Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

JURNAL
NEUROSCIENC
E
ELSEVIER Jurnal Metode Neuroscience 53 (1994) 55—63 METODES

Penilaian kuantitatif alodinia taktil di kaki tikus

SR Chaplan a'*, FW Bach a, JW Pogrel a, JM Chung b, TL Yaksh a
' Departemen Anesihesiologi (0818), Universitas California, San Diego, 9500 Gilman Driue, La Molla, CA 92093-0818, AS; Institut
Biomedis Kelautan dan Departemen Anatomi dan Ilmu Saraf dan Fisiologi dan Biofisika,
Cabang Medis Universitas Texas, Galueston TX 77555-0843, AS
Diterima 4 Oktober 1993; direvisi 28 Januari 1994; diterima 28 Januari 1994

Kami menerapkan dan memvalidasi teknik penilaian allodynia kuantitatif, menggunakan model neuropati bedah tikus yang
baru-baru ini dikembangkan di mana perilaku nocifensive ditimbulkan oleh sentuhan ringan pada kaki. Menggunakan rambut von
Frey dari 0,41 hingga 15,1 g, pertama-tama kami mengkarakterisasi respons persen pada setiap intensitas stimulus. Hubungan log-
linier yang mulus diamati, dengan ambang batas 50% median pada 1,97 g (95 sampai batas kepercayaan, 1,12-3,57 g). Selanjutnya,
kami menerapkan paradigma menggunakan osilasi stimulus di sekitar ambang respons, yang memungkinkan pengukuran yang lebih
cepat dan efisien. Ambang batas rata-rata 50% dengan metode naik-turun ini adalah '14 g (1,81-2,76). Koefisien korelasi antara
kedua metode adalah 0,91. Pada tikus neuropatik, reproduktifitas intra dan antar pengamat yang baik ditemukan untuk paradigma
naik-turun; beberapa variabilitas terlihat pada tikus normal, disebabkan oleh pengujian ekstensif. Ambang batas dalam kelompok
tikus neuropatik yang cukup besar menunjukkan variabilitas yang tidak signifikan selama 20 hari. Setelah 50 hari, 619c masih
memenuhi kriteria neuropati ketat, menggunakan analisis kelangsungan hidup. Pengukuran ambang batas menggunakan paradigma
naik-turun, dalam kombinasi dengan model nyeri neuropatik, merupakan alat yang ampuh untuk menganalisis efek manipulasi
keadaan nyeri neuropatik.

Kata kunci: alodinia; Hiperalgesia; Hiperestesia; Sakit saraf; Nyeri; Metode naik-turun; Rambut Von Frey

1. pengantar
* Penulis yang sesuai. Telp.: (619) 543-3597; Faks: (619) 543-6070.
Lesi saraf perifer dapat menimbulkan sindrom yang
0165-0270/94/$07.00 Okt 1994 Elsevier Science BV Hak cipta
terdiri dari, selain nyeri spontan, respons berlebihan
terhadap sentuhan ringan (alodynia taktil) dan dilindungi undang-undang
rangsangan suhu (hiperalgesia termal). Alodynia taktil SSDI 0165 -0 270(94)00 032 - C
kemungkinan lebih umum dari respon yang ditimbulkan
oleh stimulus (Meyer et al., 1985, Wahren dan
Torebjork, 1992) dan, mengingat keniscayaan kontak
dengan lingkungan fisik, yang paling bermasalah secara
klinis (Bonica, 1990). Kondisi dengan ciri-ciri yang
sama dengan cedera saraf, seperti distrofi simpatis
refleks (RSD), menunjukkan gejala dan tanda yang
serupa: studi psikofisik mendalam baru-baru ini dari
populasi pasien RSD menemukan bahwa semua pasien
dalam sampel yang diteliti menunjukkan alodinia (lebih
lanjut ditandai sebagai ambang tinggi atau rendah),
sedangkan hanya 51,6% yang mengalami hiperalgesia
termal (Price et al., 1992).
Dalam upaya untuk menemukan mekanisme yang
mendasari
sindrom nyeri neuropatik, beberapa model telah
dikembangkan pada tikus. Bennett dan Xie (1988)
menjelaskanpenempatan 4 pengikat longgar di sekitar
saraf siatik antara takik iskiadika dan fossa poplitea,
sebuah teknik yang sekarang digunakan secara luas
dan sering disebut model cedera penyempitan kronis
(CCI). Seltzer dkk. (1990) mengembangkan model
berdasarkan ligasi ketat dari sebagian saraf siatik. Model
ini, yang melibatkan pemaparan bedah saraf sciatic di
lokasi yang relatif dangkal di ekstremitas bawah,
memiliki keuntungan dari kemudahan dan kecepatan
persiapan bedah. Ketidakmampuan untuk benar-benar
menentukan teknik (yaitu, ketegangan yang tepat dari
pengikat longgar, fraksi yang tepat dari saraf yang akan
diikat) telah mengurangi, di sisi lain, dari kedua
reproduktifitas (onset, durasi, dan intensitas) dari
menghasilkan keadaan neuropatik, dan jaminan untuk
menghasilkan perubahan yang dapat diprediksi pada
semua hewan.
Baru-baru ini, Kim dan Chung (1992) telah mende-
menulis model ketiga di mana pengikat ketat ditempatkan
di sekitar saraf tulang belakang L5 dan L6 sebelum
masuk ke saraf siatik. Dalam 24 jam, hewan-hewan ini
dilaporkan mulai menunjukkan keadaan hiperestetik yang
mendalam dan bertahan lama. saraf yang ditunjuk
56 SR Chaplan ct al. / Jurnal Metode Neuroscience53 IN 994) 5.1—b3

bundel, meskipun secara anatomis masih berbeda, etika IASP dan Komite Perawatan Hewan UCSD.
mudah diidentifikasi, dan ligasi saraf yang ketat
memberikan titik akhir yang sederhana bagi operator.
Reproduksibilitas sifat penghinaan dapat menyebabkan
hasil yang dilaporkan lebih dapat diprediksi.
Selain teknik yang digunakan untuk membuat model
hewan, paradigma yang digunakan untuk menilai
perubahan dalam keadaan perilaku yang dihasilkan
kurang mendapat perhatian. Banyak penelitian telah
difokuskan pada hiperalgesia termal (Bennett dan Xie,
1988; Mao et al., 1992; Yamamoto dan Yaksh, 1992).
Namun, seperti dicatat, alodinia taktil lebih mencolok
dan mungkin merupakan komponen nyeri neuropatik
yang lebih penting secara klinis. Sejumlah penelitian
telah mengeksplorasi fenomena hiperalgesia mekanik,
sering secara semantik disamakan dengan alodinia
taktil. Banyak dari ini telah menggunakan perangkat
jenis Randall-Selitto, yang membutuhkan penanganan
atau pengendalian sebagian hewan, untuk mengukur
tekanan yang diperlukan untuk membangkitkan
penarikan kaki atau vokalisasi (Ahlgren dan Levine,
1993; Perrot et al., 1993) . Ambang batas penarikan (g)
dengan teknik seperti itu (misalnya,
134.7 + 5.1 SE; Ahlgren dan Levine, 1993) kira-kira
100 kali lipat lebih tinggi daripada rangsangan taktil
ringan yang diperlukan untuk memicu retraksi kaki di
alodinia, dan perbedaan harus ditarik dengan jelas
antara penyelidikan yang berfokus pada respons
terhadap tekanan dalam seperti itu versus sentuhan
dangkal yang ringan.
Kim dan Chung (1992) menjelaskan, dalam
penyelidikan asli mereka, penggunaan rambut von Frey
untuk menetapkan ada atau tidak adanya alodinia taktil.
Yang lain juga menggunakan rambut von Frey pada
hewan yang terjaga (Shir et al., 1990; Hao et al., 1991;
Kupers dan Gybels, 1993; Lenin et al., 1993). Teknik-
teknik seperti yang dijelaskan sebelumnya telah
diperluas dalam penelitian ini untuk lebih
menggambarkan rentang dinamis dari respon alodinik,
dengan perhatian khusus pada apakah fenomena
tersebut dinilai atau menunjukkan karakteristik 'semua
atau tidak sama sekali'. Dengan menggunakan
paradigma yang dimodifikasi, kami dapat
meminimalkan intervensi, dan masih dapat diandalkan
untuk mengkarakterisasi ambang batas pada hewan
yang terjaga dan tidak tegang. Metode terakhir
memungkinkan karakterisasi dari ambang respon 50%
(seperti biasa untuk pengukuran psikofisik lainnya)
untuk penarikan kaki, yang mengarah pada peningkatan
akurasi. Kami telah melakukan validasi metodologis
dari paradigma alternatif ini, mengevaluasi
reproduktifitas pengukuran oleh satu dan di antara
beberapa pengamat. Selain itu, kami telah menggunakan
paradigma pengujian ini untuk mengikuti riwayat alami
alodinia taktil dalam model neuropati yang diinduksi
pembedahan ini.

2. Metode

Semua penelitian dilakukan mengikuti pedoman

2.1. Persiapan bedah

Tikus jantan Sprague-Dawley (Harlan, Sprague-

Dawley, 120-200 g) disiapkan di bawah anestesi
halotan/oksigen dengan neuropati bedah sesuai dengan
metode yang dirancang oleh Kim dan Chung (1992).
Di bawah anestesi halotan / oksigen, sayatan garis
tengah punggung dibuat dari sekitar L3 sampai S2.
Menggunakan kombinasi diseksi tajam dan tumpul,
proses interartikular posterior L6/S1 kiri diekspos dan
direseksi untuk memungkinkan visualisasi yang
memadai dari prosesus transversal L6 yang
dihilangkan dengan lembut. Pengecoran yang hati-hati
pada fasia yang mendasari mengekspos saraf tulang
belakang L4 dan L5 kiri di distal dari kemunculannya
dari foramina intervertebralis. Saraf dipisahkan dengan
lembut, dan saraf L5 diikat dengan kuat dengan bahan
jahitan sutra 6-0. Nervus spinalis L6 kiri kemudian
terletak tepat di kaudal dan medial dari sacroiliac
junction, dan juga diikat dengan jahitan 6-0. Dalam
kasus hewan palsu, eksposur identik dilakukan, tapi
hati-hati diambil untuk menghindari trauma pada saraf
dan tidak ada ligasi dilakukan. Luka kemudian
diperiksa untuk hemostasis dan ditutup dalam dua
lapisan dengan jahitan vicryl 4-0. Larutan Ringer
Laktat (5 ml) diberikan ip, dan hewan dibiarkan keluar
dari anestesi di ruang observasi di bawah lampu
penghangat. Hewan dengan ketidakmampuan untuk
melenturkan tungkai belakang kiri pasca operasi,
menunjukkan kerusakan pada saraf L4, dibuang,
karena pengujian ini menghalangi. Ambang batas
penarikan kaki lebih dari 2 SD di bawah ambang batas
rata-rata untuk tikus yang tidak dioperasi, oleh karena
itu jatuh di luar definisi konvensional kisaran normal,
dianggap neuropatik. Nilai kriteria 4. 0 g untuk
penunjukan ambang neuropatik dipilih berdasarkan
rata-rata dan SD tikus normal dalam sesi pengujian I—
IV, aditif (12,14 + 3,98 g). Oleh karena itu, hewan
yang tidak menunjukkan ambang 50% dari 4,0 g atau
kurang pada hari ke 7 pasca operasi, ketika
penyembuhan insisional pada dasarnya lengkap,
dianggap sebagai persiapan yang gagal.

2.2. Pengujian perilaku

2.2.1. Rangsangan presentasi

Pengujian dilakukan selama bagian hari dari siklus
sirkadian saja (06:00-18:00 jam). Tikus ditempatkan
dalam kandang plastik dengan dasar wire mesh yang
memungkinkan akses penuh ke cakarnya. Akomodasi
perilaku diizinkan selama kurang lebih 15 menit,
sampai eksplorasi kandang dan aktivitas perawatan
utama berhenti. Area yang diuji adalah kaki belakang
kiri bagian tengah plantar, dalam distribusi saraf
skiatik, menghindari tori (pijakan kaki) yang kurang
sensitif. Kakinya disentuh dengan 1 dari serangkaian 8
rambut von Frey dengan kekakuan inkremental secara
logaritmik (0,41, 0,70, 1,20, 2,00, 3,63, 5,50, 8,50, dan
15,10 g) (Stoelting). Rambut von Frey disajikan
 SR Chaplan dkk. / Jurnal Metode Neuroscience53 (1994) 55-63 57
menggunakan paradigma ini dapat bervariasi dari
tegak lurus terhadap permukaan plantar dengan kekuatan minimal 4 (dalam kasus penarikan kaki secara berurutan
yang cukup untuk menyebabkan sedikit tekuk pada kaki, hingga 4 helai rambut dalam de- merupakan sisa dari seri.
dan ditahan selama kurang lebih 6-8 detik. Stimuli Dengan demikian, jumlah respons aktual yang
disajikan pada interval beberapa detik, memungkinkan dikumpulkan menggunakan paradigma ini dapat
adanya resolusi yang jelas dari setiap respons perilaku bervariasi dari minimal 4 (dalam kasus penarikan kaki
terhadap rangsangan sebelumnya. Tanggapan positif secara berurutan hingga 4 helai rambut dalam de-
dicatat jika cakar ditarik dengan tajam. Menyentak
segera setelah mencabut rambut juga dianggap sebagai
respons positif. Ambulasi dianggap sebagai respons
yang ambigu, dan dalam kasus seperti itu, stimulus
diulang. Berdasarkan pengamatan pada tikus normal,
tidak dioperasi dan disembuhkan, tikus dioperasikan
palsu, potongan rambut 15,10 g ( 10% dari berat badan
tikus kecil) dipilih sebagai batas atas untuk pengujian,
karena rambut yang lebih kaku cenderung mengangkat
seluruh anggota tubuh daripada menekuk, secara
substansial mengubah sifat stimulus.

2.2.2. Paradigma pengujian

Tanggapan terhadap pengujian dengan baterai

rangsangan yang lengkap. Rambut Von Frey disajikan
dalam urutan kekuatan yang meningkat. Setiap helai
rambut dipresentasikan 10 kali, dan jumlah respons
positif dikalikan 10 dicatat sebagai persen respons.
Untuk setiap tikus, rangsangan menaik diuji baik sampai
rangsangan maksimum tercapai (15,10 g) atau sampai
kekuatan rambut tercapai yang menyebabkan respons
100%. Dua sampai empat evaluasi, masing-masing
dilakukan pada hari yang terpisah, dilakukan per tikus,
menggunakan baterai penuh seperti di atas.

Lima puluh persen pengujian ambang batas penarikan

kaki. Ambang batas penarikan 50% ditentukan
menggunakan metode up-down dari Dixon (1980).
Dalam paradigma ini, pengujian dimulai dengan rambut
2,0 g, di tengah rangkaian. Rangsangan selalu disajikan
secara berurutan, baik naik atau turun. Dengan tidak
adanya respon penarikan kaki pada rambut yang
awalnya dipilih, stimulus yang lebih kuat diberikan;
dalam hal penarikan kaki, stimulus yang lebih lemah
berikutnya dipilih. Menurut Dixon, perhitungan ambang
batas optimal dengan metode ini membutuhkan 6
tanggapan di sekitar ambang batas 50%. Karena ambang
batas tidak diketahui, rangkaian respons serupa dapat
dihasilkan saat ambang didekati dari kedua arah. Oleh
karena itu, meskipun semua tanggapan dicatat,
penghitungan 6 titik data kritis tidak dimulai sampai
ambang respons pertama kali dilewati, pada saat itu 2
respons yang melintasi ambang batas secara retrospektif
ditetapkan sebagai 2 respons pertama dari rangkaian 6.
Empat respons tambahan untuk presentasi rangsangan
yang berkelanjutan yang bervariasi secara berurutan ke
atas atau ke bawah, berdasarkan respon tikus,
merupakan sisa dari seri. Dengan demikian, jumlah
respons aktual yang dikumpulkan menggunakan
paradigma ini dapat bervariasi dari minimal 4 (dalam
kasus penarikan kaki secara berurutan hingga 4 helai
rambut dalam de- merupakan sisa dari seri. Dengan
demikian, jumlah respons aktual yang dikumpulkan
rentang naik 2,0-0,4 g: ambang batas terletak di bawah
kisaran rangsangan aktual) hingga maksimum 9 (dalam
kasus penarikan pertama terjadi pada presentasi
stimulus naik kelima pada 15,1 g, diikuti oleh
munculnya 4 tanggapan tambahan, dengan asumsi
bahwa penarikan terus terjadi pada atau di bawah 15,1
g). Dalam kasus di mana respons positif atau negatif
terus menerus diamati hingga habisnya rangkaian
stimulus, nilai
15,00 g dan 0,25 g ditugaskan masing-masing. Pola
yang dihasilkan dari tanggapan positif dan negatif
ditabulasi menggunakan konvensi, I = penarikan; 0 =
tidak ada penarikan, dan ambang respons 50%
diinterpolasi menggunakan rumus:
50% g ambang = (10 *'+“])/10.000
dimana At = nilai (dalam satuan log) dari rambut von
Frey akhir yang digunakan; k —— nilai tabular (lihat
Lampiran) untuk pola respons positif/negatif; dan fi =
perbedaan rata-rata (dalam unit log) antara rangsangan
(di sini, 0,224). Ambang batas yang dihitung tidak
menghasilkan kontinum matematis (tidak semua nilai
yang mungkin dapat dihasilkan); dengan demikian,
hasil ini dianggap non-
didistribusikan secara parametrik.

2.2.3. Perjanjian antar-dan intra-pengamat

Variabilitas nilai ambang batas antar dan intra-
pengamat yang diperoleh dengan menggunakan metode
naik-turun dinilai dalam 2 kelompok tikus: tikus
neuropatik dan tikus yang tidak dioperasi dengan usia
dan berat yang sama. Enam ekor tikus dari masing-
masing jenis dipilih secara acak. Tiga peneliti
berpartisipasi, satu dengan pengalaman luas (A), satu
dengan pengalaman sedang (B), dan satu tanpa
pengalaman sebelumnya dalam pengujian menurut
paradigma naik-turun yang dijelaskan di atas (C). Lima
sesi, yang membutuhkan total sekitar 2 hingga 3 jam
untuk diselesaikan, diadakan untuk setiap kelompok
tikus, sehingga setiap tikus diuji 15 kali pada interval
11-12 menit. Selama setiap sesi, urutan penyidik
dipertahankan. Setiap peneliti menguji semua 6 tikus
dan mencatat tanggapan pada lembar data terpisah
untuk setiap hewan. Setiap lembar data dikumpulkan
dan disembunyikan segera setelah selesai untuk
meminimalkan bias pengamatan berikutnya. Pada akhir
setiap sesi, tikus dicampur secara acak dan dibiarkan
kembali berakomodasi sebelum awal sesi baru. Data
dianalisis untuk variabilitas intra-pengamat dan
kesepakatan antara pengamat. Koefisien variasi untuk
setiap pengamat, karena mewakili beberapa percobaan
(walaupun merupakan variabel yang berurutan dan
tidak kontinu) dihitung dengan metode parametrik.

2.2.4. Stabilitas jangka panjang dari ambang batas

Sembilan puluh tikus berturut-turut, disiapkan dan
dievaluasi oleh peneliti yang sama, membentuk
populasi untuk penelitian ini. Kelompok kecil tikus
diuji pada berbagai interval, termasuk sebelum operasi.
Tidak ada tikus yang diuji lebih dari sekali per hari.
Tikus memiliki beberapa ambang batas
58 SR Chaplan ct al. / Jurnal Metode Neuroscience 53 {19941 55-b3
penentuan selama pengamatan. Analisis kelangsungan
hidup dilakukan hingga hari ke-50, dengan pemusnahan
tikus yang tidak lagi memenuhi kriteria ambang batas 4
g atau kurang.
2.2.5. Statistik
Hasil diberikan sebagai median (95% lebih rendah—
batas kepercayaan atas (CL)) atau mean + SD, kecuali
ditentukan lain. Uji t 2-ekor digunakan untuk
membandingkan bobot tikus; uji Mann-Whitney
digunakan untuk membandingkan ambang tikus yang
dioperasikan palsu dan neuropatik pada satu interval.
Korelasi non-parametrik dilakukan dengan
menggunakan uji korelasi peringkat Spearman. Uji
Friedman digunakan untuk perbandingan beberapa
kelompok dengan tindakan berulang. Koefisien varians
(CV) dihitung menggunakan parametrik ANOVA.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan
Statview SE + Graphics (Macintosh) dengan
pengecualian analisis kelangsungan hidup, yang
menggunakan TrueEpistat (TL Gustafson) (PC). Nilai
AP kurang dari
0,05 dianggap signifikan.
3. Hasil
3.1. Hasil operasi
Dalam seri yang dilaporkan dalam naskah ini, 90
ekor tikus disiapkan. Tiga tikus (3,3%), semuanya di
antara yang pertama
20 ”
saya*0100
intensitas rangsangan (gram)
Gambar 1. Hasil dari 3 percobaan terpisah pada 1 tikus yang
representatif, dilakukan pada hari yang berbeda, menggunakan
presentasi menaik dari baterai von
rambut Frey. Kekakuan rambut von Frey (berat gram hingga tekuk)
direpresentasikan pada sumbu z, dan persentase stimulus presentasi yang
mengakibatkan penarikan kaki terwakili di sumbu y. 3 percobaan
ditandai dengan simbol yang berbeda. Garis adalah dipasang
menggunakan regresi linier logaritmik; persamaan
bersangkutandan nilai r 2 diberikan pada gambar.
10 JU
GA
intensitas rangsangan (gram)
Gambar 2. Untuk 7 tikus pertama yang diuji, rata-rata 2-4 percobaan yang
dilakukan pada hari yang berbeda) digambarkan, menggunakan presentasi
menaik dari baterai rambut von Frey. sumbu = kekakuan rambut von
Frey (berat gram terhadap tekuk); sumbu y — persen presentasi yang
menyebabkan kakipenarikan. Setiap tikus diwakili oleh simbol yang
berbeda. Garisdipasang menggunakan regresi linier logaritmik.
30 diproduksi, menunjukkan penurunan tungkai
belakang kiri yang persisten pasca operasi,
menunjukkan kerusakan pada saraf L4, dan dikeluarkan
dari analisis lebih lanjut. Semua tikus lain menunjukkan
kelemahan karakteristik cakar di sisi operasi. Besarnya
defisit pada 87 tikus ini tidak cukup untuk mengganggu
ambulasi secara signifikan. Semua hewan berkembang
biak. Tidak ada autotomi yang diamati. Dari 87 tikus
ini, 3 memiliki ambang batas lebih tinggi dari 4,0 g
(4,34, 4,47, dan 6,74 g, masing-masing), dan dinilai
sebagai persiapan yang gagal, untuk tingkat kegagalan
gabungan 6,79r (6 dari 90). Tidak ada yang harus
dibunuh karena alasan kesehatan. Pertambahan berat
badan tikus yang dioperasikan palsu (105,3 ñ 9,6 g) dan
tikus yang diikat saraf (100,4 +
7,8 g) bobot pra-operasi yang serupa tidak berbeda pada
16-17 hari pascaoperasi P —— 0,27).
3.2. Pengukuran alodinia
3.2.1. Tanggapan terhadap pengujian baterai penuh
Respon alodinik dari masing-masing tikus
menunjukkan peningkatan bertahap dalam
kemungkinan respons dengan meningkatnya kekuatan
stimulus. Dalam Gambar. 1 dan 2, garis regresi yang
paling sesuai menggambarkan linieritas respons
terhadap stimulasi rambut von Frey yang naik untuk 1
tikus representatif, pada 3kesempatan pengujian terpisah
(Gbr. 1), dan data yang diperoleh
dari rata-rata 2-4 penentuan untuk masing-masing 7
hewan (Gbr. 2). Intensitas stimulus yang diperlukan
untuk menghasilkan respons dalam 509c aplikasi
yang
dihitung untuk setiap hewan; ambang median adalah
1,97 g (1,12-3,57).
 SR Chaplan dkk. / Jurnal Metode Neuroscience 53 (1994)55-63 59

3.2.2. lima puluh penentuan ambang persen dengan Tabel 1

naik-turun P nilai untuk korelasi antar-pengamat (penentuan ambang batas 509c)
metode dan perbandingan metode NeuropatikNormal
Ambang batas rata-rata untuk 7 tikus yang sama, Sesi I—VI—VI—III
menggunakan metode naik-turun, adalah 2,4 g (1,81- ABC ABC SEBUAH SM
2,76). Ambang rata-rata dari 2-4 percobaan ditentukan
menggunakan metode naik-turun dan metode baterai
penuh di atas dalam
7 tikus yang sama. Perbandingan ambang batas untuk individu-
Hewan yang ditentukan oleh dua teknik terungkap
koefisien korelasi yang tinggi (0,91). B 0,513 0,344 0,149 WHO
0,006 0,06 0,54 P

C 0,580 0.36 0,254 0,54 — 0,08 0,28 rho

3.2.3. Keandalan antar dan intra-pengamat dari teknik 0,002 0,052 0.17 0,0004 0,74 0,25 P
ambang batas atas-bawah
Variasi antar dan intra-pengamat menggunakan
metode up-down untuk mengkarakterisasi ambang respon antara peneliti adalah karena perbedaan tua pada tikus
alodinik yang diperiksa. Median ambang batas IV dan V. Hasil peneliti B dan C (95% CL) yang diperoleh oleh 3
peneliti (A, B, C) berkorelasi secara signifikan (Tabel 1). Pengamatan intra masing-masing dari 6 tikus 5 kali adalah:
1,13 (0,82-1,56), nilai variabilitas server dinyatakan sebagai CV dari mean 1,08 (0,82-1,28) dan 1,24 (0,67-1,65).
Median ini adalah: A, 0,14; B, 0,40; dan C, 1,07, dengan variasi tidak berbeda (P —— 0,58, uji Friedman) dan muncul
pada 2 sesi terakhir.
tidak berubah selama 5 sesi pengujian berulang (P —— Berbeda dengan di atas, analisis data untuk 0,12, uji
Friedman) (lihat Gambar. 3).3 sesi pertama saja, tidak menunjukkan efek yang signifikan dari kesesuaian
antara penyidik adalah jumlah sesi yang diilustrasikan P -- 0,13, uji Friedman) (lihat Gambar.
dengan analisis korelasi non-parametrik (Tabel 1). Kami 3). Jika data di atas dianalisis ulang tidak termasuk korelasi
signifikan yang ditemukan antara pengamat A dan hasil dari 2 sesi terakhir, ambang batas median B, dan pengamat A
dan C (P -— 0,006 dan P —— 0,002, (95% CL) diperoleh oleh 3 peneliti masing-masing adalah 15,0 g). Hubungan
antara B dan C, al- (13,22-15,0), 15,0 g (8,99-15,0), dan 12,22 g (5,77-15,0). meskipun tinggi, tidak cukup memenuhi
kriteria signifikansi Median ini tidak berbeda (P —— 0,28, Friedman (P —— 0,052).Nilai untuk variabilitas intra-
pengamat, uji). CV intra-pengamat adalah: A, 0,18 (2,38 g); B, 0,22 ditekan sebagai koefisien variasi mean, adalah:
(3,30 g); dan C, 0,23 (2,81 g).
A, 0,44; B, 0,41; dan C, 0,64.
Penilaian ambang batas pada hewan yang tidak mengalami lesi 3.2.4. Perjalanan waktu neuropati
mengungkapkan ambang median (95% CL) diperoleh dengan theSebelum operasi, ambang median adalah 15,0 g 3
peneliti (A, B, C) memeriksa masing-masing dari 6 tikus 5 (12,82-15,04). Pada hari 1 pasca operasi, waktu rata-rata
menjadi: 15,0 g (11,98-15), 14,49 g (8,68-15,0) dan ambang batas masih 15,0 g, meskipun beberapa
hewan
11,22 g (5,93—15,0). Uji Friedman menunjukkan ambang batas bawah yang dimainkan secara signifikan (5,91—
18,12). Dengan ketidaksepakatan pasca operasi antara peneliti P —— 0,04). Di sana hari ke-2, median turun menjadi
1,19 g (0,72—1,78) dan kembali juga merupakan efek dari sesi pengujian berulang (P —— 0,001). dipelihara dalam
CLs ini selama 20 hari selama itu. Tampak dari pemeriksaan Gambar 3 bahwa tikus yang berbeda dikeluarkan.
Sebagai perbandingan, median

Peneliti SEBUAH Peneliti B Peneliti C

Gambar 3. Median dan 95Wo CL dari ambang batas untuk 6 tikus neuropatik (■ ) dan 6 tikus normal (•) sebagaimana ditentukan secara berulang oleh 3
tikus independen peneliti, dalam 5 sesi pengujian yang memakan waktu sekitar 2-3J4 jam total. sumbu z = nomor sesi; sumbu y = 50W• ambang
batas penarikan kaki, dalam gram.
60 SR Chaplan dkk. / Jurnal Metode Neuroscience.S3 (1994) 55—b3

4. Diskusi

4.1. Allodynia taktil

Setelah ligasi ketat saraf L5-L6, hewan menunjukkan

hari pasca operasi
Gambar 4. Awitan dan tindak lanjut ambang neuropatik (ambang
batas penarikan kaki 509c, sumbu y) diilustrasikan sebagai plot
kotak-dan-kumis berlekuk, menggambarkan median (pinggang
kotak), 95Wo CL (takik), ke-25 (bagian luar batas kotak) dan
persentil ke-10 ('kumis') dan outlier (titik terbuka) dari semua tikus
yang diuji selama rentang hari yang ditentukan pada sumbu i. Hari 0,
n = 15; hari 1, ri = 5; hari ke-2, n = 11; hari 3-5, o = 7; hari 6-8, n =
13; hari 9-11, n = 2fi; hari 12-20,
n = 34.
nilai untuk tikus yang dioperasikan palsu adalah 15 g
(10,84-15,84) IP < 0,01). Gambar 4 menunjukkan data
gabungan dari semua 87 tikus sebagai plot kotak-dan-
kumis berlekuk dari nilai ambang mentah (g) untuk hari
0, 1, 2 dan pada interval 3 hari yang dikumpulkan
setelahnya hingga hari ke 20.
penurunan sederhana dalam fungsi penempatan dan
loncatan. Namun, penerapan tekanan mekanis berintensitas
rendah ke permukaan plantar kaki belakang kiri
mengakibatkan perpindahan berat ke kaki lainnya dan
penarikan yang sangat cepat dan retraksi yang
berkelanjutan dari anggota badan setelah itu kaki perlahan-
lahan. diganti pada permukaan kawat. Penarikan sering
dikombinasikan dengan menjilati atau mulut jari kaki, atau
menggaruk panggul menggunakan kaki ditarik, dan
kadang-kadang dengan vokalisasi. Perilaku nocifensive
tersebut tampak diatur dan dikoordinasikan, tanpa
kemiripan dengan refleks tulang belakang seperti klonus,
atau respons menggaruk seperti yang dihasilkan oleh zat
intratekal P (Bossut et al., 1988; Frenk et al.,
1988). ).Dengan demikian kami percaya bahwa respons
ini mewakili organisasi upaya pelarian yang berhasil.
Karena ambang batas untuk membangkitkan respons ini
pada hewan yang mengalami lesi kurang dapat diandalkan
dibandingkan dengan hewan yang tidak mengalami lesi,
kami menginterpretasikan pola perilaku untuk mewakili
alodinia taktil.
4.2. Keandalan perubahan perilaku yang ditimbulkan
oleh ligasi LS-L6

3.2.5. Analisis mani Penelitian ini memperluas keandalan dan

Analisis tabel kehidupan dari semua 87 tikus hingga reproduktifitas alodinia yang diperoleh dengan
hari ke-50 disajikan pada Gambar. S. Pada akhir menggunakan teknik yang dijelaskan oleh Kim dan
interval tindak lanjut (hari ke-50), 619c tikus yang tidak Chung (1992). Tingkat kegagalan keseluruhan yang
disensor masih dalam 95% CL keseluruhan untuk rendah sebesar 6,7%, durasi lebih dari 40 hari, dan
neuropati. stabilitas selama perjalanan waktu ini, menjadikan
metode ini efisien untuk menghasilkan tikus neuropatik.
Pekerjaan sebelumnya dengan model neuropati lain
telah menyarankan bahwa perubahan jangka panjang
1
0.9 - dapat dicapai (Bennett dan Xie, 1988; Seltzer et al.,
0,8 - 1990). Namun, dengan menggunakan model CCI,
0,7 - beberapa peneliti telah melaporkan bahwa durasinya
0,6 -
0,5 -
mungkin jauh lebih sedikit, biasanya pada urutan 14-21
hari, di mana ambang batas waktu tampaknya kembali
pecahan yang

0,4 -
mendekati normal (Yamamoto dan Yaksh, 1992).

0.2— 4.3. Paradigma pengujian

oi -
01020 30
hari pasca operasi
Gambar S. Analisis tabel kehidupan untuk resolusi neuropati
dilakukan pada populasi awal 87 tikus yang dioperasi, diikuti sampai
hari ke-50 pascaoperasi. Tikus dengan ambang 4,0 g lebih dari 1
minggu setelah operasi ligasi saraf dianggap gagal/sembuh; tikus
yang mangkir karena alasan lain diperlakukan sebagai pengamatan
tersensor. Fraksi tikus 'bertahan' (tikus dengan ambang neuropatik
lanjutan) diwakili pada sumbu y.
Penilaian kuantitatif yang cepat, dapat direproduksi,
akurat dari fenomena perilaku sangat diinginkan. Kami
melaporkan bahwa taktil allodynia, seperti banyak
40 fenomena sensorik, menunjukkan halus, bergradasi
logaritmik.
jadi
kemiringan dalam kisaran rangsangan yang diuji.
Fenomena demikian cocok untuk karakterisasi fisiologis
bermakna berdasarkan ambang 50%. Paradigma yang
kami hadirkan di sini menawarkan interpolasi cepat dari
ambang batas dengan rangsangan minimum,
mengurangi efek stres yang berpotensi membingungkan
pada hewan percobaan. Tikus membutuhkan antara 4
dan 9 rangsangan
 SR Chaplan ct di. / Jurnal Metode Neuroscience53 (1994) 55-63 61
membangkitkan respon penarikan ambang batas. Dalam
per percobaan, yang 4 atau kurang memicu model ini, ambang batas untuk memprovokasi respons
ketidaknyamanan yang cukup signifikan untuk nocifensive 509c saat itu berada di urutan 1 g (kira-kira
menghasilkan reaksi penarikan, untuk penentuan setara dengan
ambang batas lengkap. Ambang batas dapat 9,8 mN), seperti yang didefinisikan oleh rambut von
direproduksi, dan tidak ada perbedaan yang signifikan Frey (Gbr. 4). Rekaman saraf perifer dari saraf sural dan
antara ambang batas yang diperoleh pada tikus plantar pada tikus telah menunjukkan bahwa nosiseptor
neuropatik oleh pemeriksa dengan berbagai praktik kutaneous yang disarafi oleh serat C/Afi memiliki
sebelumnya yang melakukan prosedur. ambang mekanik yang tinggi (respons biasanya pertama
Berkenaan dengan beberapa pengujian, kami kali dimulai > 14 mN dengan
mengamati bahwa sesi berkepanjangan dari stimulasi
intensitas rendah berulang mengubah ambang batas
normal, tikus yang tidak dioperasikan. Ambang batas
stabil selama 3 sesi, setelah itu tikus mulai menarik diri
ke rangsangan dengan intensitas yang lebih rendah.
Pengamatan ini menunjukkan bahwa ambang batas tetap
dapat diandalkan, asalkan pengujian terbatas pada
kondisi yang setara dengan 3 sesi pertama, di mana
setiap tikus menjalani 9 penentuan ambang batas selama
periode 2 jam (3 peneliti, masing-masing pengujian 3
kali) untuk a total hingga 81 pengulangan aplikasi
filamen ke kaki. Pedoman ini tidak terlalu membatasi
dalam praktiknya. Data tidak mengizinkan interpretasi
apakah perubahan perilaku ini mencerminkan
munculnya respons yang berubah terhadap peristiwa
tidak berbahaya yang berulang (yaitu, sebagai respons
terhadap gangguan atau gangguan tanpa adanya
nosiseptif), atau apakah tekanan dari rambut yang lebih
kaku mungkin cukup untuk menyebabkan cedera
jaringan ringan (memar), yang menyebabkan
hiperalgesia/alodinia. Tidak ada fenomena seperti itu
yang diamati untuk tikus neuropatik, yang ambang
batasnya, mungkin berspekulasi, mungkin sudah pada
tingkat deteksi minimum. Fenomena peluruhan ambang
dengan pengulangan memang memperkuat nilai model
akuisisi data naik-turun Dixon, karena tikus dikenai
rangsangan sesedikit mungkin selama eksperimen. yang
ambang batasnya, dapat diduga, mungkin sudah berada
pada tingkat deteksi minimum. Fenomena peluruhan
ambang dengan pengulangan memang memperkuat nilai
model akuisisi data naik-turun Dixon, karena tikus
dikenai rangsangan sesedikit mungkin selama
eksperimen. yang ambang batasnya, dapat diduga,
mungkin sudah berada pada tingkat deteksi minimum.
Fenomena peluruhan ambang dengan pengulangan
memang memperkuat nilai model akuisisi data naik-
turun Dixon, karena tikus dikenai rangsangan sesedikit
mungkin selama eksperimen.
Neuropati sangat stabil dari waktu ke waktu. Ambang
neuropatik dicapai dengan andal pada hari kedua
pascaoperasi. Investigasi ini tidak memeriksa dengan
cermat waktu timbulnya ambang neuropatik; memang,
Kim dan Chung (1992) telah melaporkan ambang
neuropatik sedini beberapa jam pasca operasi. Setelah
perilaku neuropatik terbentuk, variasi dari waktu ke
waktu tidak signifikan sampai terjadi resolusi yang jujur.
4.4. ambang utama
Penelitian ini menunjukkan bahwa setelah ligasi ketat
saraf L5-L6, tikus menunjukkan penurunan yang
signifikan dalam besarnya stimulus yang
tanggapan dinilai terhadap rangsangan dari 1,2-6 N).
Sebaliknya, reseptor yang dilayani oleh serat AJS
memiliki ambang mekanis yang rendah (<1.0-14 mN)
(Chung et al., 1992, Leem et al., 1993). Ada
kemungkinan bahwa cedera dapat menyebabkan
sensitisasi perifer dari terminal aferen berdiameter kecil
tetapi biasanya ambang batas tinggi. Namun, beberapa
bukti menunjukkan bahwa lesi saraf perifer yang
sebanding menginduksi perubahan sentral dalam
pemrosesan aferen, di mana perubahan respons kornu
dorsalis didorong oleh aferen ambang rendah
berdiameter besar yang memasuki medula spinalis
melalui akar utuh yang berdekatan. (Na et al., 1993).
Shir dan Seltzer (1990) telah melaporkan bahwa
penipisan serat C neonatus menggunakan pengobatan
capsaicin tidak menekan perkembangan selanjutnya dari
allodynia mekanik setelah ligasi saraf skiatik parsial
pada tikus. Dalam model Chung, allodynia taktil secara
substansial dibalik oleh aplikasi spinal antagonis
NMDA dan antagonis saluran Ca2 tipe-N (Chaplan et
al., 1993). Perawatan ini memiliki efek minimal pada
perilaku akut yang ditimbulkan oleh aferen ambang
tinggi (Yaksh 1989; Malmberg dan Yaksh, pengamatan
tidak diterbitkan) Sebaliknya, sedangkan morfin tulang
belakang melemahkan perilaku nyeri yang ditimbulkan
oleh stimulus ambang tinggi akut dalam dosis-
tergantung mode, itu menunjukkan kemanjuran minimal
dalam mengubah alodinia taktil diamati dalam model
Chung neuropati bedah (Chaplan et al., 1993). Beberapa
baris bukti ini mendukung kesimpulan bahwa perilaku
algogenik yang terlihat dalam model ini dimediasi oleh
input aferen ambang rendah.
4.5. Korelasi klinis
Seperti disebutkan di atas, alodinia taktil adalah
atribut umum dari keadaan nyeri yang dapat
berkembang setelah cedera saraf perifer. Yang penting,
penelitian pada manusia telah banyak mengkonfirmasi
bahwa keadaan nyeri dimediasi setidaknya pada kelas
pasien tertentu oleh aktivitas dalam jumlah besar, akson
yang konduksi dengan cepat (Campbell et al., 1988).
Sindrom nyeri ini biasanya tampak resisten terhadap
aksi analgesik opiat (Arner dan Meyerson, 1988).
Hiperalgesia termal setelah ligatur saraf skiatik yang
longgar telah terbukti berkurang dengan cara yang
bergantung pada dosis oleh opiat tulang belakang
(Yamamoto dan Yaksh, 1992). Sesuai dengan data
manusia, alodinia taktil yang dihasilkan dari ligasi saraf
L5-L6 pada tikus resisten terhadap efek analgesik opiat
spinal. Model alodinia ini mungkin sangat berguna,
tidak hanya dalam menilai mekanisme yang mendasari
alodinia, tetapi juga dalam menyediakan instrumen
yang kuat untuk skrining praklinis obat yang mungkin
bermanfaat secara terapeutik untuk kondisi ini. Teknik
untuk kuantifikasi alodinia yang cepat dan andal yang
dijelaskan di sini dimaksudkan untuk melengkapi alat
tambahan dalam pengembangan terapi yang relevan
secara klinis untuk keadaan nyeri yang sulit yang
mungkin berkembang sekunder akibat cedera saraf.
62 SR Chaplan dkk. / Jurnal Metode Neuroscience 53 (1994) 55—h3

Lampiran
1
Nilai untuk k, berdasarkan pola respons yang dimodifikasi dari Dixon,
1980)
Nilai Pola untuk k Pola Nilai untuk k
garpu
Pola Nilai untuk k Nilai Pola
XO0.5 XXXOXXOX 0,547
SAPI — 0,5 OOXOOOO — XXO0.3Sb XXXXOXXXX 0,547
0,547 XXXO0,37 jam XOXXXO 1.25
OOX — 0,388 OOOOXOOOO0.547 XXXXO1).377 XXOXXXO 1.247
OOX — 0,375 OKOOOX — 1.25 XXXOXXXO
XOX — 0,842 1.246
OKO 0,842 OOXOOX — 1.24f›
XXOX0.89 XXXXOXXXO 1.246
OOXO 0,89 OOOOXOOX — 1.246
XXXOX — 0,594 XOXXOX — (1.372
OOOXO 0,894 OXOOXO 0,372
XXXXOX — 11.594 XXOXXOX — 0.35
OOOOXO 0,894 OOXOOXO 0.38
XOO0.178 XXXOXXOX — 0.381
OXX 0,175 OOXOOXO 0,381
XXOO DI XXXXOXXOX — 1).351
OOXX 0 OOOOXOOXO IN.381
XXXOO — H.02f› XOXXOO 0,169
OOOXX 0,02f› OXOOXX — 0,169
XXXXOO — 0,028 XXOXXOO saya).144
OOOOXX 0,028 OOXOOXX — 0,144
XOXX — 0.299 XXXOXXOO 0,142
OKO 0.299 OOXOOXO — 0,142
XXOXX — 0.314 XXXXOXOOO O.142
OOXOO 0,314 OOOOXOOXX — 0,142
XXXOXX — 1).315 XOXOXX 0,022
OOXOO 0,315 OKOXOO 0,022
XXXOXX 0,315 XXOXOXX 0,039
OOOOXOO 0,315 OOXOXOO 0,039
XOXO Jika XXXOXOXX — IJ.04
OKOX — 0,5 OOXOXOO 0,04 saya XXXXOXOXX — 0,04
OOXOX — 0,439 OOOOXOXOO 0,04 XXOXO 1).439 XOXOXO 0,5
OOXOX — 0,432 OKOXOX — 0,5 XXXOXO 1).432 XXOXOXO IN.458
OOOOXOX — (1.432 OOXOXOX — 0,455 XXXXOXO 1).432 XXXOXOXO 0.453
OKXO 1 OOXOXOX — 0,453 XOOX —1 XXXXOXOXO 0,45?
OOXXO 1.122 OOOOXOXOX — NJ.453 XXOOX — 1.1 22 XOXOOX 1.1f›9
OOOXX O L139 OKOXXO 1.169 XXXOOX — XXOXOOX — 1.237
OOOOXXO 1.14 OOXOXXO 1.237 saya .139 XXXOXOOX — 1.247
OXXX 0.194 OOXOXXO 1.247 XXXXOOX — 1.14 XXXXOXOOX — 1.24b
OOXXX 0,449 OOOOXOX XO 1.248 XOOO — 0.194 XOXOOO — I).fi11
OOOXXX 0,5 OXOXXX saya).611 XXOOO — 14.449 XXOXOOO 1.732
OOOOXXX 0,506 OOXOXXX fL732 XXXOOO — 0,5 XXXOXOOO — 1).756
OKOOO 0,157 OOXOXXX IN.75G XXXXOOO — 1).506 XXXXOXOOO — 0,758
OOXOOO 0,154 OOOOXOXXX 0,758 XOXXX (I.157 XOOXXX NJ.29b
OOXOOO 0,154 OKXOOO 0.296 XXOXXX IN.15 XXOOXXX tJ.266
OOOOXOOO 0,154 OOXXOOO — 0.26b XXXOXXX 4 IN. XXXOOXXX NJ.26.
OKOX — 0,878 OOOXXOOO — 0,263 XXXXOXXX 154 XXXXOOXXX 3
OOXOOX — 0,861 OOOOXOOOO — (I.2t›3 ().154 XOOXXO 0.263
OOXOOX — 0,86 OKXOOX (I.b31 XOXXO 1).578
XXOOXXO 0.S31
OOOOXOOX — 0,86 OOXXOOX — IN.7f›3 XXOXXO 1).861
XXXOOXXO
OKOXO 0,701 OOOXXOOX — 0,753 XXXOXXO O.8f›
XXXXOOXXO
OOXOXO 0,737 OOOOXXOOX — 0,752 X XXXO XXO saya).86
XOOXOX
OOXOXO 0,741 OKXOXO 0.b31 XOXOX — I).71)1 XXOOXOX
OOOOXOXO 0,741 OOXXOXO 0,935 XXOXOX — 0,737 XXXOOXOX — 0,935
OKOXX 0,0s4 OOOXXOXO saya).9.52 XXXOXOX — XXXXOOXOX — 0,952
OOXOXX 0,169 OOOOXOOXO 0,934 (1.741 XXXXOXOX — XOOXOO — (I.934
OOXOXX 0,181 OXXOXX 0.296 IN.741 XOXOO — NJ.084 XXOOXOO — 0.296
OOOOXOXO 0,182 OOXXOXX 0,463 xxoxoo iJ iv XXXOOXOO — 0,463
OKXOO 0.305 OOOXXOXX 0,5 XXOOXOO — 0,181 XXXXOOXOO — 0,5
OOXXOO 0,372 OOOOXXOXX 0,504 XXXXOXOO — 0,182 XOOOXX — 0,504
OOOXXOO 0.38 OXXXOO 0,5 XOOXX — tl.3Ofi XXOOOXX 0.S
OOOOXX OO 0,381 OOXXXOO 0.f›48 XXOOXX — 0,372 XXXOOOXX 0.G48
OKXOX — 0.305 OOOXXXOO 0.fi7S XXXOOXXI).38 XXXXOOOXX — 0.f›7S
OOXXOX — 0,169 OOOOXXXOO II.6b1 XXXXOOXX XOOXO 0.6b1
OOOXXOX — 0,144 OKXOX — 0.()43 — 11,351 XXOOXO O.04.3
OOOOXXOX — IN.142 OOXXXOX 0,1 S7 XOOXO NJ.3H5
— 0,187
XXOOXOIN.169
XXXOOXOIN.144
XXXXOOXO0.142
OXXXO 1.288 OOOXXXOX 14.244 XOOX — 1.288XXXOOOXO
— 0.244
OOXXXO 1.5 OOOOXXXOX 0,252 XXOOX — 1,5 XXXXOOOXO — 0,252
OOOXXOO 1.544 OXXXXO 1.G03 XXXOOOX — 1,544 XOOOOX — 1.603
OOOOXXXO 1.549 OOXXXXO 1.917 XXXXOOOX — 1,549 XXOOOOX — 1.917
OKXXX saya)..555 OOOXXOXO 2 XOOOO — 0,555 XXXOOOO 2
OOXXXX II.597 OOOOXXXXO 2.IJ 14 XXOOOO — 0,897 XXXXOOOOX — 2.014
OOOXXOX 1).985 OKXXXXX (1.893 XXXOOOO — 0,985 XOOOO — 0,983
OOOOXXOX 1 OOXXOXX 1.329 XXXXOOOO - SAYA XXOOOO — 1.329
OKOOO — 0,547 OOXOXXX 1.465 XOXXXX0.547 XXXOOOO — 1.465
OOXOOOO — 0,547 OOOOXXXXXX 1.496 XXOXXXX IN.547 XXXXOOOOO — 1.49G
 SR Chaplan dkk. / Jurnal Metode Neuroscience 53 (1994)55—63
Referensi
Ahlgren, SC dan Levine, JD (1993) Mekanik hiperalgesia pada tikus
diabetes streptozotocin, Neuroscience, 52: 1049-1055.
Arnér, S. dan Meyerson, BA (1988) Kurangnya efek analgesik opioid
pada bentuk nyeri neuropatik dan idiopatik, Pain, 33: 11-23.
Bennett, GJ dan Xie, YK (1988) Sebuah mononeuropati perifer pada
tikus yang menghasilkan gangguan sensasi nyeri seperti yang
terlihat pada manusia, Pain, 33: 87-107.
Bonica, JJ (1990) Causalgia dan distrofi refleks simpatis lainnya.
Dalam: JJ Bonica (Ed.), The Management of Pain, 2nd edn., Lea
and Febiger, Philadelphia, PA, p. 224.
Bossut, D., Frenk, H. dan Mayer, DJ (1988) Apakah substansi P
neurotransmitter aferen utama untuk nosiseptif di put? II.
Spinalisasi tidak mengurangi dan morfin intratekal mempotensiasi
respons perilaku terhadap substansi P, Brain Res., 455: 232— 239.
Campbell, JN, Raja, SN, Meyer, RA dan Mackinnon, SE (1988)
Aferen bermielin menandakan hiperalgesia yang terkait dengan
cedera saraf, Pain, 32: 89—95.
Chaplan, SR, Pogrel, J. dan Yaksh, TL t1993) Modulasi farmakologi
dari allodynia taktil dalam model neuropati tikus, Abstrak Kongres
Dunia ke-7 tentang Nyeri, IASP Publ., Seattle, WA, p. 37.
Chung, JM, Leem, JW dan Kim, SH (1992) Serat aferen somatik yang
terus menerus melepaskan setelah diisolasi dari reseptornya, Brain
Res., 599: 29-33.
Dixon, WJ (1980) Analisis pengamatan eksperimental yang efisien,
Ann. Pdt. Pharmacol. Toksikol., 20: 441-462.
Frenk, H., Bossut, D., Urca, G. dan Mayer, DJ (1988) 1s substansi P
neurotransmitter aferen primer untuk input nosiseptif? I. Analisis
perilaku yang berhubungan dengan nyeri akibat pemberian
intratekal zat P dan 6 senyawa rangsang, Brain Res., 455: 223-231.
Hao, JX, Xu, XJ, Aldskogius, H., Seiger, A. dan Wiesenfeld-Hallin, Z.
(1991) Efek seperti Allodynia pada tikus setelah cedera tulang
belakang iskemik yang diinduksi secara fotokimia oleh iradiasi
laser, Pain, 45: 175—185.
Kjm, SH dan Chung, JM (1992) Model eksperimental untuk neuropati
perifer yang dihasilkan oleh ligasi saraf tulang belakang segmental
pada tikus, Pain, 50: 355-363.
Kupers, RC dan Gybels, JM (1993) Stimulasi listrik dari
63
nukleus thalamic ventroposterolateral (VPL) mengurangi allodynia
mekanik dalam model tikus nyeri neuropatik, Neurosci. Lett., 150:
95—98.
Leem, JW, Willis, WD dan Chung, JM (1993) reseptor sensorik kulit
di kaki tikus, J. Neurophysiol., 69: 1684-1699.
Lewin, GR, Ritter, AM dan Mendell, LM (1993) Hiperalgesia yang
diinduksi faktor pertumbuhan saraf pada tikus neonatus dan
dewasa, J. Neurosci., 13: 2136-2148.
Mao, J., Harga, DD, Mayer, DJ,. Lu, J. dan Hayes, RL (1992)
Intratekal MK-801 dan anestesi saraf lokal secara sinergis
mengurangi perilaku nosiseptif pada tikus dengan mononeuropati
perifer eksperimental, Brain Res., 576: 254-262.
Meyer, RA, Campbell, JN, Raja, SN (1985) Mekanisme saraf perifer
dari hiperalgesia kulit. Dalam: HL Fields dan R. Dubner (Eds.),
Kemajuan dalam Penelitian dan Terapi Nyeri, Vol. 9, Raven Press,
New York, hlm. 53—71.
Na, HS, Leem, JW dan Chung, JM (1993) Kelainan mekanoreseptor
dalam model tikus nyeri neuropatik: kemungkinan keterlibatan
dalam mediasi allodynia mekanik, J. Neurophysiol., 70: 522-528.
Perrot, S., Attal, N., Ardid, D. dan Guilbaud, G. (1993) Apakah
mekanisme
alodinia dingin dan dingin pada tikus mononeuropati dan rematik
berkurang dengan pengobatan sistemik dengan kalsitonin atau
guanethidine? Sakit, 52: 41—47.
Price, DD, Long, S. dan Huitt, C. (1992) Sensory testing mekanisme
patofisiologis nyeri pada pasien dengan distrofi refleks simpatis, Pain,
49: 163-173.
Seltzer, Z., Dubner, R. dan Shir, Y. (1990) Model perilaku baru dari
gangguan nyeri neuropatik yang diproduksi pada tikus oleh cedera
saraf siatik parsial, Pain, 43: 205-218.
Shir, Y. dan Seltzer, Z. (1990) A-serat menengahi hyperesthesia mekanik
dan allodynia dan C-serat menengahi hiperalgesia termal dalam model
baru dari gangguan nyeri kausalgiform pada tikus, Neurosci. Lett.,
115: 62—67.
Wahren, LK dan Torebjork, E. (1992) Tes sensorik kuantitatif pada
pasien dengan neuralgia 11 sampai 25 tahun setelah cedera, Pain,
48: 237-244.
Yaksh, TL (1989) Korelasi perilaku dan otonom dari alodinia
membangkitkan taktil yang dihasilkan oleh penghambatan glisin
tulang belakang: efek dari sistem reseptor modulasi dan antagonis
asam amino rangsang, Pain, 37: 111-123.
Yamamoto, T. dan Yaksh, TL (1992) Farmakologi tulang belakang dari
hiperestesia termal yang disebabkan oleh ligasi saraf siatik yang tidak
lengkap.
I. Reseptor opioid dan nonopioid, Anestesiologi, 75: 817—26.