Kepada Yth :

Rencana Baca :
TUGAS PENDAHULUAN
Tempat :

PATOFISIOLOGI HEMOLISIS INTRAVASKULAR

Calvarica Lun Lolongan, Nanda Amelia, Uleng Bahrun
Program Studi Ilmu Patologi Klinik
Program Pendidikan Dokter Spesialis
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin / RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo

I. PENDAHULUAN
Hemolisis adalah pemecahan abnormal dari sel darah merah, merupakan
suatu masalah klinis utama dapat berdiri sendiri sebagai satu penyakit atau
merupakan manifestasi dari penyakit lainnya. Saat sel darah merah mengalami
destruksi secara patologis, pada umumnya pasien akan mengalami gejala anemia
seperti nyeri dada, nafas pendek, dan kelelahan. Ketika gejala-gejala tersebut
muncul, para klinisi relatif lebih mudah mengenali dan menghubungkannya
dengan penurunan sel darah merah, tetapi untuk menegakkan gangguan hemolisis
tersebut dibutuhkan pemeriksaan dari laboratorium rumah sakit.1,2
Berdasarkan lokasi, hemolisis dapat dibagi menjadi 2 jenis, yaitu hemolisis
intravaskular dan hemolisis ekstravaskular. Hemolisis intravaskular adalah
lisisnya eritrosit di dalam pembuluh darah yang terjadi bila komplemen teraktivasi
dengan cepat biasanya oleh IgM. Hemolisis ekstravaskular adalah lisisnya eritrosit
yang terjadi hampir selalu di dalam organ biasanya oleh antibodi IgG, seperti hepar
dan lien, bukan di dalam vaskular. Makalah ini bertujuan untuk membahas tentang
proses hemolisis intravaskular.2,3

II. MEKANISME DASAR HEMOLISIS INTRAVASKULAR

Secara klinis, gangguan yang ditimbulkan oleh proses hemolisis
intravaskular biasanya lebih berat. Ada beberapa mekanisme yang mendasari
patofisiologi pada hemolisis intravaskular:4
1. Aktivasi komplemen jalur klasik
Secara umum, aktivasi komplemen terjadi melalui 3 jalur, yaitu jalur klasik,
alternatif, dan lektin yang bertujuan mengaktivasi komplemen C3 yang merupakan
komplemen sentral dalam respon imun. Jalur klasik, untuk aktivasi komplemen

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 1

 memerlukan reaksi antigen antibodi sebagai pemicunya. Jalur alternatif, suatu
bentuk tahanan nonspesifik, dipicu oleh bakteri atau produknya tanpa memerlukan
reaksi antigen antibodi. Jalur lektin, diawali oleh stimulus dari kompleks Manosa
Binding Lectin (MBL) pada permukaan patogen (Gambar 1).4

Gambar 1. Jalur Aktivasi Komplemen

(Sumber: Modern Blood Banking and Transfusion Practices, 2019)

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 2

 Aktivasi komplemen melalui jalur klasik dimulai dengan dibentuknya
kompleks antigen-antibodi pada adaptive immunity. Ikatan antibodi dengan
antigen eritrosit menyebabkan terjadinya aktivasi komplemen umumnya melalui
jalur klasik.4
Hemolisis intravaskular terjadi di jalur klasik dimana sejumlah besar
komplemen teraktivasi dengan cepat biasanya oleh Imunoglobulin M,
menyebabkan aktivasi lengkap kaskade komplemen dan berakhir dengan
terbentuknya Membran Attack Complex (MAC). Kompleks ini akan
berpolimerisasi membentuk lubang dalam membran eritrosit sehingga cairan
ekstraselular dapat masuk ke dalam sel, menyebabkan pembengkakan, dan pecah
akibat lisis osmotik. Contoh penyakitnya meliputi cold autoimmune hemolytic
anemia dan anemia hemolitik alloimun yang dimediasi oleh antibodi ABO setelah
transfusi.1
Peran komplemen dalam proses hemolitik yaitu opsonisasi, pembentukan
anfilaktoksin dan lisis eritrosit. Pada aktivasi komplemen jalur klasik diperlukan
antibodi IgG dan IgM untuk memulai aktivasi C1, selanjutnya terjadi pemecahan
C3 dan pengikatan C3b pada membran eritrosit. Selanjutnya terbentuk Membran
Attack Complex (MAC) yang akan menghancurkan eritrosit (Gambar 2). Aktivasi
komplemen melalui jalur klasik akan menyebabkan: 4
a. Opsonisasi: hal ini terjadi akibat kompleks ikatan membran dan
komplemen dibersihkan oleh fagosit mononuklear. 4
b. Anafilatoksin: Substansi yang dengan kuat dapat menginduksi
inflamasi, dilepaskan dalam plasma. Bahan ini akan beraksi pada sel
mast, sel otot polos dan neutrofil. Complement 5a (C5a) yang bekerja
pada otot polos akan mengakibatkan kontraksi sehingga menyebabkan
vasodilatasi pembuluh darah dan bronkospasma. C3a dan C5a juga
menyebabkan amin vasoaktif (serotonin dan histamin) dilepaskan oleh
sel mast dan basofil serta degranulasi neutrofil. Efek sistemik pelepasan
serotonin dan histamin adalah meningkatnya permeabilitas selular
sehingga dapat terjadi hipotensi. 4

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 3

 c. Tahap akhir aktivasi komplemen adalah terbentuknya MAC yang
menyebabkan lisisnya eritrosit. Hemoglobin yang dilepaskan akan
diikat oleh haptoglobin plasma. Bila kapasitas peningkatan haptoglobin
dalam plasma terlampaui akan ditemukan hemoglobinemia dan
hemoglobinuria.4

Gambar 2. Aktivasi Komplemen Jalur Klasik

(Sumber: Sistem Komplemen Imunologi, 2015)

2. Mekanik
Patofisiologi hemolisis intravaskular akibat faktor mekanik adalah lisisnya
sel darah merah akibat gesekan, yakni hemolisis intravaskular yang tidak
berhubungan dengan reaksi imun, dan dapat dibagi menjadi 2, yaitu
makroangiopati dan mikroangiopati. Makroangiopati meliputi gangguan katup
jantung seperti kalsifikasi katup atau stenosis, yang membuat sel darah merah yang
melewati katup jantung terdestruksi sehingga lisis. Mikroangiopati meliputi

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 4

 Hemolytic Elevated Liver Enzyme Low Platelet Syndrome (HELLP),
Disseminated Intravascular Coagulation (DIC), Thrombotic Thrombocytopenic
Purpura (TTP), Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) dimana terdapat clump terdiri
dari agregasi trombosit dan faktor koagulasi di pembuluh darah, yang membuat
sel darah merah yang melewati pembuluh darah yang terdapat clump terdestruksi
sehingga lisis.6,7

3. Gangguan Membran Atau Hemoglobin

Hemolisis intravaskular karena gangguan membran atau hemoglobin
contohnya antara lain adalah sferositosis herediter, luka bakar derajat berat, sickle
cell anemia, defisiensi enzim Glucose-6-Phospate Dehydrogenase (G6PD).
A. Sferositosis herediter (SH) merupakan salah satu jenis anemia hemolitik yang
disebabkan oleh kerusakan pada membran eritrosit. Kerusakan terjadi akibat
defek pada komponen sitoskeleton eritrosit. Sitoskeleton pada membran
eritrosit terutama disusun oleh spektrin, protein perifer yang melekat pada
membran eritrosit bagian dalam, yang membentuk jaringan kerangka untuk
menyokong bentuk dan fleksibilitas eritrosit. Fungsi spektrin sebagai
sitoskeleton tersebut didukung oleh berbagai macam protein perifer lain,
contoh ankirin, aktin, protein band 4.1, dan 4.2, serta protein integral, contoh
protein band 3 (anion transporter protein) dan glycophorin A, B, C. Kelainan
genetik yang menyebabkan abnormalitas dari spektrin dapat menimbulkan
manifestasi kelainan bentuk eritrosit, yang mengarah pada terjadinya anemia
hemolitik. 8
B. Luka bakar meningkatkan permeablitas dari sistem mikrovaskular dengan
hilangnya dari plasma protein, yang mengakibatkan adanya gangguan
hemokonsentrasi. Tetapi, sudah dibuktikan kasus-kasus dengan cedera termal
menyebabkan perubahan signifikan didalam sistem sel darah merah,
menyebabkan penurunan jumlah eritrosit yang bersirkulasi dan perkembangan
dari anemia. Hancurnya sel darah merah di jam pertama setelah luka bakar
mencapai 30-46% dan dimanifestasikan oleh hemolisis yang mendadak,

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 5

 mikrositosis, anisositosis, poikilositosis, hemoglobinuria, timbulnya tanda dari
bayangan eritrosit, sekuestrasi dan deposisi di jaringan yang terbakar akibat
dari statis kapiler. Keadaan anemia pada luka bakar ini digambarkan dengan
anomali morfologi sel darah merah (spherocytes, schistocytes).9
C. Sickle cell anemia, suatu keadaan perubahan asam amino ke-6 pada rantai
protein globin beta dari asam glutamat menjadi valin menyebabkan perubahan
morfologi eritrosit. Perubahan asam amino tersebut menyebabkan Hemoglobin
Sickle Cell (HbS) memiliki kecendrungan untuk berikatan dengan HbS lain
membentuk suatu rantai spiral (polimerisasi) ketika eritrosit mengalami
deoksigenasi, sehingga eritrosit tidak lagi berbentuk bikonkaf tetapi
menyerupai sickle (sabit).10
D. Defisiensi Glucose-6-Phospate Dehydrogenase (G6PD). G6PD adalah enzim
yang sangat penting untuk menjaga sel - sel darah merah agar tetap berfungsi
dengan normal. G6PD mengkatalisis langkah pertama dari jalur fosfat pentosa,
sejumlah reaksi sampingan dari jalur utama glikolisis dalam eritrosit dan dalam
semua sel tubuh. Peran G6PD pada metabolisme eritrosit adalah menyebabkan
terjadinya metabolisme glukosa untuk menghasilkan Adenosine Triphosphate
(ATP), yang digunakan untuk kerja pompa ionik dalam rangka
mempertahankan lingkungan ionik yang cocok bagi eritrosit. Pembentukan
ATP ini berlangsung melalui jalur Embden Meyerhof yang melibatkan
sejumlah enzim seperti glukosa fosfat isomerase dan piruvat kinase, sebagian
kecil glukosa mengalami metabolisme dalam eritrosit melalui jalur heksosa
monofosfat dengan bantuan enzim G6PD untuk menghasilkan glutasi yang
penting untuk melindungi hemoglobin dan membran eritrosit dari oksidan.
Defisiensi enzim piruvat kinase, glukosa fosfat isomerase dan G6PD dapat
mempermudah dan mempercepat hemolisis. Yang paling sering mengalami
defisiensi adalah G6PD. 11

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 6

III. MANIFESTASI HEMOLISIS INTRAVASKULAR
Patofisologi hemolisis intravaskular yang disebabkan antara lain karena
reaksi komplemen-IgM, defisiensi enzim G6PD, makroangiopati dan
mikroangiopati anemia hemolitik. Hemoglobin merupakan molekul yang terdiri
dari kandungan heme (zat besi) dan rantai polipeptida globin. Heme adalah gugus
prostetik yang terdiri dari atom besi. Protoporfirin diubah menjadi bilirubin tak
terkonjugasi. Peningkatan kadar bilirubin dapat terjadi karena peningkatan
katabolisme hemoglobin (terjadi peningkatan bilirubin indirek) atau karena
penurunan klirens hepatik (terjadi peningkatan bilirubin direk). Pada kasus
hemolisis, eritrosit yang terpecah akan meningkatkan produksi bilirubin indirek
akibat pelepasan hemoglobin yang meningkat. Hal ini bermanifestasi ikterik pada
pasien.1
Lactate Dehydrogenase (LDH) juga dilepaskan saat sel darah merah
mengalami degradasi. LDH adalah enzim intraselular yang terdapat hampir di
semua sel hidup. LDH adalah enzim yang dibutuhkan untuk mengkatalisasi
perubahan dari asam piruvat menjadi asam laktat pada kondisi glikolisis anaerob.
Saat sel darah merah lisis, disebabkan oleh meningkatnya kadar Hb bebas dalam
plasma dan oleh karena itu akan berujung pada terbentuknya banyak kompleks
Hp-Hb.1 Pemantauan kadar LDH dapat menjadi salah satu petunjuk untuk
membedakan kasus hemolisis intravaskular dan ekstravaskular, dimana pada
kasus hemolisis ekstravaskular terjadi peningkatan yang ringan (>1x – 2x dari nilai
batas atas), sedangkan pada hemolisis intravaskular, peningkatan LDH dapat
mencapai 4 – 5x dari nilai batas atas.1,3
Hemosiderin merupakan salah satu produk yang terbentuk dalam proses
degradasi eritrosit. Hemoglobin yang terlepas dari proses penghancuran eritrosit
akan membentuk kompleks Hb-Hp, namun apabila jumlah hemoglobin melebihi
kapasitas ikat haptoglobin, maka hemoglobin ini akan disaring di glomerulus dan
direabsorpsi di tubulus kontortus proksimal. Disini besi dalam cincin heme akan
dilepas dan disimpan dalam bentuk ferritin atau hemosiderin dan akan
diekskresikan di urin. Jumlah hemosiderin yang tinggi mengindikasikan

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 7

 penghancuran eritrosit berlebih. Hemosiderinuria biasanya didapatkan pada kasus
Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH), transfusi sampel darah yang
inkompatibel, defisiensi G6PD, luka bakar derajat berat, dan infeksi berat.
Hemosiderinuria biasanya terlihat 3-4 hari setelah onset hemolisis dan dapat
bertahan hingga berminggu-minggu bahkan berbulan-bulan setelah hemolisis
berhenti (Gambar 3).1

Gambar 3. Proses Patofisiologi Hemolisis Intravaskular

(Sumber: Intravascular Hemolysis, 2017)

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 8

IV. RINGKASAN
Hemolisis intravaskular merupakan suatu proses destruksi sel darah merah
di dalam sirkulasi dengan pelepasan isi sel ke dalam plasma. Hemolisis
intravaskular terjadi karena ada beberapa mekanisme yang mendasari yaitu
aktivasi komplemen jalur klasik, mekanik, dan gangguan membran atau
hemoglobin. Manifestasi dari hemolisis intravaskular adalah peningkatan kadar
bilirubin tak terkonjugasi, peningkatan LDH, hemosiderinuria. Hemolisis
intravaskular menyebabkan gejala klinis yang berat dan kegagalan organ apabila
tidak segera ditangani.

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 9

 DAFTAR PUSTAKA

1. Siddon AJ, Tormey CA. The chemical and laboratory investigation of

hemolysis. In: Advances in Clinical Chemistry. Academic Press Inc.; 2019.
p. 215–58.
2. Hendrickson JE, Tormey CA. The RBC as a Target of Damage. In:
Pathobiology of Human Disease. Elsevier; 2016.
3. Barcellini W, Fattizzo B. Clinical Applications of Hemolytic Markers in the
Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Vol. 2015,
Disease Markers. Hindawi Limited; 2015.
4. Hermening, Denise. Modern Blood Banking and Transfusion Practices, 7th
edition. In Hartwell, B (Eds) Apheresis. Philadelphia; F.A. Davis Company;
2019.
5. Azizah SN. Sistem Komplemen Immunologi [Internet]. slideshare.net. 2015.
Accesed 2021 Oct 25. Available from:
https://www.slideshare.net/sumayyahnidaazizah/sistem-komplemen-
immunologi
6. Elaine M. Keohane, Catherine N. Otto JMW. Rodak’s Hematology: Clinical
Principles And Applications. Sixth. Canada: Elsevier; 2021. 374 p.
7. Jokiranta TS. HUS and atypical HUS. Blood. 2017 May;129(21):2847–56.
8. Sari TT, Ismail IC. Sferositosis Herediter: laporan kasus. Sari Pediatr.
2016;11(4):298.
9. Spiridonova TG, Zhirkova EA. Etiology and pathogenesis of burn anemia.
The role of the blood transfusion in the treatment of patients with burns.
Sklifosovsky J Emerg Med Care. 2018;7(3):244–52.
10. Kato GJ, Steinberg MH, Gladwin MT. Intravascular hemolysis and the
pathophysiology of sickle cell disease. J Clin Invest. 2017;127(3):750–60.
11. Wahed A, Dasgupta A. Hematology and Coagulation: A Comprehensive
Review for Board Preparation, Certification and Clinical Practice.
Hematology and Coagulation: A Comprehensive Review for Board
Preparation, Certification and Clinical Practice. 2015. 42–42 p.

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 10

 12. Medicosis Perfectionalis. Intravascular Hemolysis [Internet]. United States:
www.youtube.com; 2017. Accessed at 2021 Oct 19th. Available from:
https://www.youtube.com/watch?v=4gThmMfySlg

Tugas Pendahuluan – Hemolisis Intravaskular 11