Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

DOI: 10.1002/ejoc.201700677 Kertas Lengkap

Kuantifikasi Reaksi

Penataan Ulang dalam Sintesis Stereoretentif Menthyl

Chloride dari Menthol: Pemahaman tentang Jalur Reaksi
Bersaing melalui Analisis Kuantifikasi Komponen
Lukas Hintermann*[A] dan Kit Ming Wong[A]

Abstrak: Reagen enantiopure menthyl chloride (2) umumnya
dibuat dari (–)-(1R)-menthol (1) dengan reagen Lucas
(ZnCl2 dalam konsentrasi berair HCl) dalam reaksi stereoretentif
yang tampaknya bebas dari penataan ulang yang menyertainya. NS
yang sama diasumsikan untuk sintesis baru-baru ini 2 melalui TiCl4-
ekstrusi katalis SO2 dari mentil klorosulfit (3). Produk dari
kedua sintesis sekarang telah dianalisis dengan kuantitatif
asli 1Tangan 13metode C NMR, dan semua komponen reaksi
telah diidentifikasi hingga tingkat 0,5 mol-%. Kedua reaksi
disertai dengan penataan ulang kationik sampai batas tertentu
18-25 mol-%. Selain yang diharapkan2, neomentilklorida (4) dan
lima produk penataan ulang memiliki
telah diidentifikasi, di antaranya tiga kloromentana tersier
regioisomer (9, 10, 11), dan keduanya sekunder (12) dan klorida
tersier (16) berasal dari -mentan (1-isobutil-3methylcyclopentane).
Skema jalur penataan ulang mulai dari pasangan ion mentil
karbenium yang sama diturunkan. Pengaruh protokol pemurnian
pada minyak mentah2 telah dipelajari secara kuantitatif. Baik
solvolisis selektif produk samping tersier (kemurnian 98 mol-%) atau
kristalisasi suhu rendah (kemurnian 97 mol-%) berhasil. Sintesis
yang ditingkatkan dan dapat diskalakan dari2
melalui penataan ulang katalitik klorosulfit 3 dilaporkan.

pengantar

Menthol (1) adalah bahan awal enantiopure yang tersedia untuk

sintesis asimetris yang berfungsi sebagai pembantu kiral yang
dapat dilepas, atau sebagai blok pembangun dalam sintesis
ligan kiral untuk katalisis asimetris.[1] Sebagian besar aplikasi
memperkenalkan gugus mentiloksi utuh dengan tiga pusat
stereogeniknya, yang konfigurasinya (1R,2S,5R) tidak ambigu.
Atau, pusat nukleofilik dapat langsung melekat pada C-1 dari
gugus mentil, jika mentol (1) pertama kali diubah menjadi
elektrofil yang sesuai. Di antara mereka, reagen yang paling
umum adalah mentil klorida (2; Skema 1a, b),[2] neomentil
klorida (4),[3] atau berbagai mentil sulfonat.[4–6] Meskipun
sulfonat lebih mudah dibuat, mentil klorida tetap penting
sebagai bahan awal untuk reagen Grignard mentilmagnesium
klorida (5)[7] yang memungkinkan perlekatan gugus mentil ke
pusat elektrofilik,[8] seperti dalam reaksi dengan karbon dioksida
ide,[9–13] PCl3,[7b,14,15] Ph2PCl,[16] GeCl4,[17] SnCl4, atau organotin klorida.
[18] Selain itu, reagen menemukan digunakan dalam cross-cou-
ping[19,20] atau reaksi transmetalasi.[20,21] Khususnya, reagen Skema 1. (a) Didirikan[12] dan (b) baru-baru ini diusulkan[22] sintesis
Grignard 5 dihasilkan sebagai campuran diastereomer yang stereoretentif mentil klorida (2) dari mentol (1). (c) Neomentilklorida (4)
sebagai sumber alternatif (selain 2) dari mentil Grignard epimer
sama mulai dari 2 atau 4 dan magnesium (Skema 1c).[7a]
campuran 5. (d) Generasi sulfit6 dari 1 dan SOCl2.

[A] Departemen Pusat Penelitian Kimia dan Katalisis (CRC),
Technische Universität München,
Lichtenbergstr. 4, 85748 Garching bei München, Jerman
Email: lukas.hintermann@tum.de
http://www.oca.ch.tum.de/
Informasi pendukung dan ORCID dari penulis untuk artikel ini
tersedia di WWW di bawah https://doi.org/10.1002/ejoc.201700677.
Keduanya 2 dan reagen Grignard-nya 5 memiliki sejarah penggunaan
yang panjang,[10,11] namun persiapan dan reaksi mereka terus
menimbulkan masalah mekanistik dan stereokimia yang menarik. Untuk2
, pertanyaan penting adalah mengapa sintesisnya dari (–)-1 di bawah
(Lewis) kondisi asam berlangsung dengan retensi konfigurasi dan tanpa
penataan ulang yang jelas,[12,22] yang luar biasa untuk

Eur. J.Org. Kimia2017, 5527–5536 5527 © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
 Kertas Lengkap

jalur reaksi yang kemungkinan melewati perantara ion
karbenium.
Untuk proyek yang sedang berlangsung, sintesis ligan kiral fosfan
kiral yang dapat diskalakan dan hasil tinggi di sepanjang rute 1 → 2 → 5 →
menthylphosphanes diperlukan. Dengan demikian, kesempatan
muncul untuk mengklarifikasi beberapa pertanyaan stereokimia
yang terkait dengan sintesis2 dan sintesis dan reaksi reagen
Grignard 5. Kami sekarang melaporkan bagian pertama dari
pekerjaan ini, di mana kami mengklarifikasi stereokimia dan jalur
reaksi dalam sintesis mentil klorida dari mentol. Kami juga
menyajikan sintesis praktis dan terukur dari2 dalam kemurnian
tinggi (≥ 97 mol-%).
adalah katalis unggul atas asam Lewis lainnya (entri 4, 5). NS
ekstrusi SO2 cepat dan sudah selesai setelah 15 menit pada 0
°C (entri 6a–d). Skala reaksi semakin meningkat
dengan penurunan bersamaan dalam pemuatan katalis dan volume
pelarut (yang terakhir memiliki efek meningkatkan konsentrasi total)
sambil mempertahankan sedikit kelebihan reagen (entri 7–
11). Terlepas dari konversi yang hampir sempurna dan hasil gravimetri
mentah yang sangat baik (biasanya 99 %), analisis kuantitatif NMR
(qNMR) menunjukkan adanya yang terbaik 76 mol-%2
dalam campuran reaksi, meskipun 1Spektrum H NMR dari produk
mentah memiliki penampilan yang bersih tanpa sinyal yang tidak
dapat dijelaskan di atas 2,5 ppm di luar wilayah alifatik kompleks
(Gambar S4, S5, S9).

Hasil dan Diskusi Tabel 1. Sintesis mentil klorida melalui penataan ulang kloro-
sulfit.[A]

Sintesis Mentil Klorida

Dalam studi awal, mentol (1) diklorinasi dengan PCl5 untuk

memberikan campuran mentil klorida (2), neomentil klorida (4), dan
klorida tersier yang tidak ditentukan.[23,24] Hückel menemukan bahwa aditif
ion asam Lewis (FeCl3, AlCl3; → 2) atau basa (piridin; → 4)
memberikan kontrol atas stereoselektivitas reaksi.[24] Itu [B]
Pintu masuk Katalisator SOCl2 Waktu Konsentrasi Menghasilkan
prosedur sebagian besar digulingkan ketika sebuah laporan dari tahun 1952[12]
[mol-%] [setara.] [M] [mol-%][C]
menemukan bahwa reagen Lucas,[25] larutan ZnCl2 dalam HCl pekat (aq.),
1 TiCl4 (5) 1.2 1.6 45 menit 73
[26] mengkonversi secara stereoselektif 1 ke 2 dalam hasil tinggi
2 TiCl4(10) 1.9 1.0 5 menit 68
(Skema 1a).[12,27] 3 TiCl4 (10) 2.4 1.0 15 menit 68
Retensi bersih konfigurasi dalam proses ini tidak terduga 4 AlCl3 (5) 1.1 1.6 45 menit 49
dalam Sn1/Sn2 skema mekanistik tetapi mungkin longgar 5 FeCl3 (5) 1.1 1.6 45 menit 51
6a[D] TiCl4 (5) 1.2 1.6 15 menit 75.2
diklasifikasikan sebagai Snmekanisme tipe-i, meskipun contoh
6b[D] 30 menit 75.1
paling umum dari tipe reaksi terakhir melibatkan multiatomik 6c[D] 45 menit 75.3
meninggalkan kelompok yang mengatur ulang dalam pasangan ion 6d[D] 60 menit 74.7
dekat.[28,29] Sejumlah besar seng klorida (tiga kali berat 1) diperlukan 7 TiCl4 (2) 1.1 2.1 1 jam 76
dalam reaksi, dan garam logam berat ini berakhir dalam larutan 8 TiCl4 (2) 1.1 3.2 1 jam 76
9 TiCl4 (2) 1.1 3.8 1 jam 76
limbah asam pekat.[30] Reaksi yang jelas dari 1 dengan
10 TiCl4(2) 1.1 3.5 1 jam 76
tionil klorida (SOCl2) telah dilaporkan ke bukan memberi 2,[8b] 11 TiCl4 (1) 1.1 3.2 1 jam 74 [99.4]
tapi dimentil sulfit (6) sebagai gantinya (Skema 1d).[31] Kombinasi
[a] Kondisi: 1 dan SOCl2 diaduk dalam CH2Cl2 pada 0 °C selama 1 jam; katalis ditambahkan
dari 1 dengan jumlah mol SOCl2 pada 0 °C dalam diklorometana pada -78 °C dan campuran dihangatkan hingga 0 °C selama 15 menit. [b] Mengaduk
menghasilkan mentil klorosulfit yang cukup stabil (3; waktu pada 0 °C. [c] Hasil dari2 dalam produk mentah yang ditentukan oleh qNMR terhadap

Skema 1b).[22,32] Lepore dan rekan kerja menunjukkan bahwa Lewis
asam, khususnya TiCl4, mengkatalisis ekstrusi SO dari alkil klorosulfit
2
untuk menghasilkan alkil klorida.[22,33] Pekerjaan mereka di-
termasuk sintesis baru hasil tinggi dari 2 oleh proses itu
(Skema 1b).[22] Tidak adanya produk penataan ulang dalam
reaksi itu ditekankan dan diambil sebagai bukti terhadap
intermediasi ion karbenium bebas dalam mekanisme reaksi.
[34] Dalam pekerjaan terkait, mentil sulfonat diubah menjadi
2 dengan jumlah stoikiometri asam Lewis (TiCl ,4[35] FeCl [36]
3 ),
atau oleh Saya3SiCl dengan adanya katalis Fe(acac) [36]
3.
Keuntungan dari protokol katalitik Lepore memotivasi kami
untuk merancang sintesis praktis dari 2 dengan menskalakan
prosedur dan mengoptimalkan kondisi reaksi. Eksperimen dilakukan
pada skala multigram, dan campuran reaksi kasar dianalisis dengan
metode NMR kuantitatif untuk mengevaluasi efek perubahan
parameter reaksi (Tabel 1). Proses awal (entri 1-3) mencerminkan
kondisi reaksi yang dilaporkan,[22] tetapi menggunakan peningkatan
jumlah reagen dan katalis, ketika inisiasi
hasil awal (entri 1) tidak sesuai dengan hasil yang diharapkan. TiCl4
standar internal; hasil kasar gravimetri dalam tanda kurung. [d] Sampel dari proses kinetik
dengan tambahan 1,3-dinitrobenzena sebagai standar internal.
Analisis Mentil Klorida Mentah
Perbedaan dari materi 24 mol-% yang hilang diselesaikan dengan
merekam 13Spektrum C NMR dari mentil klorida mentah, yang
memberikan kesan kemurnian sampel yang lebih realistis dengan
mengungkapkan banyak sinyal (Gambar S10). Dengan mengatur
δ(13C) integral puncak untuk C-2 dari 2 sewenang-wenang hingga 100
area-%, total 68 puncak dengan 0,5% terdeteksi,[37] menunjukkan adanya
setidaknya enam spesies monoterpenik tambahan. Senyawa yang dikenal
mentil klorida (2), neomentilklorida (4), dan mentol (1) diidentifikasi
dengan perbandingan dengan spektrum referensi. Adanya 2-mentena (7;
0,04 %), 3-mentena (8; <0,01%), atau neomenthol (tidak terdeteksi) dapat
diabaikan. Puncak yang tersisa dikelompokkan ke dalam kumpulan data
10 puncak berdasarkan nilai area-% puncak yang sama, kecuali untuk
intensitas rendah.

Eur. J.Org. Kimia2017, 5527–5536 www.eurjoc.org 5528 © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
 Kertas Lengkap

Tabel 2. Tabel komposisi [wt.-%] untuk sampel mentil klorida yang diperoleh dengan prosedur yang berbeda.[A]

Pintu masuk Percobaan 2 4 9 10 11 12 16 7 + 8 + 18 1 6[B] Pemulihan[C] Menghasilkan[D]

1 1 + SOCl2, CH2Cl2, 45 °C, 18 jam 54.1 6.1 2.8 1.7 - 5.2 7.6 4.8 5.2 7.1 94.6 97.2
2 1 + SOCl2 + TiCl4 (0,01), mentah 74.0 2.0 3.2 1.8 0,15 2.5 10.1 0,1 0,9 2.8 97,75[e] 99.4
3[F] 1 + SOCl2 + TiCl4 (0,02), suling 79,6 1.0 2.1 2.4 0.2 1.3 9.9 0.1 2.0 - 98.6[G] -
4 1 + Reagen Lucas, 6 jam, 35 °C 81,8 0,7 4.0 3.6 1.0 0.6 3.1 0,6 – - 95.4 98.4
5 entri 4, dicuci dengan asam 82.4 0,7 2.2 1.8 4.0 0.6 0.6 - - - 92.3 -
6 entri 5, suling 84.9 0,7 2.2 1.7 4.1 0.6 0,3 - - - 94.5 -
6a ditto, contoh alternatif (lihat teks) 83.8 0,7 3.4 3.1 2.0 0,7 2.4 - - - 96.1 -
7[H] 2 + Reagen Lucas, 5 jam pada 35 °C 90.6 0,3 1.2 1.3 2.1 0.2 0.2 - 0,15 - 94.7 98.1
8[Saya]
4 + Reagen Lucas, 4 jam pada 35 °C 0,3 76.4 6.0 6.5 4.0 < 0,1 – 0,7 < 0,1 – 97,5 93.1
9 entri 3, mengkristal pada -78 °C entri 2, 97.0 0.2 - 0.4 0.9 0,4 0,6 - - - 99.4 -
10a[J] dimurnikan melalui solvolisis ditto, 96.7 1.2 - - - 1.6 – - - - 99.7[k] -
10b[J] sampel alternatif 93.7 2.1 - - - 3.9 – - - - 99.7 -
11 komersial 2 98.3 0.2 - - - 0.4 – 0.2 < 0,1 – 99.2 -
[a] Komposisi sampel dalam wt.-%. [b] Dimentilsulfit (6). [c] Pemulihan adalah jumlah komponen yang terdeteksi secara analitik dalam wt.-%. [d] Hasil gravimetri dari
produk jika memadai, dihitung sebagai C10H19Kl. [e] Dengan 0,2 berat-% CH2Cl2. [f ] Komposisi dalam mol-%, dihitung sebagai C10H19Cl; penyimpangan dari wt.-% kecil.
[g] Dengan 0,3% toluena. [h] Mulai2 kemurnian 98 mol-% digunakan. [i] Contoh dari4 kemurnian 97 mol-% (mengandung 2 mol-% 7) digunakan. [j] Sampel
juga dicuci dengan asam dan disuling setelah solvolisis; entri 10b menggunakan jumlah basa yang lebih rendah dalam solvolisis daripada entri 10a. [k] Termasuk 0,25%
trans-P-mentana (19).

sinyal sity di wilayah 70-80 ppm. Yang terakhir adalah karena unit C-
Cl tersier, sebagaimana dibuktikan oleh35Cl/37Pemisahan puncak
isotop Cl (Angka S16, S19, S20),[38] dan dialokasikan ke dataset
dengan korelasi HMBC. Sangat mungkin bahwa campuran produk
dihasilkan dari penataan ulang kationik; jadi kami membandingkanδ(
13C) set data dengan isomer kloromentan yang dilaporkan oleh
Dauzonne et al.[39] Dengan cara ini, klorida tersier 9 dan 10
diidentifikasi dalam campuran; isomer ketiga pada kelimpahan
rendah,11, terdeteksi ketika muncul pada kelimpahan yang lebih
tinggi dalam campuran penataan ulang lainnya (vide infra; lihat
Tabel 2 untuk struktur). Dari komponen tak dikenal yang tersisa,
satu menampilkan doublet karakteristik doublet di
δ(1H) 3,72 ppm, sebagian tumpang tindih dengan sinyal H-2 dari 2.
Skema konektivitas parsial yang berasal dari data HSQC dan HMBC
(Skema 2a) mengisyaratkan struktur12, yang dengan mudah muncul
dari jalur penataan ulang kationik (vide infra).[40]
Senyawa referensi yang disederhanakan 14, dicampur dengan alkena
15 disiapkan oleh Appel klorinasi alkohol 13
(Skema 2b). Kesepakatan luar biasa dari yang relevanδ(13C) pergeseran
12 dan 14 mengamankan penugasan yang pertama sebagai
-mentilklorida sekunder (Skema 2c).[41] Untuk produk sampingan terakhir
yang tidak teridentifikasi, namun paling melimpah, fragmen
RCH2CMe2Cl dapat dideduksi dengan metode 2D NMR, yang
segera menunjukkan adanya -mentil tersier Skema 2. Penjelasan Struktur dan δ(13C) penetapan puncak untuk spesies
struktur klorida 16 (Skema 2d). Kesepakatan luar biasa dari -mentil. (a) Struktur12 diturunkan oleh analisis fragmen HMBC dan
yang relevanδ(13C) pergeseran 16 dengan senyawa pertimbangan mekanistik. (b) Sintesis struktur uji14 (dicampur dengan 15/15a).
(c) NMR δ(13C) perbandingan 12 dan 14. (d) Struktur16, dan δ(13C)
17 dilaporkan oleh Mayr et al.[42] mengamankan tugas ini (Skema 2d).
perbandingan dengan senyawa terkait 17.[42]
[43] Alkena 18[44] kadang-kadang terdeteksi sebagai komponen kecil
dari campuran penataan ulang oleh karakteristik ganda dari septet
di δ(1H) 5,05 ppm yang juga ada dalam senyawa model 15 (Skema skop dicoba.[45] Sinyal yang dipisahkan dengan baik untuk integrasi
2b). Dengan semua komponen kunci diidentifikasi, kuantifikasi ditemukan untuk 2, 4, 7, 8, dan sampai batas tertentu 12, sedangkan
mereka dengan cara:1Spektro NMR H spektrum komponen lainnya (9-11, 16) tumpang tindih dengan com-

Eur. J.Org. Kimia2017, 5527–5536 www.eurjoc.org 5529 © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

daerah kompleks dari 0,5 hingga 2,5 ppm campuran, mencegah
integrasi puncak yang akurat (Gambar 1).
Gambar 1. 1Spektrum H NMR (400 MHz, CDCl3) mentil klorida mentah dari
TiCl4- penataan ulang mentil klorosulfit yang dikatalisis (3). Atas: spektrum
jangkauan penuh. Bawah: kutipan dari spektrum: (a) Sinyal untuk4 (× 128). (B)
sinyal CHCl untuk 12 di sebelah kanan sinyal CHCl untuk 2 (× 32). (c) Sinyal untuk
rantai samping CH2 (C-1) di dalam 16 (× 4). (d) Daerah metil singlet dengan sinyal untuk10,
11, dan 16. (e) Daerah metil doublet dengan sinyal untuk9 dan 16.
Selama menetapkan semua sinyal di 13Spektrum C NMR dari
mentil klorida mentah untuk masing-masing komponen, kami telah
mencatat konsistensi yang luar biasa dari δ(13C) integral puncak
dalam set sinyal untuk senyawa individu. Gambar 2 sebagai contoh
menunjukkanδ(13C) pergeseran dan nilai integral untuk semua
karbon dalam 2.
Gambar 2. 13Data spektroskopi C NMR untuk 2. (a) Pergeseran kimiaδ(13C) ditugaskan
oleh HSQC dan HMBC. (b) Integral puncak diindeks ke sinyal CH rata-rata (100%).
Meskipun telah menggunakan parameter akuisisi rutin untuk
merekam 13Spektrum C NMR, area puncak relatif untuk CH
sinyal memiliki intensitas yang sama dari 99,5-100,5, CH2 sinyal dari
108.4–110.3, dan CH3 sinyal 106,8-111,4 setelah pengindeksan
ke area rata-rata integral puncak CH (sama dengan 100). NS
diferensiasi integral puncak adalah konsekuensi dari keduanya
Eur. J.Org. Kimia2017, 5527–5536 www.eurjoc.org
Kertas Lengkap
variabel T1 waktu relaksasi dan efek NOE.[46] Rutin 1Dipasangkan
dengan HD 13Analisis C NMR dengan pemulihan relaksasi pendek
lays biasanya tidak digunakan untuk kuantifikasi. Namun telah
ditunjukkan bahwa rasio senyawa dalam campuran analit yang terkait
erat secara struktural direproduksi secara akurat oleh:13Integrasi C NMR
jika sinyal karbon dalam lingkungan yang sebanding dengan
lar T1 nilai dan efek NOE dibandingkan.[46a,47] Terpilih 13C
Sinyal NMR (CH atau CH2, menerapkan faktor koreksi empiris
1,08 untuk yang terakhir) senyawa 9-12 dan 16 sudah saling-
parut dan intensitasnya dibandingkan dengan sinyal C-1 dari
2 untuk mendapatkan perbandingan konsentrasi.[48] konsentrasi 2, 4,
6, 7, 8, dan 18 sekarang dapat ditentukan secara akurat oleh 1H qNMR
dengan 1,1,2,2-tetrachloroethane (TCE) sebagai standar internal, dan
komponen yang tersisa dengan 13Perbandingan rasio puncak C NMR
dengan 2; sehingga kuantifikasi semua komponen menjadi mungkin
dengan akurasi yang memuaskan. Tabel 2 mengumpulkan analisis
kuantitatif rinci campuran mentil klorida disiapkan dengan berbagai
metode, dan yang diserahkan ke berbagai prosedur pemurnian (Tabel 2).
Data keseluruhan memberikan wawasan tentang aspek mekanistik dan
persiapan kimia
2. Pertama, kami mempertimbangkan hasil klorinasi tanpa katalis:
reaksi kelebihan sedikit SOCl2 dengan 1 dalam CH2Cl2 pada 0 °C selama 1
jam memberikan larutan yang mengandung 92 mol-% mentil klorosulfit
(3) sebagai dua diastereomer (dr 55:45), selain itu 2 (2 mol-%) dan
sulfit 6 (3 mol-%).[49]
Setelah pemanasan, klorosulfit terurai untuk menghasilkan 2
sebagai produk utama (54 mol-%), tetapi hanya sebagai komponen
campuran kompleks dengan isomer kloromentana lainnya (23 mol-
%), alkena, mentol (1), dan dimentil sulfit (6) (Tabel 2, entri 1).
Komposisi mentil klorida mentah yang dibuat oleh
TiCl4-ekstrusi katalis SO2 dari mentil klorosulfit ditunjukkan
pada entri 2 (Tabel 2), yang mewakili reaksi per-
dibentuk dengan katalis 1 mol-% (lih. Tabel 1, entri 11). entri 3
sesuai dengan sampel dari reaksi dengan 2 mol-% TiCl4 (lih.
Tabel 1, entri 10), yang juga dimurnikan dengan distilasi.
Kedua analisis serupa dan diterjemahkan ke dalam gambar
penataan ulang pasangan ion kation mentil A (Skema 3).[50]
Dengan A sebagai titik awal, reaksi yang dominan adalah adisi
nukleofilik klorida untuk menghasilkan 2 dan 4 dalam rasio
diastereomer 40:1-125:1, tergantung pada kondisi reaksi. Kontraksi
cincin dengan penataan ulang sigmatropik dari ikatan tunggal C-2-
C-3 adalah jalur terpenting kedua (A → B). pasangan ionB dengan
kerangka kerja -menthannya[41] dipadamkan dengan klorida untuk
menghasilkan 12, atau mengatur ulang melalui pergeseran 1,2-H ke
C sebagai prekursor produk sampingan utama 16. Konfigurasi relatif
dari12 dan 16 sebagai cis-1,3-siklopentana tersubstitusi disimpulkan
dari persyaratan stereoelektronik dari pergeseran 1,2-C. Konfigurasi
rantai samping dari
12 didasarkan pada asumsi pemadaman gerak paling sedikit dari
pasangan ion ketat B oleh counterion klorida, tanpa disosiasi
sebelumnya. Jalur reaksi lain dariA diprakarsai oleh pergeseran hidrogen:
pergeseran 1,2 H-2 memberikan pasangan ion tersier D, yang baik
bergabung dengan klorida untuk memberikan cis-9[51] (NS trans isomer
tidak diamati), atau mengalami pergeseran 1,2-H ke E sebagai pendahulu
untuk trans-10. Pergeseran 1,3-H dari H-6 (A → F) mengarah ke cis-11
hanya mewakili jalur kecil dalam katalisis titanium.[51]
Data eksperimen tidak dapat mengesampingkan jalur alternatif
5530 © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
 Kertas Lengkap

Skema 3. Jalur reaksi dimulai dari pasangan ion kation mentil A dalam sintesis mentil klorida (2) oleh TiCl4-katalis SO2 ekstrusi dari mentil klorosulfit (3).
%-angka untuk kepentingan relatif dari setiap jalur reaksi diperoleh dari analisis komposisi sampel mentil mentah
klorida dari Tabel 2, entri 2 (berat-%, mendekati mol-%); kepentingan relatif dari setiap jalur akan bervariasi dengan kondisi reaksi. Ion karbenium bebas
digambarkan untuk kejelasan, tetapi interaksi dekat dengan ion lawan kemungkinan terjadi.

melibatkan 1,3- (A → E) atau pergeseran 1,4-hidrida (D → F), Tabel 3. Waktu reaksi mentol (1) dengan pereaksi Lucas.[A]
Namun.[54] Menggabungkan[B] 0,5 jam 1 jam 3 jam 5 jam 6 jam[C] 8 jam

Hasil mentah [%][D] 89.7 90.0 98.9 101.2 98.4 100.0

MenOH (1) 67.0 48.8 11.3 0,3 0,0 0,0
Tentang Tingkat Penataan Ulang dalam Sintesis 2 MenCl (2) 22.4 37.6 71.6 80.1 81,8 80.4
NmnCl (4) 0,3 0.4 0.6 0,7 0,7 0.8
Tidak seperti dugaan,[22] sintesis dari 2 melalui TiCl4-reaksi yang detik-ψ-Cl (12) 0.2 0,5 0,5 0.6 0.6 0.6
dikatalisis mengalami persaingan penataan ulang. juga tert-ψ-Cl (16) 1.0 1.8 3.3 3.4 3.1 3.0
sintesis dari 2 dari 1 dan reagen Lucas telah dilaporkan memberikan hasil tert-Cl-A (9) 1.3 2.0 3.8 4.2 4.0 4.1
yang tinggi (90%) dari produk murni,[12] yang sebagian besar akan tert-Cl-B (10) 1.1 1.9 3.6 4.2 3.6 4.1
tert-Cl-C (11) 0,3 0,5 0.9 1.0 1.0 1.2
mengecualikan penataan ulang. Namun, kekuatan alat analisis pada
Alkena[e] 0.1 0.2 0.8 1.2 0.6 1.1
tahun 1952 terbatas. Kami sekarang telah mengulangi sintesis dan Pemulihan[F ] 93.4 93.7 96.4 95.7 95.4 95.3
menganalisis produk mentah dan produk yang diperkaya setelah setiap
[a] Kondisi reaksi: 1 (5.0 mmol), reagen Lucas (2,0 mL), 35 °C. [b] Komposisi
langkah pemurnian (Tabel 2, entri 4-6). Bahan mentah memiliki produk mentah dalam mol-% relatif terhadap1 oleh qNMR dengan TCE sebagai
kandungan yang lebih tinggi dari2 (82 mol-%) dibandingkan sintesis dari standar internal. [c] Hasil dari percobaan skala besar (0,55 mol), lih. Tabel 2,
2013, tetapi mengandung produk penataan ulang yang sama (Tabel 2, entri 4. Komposisi entri ini diberikan dalam berat-% produk mentah;
entri 4). Kursus reaksi yang bergantung waktu dianalisis secara terpisah perbedaan mol-% kecil karena hasil kasarnya tinggi. [D]
Hasil gravimetri produk mentah dihitung sebagai C10H19Kl. [e] Jumlah7, 8, dan 18. [f ]
untuk menjelaskan apakah produk penataan ulang adalah produk primer
Jumlah komponen yang ditentukan secara analitis dalam mol-% berdasarkan
yang dihasilkan dalam rasio konstan atau dengan penataan ulang 1. Pria = mentil [(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilsikloheksil; Nmn =
sekunder dari yang awalnya terbentuk.2 (Tabel 3). Reaksi berlangsung neomentil, (1S,2S,5R)-2-isopropil-5-metilsikloheksil].
secara heterogen dalam dua fase cair (anorganik berat/organik ringan)
yang sangat berbeda dalam polaritas dan densitas, dan hasil yang dapat
direproduksi hanya dicapai dengan pengadukan yang efisien.[52] Standar berlipat ganda.[53] Rasio produk hampir tidak dipengaruhi oleh
internal untuk pengambilan sampel tambahan tidak dapat diterapkan di penataan ulang sekunder dari 2 selama skala waktu reaksi. Ini
bawah kondisi reaksi yang heterogen. Sebaliknya, beberapa reaksi skala lebih lanjut ditunjukkan dalam eksperimen kontrol, di mana
kecil dijalankan dan dikerjakan setelah waktu reaksi yang ditunjukkan. sampel dari2 (Tabel 2, entri 7) atau 4 (Tabel 2, entri 8) diekspos
Hasil mentah dan komposisi sampel ditunjukkan pada Tabel 3. ke reagen Lucas di bawah kondisi sintesis 2 (4-5 jam, 35 °C).
Dengan menganalisis komposisi bahan yang dipulihkan,
Reaksi mentol dengan reagen Lucas membutuhkan waktu sekitar ditemukan bahwa2 mengalami penataan ulang sekitar 9 mol-%,
5 jam untuk penyelesaian. Selektivitas mengikuti pola intrinsik, di sedangkan 4 kurang stabil (kehilangan 30 mol-%) tetapi tidak
mana produk terbentuk dalam rasio konstan, tidak tergantung pada menghasilkan jumlah yang signifikan 2. Karena itu,2 harus
konversi. Hal ini dapat dilihat dengan membandingkan komposisi langsung dibentuk dari 1 dengan stereoretensi,
produk setelah 1 jam (konversi kira-kira 50%) dengan setelah 5 jam dan bukan dengan S . gandan2-inversi melalui 4 sebagai perantara.
(konversi penuh), ketika kelimpahan masing-masing produk kira-kira Reaksi mentol dengan reagen Lucas mencapai hasil dataran tinggi

Eur. J.Org. Kimia2017, 5527–5536 www.eurjoc.org 5531 © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

dari 80–81 mol-% 2 setelah 5 jam. Nilai ini berkurang pada waktu reaksi
yang diperpanjang dengan penataan ulang produk. Sebuah langkah
aneh dalam prosedur sintetis asli adalah mencuci produk mentah dengan
asam sulfat pekat. Perbandingan komposisi mentil klorida mentah
dengan produk yang dicuci dengan asam menunjukkan bahwa prosedur
ini menghilangkan mentol dan alkena yang tidak bereaksi, sementara itu
sedikit meningkatkan kandungan total2
(Tabel 2, entri 5). Rasio isomer kloromentana tersier sangat
dipengaruhi oleh pencucian asam, dengan9, 10, dan 16 menurun,
tapi 11 meningkat dalam konten. Distilasi vakum dari bahan yang
dicuci dengan asam selanjutnya meningkatkan kemurnian hingga
84% (Tabel 2, entri 6).[55] Entri 6a menunjukkan analisis sampel lain
dari 2 yang telah disiapkan dari 1 dan reagen Lucas beberapa waktu
lalu dan sejak itu telah disimpan pada suhu sekitar selama 14 tahun,
sebelum dianalisis. Komposisinya terletak di antara entri 4 dan 5,
dan dengan demikian bahan tampaknya telah melalui pencucian
asam yang kurang intens, dengan komposisi yang tidak berubah.
Pemurnian Menthyl Chloride
Mentah 2 dari TiCl4-katalis SO2-reaksi ekstrusi agak tidak murni,
namun prosesnya memiliki keunggulan dibandingkan sintesis-
sis dengan reagen Lucas dengan menghasilkan lebih sedikit limbah logam.
Prosedur pemurnian yang efisien untuk2 diperlukan untuk sampai pada
sintesis baru yang berguna. Karena penyulingan tidak berhasil,[55]
kami selanjutnya mempelajari kristalisasi suhu rendah. Bahan yang dicuci
dengan asam dengan kemurnian 82% dikristalisasi dari larutan pentana
pada -80 °C untuk menghasilkan produk dalam kemurnian 97 mol-%
(Tabel 2, entri 9) dalam satu langkah dengan perolehan kembali massa
sebesar 60%. Faktanya, kristalisasi suhu rendah dari2 (tiga kali dari EtOH
pada -78 °C) telah digunakan oleh Ingold dan rekan kerja untuk
memurnikan bahan untuk studi kinetik mereka,[56] dan meskipun ini
adalah metode yang layak atau bahkan yang terbaik, peralatan yang
kami miliki membuat pengoperasian menjadi tidak nyaman pada skala
yang lebih besar. Metode pemurnian lain untuk mentil klorida mentah
bergantung pada pengamatan bahwa banyak pengotor (9, 10, 11, 16)
adalah alkil klorida tersier, yang mudah larut. Mentah2 (74 mol-%
kemurnian) dipanaskan dalam etanol 90% berair dengan penambahan
kalium hidroksida, dan fenolftalein sebagai indikator. Warna ungu dari
campuran reaksi dasar menghilang saat solvolisis berlanjut dengan
pelepasan asam. Basa tambahan ditambahkan sampai warna merah
larutan bertahan (Gambar S21). Eksperimen ini dapat dilakukan dengan
cara yang tidak terlalu mencolok secara visual dengan menambahkan
kelebihan basa yang dihitung ke dalam campuran dan menyimpannya
semalaman pada suhu 90 °C. Fraksi produk yang diisolasi dicuci dengan
asam sulfat pekat untuk menghilangkan alkena dan produk solvolisis
polar untuk memberikan2 dalam kemurnian hingga 97% setelah distilasi
(Tabel 2, entri 10a, b). Hanya isomer4 dan 12 sebagian dipertahankan
dalam produk. Perlu dicatat bahwa neomentil klorida (4) bukan
merupakan pengotor yang menjadi perhatian jika 2 akan digunakan
dalam reaksi stereokonvergen seperti yang melibatkan reagen Grignard 5
[7] atau kopling silang.[20] Bahan yang dimurnikan secara solvolitik
memuaskan untuk penelitian kami tentang reagen Grignard 5, tetapi jika
bahan dengan kemurnian lebih tinggi diinginkan, kristalisasi suhu rendah
harus menjadi protokol pilihan.
Eur. J.Org. Kimia2017, 5527–5536 www.eurjoc.org
Kertas Lengkap
Diskusi
Sintesis mentil klorida (2) dari mentol (1) adalah contoh penting
dari substitusi nukleofilik alifatik stereoretentif dengan relevansi
praktis mengingat banyak aplikasi sintetik dari 2.[2] Sifat
stereoretentif dan tidak adanya produk penataan ulang yang
mengejutkan dalam reaksi dengan reagen Lucas, terlepas dari
intermediasi sugestif dari kation mentil, telah menarik sedikit
diskusi sejak laporan awal.[12] Lepore dan rekan kerja
menggambarkan hal baru yang menarik
sintesis dari 2 melibatkan TiCl4-ekstrusi katalis SO2 dari in
situ disiapkan menthyl chlorosulfite (3).[22] stereoretentif
karakter reaksi dengan siklik, alkohol sekunder adalah temuan kunci.
Para penulis tersebut menyarankan mekanisme serangan sisi depan
nisme yang melibatkan TiCl4 aktivasi ROSOCl untuk menghasilkan [{R+}{-OS-
(Cl)OTiCl4}], di mana tanda kurung (formulasi kami) menyiratkan pasangan ion
yang tidak terdisosiasi.[22] Penekanan ditempatkan pada kemungkinan
keterlibatan hiperkonjomer, yaitu ion karbenium yang
mempertahankan geometri piramidal preferensial dalam
konformasi yang distabilkan melalui hiperkonjugasi.[22,57] Reaksi
Klorosulfit 3 dipilih untuk stereoretensi lengkap dan tidak
adanya penataan ulang, yang penulis ambil sebagai bukti
terhadap intermediasi ion karbenium bebas. Braddock, Burton
dan rekan kerja telah mempelajari stereokimia
istry dari TiCl4-menginduksi klorinasi mentil sulfonat (selain
substrat lain) dan menemukan tingkat retensi yang tinggi
(sekitar 90% 2, dengan tidak 4 dilaporkan), sedangkan neomentil
sulfonat menjalani penataan ulang eksklusif untuk tert-klorida 9 dan
10.[35] Mereka menyimpulkan bahwa retensi dalam substitusi
elektrofil mentil dijelaskan secara memuaskan oleh sifat konformasi
dan sterik intrinsik dari kation mentil atau pasangan ionnya, dan
dengan demikian tidak ada efek khusus yang diperlukan untuk
menjelaskan reaksi stereokimia.
Analisis akurat kami terhadap mentil klorida mentah
diperoleh baik dari reaksi 1 dengan reagen Lucas atau dari
TiCl4-katalis SO2 ekstrusi klorosulfit 3 menunjukkan bahwa tidak ada reaksi
yang berlangsung secara selektif seperti yang diasumsikan sebelumnya. NS
terjadinya penataan ulang dalam klorinasi nukleofilik mentol
teraktivasi didirikan. Reaksi juga tidak sepenuhnya
stereoretentif, bahkan jika rasio diastereomerik2/4
agak tinggi, yaitu 125:1 dengan reagen Lucas, atau dari 37:1
(1 mol-% TiCl4) hingga 80:1 (2 mol-% TiCl4) hingga 120:1 (10 mol-% TiCl4)
di SO2-katalisis ekstrusi. Dekomposisi tanpa katalis dari3 menunjukkan
selektivitas yang lebih rendah dari 9:1 (60 % hasil gabungan).[58]
Variasi stereoselektivitas kemungkinan merupakan hasil dari proses
yang bersaing; tingkat retensi tertinggi akan diamati dalam reaksi
yang melibatkan pasangan ion kation mentil ketat dengan nu-
donor klorida kleofilik [ZnCl 2– 4 ,[59] TiCl - 5 , atau Cl4TiOS(Cl)O-, sebagai
disarankan oleh Lepore][22] yang akan mengalami serangan sisi depan.
Disosiasi yang bersaing untuk pasangan ion yang dipisahkan pelarut atau
lainnya disukai pada konsentrasi lawan ion yang rendah, seperti misalnya
pada TiCl . rendah4 pemuatan katalis, dan ini akan meningkatkan kemungkinan
serangan dari luar pasangan ion ketat. Preferensi konformasi
erensi dalam kation mentil A dan faktor sterik masih akan mendukung
generasi 2 lebih 4, tetapi selektivitas akan lebih rendah. Reaksi yang
dilakukan pada konsentrasi ion rendah juga menunjukkan tingkat
penataan ulang yang lebih tinggi (Tabel 2, entri 2 vs. 3), tetapi perubahan
ini tidak cukup jelas untuk menyiratkan bahwa
5532 © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

penataan ulang secara langsung terkait dengan disosiasi pasangan
ion menjadi ion karbenium bebas. Sebaliknya, jalur penataan ulang
tampaknya bersaing dengan substitusi di semua keadaan ion
pasangan dan variasi dari Sni mekanisme, sedangkan mereka
tidak ada dalam S . yang sebenarnyan2 reaksi.[27] Hasil TiCl4-
dikatalisis SO2 ekstrusi (pada -78 hingga 0 °C) dan reaksi yang
diinduksi reagen Lucas (pada 35 °C) 1 pada dasarnya tidak
berbeda dalam hal spektrum produk, hasil, dan 2/4
-diastereoselektivitas. Oleh karena itu, menggunakan hiperkonjomer
stabil suhu rendah tidak diperlukan untuk menjelaskan
stereoselektivitas tinggi dari reaksi sebelumnya. Penataan ulang
yang menyertainya mungkin terjadi secara terpadu, di mana kualitas
gugus pergi terutama mempengaruhi laju reaksi, dan yang kedua
relatif pentingnya jalur penataan ulang. Argumen untuk sifat
terpadu dari penataan ulang dalam pasangan ion ketat adalah
bahwa jalur penataan ulang yang disukai dalam Skema 3 (A → B)
dilanjutkan oleh anti serangan relatif terhadap bahan awal yang
dikonfigurasi mentil, dan bahwa klorida 9 (melalui
D) dan 10 (melalui E) dibentuk sebagai diastereomer tunggal, yang paling
baik dijelaskan dengan serangan depan ion lawan dalam pasangan ion
rapat, dengan gerakan minimal ion lawan. Pengamatan ini telah
mengarahkan kami untuk memprediksi konfigurasi relatif dari rantai
samping12 (vide supra), yang terbentuk sebagai isomer tunggal
meskipun diastereomernya tidak mungkin berbeda dalam stabilitas.
Tingkat penataan ulang yang lebih tinggi menjadi -mentan pada suhu
rendah sejalan dengan tingkat karakter kationik yang lebih tinggi dan
konsentrasi ion yang lebih rendah yang diharapkan dalam proses katalis
asam Lewis. Secara keseluruhan hasil yang diamati konsisten dengan
karakter kationik reaksi dengan berbagai derajat
asosiasi kation-anion. Itu Snreaksi tipe-i tidak selalu ditandai
dengan konversi bersih dan tidak adanya
penataan ulang – atau bahkan retensi tingkat tinggi – juga
dibuktikan oleh karya Moss di Sni fragmentasi alkoxychlorocarbenes,
yang termasuk substrat mentil dan memberikan a
2/4 rasio hanya 78:22 (hasil 75,5%).[60]
Kesimpulan
Mentil klorida (2) adalah reagen penting untuk konstruksi
enantiopure C-bahan pembantu mentil yang terikat, baik dengan
sendirinya atau setelah metalasi ke reagen Grignard 5. Kami telah
menyelidiki sintesis2 dengan reaksi mentol (1) dengan reagen Lucas
dan dengan penataan ulang alkil klorosulfit yang dikatalisis asam
Lepore menjadi klorida. Sampel mentah dari2 adalah ob-
ditahan oleh TiCl4-katalis SO2 ekstrusi dari klorosulfit 3
dalam skala besar, dan dapat dimurnikan baik dengan solvolisis atau
kristalisasi suhu. Dengan demikian, sintesis baru yang praktis
dari mentil klorida (2) tersedia.
Melalui analisis kuantifikasi komponen, kimia penataan
ulang yang kaya yang menyertai sintesis mentil klorida telah
dijelaskan untuk pertama kalinya. Klorida turunan - mentana
(1-metil-3-isobutil-siklopentana) baru
12 dan 16 diidentifikasi di antara produk penataan ulang utama
selain kloromentana tersier 9-11. Campuran reaksi kompleks
dianalisis secara kuantitatif1Tangan 13Spektroskopi C-NMR.
Secara khusus,13C NMR membuktikan dirinya sebagai alat yang
unggul untuk membedakan antara zat terkait erat dalam
Eur. J.Org. Kimia2017, 5527–5536 www.eurjoc.org
Kertas Lengkap
campuran kompleks, karena rentang pergeseran kimia yang besar dan
resolusi tinggi. Bahkan komponen kecil dapat diidentifikasi secara tegas
dengan membandingkan data pergeseran kimia referensi atau spektrum
senyawa model, dan dikuantifikasi dengan akurasi yang cukup, bahkan
jika kuantitatif1Analisis H NMR gagal karena puncak tumpang tindih.
Kekayaan informasi yang dikumpulkan dari analisis semacam itu
memberikan data yang sangat berharga sebagai titik awal untuk diskusi
mekanistik dan studi teoretis. Meskipun kami belum menyelidiki kembali
semua sintesis yang dilaporkan dari2, Sepertinya
sebagian besar metode melalui stereoretentive Snproses tipe-i menyediakan
produk yang tidak melebihi kemurnian 85%, yang sering kali
diabaikan karena sinyal NMR yang tidak seperti biasanya dari pengotor
yang relevan pada kelimpahan rendah.[61] Khususnya, analisis sampel
komersial dari 2 mengkonfirmasi kemurnian berlabel 98% (Tabel 2, entri
11). Tampaknya produk komersial disiapkan dengan metode yang tidak
diungkapkan, atau melalui proses pemurnian yang efisien. Kecuali bahan
komersial atau bahan lain yang dimurnikan telah digunakan, sebagian
besar pekerjaan yang dilaporkan dengan2
mungkin didasarkan pada bahan kemurnian tidak pasti. Sejak
penyelesaian pekerjaan yang dilaporkan pada2, kami telah
memperluas prinsip analisis kuantifikasi komponen oleh qNMR
untuk mempelajari komposisi kompleks reagen mentil Grignard 5,[7]
yang akan menjadi topik laporan yang akan datang.[62]
Bagian eksperimental
Umum: Bahan kimia dan pelarut diperoleh secara komersial dan
digunakan tanpa pemurnian kecuali disebutkan. Komersial (1R)-
mentol digunakan dalam semua reaksi; menurut spektroskopi NMR,
bahan dianalisis sebagai: mentol (99,7 ± 0,1 mol-%), isopulegol (0,17
mol-%), neomenthol (0,08 mol-%), isomenthol (0,05 mol-%).1
Pengukuran H NMR untuk analisis kuantitatif dilakukan dengan
menggunakan penundaan pemulihan relaksasi selama 20 detik.
Lihat Informasi Pendukung untuk detail eksperimental tambahan.
Sintesis Campuran Isomer Mentil Klorida dengan Penataan
Ulang Katalis Asam Lewis.
(a) Contoh Prosedur (Tabel 1): Percobaan skala besar berikut
(Tabel 1, entri 10) mewakili prosedur umum yang digunakan
pada Tabel 1: untuk larutan mentol (250,0 g, 1,60 mol) dalam
CH2Cl2 (450 mL) diaduk pada 0 °C ditambahkan tetes demi tetes tionil klorida
(128 mL, 1,76 mol; 1,1 setara), memungkinkan HCl (g) untuk melampiaskan dari
campuran reaksi. Setelah selesai penambahan, campuran diaduk selama 1 jam
pada 0 °C dan kemudian didinginkan hingga -78 °C. Dengan menggunakan
spuit, ditambahkan titanium(IV)klorida (3,5 mL, 0,032 mol; 2 mol-%) tetes
bijaksana (AlCl3 atau FeCl3 ditambahkan sebagai padatan dalam satu porsi). Campuran
reaksi diaduk selama 15 menit pada -78 °C. Kemudian mandi pendingin
telah dihapus, dan campuran reaksi dihangatkan untuk ca. -10
°C, ketika ditempatkan ke dalam penangas es dan diaduk pada
0 °C selama 30 menit. Campuran reaksi didinginkan dengan air
dan es. Fasa berair diekstraksi dengan sebagian diklorometana,
dan fasa organik gabungan dicuci dua kali dengan air, diikuti
dengan penambahan air dan natrium hidrogen karbonat padat.
sampai tidak ada lagi CO2 (g) evolusi terlihat. Setelah pencucian terakhir
dengan air, lapisan organik dikeringkan dengan MgSO4, disaring, dan diuapkan
dalam vakum hingga 20 mbar (40 °C). Hasil minyak mentah dalam beberapa
persiapan serupa eral adalah 96-99% (dihitung sebagai C10H19Cl). Sejumlah
toluena yang ditimbang (24,85 g) ditambahkan sebagai standar internal
dard dan sampel kecil dihapus untuk analisis qNMR (CDCl3) menunjukkan
hasil mentil klorida 76,3 mol-% (kemurnian produk mentah:
77%). Pemurnian lebih lanjut dengan distilasi vakum (kolase fraksi utama
5533 © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

dipilih pada 14,3 mbar, 82 °C) meningkatkan kemurnian menjadi 79-80 %
(lihat Tabel 2, entri 3 untuk analisis representatif); mencuci piring-
produk yang digarap dengan H . pekat2JADI4 (3 ×) meningkatkan kemurnian menjadi
82%.
(b) Sintesis Campuran Isomer Mentil Klorida yang Dioptimalkan (Tabel 1,
entri 12): Tionilklorida (128 mL, 1,76 mol; 1,1 setara) ditambahkan tetes demi
tetes (sekitar 2 mL/menit) dengan corong tetes yang ditempatkan di atas labu
1 L ke dalam larutan yang diaduk secara magnetis dari (1R)-
mentol (250,64 g, 1,604 mol; 1,00 setara) dalam CH2Cl2 (500 mL) didinginkan hingga 0
°C (pemandian es). Setelah penambahan parsial (ca. 50 mL), evolusi HCl (g)
dimulai, yang menjadi lebih jelas setelah penambahan lebih lanjut (80
mL). Gas dibiarkan mengalir melalui pipa PVC ke dalam labu Erlenmeyer
berisi air (500 mL) untuk penyerapan (PERINGATAN: ujung pipa tidak
boleh dicelupkan ke dalam air, tetapi berhenti di atas permukaan air
untuk mencegah aliran balik air ke dalam bejana reaksi berisi HCl).
Setelah selesai penambahan, larutan kuning diaduk selama 1 jam
pada 0 °C. Larutan didinginkan sampai –70 °C (dry-ice bath), dan TiCl4
(2,0 mL, 18,2 mmol; 1,1 mol-%) ditambahkan tetes demi tetes sambil diaduk,
menghasilkan warna kuning yang lebih gelap. Mandi pendingin telah dihapus,
dan campuran diaduk selama 15 menit ketika mencapai ca. –40 °C. Campuran
reaksi ditempatkan ke dalam penangas es dan diaduk selama 50 menit
pada 0 °C, selama waktu itu beberapa SO2 (g) uap dilepaskan.
Reaksi dipadamkan dengan penambahan es serut (100 g), dan
campuran diaduk dalam penangas air pada 30-40 ° C. Sebuah stopcock
segera ditempatkan di atas labu, dan vakum (pompa aspirasi air,
mengatur dengan stopcock) diterapkan untuk menyaring cairan
(ca. 50–100 mL sebagian besar CH2Cl2) dari bejana reaksi ke dalam perangkap
pendingin (disimpan pada -20 °C, MeOH/ penangas es). Operasi ini mengurangi
volume dan menghilangkan SO2 terlarut2 dari campuran reaksi, yang
lainnya harus dihilangkan dengan pencucian basa berulang, yaitu:
tidak nyaman dalam skala besar. Setelah pemindahan cairan ke
dalam corong pemisah 500 mL, fase air berat yang sangat asam (pra-
mungkin mengandung H2TiCl6) dihilangkan dan fasa organik dicuci
dengan air (10 mL) dan didiamkan. NaCl (aq.; 15 mL), lagi dihapus
dalam fase air. Fasa organik dipindahkan ke 1 L
labu dan diaduk dengan penambahan Na2BERSAMA3 (aq.; 10%) diikuti oleh
beberapa NaHCO3 (s) untuk memastikan bahwa tidak ada keasaman yang
tersisa (akhir CO2 evolusi). Setelah diaduk selama 10 menit, fase dipisahkan
dalam corong pisah dan fasa organik dikeringkan dengan Na2JADI4 dalam labu
1 L sambil diaduk semalaman. Setelah penyaringan dan pencucian
padatan dengan CH2Cl2, filtrat diuapkan hingga suhu 40 °C/
8,5 mbar untuk meninggalkan cairan tidak berwarna dengan aspek kuning (278,53 g,
99,4%). Lihat Tabel 2, entri 2 untuk analisis komposisi campuran
mentah mentil klorida ini.
Sintesis Mentil Klorida dengan Pereaksi Lucas.[12]
(a) Reaksi Skala Sintetis: ZnCl . kering2 (245 g, 1,80 mol) ditambahkan dalam
porsi-porsi ke dalam campuran berpendingin es yang diaduk. HCl (aq.; 170 mL,
2,05 mol) dan akhirnya diaduk pada suhu kamar. sampai benar-benar larut.
Campuran ditempatkan ke dalam penangas air yang disimpan pada suhu 35
°C. Batang pengaduk magnet yang sesuai dipilih yang memungkinkan
pengadukan intensif dari campuran kental. (1R)-Menthol (85,55 g, 0,547 mol)
ditambahkan dan campuran diaduk selama 5,5 jam pada 35 °C, memastikan
bahwa dua fase cair awalnya dalam pertukaran yang hidup. Heksana (180 mL)
ditambahkan dan campuran diaduk selama 1 jam pada suhu kamar. Campuran
dipindahkan ke dalam corong pemisah, dan fase anorganik berat dihilangkan.
Fasa organik dicuci dengan
H2O (25 mL) dan kemudian H2O (25 mL) dengan penambahan sedikit Na
padat2EDTA·2H2O dan NaHCO3. Fasa organik dikeringkan dengan
tidak2JADI4, disaring, dan filtratnya diuapkan pada suhu 45 °C hingga 15 mbar untuk
meninggalkan mentil klorida mentah sebagai cairan tidak berwarna (94,08 g, 98,4%).
Lihat Tabel 2, entri 4 untuk analisis sampel ini. Cuci asam:
Produk kasar dilarutkan dalam heksana (150 mL) dan diekstraksi
Eur. J.Org. Kimia2017, 5527–5536 www.eurjoc.org
Kertas Lengkap
dengan konsentrasi H2JADI4 (5 × 25 mL porsi) dalam corong pemisah.
Ekstraksi pertama dan pemisahan fase dilakukan dengan cepat (dalam
kira-kira 1 menit) karena fase asam memisahkan fase hidrokarbon
ringan setelah beberapa waktu. Pencucian asam berikutnya juga
dilakukan tanpa gangguan. Fasa organik dicuci dengan
air (2 × 25 mL) dan duduk. NaHCO3 (aq.; 2 × 25 mL) dan dikeringkan dengan
tidak2JADI4. Setelah penyaringan, pencucian padatan dengan heksana,
dan penguapan filtrat hingga 28 °C dan 12 mbar, cairan transparan
tersisa (92,23 g, 96,5%). Lihat Tabel 2, entri 5 untuk analisis komponen.
Bahan ini didistilasi dalam vakum untuk memberikan prerun (3,70 g,
kemurnian 64%) diikuti oleh fraksi utama pada 5,9–5,8 mbar/65–66,5 °C
(83,62 g, hasil 87,5%, kemurnian 85%), lihat Tabel 2 , entri 6 untuk analisis
komponen.
(b) Eksperimen Skala Analitik (Tabel 3): Reagen Lucas adalah
dibuat dengan melarutkan ZnCl2 (30,6 g, 225 mmol) dalam konsentrasi. HCl
(aq.; 21 mL, 245 mmol) dari 0 °C hingga suhu kamar. Untuk setiap percobaan,
jumlah yang tepat dari bubuk (1R)-mentol (781 mg, 5,00 mmol) ditimbang
ke dalam labu bulat 10 mL. Sebuah pengaduk magnet ditambahkan dan
labu ditempatkan dalam penangas air 35 ° C. Reagen Lucas (2,0 mL)
ditambahkan dengan pipet ukur, bejana ditutup dengan stopper kaca
dan selongsong PTFE, dan campuran diaduk dengan kuat (1100-1200
rpm) selama waktu yang diperlukan (30 menit, 1 jam, 3 jam, 5 jam, 8 jam).
Pentana (10 mL) ditambahkan dan campuran diaduk selama 2 menit.
Fasa organik bagian atas dipindahkan (dengan pipet) ke dalam Erlen-
labu meyer yang berisi bubuk, Na . kering2BERSAMA3 (ca. 0.3 g) yang
menetralkan dan menyerap setiap tetesan asam. Isi reaksi
labu diekstraksi dua kali lagi dengan pentana (10 mL), dan fase
organik yang terkumpul dalam labu Erlenmeyer diaduk selama 20
menit, sebelum disaring melalui corong kaca dengan sumbat kapas
ke dalam labu alas bulat 50 mL yang telah ditara; filter dicuci dengan
pentana tambahan. Setelah penguapan turun ke 22 mbar pada 45 °
C selama 5 menit, labu dibiarkan dingin sampai suhu kamar, dan
isinya ditimbang untuk menentukan hasil kasar. Standar internal
(tetrachloroethane, ca. 200 mg) ditimbang ke dalam
produk, yang dihomogenkan dengan menambahkan CDCl3 (1 mL); sampel
untuk analisis NMR telah dihapus dan selanjutnya diencerkan dengan
CDCl3 sebagai memadai. Lihat Tabel 3 untuk hasilnya.
Pemurnian Mentil Klorida Mentah dengan Suhu Rendah
Kristalisasi: Pentana (50 mL) didinginkan dalam EtOAc/N2 (l) mandi pada –80
°C. Mentil klorida mentah yang dicuci dengan asam (kemurnian 82%; ca.
20 g) ditambahkan perlahan dan diaduk sampai kristalisasi dimulai.
Tambahan mentil klorida mentah (20 g; total 40 g, 0,188 mol)
ditambahkan sambil diaduk dan sesekali dihomogenisasi dengan
spatula. Pada suhu mandi ca. –80 °C, larutan induk ditekan dengan
tekanan positif nitrogen melalui kanula baja dengan kertas saring
terpasang yang ditempatkan di atas bubur kristal. Ketika aliran
cairan menjadi tipis, bejana yang mengumpulkan cairan induk
ditempatkan di bawah vakum (20 mbar) dan cairan induk
selanjutnya dihilangkan dengan menekan kanula filter terhadap
bahan kristal padat, yang disimpan di bawah nitrogen kering pada
tekanan atmosfer. Ketika tidak ada lagi cairan yang dikeluarkan dan
bak pendingin telah mencapai -60 ° C, filter stick dilepas dan bahan
kristal dihangatkan hingga suhu kamar. Setelah pengeringan cairan
tak berwarna dalam rotavapor pada 60 °C (mandi) dan 10 mbar,
produk (22,91 g, kemurnian 97%; sekitar 60% pemulihan) diperoleh.
Cairan induk digabungkan dan diuapkan dalam rotavapor untuk
menghasilkan 13,29 g cairan kekuningan (57% kemurnian).
Pengayaan Mentil Klorida Mentah dengan Solvolisis dalam Etanol
KOH: Campuran mentah mentil klorida (313,1 g, kemurnian rata-rata
79% menurut qNMR; total ca. 0,38 mol pengotor) ditambahkan ke
campuran abs. EtOH (450 g) dan air (50 g) dalam labu alas bulat 1 L
dengan kondensor terpasang dan diaduk pada suhu 90 °C.
5534 © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Larutan indikator fenolftalein (beberapa mL, 1%, dalam EtOH)
ditambahkan, diikuti oleh KOH padat (kandungan 86%; 21,4 g, 0,32 mol)
dalam porsi kecil, memungkinkan untuk larut dan berkembangnya warna
ungu yang menunjukkan kebasaan media, yang kemudian memudar
dalam waktu tertentu. Setelah penambahan basa (17,6 g) selama 2 jam,
bagian lain (3,8 g) ditambahkan dan campuran diaduk semalaman (18
jam), setelah itu penambahan beberapa indikator fenolftalein
menunjukkan bahwa media masih basa. Mayoritas EtOH diuapkan dalam
vakum dan residu dicampur dengan air (100 mL) dan heksana (200 mL).
Fasa organik dicuci dengan NaOH (aq.; 2M, 40 mL) dan air (100 mL). Fase
organik dicuci
dengan konsentrasi H2JADI4 (5 × 60 mL) diikuti dengan air (100 mL) dan duduk.
NaHCO3 (aq.; 40 mL). Setelah kering (Na2JADI4), filtrasi dan
penguapan filtrat, residu didistilasi dalam vakum. Setelah pra-lari
(ca. 15 mL), fraksi utama (179,61 g) dikumpulkan pada 94-96 °C (24,7-25,2
mbar). Lihat Tabel 2, entri 10a untuk analisis komposisi. Residu distilasi
dan prerun digabungkan dan disuling sekali lagi untuk menghasilkan
fraksi kedua (31,88 g) dengan kemurnian yang sama. Total pemulihan
massa 211,49 g (67,5%).
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Hans-Fischer-Gesellschaft atas dukungan keuangannya.
Kata kunci: Kolam kiral · Diastereoselektivitas · Substitusi
nukleofilik · Mekanisme reaksi · Penataan ulang
[1] a) H. Oertling, A. Reckziegel, H. Surburg, H.-J. Bertram,Kimia Putaran.2007,
107, 2136; b) D. Usia (Ed.),Buku Pegangan Bahan Kimia Kiral, edisi ke-2., 2005;
c) J. Seyden-Penne, Pembantu kiral dan Ligan dalam Sintesis Asimetris,
John Wiley, New York, 1995; d) A. Grabulosa,Ligan P-stereogenik dalam
Katalisis Enantioselektif, Penerbitan RSC, Cambridge, 2010; e) SK
Talapatra, B. Talapatra inKimia Produk Alami Tumbuhan, Springer,
Heidelberg, 2014, P. 345.
[2] Aplikasi sintetis mentil klorida (2) sebagai elektrofil: a) M. Odachowski, A.
Bonet, S. Essafi, P. Conti-Ramsden, JN Harvey, D. Leonori,
VK Aggarwal, Selai. Kimia Soc.2016, 138, 9521; b) H.Ito, K.Kubota,
Organisasi Lett.2012, 14, 890; c) MT Honaker, BJ Sandefur, JL Hargett, AL
McDaniel, RN Salvatore,Lett tetrahedron. 2003, 44, 8373; d) M. Yamashita,
Y. Soeda, N. Suzuki, M. Yamada, K. Tsunekawa, T. Oshikawa, S. Inokawa,
Banteng. Kimia Soc. Jpn.1983, 56, 1871; e) M. Yamashita, N. Suzuki, M.
Yamada, Y. Soeda, H. Yamashita, K. Nakatani, T. Oshikawa, S. Inokawa,
Banteng. Kimia Soc. Jpn.1983, 56, 219; f ) K. Yamamoto, Y. Kiso, R. Ito, K.
Tamao, M. Kumada,J. Organomet. Kimia1981, 210, 9; g) Z.Lu, GC Fu,
Angew. Kimia Int. Ed.2010, 49, 6676; Angew. Kimia2010, 122, 6826.
[3] a) Aplikasi sintetis neomentil klorida (4) sebagai elektrofil: J.
cianowski, Z. Rafiński, A. Wojtczak, Eur. J.Org. Kimia2006, 3216; b) A.
Banach, J. cianowski, M. Uzarewicz-Baig, A. Wojtczak,Eur. J.Org. Kimia
2015, 3477; c) A. Mohan, V. Ramkumar, S. Sankararaman,J. Organomet.
Kimia2015, 799–800, 115.
[4] Aplikasi mentil mesilat: a) B. Strijtveen, RM Kellogg, J.Org. Kimia1986,
51, 3664; b) G. Dijkstra, WH Kruizinga, RM Kellogg,J.Org. Kimia1987,
52, 4230; c) T. Shimizu, S. Hiranuma, T. Nakata,Lett tetrahedron. 1996
, 37, 6145; d) A. Gansuer, S. Narayan, N. Schiffer-Ndene,
H. Bluhm, JE Oltra, JM Cuerva, A. Rosales, M. Nieger, J. Organomet. Kimia
2006, 691, 2327; e) DK Dillner,Organisasi Persiapan. Diproses. Int.2009, 41,
147; f ) X.-X. Shi, C.-L. Shen, J.-Z. Yao, L.-D. Nie, N.Quan,Tetrahedron:
Asimetri 2010, 21, 277; g) EA Wappes, SC Fosu, TC Chopko, DA Nagib,
Angew. Kimia Int. Ed.2016, 55, 9974; Angew. Kimia2016, 128, 10128; h) S.
Waldvogel, N. Welschoff,Perpaduan 2010, 3596.
[5] Mentil tosilat sebagai bahan awal: a) DHR Barton, LR Morgan, J.
Kimia. Soc.1962, 622; b) E. Cesarotti, HB Kagan, R. Goddard, C. Kruger,
J. Organomet. Kimia1978, 162, 297; c) G. Erker, M. Aulbach, M. Knickmeier,
D. Wingbermuehle, C. Krueger, M. Nolte, S. Werner,Selai. Kimia Soc.1993,
115, 4590; d) M. Knickmeier, G. Erker, T. Fox,Selai. Kimia Soc.
1996, 118, 9623; e) H. Adolfsson, K. Nordström, K. Wärnmark, C. Moberg,
Eur. J.Org. Kimia2017, 5527–5536 www.eurjoc.org
Kertas Lengkap
Tetrahedron: Asimetri 1996, 7, 1967; f ) Z. Rafiński, J. cianowski,Tetrahedron:
Asimetri 2008, 19, 1237; g) J.-M. Yu, T. Sakamoto, K. Watanabe,
S. Furumi, N. Tamaoki, Y. Chen, T. Nakano, Kimia komuni.2011, 47, 3799;
h) A. Zagidullin, V. Miluykov, F. Polyancev, S. Latypov, O. Sinyashin,
P. Lönnecke, E. Hey-Hawkins, Eur. J.Org. Kimia2015, 5326; i) S. Schoenauer, P.
Schieberle,J. Pertanian. Kimia Makanan.2016, 64, 3849.
[6] SD Lepore, D. Mondal, SY Li, AK Bhunia, Angew. Kimia Int. Ed.2008,
47, 7511; Angew. Kimia2008, 120, 7621.
[7] a) J. Beckmann, D. Dakternieks, M. Dräger, A. Duthie, Angew. Kimia Int. Ed.
2006, 45, 6509; Angew. Kimia2006, 118, 6659; b) HW Krause, A. Kinting,J.
Prakt. Kimia1980, 322, 485.
[8] a) D. Bethell, Halaman PCB, H. Vahedi, J.Org. Kimia2000, 65, 6756; b) A.
Kato, H. Ueda, Y. Hashimoto,pertanian. Biol. Kimia1970, 34, 28; c) A. de
Mallmann, O. Lot, N. Perrier, F. Lefebvre, CC Santini, JM Basset,
Organologam 1998, 17, 1031; d) M. Hofmann, T. Clark, FW Heinemann, U.
Zenneck,Eur. J. Inorg. Kimia2008, 2225.
[9] D. Cunningham, ET Gallagher, DH Grayson, PJ McArdle, CB Storey,
DJ Wilcock, J. Kimia. Soc., Perkin Trans. 12002, 2692.
[10] a) A. Oppenheim, J. Kimia. Soc.1862, 24; b) anggota parlemen Walter,Ann. Chim. fisik.
1839, 72, 83.
[11] N. Zelinsky, Ber. Dtsch. Kimia Ges.1902, 35, 4415.
[12] JG Smith, GF Wright, J.Org. Kimia1952, 17, 1116.
[13] a) F. Dallacker, I. Alroggen, H. Krings, B. Laurs, M. Lipp, J. Liebigs Ann.
Kimia1961, 647, 23; b) AK Bose, S. Harrison, L. Farber,J.Org. Kimia
1963, 28, 1223; c) H.-P. Pfeiffer, H. Sander, E. Breitmaier,Liebigs Ann.
Kimia1987, 725.
[14] G. Hägele, W. Kückelhaus, J. Seega, G. Melempar, H. Kessler, R. Schuck, Z.
Naturforsch. B1985, 40, 1053.
[15] a) H. Brandes, R. Goddard, PW Jolly, C. Krüger, R. Mynott, G. Wilke, Z.
Naturforsch. B1984, 39, 1139; b) M. Gruber, R. Schmutzler, M. Ackermann,
J. Seega, G. Hägele,Hubungan Silikon Fosfor Sulfur. elemen.1989,
44, 109.
[16] M. Tanaka, I. Ogata, Banteng. Kimia Soc. Jpn.1975, 48, 1094.
[17] a) L. Zeng, D. Dakternieks, A. Duthie, T. Perchyonok, C. Schiesser,
Tetrahedron: Asimetri 2004, 15, 2547; b) MB Faraoni, V. Vetere, ML
Casella, JC Podesta,J. Organomet. Kimia2011, 696, 3440.
[18] a) C. Lucas, CC Santini, M. Prinz, M.-A. Cordonnier, J.-M. Basset, M.-F.
Connil, B.Jousseaume,J. Organomet. Kimia1996, 520, 101; b) JC
Podesta, AB Chopa, GE Radivoy, CA Vitale,J. Organomet. Kimia1995,
494, 11; c) JC Podesta, GE Radivoy,Organologam 1994, 13, 3364;
d) CA Vitale, JC Podesta, J. Kimia. Soc., Perkin Trans. 11996, 2407; e)
H. Schumann, BC Wassermann, FE Hahn, Organologam 1992, 11,
2803; f) H. Schumann, BC Wassermann,J. Organomet. Kimia1989, 365
, C1; g) D. Dakternieks, K. Dunn, DJ Henry, CH Schiesser, ERT Tiekink,
Organologam 1999, 18, 3342; h) lihat ref.[8c]
[19] H. Schumann, O. Stenzel, F. Girgsdies, RL Halterman, Organologam
2001, 20, 1743.
[20] a) T. Thaler, B. Haag, A. Gavryushin, K. Schober, E. Hartmann, RM
Gschwind, H. Zipse, P. Mayer, P. Knochel, Nat. Kimia2010, 2, 125; b) T.
Thaler, L.-N. Guo, P.Mayer, P.Knochel,Angew. Kimia Int. Ed.2011, 50, 2174;
Angew. Kimia2011, 123, 2222; c) T. Thaler, L.-N. Guo, P.Mayer, P.Knochel,
Organisasi Lett.2014, 16, 924.
[21] AA Zuzek, SC Reynolds, DS Glueck, JA Golen, AL Rheingold,
Organologam 2011, 30, 1812.
[22] D. Mondal, SY Li, L. Bellucci, T. Laino, A. Tafi, S. Guccione, SD Lepore,
J.Org. Kimia2013, 78, 2118.
[23] A. Berkenheim, Ber. Dtsch. Kimia Ges.1892, 25, 686.
[24] W. Huckel, H. Pietrzok, Liebigs Ann. Kimia1939, 540, 250.
[25] HJ Lukas, Selai. Kimia Soc.1930, 52, 802.
[26] JF Norris, HB Taylor, Selai. Kimia Soc.1924, 46, 753.
[27] Neomentil klorida (4) paling baik disiapkan dengan klorinasi Appel dari 1:
a) lihat ref.[3a] b) A. Marinetti, F.-X. Buzin, L.Ricard,J.Org. Kimia1997, 62, 297;
c) L. Horner, H. Oediger, H. Hoffmann,Liebigs Ann. Kimia1959, 626, 26; d)
PA Byrne, KV Rajendran, J. Muldoon, Ditjen Gilheany,Organisasi Biomol.
Kimia 2012, 10, 3531. Reaksinya adalah S . bersihn2 proses (4/2 500:1) tanpa
penataan ulang, tetapi disertai dengan beberapa penghapusan untuk
menten (7/8 25:1).
[28] a) ES Wallis, PI Bowman, J.Org. Kimia1936, 1, 383; b) ED Hughes,
CK Ingold, IC Whitefield, Alam 1941, 147, 206; c) WA Cowdrey,
ED Hughes, CK Ingold, S. Masterman, AD Scott, J. Kimia. Soc. (Ulang-
5535 © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

dijumlahkan) 1937, 1252; d) CE Boozer, ES Lewis,Selai. Kimia Soc.1953,
75, 3182; e) DJ Cram,Selai. Kimia Soc.1953, 75, 332.
[29] a) PR Schreiner, P. von Ragué Schleyer, RK Hill, J.Org. Kimia1993, 58,
2822; b) PR Schreiner, P. von Ragué Schleyer, RK Hill,J.Org. Kimia
1994, 59, 1849.
[30] Daur ulang reagen Lucas dari reaksi ini dengan HCl (g) telah
dijelaskan: a) PA Senaratne, FM Orihuela, AJ Malcolm, KG Anderson,
Organisasi Proses Res. Dev.2003, 7, 185; b) KPA Senaratne, FM Orihuela,
AJ Malcolm, AS 5856597, 1999.
[31] a) J. Kenyon, RH Pickard, J. Kimia. Soc. Trans.1915, 107, 35; b) SS Chaudhari,
KG Akamanchi,Synlett 1999, 1763; c) F. Rebiere, O. Samuel,
L.Ricard, HB Kagan, J.Org. Kimia1991, 56, 5991.
[32] D. Mondal, L. Bellucci, SD Lepore, Eur. J.Org. Kimia2011, 7057.
[33] Untuk laporan awal tentang asam Lewis (ZnCl2, FeCl3, AlCl3, SnCl4) dekomposisi
yang dikatalisis dari alkil klorosulfit menjadi alkil klorida, lihat: JL Gold-
duri, LM Smorgonski, SU 51419, 1937 (Kimia Zentralbl.1938, II, 411).
[34] Secara khusus, mereka menyatakan (ref.[22]): “Perlu dicatat bahwa 2-
metilsikloheksanol (serta L-menthol) tidak memberikan produk
klorida tersier, yang diharapkan jika mekanisme karbokation klasik
bekerja”.
[35] DC Braddock, RH Pouwer, JW Burton, P. Broadwith, J.Org. Kimia
2009, 74, 6042.
[36] N. Ortega, A. Feher-Voelger, M. Brovetto, JI Padrón, VS Martín, T. Martín,
Adv. Synth. Katalis.2011, 353, 963.
[37] 13C satelit dari sinyal 2 (0,5–0,6%), dan beberapa puncak yang terlihat
dengan intensitas 0,3 area-% tidak termasuk dalam angka ini.
[38] a) NM Sergeyev, P. Sandor, ND Sergeyeva, WT Raynes, J. Magn. Reson., Ser.
A1995, 115, 174; b) K.Matsubara,Mag. resonansi. Kimia2001,
39, 633.
[39] D. Dauzonne, N. Goasdoue, N. Platzer, Organisasi Mag. resonansi.1981, 17, 18.
[40] Penetapan struktural komponen kecil dari campuran tak terpisahkan tidak dapat
sepenuhnya diturunkan dari pengukuran NMR 2D karena tumpang tindih sinyal
yang berat dengan isomer yang lebih padat dan serupa secara struktural.
[41] Gagasan -mentan untuk 1-isobutil-3-metilsiklopentana menyampaikan
bahwa kerangka karbon disusun ulang sehubungan dengan induknya
P-mentana; awalan baru diperlukan karena yang lain (iso-mentil,
neomentil, iso-neo-mentil) sudah memiliki arti khusus.
[42] H. Mayr, H. Klein, G. Kolberg, Kimia Ber.1984, 117, 2555.
[43] cis konfigurasi di 12 dan 16 diturunkan dari mekanisme penataan
ulang (lih. Skema 3). Demikian pula, konfigurasi di C-1 dari sidechain
12 diturunkan dari mekanisme penataan ulang dengan asumsi
bahwa ion karbenium sekunder B terbentuk langsung dari
A dan dipadamkan oleh klorida dalam gerakan paling sedikit, tanpa
pemisahan pasangan ion kontak sebelumnya. Kebenaran asumsi ini
didukung oleh pengamatan hanya satu diastereomer untuk12.
[44] H. Lehmkuhl, S. Fustero, Liebigs Ann. Kimia1980, 1353.
[45] Untuk aplikasi dan spesifikasi kuantitatif 1Spektroskopi H NMR, bandingkan: a) T.
Schoenberger, dubur. Bioanal. Kimia2012, 403, 247; b) T. Rundlöf, I. McEwen, M.
Johansson, T. Arvidsson,J. Farmasi. Bioma. dubur.2014,
93, 111; c) S. Mahajan, IP Singh,Mag. resonansi. Kimia2012, 51, 76;
d) M. Weber, C. Hellriegel, A. Rück, R. Sauermoser, J. Wüthrich, Mengakui.
Kualitas. Assur.2013, 18, 91; e) U. Holzgrabe,Prog. inti Mag. resonansi.
Spektrosk.2010, 57, 229; f ) F. Malz,Kuantitatif NMR-Spektroskopi dan
Referenzverfahren in der analytischen Chemie, Tesis PhD, Berlin,
Humboldt-Universitt, 2003.
[46] a) LAC Pieters, AJ Vlietinck, J. Farmasi. Bioma. dubur.1989, 7, 1405;
b) JN Shoolery, Prog. inti Mag. resonansi. Spektrosk.1977, 11, 79; c) F. El-
Shahed, K. Doerffel, R. Radeglia,J. Prakt. Kimia1979, 321, 859.
[47] a) DAL Otte, DE Borchmann, C. Lin, M. Weck, KA Woerpel, Organisasi Lett.
2014, 16, 1566; b) H. Hiemstra, H. Wynberg,Lett tetrahedron. 1977,
Eur. J.Org. Kimia2017, 5527–5536 www.eurjoc.org
Kertas Lengkap
18, 2183; c) IK O'Neill, MA Pringuer,Organisasi Mag. resonansi.1974, 6, 398;
d) H.-J. Schneider, D. Heiske, V. Hoppen, M. Schommer,Lett tetrahedron.
1974, 15, 1971.
[48] Pendekatan ini tunduk pada kesalahan sistematis karena respons integral
puncak CH rata-rata bergantung pada zat. Gagal untuk karbon kuartener
sinyal (yaitu, R3unit C–Cl) dengan terlalu panjang T1 waktu relaksasi. Namun,
senyawa1, 4, 6, 7, 8, dan 12 memberikan nilai dari keduanya 13C dan 1H
Integrasi NMR, sehingga dapat digunakan untuk memvalidasi prosedur. Penyimpangan
relatif dalam konsentrasi oleh kedua metode kurang dari 5-10 % dari nilai total, yang
diterjemahkan menjadi penyimpangan yang sangat kecil dalam hal mol-% seperti yang
diberikan pada Tabel 2.
[49] Kandungan klorosulfit awal mungkin lebih tinggi, karena
dekomposisi parsial sampel pada suhu sekitar sebelum perolehan
spektrum NMR mungkin telah terjadi.
[50] Untuk pekerjaan sebelumnya tentang penataan ulang asam alkohol terpenik dan
mentol, termasuk referensi tentang kontraksi cincin untuk turunan -mentan: a)
IV Il'ina, KP Volcho, NF Salakhutdinov, Rusia. J.Org. Kimia
2008, 44, 1; b) T. Shimizu, T. Ohzeki, K. Hiramoto, N. Hori, T. Nakata,
Perpaduan 1999, 1373; c) C. Dekan, D. Whittaker,J. Kimia. Soc., Perkin Trans. 2
1991, 1541; d) H. Auterhoff, H. Bertram,Lengkungan. Farmasi.1974, 307, 742;
e) K. Nagai, Banteng. Kimia Soc. Jpn.1970, 43, 2628; f) H.Inoue,Banteng. Kimia
Soc. Jpn.1934, 9, 353.
[51] Itu cis awalan mengacu pada pengaturan relatif Me-1 dan Cl-4 relatif terhadap
bidang cincin berdasarkan aturan prioritas CIP. Dalam ref.[39] senyawa yang
sama dilambangkan memiliki (E) konfigurasi dalam penggunaan ad hoc
nomenklatur, di mana E mengacu pada pengaturan relatif Aku dan
SayaPr di atas ring.
[52] Reaksi kadang-kadang gagal karena pengadukan yang tidak mencukupi. Satu
reaksi pada skala 0,67 mol hanya memberikan hasil 27% dari2 (oleh qNMR). Satu
titik data (reaksi setelah 2 jam) dikecualikan dari Tabel 3 karena konversi1 baru
mencapai 19% (13% 2 terbentuk). Reaksi skala besar mendapat untung dari
pengadukan mekanis. Pengadukan magnetik mungkin gagal karena viskositas
medium yang tinggi.
[53] Pengecualiannya adalah 12 (0,5 vs 0,6 mol-%); Namun, nilainya kecil dan
pengaruh kesalahan sistematis tidak dikecualikan.
[54] GA Olah, GKS Prakash, . Molnar, J.Sommer,Kimia superasam, edisi
ke-2., Wiley, 2009, P. 246.
[55] Pengayaan melalui distilasi akan tergantung pada peralatan yang
digunakan. Kami menerapkan kolom Vigreux 10 cm dan mengamati
rentang didih fraksi utama 94,5–96,5 °C (25 mbar) atau 65–66,5 °C (6
mbar). Pengotor isomer memiliki titik didih yang mirip dengan2.
[56] ED Hughes, CK Ingold, JB Rose, J. Kimia. Soc.1953, 3839.
[57] a) RP Kirchen, K. Ranganayakulu, TS Sorensen, Selai. Kimia Soc.1987,
109, 7811; b) AR Rauk, TS Sorensen, P. von Rague Schleyer,J. Kimia. Soc.,
Perkin Trans. 22001, 869.
[58] Lepore menunjukkan hasil 82% pada selektivitas 2/4 = 3.9:1 untuk reaksi
ini.[22] Perbedaan rasio diastereomer mungkin disebabkan oleh kondisi
reaksi yang tepat, tetapi hasil yang ditunjukkan harus lebih rendah jika
produk penataan ulang diperhitungkan.
[59] DL Wertz, JR Bell, J. Inorg. inti Kimia1973, 35, 137.
[60] a) RA Moss, LA Johnson, M. Kacprzynski, RR Sauers, J.Org. Kimia
2003, 68, 5114; b) RA Moss, X. Fu, J. Tian, R. Sauers, P. Wipf,Organisasi Lett.
2005, 7, 1371.
[61] Produk penataan ulang dapat dilihat di salinan 1Spektrum H NMR dari
sampel yang ditentukan sebagai mentil klorida murni: a) lihat ref.[22]; b)
lihat ref.[36]; c) lihat ref.[35]; d) SD Lepore, AK Bhunia, D. Mondal, PC Cohn,
C.Lefkowitz, J.Org. Kimia2006, 71, 3285. Beberapa paten mengklaim sintesis mentil
klorida dalam kemurnian tinggi tetapi gagal memberikan detail analitis yang memadai
untuk membuktikannya; juga membandingkan ref.[30]
[62] L. Hintermann, S. Koller, J. Gatzka, KM Wong, PJ Altmann, A. Pöthig,
naskah dalam persiapan.
Diterima: 16 Mei 2017
5536 © 2017 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim