mendatang
dilaporkan akan diringkas secara deskriptif. Ini akan mencakup
Spesimen genital akan dikumpulkan pada setiap titik waktu untuk
setiap pria yang menggunakan 1 dosis setidaknya satu dari obat
analisis molekuler di masa mendatang (Tabel 1). Usap vagina akan
yang diteliti.
dikumpulkan menggunakan swab berkelompok (Copan
Diagnostics, Brescia, Italia) dan dipindahkan ke dalam botol berisi
AssayAssure® Multilock (Sierra Molecular, Princeton, NJ, USA) Analisis subkelompok yang direncanakan
untuk stabilisasi, pengawetan, dan penyimpanan sampel biologis. Analisis akan dilakukan untuk hasil utama (yaitu tidak ada
Pria akan diinstruksikan untuk menarik kembali kulit khatan kekambuhan BV/kekambuhan BV dalam 12 minggu setelah
mereka (jika ada) dan usap apusan berkelompok (Copan pendaftaran) membandingkan strata pengacakan yang telah
Diagnostics) yang telah dibasahi dengan air steril di sekitar sulkus ditentukan sebelumnya: 1) jenis tempat perekrutan (klinik kesehatan
koronal dan di atas kepala penis, sebelum dipindahkan ke dalam seksual atau keluarga berencana) dan hasil utama, 2) pengguna IUD
vial yang mengandung AssayAssure® Multilock. Selain itu, pria vs non-pengguna IUD dan hasil utama; dan 3) sunat dan tidak ada
akan diinstruksikan untuk buang air kecil sekitar 20 ml urin menjadi sunat untuk hasil utama. Perbedaan antara kelompok pengacakan
standar air seni pot. Mereka akan diberikan pipet transfer untuk dalam subkelompok hanya akan dianggap kuat jika ada bukti yang
kemudian mentransfer 15 ml ke dalam vial yang berisi zat pengawet signifikan secara statistik dari interaksi antara kelompok acak dan
urin, AssayAssure® Genelock (Sierra Molecular). Semua spesimen subkelompok.
akan dikumpulkan di klinik atau dikirim melalui pos ke situs Koordinasi
Pusat, diproses dan kemudiandisimpan pada -80C untuk analisis Keamanan dan pemantauan data
selanjutnya. Wanita menerima terapi antibiotik lini pertama yang
direkomendasikan, yang telah digunakan secara luas selama
Metode statistik
beberapa dekade dengan profil keamanan yang sangat baik untuk
Analisis dan pelaporan uji coba akan sesuai dengan pedoman
pengobatan BV. Metronidazol juga digunakan dalam berbagai
Consolidated Standard of Reporting Trials (CONSORT). Rencana
infeksi anaerobik non-genital. Semua peserta wanita dan pria dinilai
Analisis Statistik terperinci akan ditulis mendekati kunci data akhir,
untuk kontraindikasi dan interaksi obat sebelum pendaftaran. Dalam
tetapi sebelum analisis apa pun dilakukan, itu akan menentukan
penelitian ini, laki-laki dirawat untuk indikasi yang berada di luar
semua analisis secara rinci. Pendaftaran dan spesimen longitudinal
indikasi yang disetujui tetapi dengan otorisasi Administrasi Barang
dan data kuesioner akan dimasukkan ke dalam dua database online
Terapi Australia (TGA) (CT-2019-CTN-00046-1). Penilaian
terpisah yang dilindungi kata sandi dalam REDCap dan kemudian
keamanan pasca perawatan akan difokuskan pada AE dan penilaian
diimpor ke dalam paket statistik (Stata) untukanalisis.
yang diarahkan pada gejala. The Trial Management Committee
Analisis Primer adalah analisis mITT. Semua wanita yang diacak
(TMC), yang terdiri dari Investigator Utama (PI), koordinator PI,
akan dianalisis sebagai diacak jika mereka 1) kembali untuk1
dan perawat peneliti, akan menilai apakah AE dianggap terkait
kunjungan klinis, 2) mengambil satu atau lebih dosis terapi
dengan obat yang dipelajari dan kemudian melaporkan kasus yang
antimikroba, dan 3) adalah bagian dari populasi yang dapat
relevan kepada Komite Etika Penelitian Manusia Rumah Sakit
dievaluasi. Analisis sensitivitas akan mencakup analisis yang
Alfred (HREC) dan mengumpulkannya untuk Dewan Pengawas
mempertimbangkan kepatuhan terhadap pengobatan (untuk wanita
Keamanan Data (DSMB), yang terdiri dari dua dokter dengan
dan/atau pria). Wanita yang hadir pada minggu ke-4 tetapi tidak
pengetahuan tentang kesehatan seksual dan seorang ahli statistik
pada minggu ke-12, masih memenuhi syarat untuk analisis hasil
independen. DSMB akan meninjau setiap AE dan memberi saran
primer. Analisis primer akan berupa perbandingan dua kelompok
kepada Komite Pengarah Percobaan (TSC), yang terdiri dari PI
sederhana yang tidak disesuaikan dari kelompok acak menggunakan
utama, PI koordinator, ahli statistik percobaan dan ahli
regresi Cox. Jika ada ketidakseimbangan penting dalam
epidemiologi, tentang caramaju kedepan.
karakteristik dasar, analisis yang disesuaikan lebih lanjut akan:
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834
BMC
Analisis sementara yang direncanakan
Analisis sementara akan dilakukan oleh peneliti independen yang
tidak menjalankan uji coba ketika 150 pasangan pertama (75 di
setiap kelompok) telah mencapai titik akhir studi 12 minggu dan
akan mencakup ukuran hasil primer dan sekunder yang diinginkan.
DSMB akan meninjau analisis sementara buta dan aturan
penghentian Peto-Prentice konservatif (p <0,001) akan digunakan
untuk menilai apakah satu lengan harus dihentikan karena inferioritas
saja.
Tata pemerintahan percobaan
TMC akan melakukan manajemen uji coba sehari-hari, meninjau
penyimpangan protokol, dan bertanggung jawab atas pencapaian
proyek. TSC akan memberikan pengawasan percobaan dan
memberi nasihat tentang desain dan ketelitian ilmiah. DSMB,
sesuai dengan TSC, dapat menyarankan perubahan dalam
pelaksanaan penelitian jika kekhawatiran seputar keselamatan
pasien muncul dari tinjauan hasil sementara atau aspek perilaku
penelitian yang memerlukan modifikasi (misalnya perekrutan
yang buruk, IUD -penggunaan, kerugian substansial untuk
tindak lanjut, dan kekhawatiran tentang keselamatan). HREC
dapat mengaudit persidangan kapan saja.
Kerahasiaan dan penyebaran
Setiap identitas atau data rahasia akan disimpan dalam lemari
terkunci atau basis data komputer yang dilindungi kata sandi,
hanya dapat diakses oleh penyelidik yang ditunjuk. Semua
spesimen akan dide-identifikasi sebelum diproses. Semua data
akan dide-identifikasi dan dikumpulkan sebelum disebarluaskan
dalam abstrak konferensi, presentasi atau publikasi. Ringkasan
bahasa sederhana dari temuan akan tersedia di situs percobaan
yang diselenggarakan oleh MSHC pada kesimpulansesi
persidangan.
Diskusi
Tingkat kekambuhan pasca perawatan untuk kondisi vagina umum,
BV, tetap sangat tinggi. Seks dengan pasangan yang tidak diobati
telah terbukti secara signifikan meningkatkan seorang wanitarisiko
kekambuhan pengobatan pasca-antibiotik. Sejumlah besar bukti
sekarang menunjukkan bahwa pria membawa organisme BV dan
mungkin menjadi reservoir untuk infeksi ulang. Prag-matic RCT
dirancang untuk menilai dampak pengobatan pasangan pria
bersamaan dengan kombinasi metronidazol oral dan
klindamisin topikal dengan standar perawatan saat ini -
hanya pengobatan wanita. Jika efektif, pengobatan pasangan
bersamaan akan memberikan terapi tambahan untuk wanita
dengan pasangan tetap dan dapat memberikan kesempatan
pertama untuk penyembuhan BV berkelanjutan tingkat
tinggi. Selain itu, jika efektif, pendekatan ini juga akan
menghasilkan penatagunaan antibiotik yang lebih baik
karena wanita tidak memerlukan antibiotik berulang untuk
Halaman 12
kambuh. Penelitian klinis ini akan dapat diterjemahkan ke dalam
perubahan pedoman pengobatan untuk BV.
Status percobaan
Peserta pertama direkrut pada 8 April 2019 dan rekrutmen
diharapkan berlanjut hingga 31 Desember 2022.
Singkatan
A: Kejadian buruk; BV: Vaginosis bakterial; BID: Bis in die (dua kali
sehari); DSMB: Dewan Pemantau Data dan Keamanan; FP: Keluarga
Berencana; GP: Umum
Praktik; HIV: Human immunodeficiency virus; HREC: Etika Penelitian
ManusiaKomite; IUD: Perangkat intra-uterin; mITT: Niat yang dimodifikasi
untuk mengobati; MSHC: Pusat Kesehatan Seksual Melbourne; NS: Skor
Nugent; NSW: New South Wales; PI: Peneliti Utama; QID: Quarter in die
(empat kali sehari);
RCT: Uji coba terkontrol secara acak; RSP: Pasangan seksual tetap; IMS:
Infeksi menular seksual; SSHC: Pusat Kesehatan Seksual Sydney; TGA:
Administrasi Barang Terapi Australia; TMC: Komite Manajemen
Percobaan;TSC: Komite Pengarah Percobaan; VM:
Mikrobioma/mikrobiota vagina
ucapan terima kasih
Protokol ini telah dikembangkan atas nama tim penyelidik StepUp RCT yang
meliputi Prof John Kaldor, A/Prof Anna McNulty, Prof David Lewis, Prof
Marcus Chen, Dr. Jade Bilardi, A/Prof Sepehr Tabrizi, Dr. Gerald Murray,
Dr. Jennifer Danielewski, Prof Suzanne Garland dan A/Prof Kathy
McNamee. Terima kasih juga kepada Glenda Fehler, Maggie Vandeleur,
Mark Chung, Marti Kaiser, Kaveesha Bodiyabadu, Prudence Kidman, Dr.
Clare Boerma, Dr. Sally Sweeney, Lorraine Edney, Dr. Amy Moten, Ruthy
McIver dan Alison Jenkin atas bantuan mereka dalam prosedur percobaan
hingga saat ini.
Versi protokol
Versi pertama dari protokol telah disetujui secara etis pada 5 November 2018
oleh Komite Etika Penelitian Manusia Rumah Sakit Alfred (HREC 43565,
referensi lokal: proyek 506/18). Protokol yang disetujui secara etis saat ini
adalah versi 7, tertanggal 14 September 2020.
Penulis' kontribusi
CSB menyusun persidangan dan Kepala Investigator dan LAV berkontribusi
pada desain percobaan sebagai koordinator Investigator Utama. JSH, MGL,
KP memberikan saran statistik pada desain penelitian; ELP, MD, CKF,
CMG, DB, BD dan EPFC membantu pengembangan prosedur percobaan;
dan ELP, MD dan CMG membantu dengan manajemen percobaan. LAV dan
CSB menyusun naskah. Semua penulis secara kritis meninjau, membaca, dan
menyetujui naskah akhir atas nama tim penyelidik RCT StepUp.
Pendanaan
Uji coba ini didanai oleh Hibah Proyek NHMRC Australia (APP1138165).
ItuSponsor percobaan adalah Monash University dan pusat koordinasi
percobaan adalah MSHC. Kontak Sponsor adalah kantor Riset Universitas
Monash (mhs@monash. pendidikan). Pandangan yang diungkapkan adalah
dari penulis dan belum tentu dari NHMRC atau Universitas Monash.
Ketersediaan data dan bahan
Kumpulan data yang dihasilkan dan/atau dianalisis selama penelitian saat ini
tidak tersedia untuk umum karena sifatnya yang sangat sensitif dan rahasia,
tetapi data yang terbatas mungkin tersedia dari penulis terkait atas permintaan
yang wajar.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Penelitian ini akan dilakukan sesuai dengan peraturan yang relevan dan peneliti
akan mematuhi Good Clinical Practice. Ini
sebuah proyek penelitian multipusat, dengan lokasi di tiga negara bagian
Australia. Tinjauan etis dan ilmiah telah dilakukan di bawah skema
Penerimaan Bersama Nasional oleh Komite Etik Penelitian Manusia Rumah
Sakit Alfred sebagai pengelola HREC (43565; referensi lokal: proyek 506/
18) dan HREC bertanggung jawab untuk mengaudit persidangan. Situs uji
coba telah menerima persetujuan etis dan otorisasi tata kelola penelitian oleh
Alfred Hospital HREC (506/18), Komite Etik Keluarga Berencana NSW
(referensi R2019–06), atau HREC Distrik Kesehatan Lokal Sydney Tenggara
(SSA
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834
BMC
referensi 19/G/053) sebelum studi dimulai atau sebelum amandemen
protokol diimplementasikan. Oleh karena itu, izin etis telah diberikan di
semua lokasi dan perekrutan pasien telah dimulai di semua lokasi. Semua
peserta akan menerima informasi lisan dan tertulis tentang persidangan dan
harus memberikan persetujuan tertulis untuk berpartisipasi. Dengan
menandatangani formulir persetujuan, peserta menyetujui pengumpulan dan
penyimpanan sampel untuk digunakan dalam proyek ini. Mereka juga akan
ditanya apakah mereka setuju untuk memberikan persetujuan agar sampel
mereka disimpan tanpa batas waktu untuk digunakan untuk penelitian masa
depan yang terkait erat dengan proyek penelitian ini. Peserta bebas untuk
mengundurkan diri kapan saja dan diinstruksikan bahwa perawatan klinis
mereka yang sedang berlangsung tidak akan terpengaruh.
Persetujuan untuk publikasi
Tak dapat diterapkan.
Kepentingan yang bersaing
Tak dapat diterapkan.
Detail penulis
1Central Clinical School, Universitas Monash, Carlton, VIC 3053, Australia. 2Pusat Kesehatan Seksual Melbourne, Alfred Health,
Carlton, VIC 3053, Australia.3Keluarga Berencana New South Wales, Ashfield 2131, Australia. 4 Disiplin Obstetri, Ginekologi dan
Neonatologi, University of Sydney, Camperdown 2006, Australia. 5Pusat Epidemiologi dan Biostatistik, Melbourne School of
Population & Global Health, University of Melbourne, Parkville 3010, Australia. 6 Institut Kirby, Universitas New South Wales,
Sydney 2052, Australia.
Diterima: 17 Oktober 2020 Diterima: 30 Oktober 2020
Referensi
1. Peebles K, Velloza J, Balkus JE, McClelland RS, Barnabas RV. Beban
global yang tinggi dan biaya vaginosis bakterial: tinjauan sistematis dan
meta-analisis. Transm Sex Dis. 2019;46(5):304–11.
2. Koumans EH, Markowitz LE, Berman SM, St Louis ME. Pendekatan
kesehatan masyarakat untuk hasil yang merugikan dari kehamilan
terkait dengan bakterivaginosis. Obstet Ginekologi Int J.
1999;67:S29–33.
3. Brotman RM, Klebanoff MA, Nansel TR, Yu KF, Andrews WW, Zhang J,
Schwebke JR. Vaginosis bakterialis dinilai dengan pewarnaan gram dan
penurunan resistensi kolonisasi terhadap insiden gonokokal, klamidia, dan
trikomonal.infeksi kelamin. J Menginfeksi Dis. 2010;202(12):1907–15.
4. Cohen CR, Lingappa JR, Baeten JM, Ngayo MO, Spiegel CA, Hong T, Donnell
D, Celum C, Kapiga S, Delany S, dkk. Vaginosis bakterial terkait dengan
peningkatan risiko penularan HIV-1 dari wanita ke pria: analisis kohort
prospektif di antara pasangan Afrika. PLoS Med. 2012;9(6):e1001251.
5. Masson L, Passmore JA, Liebenberg LJ, Werner L, Baxter C, Arnold KB,
Williamson C, Little F, Mansoor LE, Naranbhai V, dkk. Peradangan genital
dan risiko penularan HIV pada wanita. Clin Menginfeksi Dis.
2015;61(2):260–9.
6. Workowski KA, Bolan GA. Pedoman Pengobatan Penyakit Menular
Seksual, 2015. MMWR Recomm Rep. 2015;64(RR-3):69–72.
7. Oduyebo OO, Anorlu RI, Ogunsola FT. Efek terapi antimikroba pada bakterial
vaginosis pada wanita tidak hamil. Basis data Cochrane dariulasan
sistematis. 2009;3:CD006055.
8. Bradshaw CS, Morton AN, Hocking J, Garland SM, Morris MB, Moss LM,
Fairley CK. Tingkat kekambuhan yang tinggi dari vaginosis bakteri selama 12
bulan setelah terapi metronidazol oral dan faktor-faktor yang terkait
dengankambuh. J Menginfeksi Dis. 2006;193:1478–89.
9. Unemo M, Bradshaw CS, Hocking JS, de Vries HJC, Francis SC, Mabey D,
Marrazzo JM, Sonder GJB, Schwebke JR, Hoornenborg E, dkk. Infeksi
menular seksual: tantangan ke depan. Lancet Menginfeksi Dis.
2017;17(8):e235–79.
10. Potter J. Haruskah pasangan seksual wanita dengan vaginosis bakterial
menerima? perlakuan? Praktek Br J Gen. 1999;49(448):913–8.
11. Gardner HL, CD Dukes. Haemophilus vaginalis vaginitis: infeksi
spesifik yang baru didefinisikan, yang sebelumnya diklasifikasikan
sebagai vaginitis non-spesifik. Am J ObstetGinekol. 1955;69(5):962–
76.
12. Swedberg J, Steiner JF, Deiss F, Steiner S, Driggers DA. Perbandingan
metronidazol dosis tunggal vs satu minggu untuk bakteri
simtomatikvaginosis. jama. 1985;254(8):1046–9.
Halaman 13
13. Vejtorp M, Bollerup AC, Vejtorp L, Fanoe E, Nathan E, Reiter A, Andersen
ME, Stromsholt B, Schroder SS. Vaginosis bakterial: uji coba acak tersamar
ganda tentang efek pengobatan pasangan seksual. Br J Obstet
Ginekol.1988;95(9):920–6.
14. Mengel MB, Berg AO, Weaver CH, Herman DJ, Herman SJ, Hughes VL,
Koepsell TD. Efektivitas terapi metronidazol dosis tunggal untuk pasien dan
pasangannya dengan vaginosis bakterial. Praktek J Fam. 1989;28(2):163–71.
15. Moi H, Erkkola R, Jerve F, Nelleman G, Bymose B, Alaksen K, Tornqvist
E. Haruskah selir laki-laki dari wanita dengan vaginosis bakteri diobati?
Obat Genitourin. 1989;65(4):263–8.
16. Vutyavanich T, Pongsuthirak P, Vannareumol P, Ruangsri RA, Luangsook P.
Percobaan double-blind acak dari pengobatan tinidazole dari pasangan seksual
wanita dengan vaginosis bakterial. Ginekolog Obstesi. 1993;82(4 Pt 1):550–4.
17. Colli E, Landoni M, Parazzini F. Pengobatan pasangan pria dan
kekambuhan vaginosis bakteri: uji coba secara acak. Obat Genitourin.
1997;73(4):267–70.
18. Mehta SD. Tinjauan sistematis uji coba acak pengobatan Mitra seksual
laki-laki untuk Peningkatan Hasil Vaginosis Bakteri pada wanita.
SeksDis. 2012;39(10):822–30.
19. Amaya-Guio J, Viveros-Carreno DA, Sierra-Barrios EM, Martinez-Velasquez
MY, Grillo-Ardila CF. Pengobatan antibiotik untuk pasangan seksual wanita
dengan vaginosis bakteri. Cochrane Datab Syst Rev. 2016;10:CD011701.
20. Bradshaw CS, Vodstrcil LA, Hocking JS, Law M, Pirotta M, Garland SM, De
Guingand D, Morton AN, Fairley CK. Kekambuhan vaginosis bakterial
secara signifikan terkait dengan aktivitas seksual pasca perawatan dan
hormonalpenggunaan kontrasepsi. Clin Menginfeksi Dis.
2013;56(6):777–86.
21. Vodstrcil LA, Plummer ME, Fairley CK, Tachedjian G, Law MG, Hocking
JS, Worthington MK, Grant MM, Okoko N, Bradshaw CS. Paparan pil
kontrasepsi oral kombinasi saja tidak mengurangi risiko kekambuhan
vaginosis bakterial dalam uji coba terkontrol secara acak percontohan. Rep.
Ilmu Pengetahuan 2019;9(1):3555.
22. Liu CM, Hungate BA, Tobian AA, Ravel J, Prodger JL, Serwadda D, Kigozi
G, Galiwango RM, Nalugoda F, Keim P, dkk. Mikrobiota penis dan vaginosis
bakteri pasangan wanita di Rakai, Uganda. mBio. 2015;6(3):e00589.
23. Nelson DE, Dong Q, Van Der Pol B, Toh E, Fan B, Katz BP, Mi D, Rong R,
Weinstock GM, Sodergren E, dkk. Komunitas bakteri sulkus koronal dan
uretra distal pria remaja. PLoS Satu. 2012;7(5):e36298.
24. Mehta SD, Zhao D, Green SJ, Agingu W, Otieno F, Bhaumik R, Bhaumik D,
Bailey RC. Komposisi Mikrobioma Penis Pria Memprediksi Insiden Vaginosis
Bakteri pada Pasangan Seks Wanitanya Dengan Akurasi Tinggi. Sel
DepanMenginfeksi Mikrobiol. 2020;10:433.
25. Mehta SD, Agingu W, Nordgren RK, Green SJ, Bhaumik DK, Bailey RC, Otieno
F. Karakteristik wanita dan pasangan seks pria mereka memprediksi vaginosis
bakterial di antara kohort prospektif wanita Kenya dengan non-optimal
mikrobiota vagina. Transm Sex Dis. 2020.
26. Zozaya M, Ferris MJ, Siren JD, Lillis R, Myers L, Nsuami MJ, Eren AM,
Brown J, Taylor CM, Martin DH. Komunitas bakteri di kulit penis, uretra pria,
dan vagina pasangan heteroseksual dengan dan tanpa vaginosis
bakteri.Mikrobioma. 2016;4(1):16.
27. Ratten L, Plummer E, Murray G, Danielewski J, Fairley C, Garland S,
Hocking J, Tachedjian G, Chow E, Bradshaw C dkk: Seks dikaitkan dengan
persistensi mikrobiota vagina yang tidak optimal setelah perawatan untuk
vaginosis bakterial: sebuah studi kohort prospektif. BJOG2020, t/a(t/a).
28. Swidsinski A, Loening-Baucke V, Mendling W, Dorffel Y, Schilling J, Halwani
Z, Jiang XF, Verstraelen H, Swidsinski S. Infeksi melalui biofilm Gardnerella
polimikroba terstruktur (StPM-GB). Histol Histopatol. 2014;29(5):567–87.
29. Mehta SD, Green SJ, Maclean I, Hu H, Bailey RC, Gillevet PM, Spear GT.
Keragaman mikroba penyakit ulkus genital pada pria yang terdaftar dalam uji
coba sunat pria secara acak di Kisumu, Kenya. PloS satu. 2012;7(7):e38991.
30. Harga LB, Liu CM, Johnson KE, Aziz M, Lau MK, Bowers J, Ravel J,
Keim PS, Serwadda D, Wawer MJ, dkk. Efek sunat pada
penismikrobioma. PLoS Satu. 2010;5(1):e8422.
31. Gray RH, Wawer MJ, Serwadda D, Kigozi G. Peran sunat laki-laki dalam
pencegahan human papillomavirus dan infeksi HIV. J Menginfeksi
Dis.2009;199(1):1–3.
32. Liu CM, Hungate BA, Tobian AA, Serwadda D, Ravel J, Lester R, Kigozi G,
Aziz M, Galiwango RM, Nalugoda F, dkk. Sunat laki-laki secara signifikan
mengurangi prevalensi dan beban bakteri anaerob genital. mBio.
2013;4(2):e00076.
33. Gray RH, Kigozi G, Serwadda D, Makumbi F, Nalugoda F, Watya S, Moulton
L, Chen MZ, Sewankambo NK, Kiwanuka N, dkk. Kesan laki-laki
Vodstrcil dkk. Penyakit Menular (2020) 20:834 Halaman 14
BMC

sunat pada gejala saluran kelamin pasangan wanita dan infeksi vagina
dalam uji coba secara acak di Rakai, Uganda. Am J Obstetr
Ginekol.2009;200(1):42 e41–7.
34. Edward DI. Obat nitroimidazol - mekanisme aksi dan resistensi. I.
Mekanisme tindakan. J Kemoterapi Antimikroba. 1993;31(1):9–20.
35. Sobel R, Sobel JD. Metronidazol untuk pengobatan infeksi vagina.Ahli
Farmasi Opini. 2015;16(7):1109–15.
36. Smieja M. Indikasi saat ini untuk penggunaan klindamisin: tinjauan
kritis.Dapatkah J Menginfeksi Dis. 1998;9(1):22–8.
37. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA, Chen KC, Eschenbach D, Holmes KK.
Vaginitis nonspesifik. Kriteria diagnostik dan mikroba dan
epidemiologiasosiasi. Apakah J Med. 1983;74(1):14–22.
38. Nugent RP, Krohn MA, HillierTL. Keandalan dalam mendiagnosis
vaginosis bakterial ditingkatkan dengan metode standar interpretasi
pewarnaan gram. J KlinikMikrobiol. 1991;29(2):297–301.
39. Sobel JD, Schmitt C, Meriwether C. Tindak lanjut jangka panjang pasien
dengan vaginosis bakteri yang diobati dengan metronidazol oral dan
klindamisin topikal.J Menginfeksi Dis. 1993;167(3):783–4.
40. Achilles SL, Austin MN, Meyn LA, Mhlanga F, Chirenje ZM, Hillier SL.
Dampak inisiasi kontrasepsi pada mikrobiota vagina. Am J Obstetr
Ginekol.2018;218(6):622 e621–10.
41. Peebles K, Kiweewa FM, Palanee-Phillips T, Chappell C, Singh D, Bunge
KE, Naidoo L, Makanani B, Jeenarain N, Reynolds D, dkk. Peningkatan
risiko Vaginosis bakterial di antara pengguna alat kontrasepsi dalam rahim:
astudi kohort prospektif longitudinal. Clin Menginfeksi Dis. 2020.
42. Harris PA, Taylor R, Thielke R, Payne J, Gonzalez N, Conde JG. Penelitian
pengambilan data elektronik (REDCap)--metodologi yang digerakkan oleh
metadata dan proses alur kerja untuk menyediakan dukungan informatika
penelitian translasi. JInformasi Bioma. 2009;42(2):377–81.

milik penerbit Catatan

Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi di
peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.