Kepada Yth :

Rencana Baca : TUGAS PENDAHULUAN

Tempat :

PATOFISIOLOGI HEMOLISIS INTRAVASKULAR

Calvarica Lun Lolongan, Nanda Amelia, Uleng Bahrun
Program Studi Ilmu Patologi Klinik
Program Pendidikan Dokter Spesialis
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin / RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo

I. PENDAHULUAN
Hemolisis adalah pemecahan abnormal dari eritrosit, merupakan suatu
masalah klinis utama dapat berdiri sendiri sebagai satu penyakit atau merupakan
manifestasi dari penyakit lainnya. Saat eritrosit mengalami destruksi secara
patologis, pada umumnya pasien akan mengalami gejala anemia seperti nyeri
dada, nafas pendek, dan kelelahan. Ketika gejala-gejala tersebut muncul, para
klinisi relatif lebih mudah mengenali dan menghubungkannya dengan penurunan
eritrosit, tetapi untuk menegakkan gangguan hemolisis tersebut dibutuhkan
pemeriksaan dari laboratorium rumah sakit.1,2
Hemolisis dapat dibagi menjadi 2 jenis berdasarkan lokasi, yaitu
hemolisis intravaskular dan hemolisis ekstravaskular. Hemolisis intravaskular
adalah lisisnya eritrosit di dalam pembuluh darah yang terjadi bila komplemen
teraktivasi dengan cepat biasanya oleh IgM. Hemolisis ekstravaskular adalah
lisisnya eritrosit yang terjadi hampir selalu di dalam organ biasanya oleh antibodi
IgG, seperti hepar dan lien, bukan di dalam vaskular. Makalah ini bertujuan
untuk membahas tentang proses hemolisis intravaskular.2,3

II. MEKANISME DASAR HEMOLISIS INTRAVASKULAR

Gangguan yang ditimbulkan oleh proses hemolisis intravaskular secara
klinis biasanya lebih berat. Mekanisme yang mendasari patofisiologi pada
hemolisis intravaskular:4
1. Aktivasi komplemen jalur klasik
Secara umum, aktivasi komplemen terjadi melalui 3 jalur, yaitu jalur
klasik, alternatif, dan lektin yang bertujuan mengaktivasi komplemen C3 yang
merupakan komplemen sentral dalam respon imun. Jalur klasik, untuk aktivasi

1
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular
 komplemen memerlukan reaksi antigen antibodi sebagai pemicunya. Jalur
alternatif, suatu bentuk tahanan nonspesifik, dipicu oleh bakteri atau produknya
tanpa memerlukan reaksi antigen antibodi. Jalur lektin, diawali oleh stimulus dari
kompleks Manosa Binding Lectin (MBL) pada permukaan patogen (Gambar 1).4

Gambar 1. Jalur Aktivasi Komplemen

(Sumber: Modern Blood Banking and Transfusion Practices, 2019)

2
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular
 Aktivasi komplemen melalui jalur klasik dimulai dengan dibentuknya
kompleks antigen-antibodi pada adaptive immunity. Ikatan antibodi dengan
antigen eritrosit menyebabkan terjadinya aktivasi komplemen umumnya melalui
jalur klasik.4
Hemolisis intravaskular terjadi di jalur klasik dimana sejumlah besar
komplemen teraktivasi dengan cepat biasanya oleh Imunoglobulin M,
menyebabkan aktivasi lengkap kaskade komplemen dan berakhir dengan
terbentuknya Membran Attack Complex (MAC). Kompleks ini akan
berpolimerisasi membentuk lubang dalam membran eritrosit sehingga cairan
ekstraselular dapat masuk ke dalam sel, menyebabkan pembengkakan, dan pecah
akibat lisis osmotik. Contoh penyakitnya meliputi cold autoimmune hemolytic
anemia dan anemia hemolitik alloimun yang dimediasi oleh antibodi ABO
setelah transfusi.1
Peran komplemen dalam proses hemolitik yaitu opsonisasi, pembentukan
anfilaktoksin dan lisis eritrosit. Pada aktivasi komplemen jalur klasik diperlukan
antibodi IgG dan IgM untuk memulai aktivasi C1, selanjutnya terjadi pemecahan
C3 dan pengikatan C3b pada membran eritrosit. Selanjutnya terbentuk Membran
Attack Complex (MAC) yang akan menghancurkan eritrosit (Gambar 2). Aktivasi
komplemen melalui jalur klasik akan menyebabkan: 4
a. Opsonisasi: hal ini terjadi akibat kompleks ikatan membran dan
komplemen dibersihkan oleh fagosit mononuklear.4
b. Anafilatoksin: Substansi yang dengan kuat dapat menginduksi
inflamasi, dilepaskan dalam plasma. Bahan ini akan beraksi pada sel
mast, sel otot polos dan neutrofil. Complement 5a (C5a) yang bekerja
pada otot polos akan mengakibatkan kontraksi sehingga menyebabkan
vasodilatasi pembuluh darah dan bronkospasma. C3a dan C5a juga
menyebabkan amin vasoaktif (serotonin dan histamin) dilepaskan oleh
sel mast dan basofil serta degranulasi neutrofil. Efek sistemik
pelepasan serotonin dan histamin adalah meningkatnya permeabilitas

3
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular
 selular sehingga dapat terjadi hipotensi. 4
c. Tahap akhir aktivasi komplemen adalah terbentuknya MAC yang
menyebabkan lisisnya eritrosit. Hemoglobin yang dilepaskan akan
diikat oleh haptoglobin plasma. Bila kapasitas peningkatan
haptoglobin dalam plasma terlampaui akan ditemukan
hemoglobinemia dan hemoglobinuria.4

Gambar 2. Aktivasi Komplemen Jalur Klasik

(Sumber: Sistem Komplemen Imunologi, 2015)

2. Mekanik
Patofisiologi hemolisis intravaskular akibat faktor mekanik adalah lisisnya
eritrosit akibat gesekan, yakni hemolisis intravaskular yang tidak berhubungan
dengan reaksi imun, dan dapat dibagi menjadi 2, yaitu makroangiopati dan
mikroangiopati. Makroangiopati meliputi gangguan katup jantung seperti
kalsifikasi katup atau stenosis, yang membuat eritrosit yang melewati katup

4
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular
 jantung terdestruksi sehingga lisis. Mikroangiopati meliputi Hemolytic Elevated
Liver Enzyme Low Platelet Syndrome (HELLP), Disseminated Intravascular
Coagulation (DIC), Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP), Hemolytic
Uremic Syndrome (HUS) dimana terdapat clump terdiri dari agregasi trombosit
dan faktor koagulasi di pembuluh darah, yang membuat eritrosit yang melewati
pembuluh darah yang terdapat clump terdestruksi sehingga lisis.6,7

3. Gangguan Membran Atau Hemoglobin

Hemolisis intravaskular karena gangguan membran atau hemoglobin
contohnya antara lain adalah sferositosis herediter, luka bakar derajat berat,
sickle cell anemia, defisiensi enzim Glucose-6-Phospate Dehydrogenase
(G6PD).
A. Sferositosis herediter (SH) merupakan salah satu jenis anemia hemolitik yang
disebabkan oleh kerusakan pada membran eritrosit. Kerusakan terjadi akibat
defek pada komponen sitoskeleton eritrosit. Sitoskeleton pada membran
eritrosit terutama disusun oleh spektrin, protein perifer yang melekat pada
membran eritrosit bagian dalam, yang membentuk jaringan kerangka untuk
menyokong bentuk dan fleksibilitas eritrosit. Fungsi spektrin sebagai
sitoskeleton tersebut didukung oleh berbagai macam protein perifer lain,
contoh ankirin, aktin, protein band 4.1, dan 4.2, serta protein integral, contoh
protein band 3 (anion transporter protein) dan glycophorin A, B, C. Kelainan
genetik yang menyebabkan abnormalitas dari spektrin dapat menimbulkan
manifestasi kelainan bentuk eritrosit, yang mengarah pada terjadinya anemia
hemolitik. 8
B. Luka bakar meningkatkan permeablitas dari sistem mikrovaskular dengan
hilangnya dari plasma protein, yang mengakibatkan adanya gangguan
hemokonsentrasi. Tetapi, sudah dibuktikan kasus-kasus dengan cedera termal
menyebabkan perubahan signifikan didalam sistem eritrosit, menyebabkan
penurunan jumlah eritrosit yang bersirkulasi dan perkembangan dari anemia.
Hancurnya eritrosit di jam pertama setelah luka bakar mencapai 30-46% dan
dimanifestasikan oleh hemolisis yang mendadak, mikrositosis, anisositosis,

5
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular
 poikilositosis, hemoglobinuria, timbulnya tanda dari bayangan eritrosit,
sekuestrasi dan deposisi di jaringan yang terbakar akibat dari statis kapiler.
Keadaan anemia pada luka bakar ini digambarkan dengan anomali morfologi
eritrosit (spherocytes, schistocytes).9
C. Sickle cell anemia, suatu keadaan perubahan asam amino ke-6 pada rantai
protein globin beta dari asam glutamat menjadi valin menyebabkan
perubahan morfologi eritrosit. Perubahan asam amino tersebut menyebabkan
Hemoglobin Sickle Cell (HbS) memiliki kecendrungan untuk berikatan
dengan HbS lain membentuk suatu rantai spiral (polimerisasi) ketika eritrosit
mengalami deoksigenasi, sehingga eritrosit tidak lagi berbentuk bikonkaf
tetapi menyerupai sickle (sabit).10
D. Defisiensi Glucose-6-Phospate Dehydrogenase (G6PD). G6PD adalah enzim
yang sangat penting untuk menjaga sel - eritrosit agar tetap berfungsi dengan
normal. G6PD mengkatalisis langkah pertama dari jalur fosfat pentosa,
sejumlah reaksi sampingan dari jalur utama glikolisis dalam eritrosit dan
dalam semua sel tubuh. Peran G6PD pada metabolisme eritrosit adalah
menyebabkan terjadinya metabolisme glukosa untuk menghasilkan
Adenosine Triphosphate (ATP), yang digunakan untuk kerja pompa ionik
dalam rangka mempertahankan lingkungan ionik yang cocok bagi eritrosit.
Pembentukan ATP ini berlangsung melalui jalur Embden Meyerhof yang
melibatkan sejumlah enzim seperti glukosa fosfat isomerase dan piruvat
kinase, sebagian kecil glukosa mengalami metabolisme dalam eritrosit
melalui jalur heksosa monofosfat dengan bantuan enzim G6PD untuk
menghasilkan glutasi yang penting untuk melindungi hemoglobin dan
membran eritrosit dari oksidan. Defisiensi enzim piruvat kinase, glukosa
fosfat isomerase dan G6PD dapat mempermudah dan mempercepat
hemolisis. Yang paling sering mengalami defisiensi adalah G6PD. 11

6
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular
III. MANIFESTASI HEMOLISIS INTRAVASKULAR
Patofisologi hemolisis intravaskular yang disebabkan antara lain karena
reaksi komplemen-IgM, defisiensi enzim G6PD, makroangiopati dan
mikroangiopati anemia hemolitik. Hemoglobin merupakan molekul yang terdiri
dari kandungan heme (zat besi) dan rantai polipeptida globin. Heme adalah
gugus prostetik yang terdiri dari atom besi. Protoporfirin diubah menjadi
bilirubin tak terkonjugasi. Peningkatan kadar bilirubin dapat terjadi karena
peningkatan katabolisme hemoglobin (terjadi peningkatan bilirubin indirek) atau
karena penurunan klirens hepatik (terjadi peningkatan bilirubin direk). Pada
kasus hemolisis, eritrosit yang terpecah akan meningkatkan produksi bilirubin
indirek akibat pelepasan hemoglobin yang meningkat. Hal ini bermanifestasi
ikterik pada pasien.1
Lactate Dehydrogenase (LDH) juga dilepaskan saat eritrosit mengalami
degradasi. LDH adalah enzim intraselular yang terdapat hampir di semua sel
hidup. LDH adalah enzim yang dibutuhkan untuk mengkatalisasi perubahan dari
asam piruvat menjadi asam laktat pada kondisi glikolisis anaerob. Saat eritrosit
lisis, disebabkan oleh meningkatnya kadar Hb bebas dalam plasma dan oleh
karena itu akan berujung pada terbentuknya banyak kompleks Hp-Hb.1
Pemantauan kadar LDH dapat menjadi salah satu petunjuk untuk membedakan
kasus hemolisis intravaskular dan ekstravaskular, dimana pada kasus hemolisis
ekstravaskular terjadi peningkatan yang ringan (>1x – 2x dari nilai batas atas),
sedangkan pada hemolisis intravaskular, peningkatan LDH dapat mencapai 4 –
5x dari nilai batas atas.1,3
Hemosiderin merupakan salah satu produk yang terbentuk dalam proses
degradasi eritrosit. Hemoglobin yang terlepas dari proses penghancuran eritrosit
akan membentuk kompleks Hb-Hp, namun apabila jumlah hemoglobin melebihi
kapasitas ikat haptoglobin, maka hemoglobin ini akan disaring di glomerulus dan
direabsorpsi di tubulus kontortus proksimal. Disini besi dalam cincin heme akan
dilepas dan disimpan dalam bentuk ferritin atau hemosiderin dan akan

7
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular
 diekskresikan di urin. Jumlah hemosiderin yang tinggi mengindikasikan
penghancuran eritrosit berlebih. Hemosiderinuria biasanya didapatkan pada
kasus Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH), transfusi sampel darah
yang inkompatibel, defisiensi G6PD, luka bakar derajat berat, dan infeksi berat.
Hemosiderinuria biasanya terlihat 3-4 hari setelah onset hemolisis dan dapat
bertahan hingga berminggu-minggu bahkan berbulan-bulan setelah hemolisis
berhenti (Gambar 3).1

Gambar 3. Manifestasi Hemolisis Intravaskular

(Sumber: Hemolysis Derived Products Toxicity and Endothelium: Model of the
Second Hit, 2019)

8
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular
IV. RINGKASAN
Hemolisis intravaskular merupakan suatu proses destruksi eritrosit di
dalam sirkulasi dengan pelepasan isi sel ke dalam plasma. Hemolisis
intravaskular terjadi karena ada beberapa mekanisme yang mendasari yaitu
aktivasi komplemen jalur klasik, mekanik, dan gangguan membran atau
hemoglobin. Manifestasi dari hemolisis intravaskular adalah peningkatan kadar
bilirubin tak terkonjugasi, peningkatan LDH, hemosiderinuria. Hemolisis
intravaskular menyebabkan gejala klinis yang berat dan kegagalan organ apabila
tidak segera ditangani.

9
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular
 DAFTAR PUSTAKA

1. Siddon AJ, Tormey CA. The chemical and laboratory investigation of

hemolysis. In: Advances in Clinical Chemistry. Academic Press Inc.; 2019.
p. 215–58.
2. Hendrickson JE, Tormey CA. The RBC as a Target of Damage. In:
Pathobiology of Human Disease. Elsevier; 2016.
3. Barcellini W, Fattizzo B. Clinical Applications of Hemolytic Markers in
the Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Vol.
2015, Disease Markers. Hindawi Limited; 2015.
4. Hermening, Denise. Modern Blood Banking and Transfusion Practices, 7th
edition. In Hartwell, B (Eds) Apheresis. Philadelphia; F.A. Davis
Company; 2019.
5. Azizah SN. Sistem Komplemen Immunologi [Internet]. slideshare.net.
2015. Accesed 2021 Oct 25. Available from:
https://www.slideshare.net/sumayyahnidaazizah/sistem-komplemen-
immunologi
6. Elaine M. Keohane, Catherine N. Otto JMW. Rodak’s Hematology:
Clinical Principles And Applications. Sixth. Canada: Elsevier; 2021. 374 p.
7. Jokiranta TS. HUS and atypical HUS. Blood. 2017 May;129(21):2847–56.
8. Sari TT, Ismail IC. Sferositosis Herediter: laporan kasus. Sari Pediatri.
2016;11(4):298.
9. Spiridonova TG, Zhirkova EA. Etiology and pathogenesis of burn anemia.
The role of the blood transfusion in the treatment of patients with burns.
Sklifosovsky J Emerg Med Care. 2018;7(3):244–52.
10. Kato GJ, Steinberg MH, Gladwin MT. Intravascular hemolysis and the
pathophysiology of sickle cell disease. J Clin Invest. 2017;127(3):750–60.
11. Wahed A, Dasgupta A. Hematology and Coagulation: A Comprehensive
Review for Board Preparation, Certification and Clinical Practice.

10
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular
 Hematology and Coagulation: A Comprehensive Review for Board
Preparation, Certification and Clinical Practice. 2015. 42–42 p.
12. Frimat M, Boudhabhay I, Roumenina LT. Hemolysis derived products
toxicity and endothelium: Model of the second hit. Toxins (Basel).
2019;11(11):7 p.

11
Tugas Pendahuluan – Patofisiologi Hemolisis Intravaskular