A case of axillary bromhidrosis secondary to

trimethylaminuria successfully treated with

microwave-based therapy
INTRODUCTION

Bromhidrosis dikenal sebagai keringat berbau busuk dengan atau tanpa

hiperhidrosis. Bromhidrosis apokrin adalah hasil dari keringat apokrin yang
didegradasi oleh bakteri kulit, menyebabkan amonia dan asam lemak rantai
pendek.1 Bau dari bromhidrosis apokrin akan menyerupai bau badan yang khas.
Sebaliknya, eccrine bromhidrosis menghasilkan berbagai bau khas yang unik
untuk penyebab utamanya: degradasi bakteri pada stratum korneum, kelainan
metabolik, atau konsumsi makanan berbau seperti bawang putih dan asparagus.

Trimethylaminuria (TMAU) adalah kelainan metabolik resesif autosomal

langka yang ditandai dengan hilangnya enzim hati, flavin mono-oxygenase 3
(FMO3). Hal ini menyebabkan ketidakmampuan untuk memetabolisme
trimethylamine (TMA) dengan benar menjadi trimethyl- amine-N-oxide.
Akibatnya, timbunan TMA yang berlebihan, yang memiliki bau amis, akhirnya
dikeluarkan melalui cairan tubuh seperti keringat, sehingga keringat menjadi
bau busuk yang khas (Gbr 1) .2

TMAU dapat memiliki dampak yang signifikan pada kualitas hidup

individu dan mempengaruhi mereka yang terkena dampak isolasi diri, depresi,
dan stres psikososial. Pasien sering kali terpaksa menghindari makanan yang
mengandung prekursor TMA atau penghambat FMO3, seperti telur, makanan
laut, kacang-kacangan, dan kedelai, dalam upaya mengurangi bromhidrosisnya,
tetapi hal ini sulit dilakukan dan minimal efektif.3

MiraDry (Sientra, Santa Clara, CA) adalah teknologi yang disetujui oleh
Food and Drug Administration AS pada tahun 2011 dan telah digunakan untuk
mengobati hiperhidrosis. Perawatannya adalah prosedur non-invasif yang
menggunakan energi panas yang dihasilkan gelombang mikro terkontrol untuk
menciptakan panas di dalam dermis retikuler dan jaringan subkutan, sehingga
menghancurkan struktur adneksa, termasuk kelenjar keringat apokrin dan ekrin.
Hasilnya permanen dan telah terbukti secara klinis menunjukkan penurunan
82% keringat dan 89% penurunan bau.4,5 Pembengkakan yang berlebihan
adalah reaksi pasca perawatan yang paling umum. Dua pengobatan, dengan
selang waktu 2 sampai 3 bulan, umumnya diperlukan untuk mencapai hasil
yang memuaskan pada pasien rata-rata.

Kami menyajikan kasus seorang wanita 31 tahun yang didiagnosis

trimethylaminuria pada usia 19 tahun yang menerima MiraDry untuk
menghancurkan kelenjar keringatnya secara nonselektif, secara signifikan
mengurangi bromhidrosisnya dengan hasil yang memuaskan.

CASE REPORT

Seorang wanita berusia 31 tahun datang ke klinik kami dengan keluhan

utama bromhidrosis parah akibat gangguan metabolisme, TMAU, yang
melibatkan ketiak dan selangkangan. Ia melaporkan bahwa sekitar usia 16
tahun, ia mulai mengalami hiperhidrosis dengan bau tidak sedap, yang
didiagnosis saat berusia 19 tahun di TMAU. Pasien menemukan kondisinya,
terutama bromhidrosis ketiak, sangat melemahkan sosial karena dia sangat sadar
diri tentang bau dan apakah orang lain di sekitarnya dapat melihatnya.
Akibatnya, dia membatasi diri dari tempat umum dan akan keluar hanya segera
setelah mandi. Dia menjadi malu dengan tubuhnya dan merasa tidak dapat
berpartisipasi dalam aktivitas normal seperti pergi ke gym, berkencan, dan
bersosialisasi dengan teman-teman. Dia telah bergabung dengan banyak
kelompok pendukung dan menemui psikolog secara teratur karena isolasi diri
membuatnya semakin tertekan.

Sebelum memberikan presentasi kepada kami, dia telah mencoba

aluminium klorida topikal, yang tidak efektif. Dia tidak ingin mencoba
antikolinergik oral karena kemungkinan efek sampingnya. Kami menilai
kualitas hidupnya menggunakan Dermatology Life Quality Index (DLQI), di
mana dia mendapat skor 28 dari 30, yang diartikan sebagai penyakitnya
memiliki '' efek yang sangat besar pada kehidupan [pasien]. '' 6 Karena MiraDry
adalah metode permanen untuk menghancurkan kelenjar apokrin dan ekrin
secara non selektif, kami menawarkan pengobatan sebagai pilihan. Setelah
meninjau dengan cermat semua kemungkinan efek samping yang terkait dengan
pengobatan, pasien percaya bahwa ini akan menjadi satu-satunya pilihan
permanen untuk perbaikan.
 Pada hari perawatan, pasien menerima anestesi tumescent, dan kedua
aksila dilapisi dengan templat, sesuai dengan protokol yang direkomendasikan
pabrikan, yang menunjukkan di mana titik perawatan akan berada. Perangkat
disetel ke setelan 5 untuk kedua ketiak. Dia mentolerir prosedur dan mengalami
perdarahan pinpoint ringan dari titik penyisipan anestesi. Selama sekitar 1
minggu setelah prosedur, dia sangat bengkak, yang merupakan respons yang
diharapkan. Dia tidak mengalami mati rasa, kesemutan, atau paresthesia yang
berkepanjangan.

Enam minggu setelah perawatan pertamanya, pasien melaporkan bahwa

keringatnya telah berkurang sekitar 75%, tetapi DLQI berulangnya relatif tidak
berubah (skor 24). Perawatan kedua ditawarkan pada saat itu, dan pasien
kembali 10 minggu kemudian. Pada kunjungan itu, dia melaporkan bahwa
gejalanya telah hilang sebanyak 80% hingga 85%, dan DLQI terakhirnya
mencerminkan peningkatan itu (skor 10).

DISCUSSION

Meskipun TMAU dan bromhidrosis bukanlah kondisi yang mengancam

jiwa, gejala yang ditimbulkan mungkin memiliki konsekuensi psikososial yang
cukup negatif. Seperti yang dibuktikan dengan pasien yang dijelaskan dalam
laporan kasus ini, individu yang terkena mungkin menderita kecemasan,
depresi, isolasi sosial, dan harga diri rendah.7 Beberapa pilihan pengobatan
untuk hiperhidrosis aksila ada: antiperspiran topikal, obat oral, agen suntik
(yaitu, botulinum toksin), pembedahan, dan prosedur laser. Namun, perawatan
noninvasif seperti suntikan toksin botulinum dan topikal hanya menawarkan
solusi sementara, dan perawatan invasif seperti simpatektomi toraks,
pencukuran subkutan, dan sedot lemak tumescent dapat menyebabkan efek
samping, termasuk hiperhidrosis kompensasi, jaringan parut yang signifikan,
infeksi, dan lengan yang terbatas. gerakan.8,9

MiraDry, perangkat berbasis gelombang mikro, memberikan solusi

alternatif yang lebih permanen untuk hiperhidrosis. Pasien khusus ini
mengalami peningkatan dalam skor DLQI-nya setelah masing-masing dari 2
perawatannya — perbedaan dramatis 18 poin yang ditandai dengan peningkatan
kenyamanan dalam lingkungan sosial dan sedikit gangguan pada aktivitas
sehari-hari — dan mencatat peningkatan keringat dan bau sebesar 80% hingga
85% . Sebagai pengobatan yang menawarkan kemungkinan kemanjuran jangka
panjang dengan efek samping ringan, teknologi berbasis gelombang mikro ini
merupakan pilihan yang menguntungkan untuk bromhidrosis ketiak sekunder
untuk TMAU dan, mungkin, kelainan metabolik atau genetik lain yang
mengakibatkan berbagai bentuk hiperhidrosis atau bromhidrosis. .
 HSV

TATALAKSANA

Infeksi HSV orolabial memerlukan pengobatan antivirus lebih jarang

daripada infeksi genital. Gingivostomatitis HSV primer harus diobati dengan
asiklovir oral. Dosis pediatrik adalah 15 mg / kg suspensi asiklovir secara oral 5
kali sehari selama 7 hari. Ketika dimulai dalam 3 hari setelah onset penyakit,
rejimen ini mengurangi durasi lesi oral dan ekstraoral, demam, dan kesulitan
makan dan minum. Valacyclovir dan famciclovir mungkin sama efektifnya,
tetapi keduanya belum dipelajari dalam pengaturan ini dan saat ini tidak
disetujui untuk digunakan pada anak-anak. Anak-anak yang sakit parah
mungkin perlu dirawat di rumah sakit untuk hidrasi, dan asiklovir IV mungkin
diperlukan.

Jika pengobatan dianggap diperlukan, krim penciclovir 1% setiap 2 jam

saat bangun, selama 4 hari dapat digunakan. Perawatan harus dimulai sedini
mungkin. Ketika dimulai dalam 1 jam setelah gejala pertama kambuh,
penciclovir mempercepat penyembuhan lesi (4,8 hari vs 5,5 hari) dan
menurunkan durasi nyeri (3,5 hari vs 4,1 hari).

Regimen ini disetujui oleh FDA. Krim Docosanol 10% disetujui oleh
FDA untuk pengobatan nonprescription herpes simplex labialis. Ini diterapkan 5
kali sehari pada tanda pertama kambuhnya herpes simplex labialis.

Asiklovir oral, 400 mg 5 kali sehari selama 5 hari, memberi manfaat

marjinal jika dimulai pada satu atau dua jam awal wabah. Famciclovir, 500 mg
3 kali sehari selama 5 hari.

Demikian pula, dosis tunggal famiklovir (1500 mg) mengurangi waktu

penyembuhan lesi herpes labialis sekitar 2 hari dibandingkan dengan plasebo.
Krim dan salep yang mengandung asiklovir 5% dan 10% tidak bermanfaat
untuk herpes labialis rekuren.
 PEMERIKSAAN PENUNJANG

 Untuk pasien dengan lesi aktif, virus dapat diisolasi dalam kultur sel.
Sensitivitas kultur bergantung pada jumlah virus dalam spesimen

 Isolasi virus paling berhasil ketika lesi dikultur selama tahap vesikuler
dan ketika spesimen diambil dari pasien yang mengalami gangguan
sistem imun atau dari pasien yang menderita infeksi primer.
 PCR lebih sensitif daripada isolasi virus dan telah menjadi metode
diagnosis yang disukai. PCR telah banyak digunakan untuk diagnosis
infeksi SSP dan herpes neonatal. Ini juga berguna untuk mendeteksi HSV
pada lesi ulseratif stadium akhir.

 Deteksi serologis antibodi IgG terhadap HSV dapat membantu dalam

keadaan tertentu, tetapi hasilnya sering disalahartikan. Fungsi utama
pengujian serologi adalah untuk membedakan episode primer dari infeksi
rekuren.

 Tes serologi spesifik jenis didasarkan pada perbedaan antigenik antara

glikoprotein G HSV-1 dan HSV-2. Tes ini sering digunakan untuk
menasihati pasien tentang arti hasil tes dalam kaitannya dengan riwayat
alami penyakit, penularan penyakit. , dan implikasi emosional dan sosial
dari diagnosis.


 PEMFIGOID BULLOSA

 Pemfigoid bulosa biasanya terjadi pada orang dewasa yang lebih tua.

 Angka kematian tahunan bervariasi dari 6% sampai 40%.

 Pemfigoid bulosa terdiri dari plak urtikaria pruritus dan lepuh besar yang
tegang. Erosi membran mukosa mulut terjadi pada sebagian kecil pasien.

 Patologi kulit menunjukkan lepuh subepidermal dengan eosinofil dan sel

inflamasi lainnya.

 Imunofluoresensi langsung (IF) menunjukkan C3 dan imunoglobulin (Ig)

G di zona membran basal epidermal kulit perilesional. IF tidak langsung
menunjukkan autoantibodi IgG anti-basement membrane dalam serum.

 Autoantigen BP180 dan BP230 adalah protein dari hemidesmosom

keratinosit, struktur adhesi membran basal sel basal.

 Terapi termasuk kortikosteroid topikal dan sistemik serta imunosupresif.

PENDAHULUAN

Pemfigoid bulosa adalah gangguan lepuh autoimun yang paling umum

pada populasi orang dewasa. Penyakit ini biasanya muncul sebagai lepuh gatal
dan tegang yang sering disertai dengan latar belakang plak urtikaria. Ini paling
sering terjadi pada orang dewasa yang lebih tua. Ini dimediasi oleh autoantibodi
yang diarahkan melawan protein hemidesmosomal BP180 dan BP230, yang
memicu kaskade inflamasi yang pada akhirnya mengarah pada pembentukan
lepuh. Bab ini membahas epidemiologi, gambaran klinis, patogenesis,
diagnosis, dan pengobatan pemfigoid bulosa.

Pemfigoid bulosa awalnya digambarkan sebagai penyakit lepuh

subepidermal dengan gambaran klinis dan histologis yang khas oleh Walter
Lever pada tahun 1953.1 Antibodi terhadap persimpangan dermal-epidermal
pertama kali dijelaskan pada kulit perilesional dan dalam serum pasien oleh
Jordon dan Beutner 14 tahun kemudian, mengkonfirmasikan pemisahan
pemfigoid bulosa dari pemfigus.2 Selama tahun-tahun berikutnya, target
antigenik sepenuhnya dikarakterisasi sebagai protein hemidesmosomal BP180
dan BP230.

EPIDEMIOLOGI

Pemfigoid bulosa biasanya terjadi pada pasien yang berusia lebih dari 60
tahun, dengan insiden puncak pada tahun 70-an.6 Ada pengecualian di mana
pemfigoid bulosa klasik terjadi pada orang dewasa paruh baya dan bahkan bayi
dan anak-anak, yang sangat jarang terjadi.7 -10 Tidak ada kecenderungan etnis,
ras, atau seksual untuk mengembangkan pemfigoid bulosa.

Insiden pemfigoid bulosa diperkirakan 7 per 1 juta per tahun di Jerman

dan 14 per 1 juta per tahun di Skotlandia.6,11 Penelitian terbaru menunjukkan
bahwa insiden pemfigoid bulosa meningkat dan mungkin setinggi 22 hingga 24
per 1 juta per tahun di Amerika Serikat dan Prancis dan 43 per 1 juta per tahun
di Inggris Raya.

CUTENAEOUS FINDING

Bentuk klasik pemfigoid bulosa ditandai dengan lepuh besar dan tegang
yang timbul pada kulit normal atau pada dasar eritematosa atau urtikaria
(Gambar 54-1A) .15,16 Lesi ini paling sering ditemukan pada permukaan
lentur, perut bagian bawah, dan paha, meskipun bisa terjadi di mana saja. Bula
biasanya diisi dengan cairan serosa tetapi bisa jadi bersifat hemoragik. Tanda
Nikolsky dan Asboe-Hansen negatif. Kulit yang terkikis dari lepuh pecah
biasanya sembuh secara spontan tanpa jaringan parut, meskipun milia dapat
terjadi, dan pigmentasi pasca inflamasi sering terjadi. Pruritus biasanya intens
tetapi mungkin minimal pada beberapa pasien.

Meskipun presentasi yang lebih klasik dari pemfigoid bulosa terdiri dari
bula tegang pada dasar eritema atau urtikaria, bentuk pemfigoid bulosa
noninflamasi juga dapat terlihat sebagai bula tegang pada kulit yang tampak
normal (Gbr. 54-1B). Bentuk pemfigoid bulosa noninflamasi dapat dikaitkan
dengan infiltrat inflamasi yang lebih jarang secara histologis (lihat Diagnosis:
Patologi).
 Lesi nonbullous adalah manifestasi pertama dari pemfigoid bulosa pada
hampir separuh pasien.17 Seringkali, tipe lesi urtikaria mendahului bula tegang
yang lebih klasik pada awal perjalanan penyakit. Temuan nonbullous awal
lainnya termasuk lesi seperti eritema multiforme eksim, serpiginous, atau
targetoid (Gbr. 54-1C). Presentasi klinis atipikal juga dapat dilihat pada
penyakit yang lebih mapan dan termasuk lesi eritroderma dan prurigo nodularis
atau vegetatif.

Meskipun pemfigoid bulosa biasanya menyebar luas, bentuk penyakit

terlokalisasi telah dilaporkan dan semakin dikenali.14 Penyakit terlokalisasi
sering muncul sebagai bula tegang terbatas pada area keterlibatan lokal, paling
sering pada tungkai bawah.18,25 Dyshidrotic dermatitis-like lesi juga telah
dilaporkan terlokalisasi pada tangan dan kaki.26-30 Perubahan yang disebabkan
oleh radiasi, trauma, atau pembedahan (kolostomi, urostomi, atau tempat donor
cangkok kulit) dapat memicu penyakit terlokalisasi di area ini.31-39 Bulosa
pada masa kanak-kanak pemfigoid, meskipun jarang, paling sering muncul
sebagai penyakit terlokalisasi dengan distribusi acral dan vulva atau perivulva
yang umum.7-10,40-42 Dalam kasus ini, diagnosis dikonfirmasi oleh histologi
rutin, imunofluoresensi langsung (IF), dan tidak langsung Studi IF atau enzyme-
linked immuinosorbent assay (ELISA). Autoantibodi dari pasien ini
menunjukkan lokalisasi IF khas dan mengikat antigen pemfigoid klasik,
meskipun hasil IF tidak langsung dan ELISA mungkin negatif karena rendahnya
tingkat autoantibodi yang bersirkulasi.

Lesi membran mukosa terjadi pada sekitar 10% pasien dan hampir selalu
terbatas pada mukosa mulut.15,44-46 Lepuh utuh jarang terjadi, dengan erosi
lebih sering terlihat. Lesi sembuh tanpa bekas luka. Adanya jaringan parut atau
penyakit dominan mukosa tanpa adanya temuan kulit klasik lebih mengarah
pada pemfigoid membran mukosa seperti yang dibahas dalam Bab. 55.

Pemfigoid bulosa juga dapat hidup berdampingan dengan penyakit kulit

lainnya, terutama lichen planus. Lichen pla- nus pemphigoides menggambarkan
koeksistensi pemfigoid bulosa dan lichen planus dengan gambaran klinis,
histologis, dan imunopatologis yang khas dari kedua penyakit.47-50 Lichen
planus pemphigoides lebih sering muncul pada pasien paruh baya (usia rata-rata
onset, 35 hingga 45 tahun tahun) dan lebih terlokalisasi pada ekstremitas dengan
perjalanan klinis yang lebih ringan dibandingkan dengan pemfigoid bulosa
klasik.
 NON-CUTANEOUS FINDING

Sekitar 75% pasien mengalami peningkatan kadar imunoglobulin (Ig) E

serum total, yang sering berhubungan dengan titer autoabodi IgG pemfigoid
bulosa oleh IF.53-55. Lebih dari separuh pasien juga memiliki eosinofilia darah
tepi.

KOMPLIKASI

Komplikasi pada pasien yang tidak diobati termasuk infeksi kulit yang
berkembang dalam bula gundul, dehidrasi, ketidakseimbangan elektrolit, dan
kemungkinan kematian akibat sepsis. Komplikasi paling sering terkait dengan
pengobatan dengan kortikosteroid sistemik atau obat imunosupresif lainnya.
Komplikasi yang disebabkan oleh bakteri (pneumonia, infeksi saluran kemih,
infeksi jaringan lunak) dan virus (herpes diseminata atau terlokalisasi) sering
terjadi, terutama di antara pasien dengan status fungsional rendah dan demensia,
dan berkontribusi pada morbiditas dan mortalitas.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Sebagian besar kasus pemfigoid bulosa terjadi secara sporadis tanpa

faktor pencetus yang jelas. Namun, ada laporan di mana pemfigoid bulosa
tampaknya dipicu oleh sinar ultraviolet (UV), baik UVB atau setelah terapi
psoralen dan sinar ultraviolet A (PUVA), dan terapi radiasi.62-64 Obat-obatan
tertentu juga telah dikaitkan dengan perkembangan pemfigoid bulosa, termasuk
penicillamine, efalizumab, etanercept, dan furosemide, antara lain.65-71
Laporan terbaru menunjukkan bahwa pemfigoid bulosa juga dapat berkembang
setelah blokade pos pemeriksaan imun dengan reseptor kematian sel anti-
terprogram 1 (anti-PD- 1) pengobatan.

IMMUNOPATHOLOGY

Kemajuan luar biasa telah dibuat menjadi ciri patofisiologi pemfigoid

bulosa sebagai proses multistep yang melibatkan autoantibodi yang mengikat
antigen hemidesmosomal, yang memicu kaskade inflamasi yang pada akhirnya
menghasilkan pembentukan lepuh. Pengembangan model hewan telah berperan
dalam mendemonstrasikan patogenisitas autoantibodi pemfigoid bulosa dan
membedah faktor-faktor yang berkontribusi pada pembentukan blister.

ANTIGEN PEMFIGUS BULLOSA

Teknik IF menunjukkan bahwa pasien dengan pemfigoid bulosa

menunjukkan sirkulasi dan autoantibodi terikat jaringan yang diarahkan
terhadap antigen zona membran basal kulit (BMZ) .2 Studi mikroskop
imunelektron melokalisasi antigen pemfigoid bulosa ke hemidesmosom, organel
yang penting dalam menjangkarkan sel basal ke membran basal yang
mendasari.75 Autoantibodi ini mengikat baik plak intraseluler dari
hemidesmosom dan wajah ekstraseluler dari hemidesmosom. Autoantibodi
pemfigoid bulosa mengenali dua antigen berbeda dengan berat molekul 230
kDa dan 180 kDa dengan analisis imunoblot dari ekstrak kulit manusia.76

Molekul 230-kDa disebut BP230, BPAG1, atau BPAG1e (menunjukkan

ekspresi epidermal) .4,76-78 BP230 termasuk dalam keluarga protein
plakin.79,80 Dengan mikroskop imunoelektron, BP230 terletak di plak
intraseluler hemidesmosom , di mana filamen perantara keratin masuk.81
Analisis strain tikus yang kekurangan BP230 yang dihasilkan oleh teknologi
knockout transgenik lebih lanjut menunjukkan bahwa fungsi BP230 adalah
untuk mengikat filamen perantara keratin ke hemidesmosom.82 Tikus yang
kekurangan BP230 menunjukkan kerapuhan sel basal disebabkan oleh
kolapsnya jaringan filamen keratin tetapi tidak ada defek perlekatan epidermal-
dermal. Menariknya, bentuk BP230 yang disambung secara alternatif
diekspresikan dalam jaringan saraf, disebut BPAG1n. BPAG1n menstabilkan
sitoskeleton neuron sensorik83,84 sama seperti BP230 menstabilkan
sitoskeleton sel epidermis. Kurangnya pemisahan dermal-epidermal pada tikus
BP230-null menunjukkan bahwa autoantibodi patogen pada pemfigoid bulosa
tidak bekerja hanya dengan menghambat fungsi BP230.

Autoantigen pemfigoid bulosa 180-kDa disebut BP180, BPAG2, atau

kolagen tipe XVII.3,85,86 BP180 adalah protein transmembran dari keluarga
kolagen dengan domain terminal amino intraseluler dan domain terminal
karboksi ekstraseluler yang membentang di lamina lucida dan memproyeksikan
ke dalam lamina densa dari membran basal.87-91 Domain intraseluler atau
sitoplasmiknya terletak di plak hemidesmosom, dan domain ekstraselulernya
terkait dengan filamen penahan.92-94 Domain ekstraseluler BP180 berisi
rangkaian dari 15 daerah kolagen yang diinterupsi oleh 16 urutan
nonkolagen.89 Daerah nonkolagen 16A, juga dikenal sebagai domain NC16A,
berdekatan dengan daerah bentang-membran dan tempat epitop reaktif
autoantibodi utama.95,96 ELISA untuk diukur antibodi terhadap domain BP180
NC16A sensitif dan spesifik untuk diagnosis pemfigoid bulosa, 97-99 dan
titernya berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Tes adhesi dermal-epidermal
berasal dari analisis defek gen pada pasien dengan penyakit lepuh subepidermal
junc-tional yang diturunkan, non-Herlitz junctional epidermolysis bullosa (JEB-
nH), yang sebelumnya dikenal sebagai epidermolisis bulosa jinak atrofik umum.
Pasien-pasien ini secara resesif mewarisi mutasi pada gen BP180 yang
mengakibatkan protein hilang atau disfungsional.

PATOFISIOLOGI OF SUBEPIDERMAL BLISTERING

Ciri khas pemfigoid bulosa adalah adanya autoantitas yang bersirkulasi

dan terikat jaringan terhadap BP180 dan BP230. Autoantibodi dari berbagai
isotipe Ig dan subkelas IgG hadir dalam serum pemfigoid bulosa dengan IgG
menjadi predominan, diikuti oleh IgE.104-106 Tingkat serum anti-BP180-
NC16A IgG berkorelasi baik dengan aktivitas penyakit pada pasien pemfigoid
bulosa.85,86,100

Sel inflamasi hadir di dermis atas dan rongga bulosa, termasuk eosinofil
(tipe sel dominan), neutrofil, limfosit, dan monosit serta makrofag. Baik
eosinofil, neutrofil, dan sel mast (MC) yang utuh dan berdegradasi ditemukan di
dermis.107-110 Aktivasi lokal dari sel-sel ini dapat terjadi melalui beberapa
media inflamasi yang ada di kulit lesi atau cairan melepuh.54,111- 118
Beberapa proteinase ditemukan dalam cairan blister pemfigoid bulosa, termasuk
plasmin, kolagenase, neutrofil elastase, dan matriks metaloproteinase (MMP)
-9,119-126 yang mungkin memainkan peran penting dalam pembentukan blister
subepidermal dengan kemampuannya untuk mendegradasi matriks ekstraseluler
(ECM). ) protein.

Baik data in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa autoantibodi, terutama

yang melawan BP180, bersifat patogen yang menunjukkan bahwa autoantibodi
memicu seluruh kaskade inflamasi yang pada akhirnya menyebabkan cedera
jaringan dan pembentukan lepuh. Studi in vitro menggunakan bagian kulit
manusia normal menunjukkan bahwa IgG pemfigoid bulosa mampu
menghasilkan pemisahan dermal-epidermal dengan adanya komplemen dan
leukosit.127,128 Upaya awal untuk menunjukkan patogenisitas autoantibodi
pasien dengan model tikus transfer pasif tidak berhasil karena Autoantibodi
pemfigoid bulosa anti-BP180-NC16A gagal bereaksi silang dengan murine
BP180.129 Untuk mengatasi kesulitan ini, antibodi kelinci dinaikkan melawan
epitop pada tikus BP180. Transfer pasif dari antibodi kelinci ini ke tikus
neonatal menginduksi lepuh yang menunjukkan beberapa fitur kunci dari
pemfigoid bulosa manusia, termasuk deposisi in situ IgG kelinci dan tikus C3 di
BMZ, pemisahan dermal-epidermal, dan infiltrat sel inflamasi. 129 Studi ini dan
lainnya menunjukkan bahwa lepuh eksperimental pada hewan memerlukan
aktivasi jalur klasik sistem komplemen, degranulasi MC, dan infiltrasi neutrofil.
130-134 Peristiwa proteolitik yang diatur dengan baik terjadi selama
perkembangan penyakit. Plasmin mengaktifkan proenzim MMP-9 dan
mengaktifkan MMP-9 kemudian mendegradasi inhibitor α1-proteinase,
inhibitor fisiologis elastase neutrofil. Elastase neutrofil yang tidak terkendali
menurunkan BP180 dan komponen ECM lainnya, mengakibatkan pemisahan
sambungan dermal-epidermal135-138 (Gbr. 54-2). Untuk secara langsung
menguji patogenisitas autoantibodi IgG anti-BP180 dari pasien pemfigoid
bulosa, strain tikus BP180 yang dimanusiakan dihasilkan, di mana domain
BP180 atau NC16A manusia menggantikan BP180 murine atau domain yang
sesuai.139.140 Tikus yang dimanusiakan ini, setelah disuntikkan dengan anti-
BP180 IgG dari pasien pemfigoid bulosa, berkembang menjadi lepuh
subepidermal.139.140 Seperti model kelinci yang diinduksi oleh antimurine
BP180 IgG, model tikus pemfigoid bulosa NC16A yang dimanusiakan juga
membutuhkan komplemen, MC, dan neutrofil.

Autoantibodi IgE anti-BP180 juga dapat berperan dalam pembentukan

lepuh. Pencangkokan kulit manusia pada tikus dengan defisiensi imun yang
disuntik dengan hibridoma IgE ke bagian ekstraseluler dari BP180 atau IgE
total dari serum pasien pemfigoid bulosa menunjukkan pemisahan histologis
dermal-epidermal, 141.142 menunjukkan bahwa antibodi IgE anti-BP180 juga
dapat berpartisipasi dalam patogenesis bulosa. pemfigoid melalui pengaktifan
MC dan perekrutan eosinofil.

Meskipun sebagian besar studi model hewan dengan jelas menunjukkan

bahwa deposisi komplemen dan kaskade inflamasi berikutnya yang dipicu oleh
antibodi spesifik BP180 sangat penting untuk pembentukan blister, gangguan
langsung adhesi matriks sel-sel yang dimediasi hemidesmosom oleh
autoantibodi anti-BP180 dan deplesi BP180 melalui jalur ubiquitin / proteasome
mungkin mewakili mekanisme komplemen-independen dari patogenisitas
autoantibodi anti-BP180.143,144 Menariknya, penelitian terbaru menunjukkan
bahwa penghapusan domain epitop BP180 yang dominan menghasilkan
pengembangan antibodi anti-BP180, melepuh dan gatal pada tikus,
menunjukkan a peran yang lebih kompleks dan meluas untuk wilayah ini.145
Keterlibatan autoantibodi anti-BP230 pada pelepuhan pemfigoid bulosa juga
terlibat dalam beberapa studi model hewan146,147; namun, bukti langsung
pada manusia masih kurang.

Limfosit T autoreaktif yang mengenali BP180 hadir di samping limfosit

B autoreaktif, 148-151 mendukung konsep bahwa pemfigoid bulosa adalah
penyakit autoimun kulit yang dimediasi oleh antibodi yang bergantung pada sel
T. Seperti pada kebanyakan penyakit autoimun, pemicu awal untuk induksi
limfosit autoreaktif dan produksi autoantibodi pada pemfiksia bulosa masih
belum diketahui.

Beberapa penyakit lepuh subepidermal lainnya juga menunjukkan

respons autoimun terhadap BP180. Ini termasuk pemfigoid gestationis (atau
herpes gestationis), pemfigoid sikatrikial (atau pemfigoid selaput lendir),
dermatosis bulosa IgA linier, dan pemfigoid lichen planus.152-162 Ada
kemungkinan mereka berbagi beberapa mekanisme imunopatologi yang umum
dengan pemfigoid bulosa.

FAKTOR RESIKO

Tidak ada faktor risiko lingkungan spesifik yang telah diidentifikasi

untuk pemfigoid bulosa. Dalam hal faktor risiko genetik, alel antigen leukosit
manusia (HLA) tertentu telah dikaitkan dengan pemfigoid bulosa. HLA-DQB1
∗ 0301 telah dikaitkan dengan pemfigoid bulosa klasik, serta pemfigoid
sikatrisial pada kulit putih.163.164 HLA-DRB1 ∗ 04, DRB1 ∗ 1101, dan DQB1
∗ 0302 alel dikaitkan dengan peningkatan risiko pemfigoid bulosa di antara
pasien keturunan Jepang. 165

Penyakit neurologis sering terlihat pada pasien pemfigoid bulosa. Studi

terbaru menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit neurologis, termasuk
demensia, stroke, dan penyakit Parkinson, memiliki risiko lebih tinggi untuk
mengembangkan pemfigoid bulosa secara signifikan daripada mereka yang
tidak memiliki penyakit neurologis.166,167

Meskipun ada banyak laporan kasus pemfigoid bulosa yang terkait

dengan keganasan, studi kasus-kontrol telah mengungkapkan data yang
bertentangan mengenai frekuensi keganasan pada pasien pemfigoid bulosa
dibandingkan dengan peserta kontrol yang disesuaikan dengan usia.168-171
Sebagian besar penelitian menunjukkan tidak ada peningkatan risiko keganasan
pada pasien pemfigoid bulosa.172,173 Namun, bukti terbaru menunjukkan
bahwa keganasan hematologi dapat meningkat pada pasien dengan pemfigoid
bulosa.174 Meskipun tinjauan menyeluruh dari sistem dan pemeriksaan yang
dipandu gejala diindikasikan pada pasien dengan diagnosis baru pemfigoid
bulosa , skrining ekstensif untuk keganasan asimtomatik tidak diperlukan.

DIAGNOSIS

Diagnosis pemfigoid bulosa dibuat berdasarkan gambaran klinis,

histologis, dan IF.

PATOLOGI

Biopsi dari vesikula kecil awal adalah diagnostik dengan histologi

mengungkapkan lepuh subepidermal dengan infiltrat dermal superfisial yang
terdiri dari eosinofil, neutrofil, limfosit, dan monosit dan makrofag (Gbr. 54-4) .
15 Infiltrasi berkisar dari intens (klasik) untuk jarang (miskin sel) tetapi secara
khas mengandung eosinofil dan neutrofil, yang juga dapat dilihat di rongga
blister. Atap yang melepuh biasanya dapat bertahan tanpa bukti nekrosis.
Histologi lesi urtikaria mungkin hanya menunjukkan infiltrat dermal superfisial
limfosit, monosit dan makrofag, dan eosinofil dengan edema dermal papiler
atau spongiosis eosinofilik.

IMMUNOFLORESENSI

sekutu IgG1 dan IgG4, meskipun semua subkelas IgG dan IgE telah
dilaporkan) dan C3 sepanjang membran basal2,44,55,176,177 (Gbr. 54-5). Pada
sekitar 70% pasien, terdapat autoantibodi IgG yang bersirkulasi yang mengikat
BMZ pada kulit manusia normal atau esofagus monyet secara tidak langsung
IF.44,55,57,105,176,178-180 Penggunaan 1-M NaCl split skin, yang
memisahkan epidermis dari dermis di lamina lucida, karena substrat untuk
pengujian IF tidak langsung lebih sensitif untuk mendeteksi autoantibodi anti-
BMZ yang bersirkulasi.181,182 Selain lebih sensitif, keuntungan lain dari
substrat kulit split NaCl 1-M adalah bahwa itu memungkinkan untuk perbedaan
antara antibodi pemfigoid bulosa dan epiderolisis bullosa akuisisi (EBA).
Sedangkan antibodi pemfigoid bulosa mengikat sisi epidermal dari lepuh yang
diinduksi secara artifisial (yaitu, bagian bawah sel basal), antibodi dari EBA
mengikat sisi dermal dari kulit yang terbelah (Gbr. 54-6). Berbeda dengan
pemfigus, titer antibodi IF tidak langsung biasanya tidak berkorelasi dengan
perluasan atau aktivitas penyakit pada pemfigoid bulosa.

Pengujian ELISA juga telah terbukti berguna baik dalam pengaturan

klinis dan penelitian untuk mendeteksi autoantibodi khusus antigen yang
bersirkulasi. Kit komersial tersedia untuk mendeteksi antibodi BP-180 (NC16A
dan total) dan BP-230 IgG. Sensitivitas 89% dan spesifisitas 98% ketika
digunakan dengan nilai batas yang sesuai dilaporkan dengan pengujian ini.97

Sebanyak 75% pasien juga memiliki IgE spesifik antigen dengan antibodi
IgE anti-BP180 dan anti-BP230 yang dapat dideteksi oleh IF dan
ELISA.104,106,179,184-187 Antibodi IgE spesifik antigen mungkin berkorelasi
dengan keparahan penyakit dan dapat berperan dalam merekrut eosinofil ke lesi
kulit.141.184.188

Kira-kira 7% dari populasi normal memiliki antibodi anti-BP180 yang

dapat dideteksi oleh ELISA dengan tidak adanya gambaran klinis dan histologis
penyakit tanpa kecenderungan usia atau jenis kelamin. Relevansi dari
kepositifan ini tidak diketahui karena data tindak lanjut jangka panjang tidak
tersedia. Namun, temuan ini menggarisbawahi pentingnya menggunakan
ELISA dalam pengaturan klinis yang sesuai dan bukan sebagai alat skrining
pada pasien yang tidak memiliki gambaran penyakit lainnya.

DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis banding untuk pemfigoid bulosa termasuk penyakit lepuh yang

dimediasi oleh autoimun, seperti penyakit IgA linier, dermatitis herpetiformis,
EBA dan pemfigus (Tabel 54-1) tetapi juga gangguan yang dimediasi non-
autoimun yang dapat menyebabkan lepuh, termasuk kontak. dermatitis,
dyshidro- sis, reaksi gigitan bulosa, dan dermatitis stasis dengan pembentukan
bula. Pemeriksaan histologi, IF langsung, dan IF tidak langsung dapat dengan
mudah membedakan pemfigoid bulosa dari penyakit ini (Tabel 54-2).
Membedakan pemfigoid bulosa dari EBA dan pemfigoid sikatrikial mungkin
sulit karena histologi dan IF langsung mungkin identik.46.191 EBA biasanya
dapat dibedakan dari pemfigoid bulosa dengan IF tidak langsung atau langsung
pada kulit yang terbelah garam seperti yang dinyatakan sebelumnya.192

Berbeda dengan pemfigoid bulosa, pemfigoid sikatrikial biasanya muncul

dengan lesi mukosa yang dominan, jika tidak secara eksklusif (lihat Bab 55).
Pemfigoid kikitis ditandai dengan gingivitis deskuamatif serta peradangan dan
jaringan parut pada konjungtiva. Jika terdapat lepuh pada kulit, mungkin
terlokalisasi di kepala dan leher dan juga dapat menyebabkan jaringan parut.
Lepuh besar dan tegang, yang merupakan ciri khas pemfigoid bulosa, biasanya
tidak terlihat pada pemfigoid kikatriial.

PROGNOSIS

Pemfigoid bulosa ditandai dengan proses waxing dan waning dengan

remisi spontan sesekali tanpa pengobatan. Penyakit terlokalisasi lebih mungkin
sembuh secara spontan, tetapi remisi spontan bahkan dapat terjadi pada pasien
dengan penyakit yang lebih umum. Misalnya, sebelum ketersediaan
kortikosteroid sistemik, Lever melaporkan bahwa 8 dari 30 orang dewasa
dengan pemfigoid bulosa mengalami remisi setelah sekitar 15 bulan (kisaran, 3
hingga 38 bulan) penyakit aktif.15 Pada pasien yang dirawat, lamanya penyakit
berkisar dari 9 minggu sampai 17 tahun dengan masa pengobatan rata-rata 2
tahun dan tingkat remisi 50% pada pasien diikuti setidaknya selama 3 tahun.193
Remisi klinis dengan pengembalian IF langsung dan tidak langsung menjadi
negatif telah dicatat pada pasien, bahkan mereka dengan penyakit umum parah
yang diobati dengan kortikosteroid oral saja atau dengan azathioprine.55,194
Titer ELISA tinggi dan IF langsung positif pada saat penghentian terapi telah
dikaitkan dengan risiko tinggi kambuh dalam tahun pertama setelah
penghentian terapi. 194,195 Setidaknya satu dari tes ini harus dipertimbangkan
sebelum terapi dihentikan. Usia tua, kesehatan umum yang buruk, penyakit
neurologis, penyakit ekstensif, dan kehadiran antibodi anti-BP180 telah
dikaitkan dengan prognosis yang buruk dan kekambuhan dalam tahun pertama
pengobatan.196-200

Tingkat kematian dini pada pasien yang tidak diobati dilaporkan menjadi
25% .15 Penelitian yang lebih baru telah menunjukkan tingkat kematian 1 tahun
pasien dengan pemicu bulosa menjadi antara 19% dan 40% di Eropa tetapi
mungkin lebih rendah (6% sampai 19%) di Amerika Serikat.13,14,196-198,201-
204 Faktor yang mendasari perbedaan angka kematian antara Eropa dan
Amerika Serikat tidak jelas; Faktanya, penelitian terbaru menunjukkan
peningkatan yang lambat dan stabil dalam angka kematian selama 24 tahun
terakhir di Amerika Serikat.205 Luasnya penyakit tidak berkontribusi pada
perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan.

TATALAKSANA

Pengobatan tergantung pada beberapa faktor, termasuk tingkat penyakit

dan komorbiditas pasien.206 Pasien dengan pemfigoid bulosa terlokalisasi
sering dapat berhasil diobati dengan kortikosteroid topikal saja (Tabel 54-3) .
55,176,207

Pasien dengan penyakit yang lebih luas biasanya diobati dengan

prednison oral.207-209 Meskipun kurangnya uji coba terkontrol secara acak,
prednison oral tetap menjadi andalan terapi. Studi juga menunjukkan bahwa
steroid topikal yang kuat, seperti krim clobetasol proprionate 0,05% yang
dioleskan dua kali sehari, juga efektif pada pemfigoid bulosa sedang dan berat
dan mungkin lebih aman daripada prednison oral.203 Pengobatan topikal
potensi tinggi memang menghasilkan penyerapan sistemik yang signifikan dan
oleh karena itu dapat bekerja melalui efek lokal dan sistemik.210 Terapi topikal
semacam itu bisa mahal dan sulit diterapkan, yang mungkin terbukti menjadi
penghalang pada banyak pasien.

Pada pasien dewasa yang lebih tua, komplikasi dari terapi glukokortikoid
sistemik (misalnya, osteoporosis, diabetes, dan imunosupresi) mungkin sangat
parah.211 Oleh karena itu, penting untuk mencoba meminimalkan dosis total
dan durasi terapi dengan glukokortikoid oral. Dosis awal prednison 0,75 hingga
1,0 mg / kg / hari atau bahkan kurang mungkin cukup untuk pengendalian
penyakit.212 Selain itu, agen imunosupresif seperti metotreksat, azatioprin, dan
mikofenolat mofetil sering digunakan bersama dengan prednison untuk
potensinya. efek hemat steroid, 207,209,213-222 meskipun sangat sedikit uji
coba terkontrol yang telah membahas pendekatan terapi yang umum ini. Setelah
pengembangan blister telah dihentikan (fase konsolidasi), direkomendasikan
pengurangan prednison secara hati-hati.51 Penurunan mingguan 5 mg hingga
mencapai 30 mg direkomendasikan, setelah itu rejimen pengurangan dosis
harian biasanya dimulai. Tapering prednison harus dilakukan sesuai dengan
respon klinis dan efek samping pasien. Mayoritas penyakit dapat dikendalikan
dengan sejumlah kecil obat prednison dan imunosupresif.

Sulfon mungkin efektif pada sebagian kecil pasien. Dapson dan

sulfapyridine telah dilaporkan dapat mengontrol aktivitas penyakit pada 15%
hingga 44% pasien dengan pemfigoid bulosa.209,223-225 Laporan telah
menggambarkan keberhasilan pengobatan beberapa pasien pemfigoid bulosa
dengan tetrasiklin dan nikotinamid atau variasi pada tema ini, seperti
eritromisin. dan nikotinamid atau tetrasiklin saja.226-228 Terapi efektif lainnya
termasuk plasmaferesis, 229 imunoglobulin intra vena, 230-232 omalizumab,
233.234 dan rituximab.