Pelajaran dari sindrom Cushing iatrogenik pada anak-anak

Betty P Messazos dan Margaret R Zacharin

Departemen Endokrinologi dan Diabetes, Institut Penelitian Anak Murdoch, Rumah Sakit Anak Royal,
Melbourne, Victoria, Australia

Beberapa tantangan muncul ketika mempertimbangkan penggunaan kortikosteroid jangka panjang

pada anak-anak selain masalah universal yang terkait dengan penghentian steroid, termasuk
kekambuhan yang mendasarinya.

kondisi kronis, penekanan berkelanjutan dari sumbu hipotalamus hipofisis (HPA), pemulihan tertunda
atau lambat dari insufisiensi adrenal

ciency dan efek psikologis dari penarikan kortikosteroid,

termasuk depresi dan psikosis1,2

Anak-anak memiliki masalah tambahan untuk diatasi, termasuk penekanan pertumbuhan yang
mengarah ke perawakan pendek dan penurunan tinggi badan akhir

potensi dan kemungkinan terhentinya atau gagalnya awitan atau kemajuan pubertas. Kesehatan tulang
adalah masalah khusus, dengan kegagalan akrual

massa tulang dewasa yang optimal

Laporan Kasus

Presentasi

Seorang laki-laki 7 tahun didiagnosis dengan sindrom nefrotik disajikan

pada usia 14 untuk penilaian perawakan pendek.

Sejarah masa lalu

Sindrom nefrotik awalnya diobati dengan dosis yang tidak diketahui

prednisolon selama 2 tahun, kemudian dengan obat Ayurveda

(suatu bentuk pengobatan komplementer dan alternatif yang berasal dari India dan tetap menjadi
bagian dari perawatan kesehatan tradisional) untuk

5 tahun. Dia juga menjalani kursus kortikosteroid intermiten selama

empat kekambuhan sindrom nefrotik sensitif steroid. Orangtuanya

khawatir tentang tinggi badannya dan lebih suka menggunakan obat-obatan 'naturopati'.

Poin-poin Penting

1 Efek samping khusus untuk pediatri, terkait dengan pengobatan kortikosteroid dosis tinggi jangka
panjang.

2 Potensi jebakan dalam penilaian seorang anak yang menggunakan kronis

kortikosteroid dosis tinggi.

3 Konstelasi isu-isu manajemen karakteristik yang unik untuk

pediatri, terkait dengan penggunaan kortikosteroid eksogen dosis tinggi.

Korespondensi: Dr Betty Messazos, Departemen Endokrinologi dan

Diabetes, Lembaga Penelitian Anak Murdoch, Rumah Sakit Anak Royal, 50 Flemington Road, Parkville,
Vic. 3052, Australia. Faks +61 39345
5857; email: betty.messazos@rch.org.au

Konflik kepentingan: Tidak ada yang diumumkan.

Diterima untuk publikasi 8 Mei 2016.

Enam bulan sebelum presentasi dengan kekambuhan yang nyata

departemen darurat rumah sakit kami, keluarga melaporkan tambahan

tablet ekstra per hari, yang sifatnya tidak diketahui

mereka. Itu terkait dengan kenaikan berat badan 10 kg, peningkatan kelesuan, pertumbuhan rambut
berlebihan, edema perifer, perlambatan lebih lanjut

pertumbuhan, suasana hati yang rendah, tidur dan gangguan perilaku.

Penyelidikan

Pada pemeriksaan itu mengungkapkan penampilan Cushingoid yang mendalam

(Gbr. 1), tinggi 142,1 cm, (<1st centile), berat 51 kg (50th centile), indeks massa tubuh 25,3 kg/m2 (Z:
1,50 standar deviasi

(SD)) (tinggi pertengahan orang tua 178 cm (sentil ke-60)). Fitur

termasuk obesitas truncal, fasies plethoric bulat, dorsocervical

jaringan adiposa, hipertrikosis, ginekomastia, striae abdomen berpigmen. Dia prapubertas dengan 3 mL
testis bilateral dan

tahap 2 rambut kemaluan.

Investigasi

Radiografi tulang belakang torakolumbalis lateral menunjukkan multiple

menghancurkan patah tulang (Gbr. 2). Fitur Rachitic tidak ada. Tinggi

kepadatan mineral tulang yang disesuaikan adalah 2,5 SD pada tulang belakang lumbar dan

3.2 SD di pinggul. Usia tulang adalah 11,5 tahun. Biokimia terungkap

kortisol pagi rendah 9 mmol/L (rentang normal (NR): 200–750),

hormon adrenokortikotropik <0,3 pmol (NR <20), tidak terdeteksi

androgen dan vitamin D 35 nmol/L (NR > 50). Steroid urin

kromatografi gas cair profil menunjukkan steroid yang sangat rendah

metabolit tetapi kortisol bebas urin tinggi pada 1686 nmol / hari

(NR <150), konsisten dengan pengukuran prednisolon eksogen

dalam pengujian. Sebuah puncak yang sangat besar dari steroid tak dikenal terlihat

pada profil kromatografi gas cair, tidak dapat diidentifikasi menggunakan

perpustakaan steroid kami yang ada. Lipid adalah normal. Protein urin:

rasio kreatinin tidak dalam rentang nefrotik.

Penilaian dan manajemen

 Sindrom Cushing sekunder untuk kortikosteroid eksogen yang berlebihan didiagnosis. Pengurangan
cepat kortikosteroid menjadi 10 mg/

m2

/hari prednisolon diikuti dengan penurunan yang lebih lambat ke

memungkinkan pemulihan HPA dan memungkinkan penilaian berkelanjutan untuk

kemungkinan kambuhnya sindrom nefrotik. Amlodipine dimulai untuk pengobatan hipertensi dan
defisiensi vitamin D

dirawat. Fraktur vertebra multipel diobati dengan

bifosfonat sebagai asam Zoledronic setiap 4 bulan. Fotografi serial dan grafik pertumbuhan
menggambarkan peningkatan progresif dari

parameter penampilan dan pertumbuhan. (Gambar 1,3)Penilaian dan manajemen

Sindrom Cushing sekunder untuk kortikosteroid eksogen yang berlebihan didiagnosis. Pengurangan
cepat kortikosteroid menjadi 10 mg/

m2

/hari prednisolon diikuti dengan penurunan yang lebih lambat ke

memungkinkan pemulihan HPA dan memungkinkan penilaian berkelanjutan untuk

kemungkinan kambuhnya sindrom nefrotik. Amlodipine dimulai untuk pengobatan hipertensi dan
defisiensi vitamin D

dirawat. Fraktur vertebra multipel diobati dengan

bifosfonat sebagai asam Zoledronic setiap 4 bulan. Fotografi serial dan grafik pertumbuhan
menggambarkan peningkatan progresif dari

parameter penampilan dan pertumbuhan. (Gambar 1,3).

Gambar 1

Fotografi serial yang menggambarkan perkembangan resolusi fitur sindrom Cushing eksogen sekunder
akibat glukokortikoid

kelebihan saat presentasi (kiri), dan 6 bulan (kanan) setelah terkontrol

rezim steroid yang meruncing. Perhatikan penambahan berat badan yang berlebihan dengan obesitas
trunkal,

bantalan lemak nuchal, ginekomastia wajah pletorik bulat, striae, hipertrikosis, saat presentasi.

Gambar 2.

Pandangan lateral tulang belakang torakolumbalis. Ada luas

kelainan dari endplate vertebral yang melibatkan toraks dan lumbar

tulang belakang. Ini menunjukkan fraktur baji anterior dan fraktur kompresi bikonkaf, dengan
berkembangnya platyspondylyGambar 2.

Pandangan lateral tulang belakang torakolumbalis. Ada luas

kelainan dari endplate vertebral yang melibatkan toraks dan lumbar

tulang belakang. Ini menunjukkan fraktur baji anterior dan fraktur kompresi bikonkaf, dengan
berkembangnya platyspondyly.

Kami tidak dapat mengonfirmasi durasi atau jadwal pemberian dosis yang tepat
dengan keluarga. Dalam situasi ini, foto keluarga berturut-turut

dapat membantu mengidentifikasi perubahan halus, seperti dalam kasus ini. Selama masa kecil

peningkatan simultan dalam penambahan berat badan disertai dengan pengurangan

dalam kecepatan tinggi mencurigakan untuk kelebihan kortikosteroid atau hipotiroidisme (Gbr. 3). Fitur
wajah khas kelebihan kortikosteroid

mungkin tidak sejelas pada orang dewasa. Striae sering tidak ada, dengan

elastisitas kulit anak yang lebih baik. Hipertensi tidak umum,

Namun, sakit punggung, kelemahan otot, hirsutisme dan kelelahan

adalah umum.1,3Kami tidak dapat mengonfirmasi durasi atau jadwal pemberian dosis yang tepat

dengan keluarga. Dalam situasi ini, foto keluarga berturut-turut

dapat membantu mengidentifikasi perubahan halus, seperti dalam kasus ini. Selama masa kecil

peningkatan simultan dalam penambahan berat badan disertai dengan pengurangan

dalam kecepatan tinggi mencurigakan untuk kelebihan kortikosteroid atau hipotiroidisme (Gbr. 3). Fitur
wajah khas kelebihan kortikosteroid

mungkin tidak sejelas pada orang dewasa. Striae sering tidak ada, dengan

elastisitas kulit anak yang lebih baik. Hipertensi tidak umum,

Namun, sakit punggung, kelemahan otot, hirsutisme dan kelelahan

adalah umum.1,3.

Gambar 3

Grafik pertumbuhan menyoroti pertumbuhan memanjang atipikal. Peningkatan berat badan yang tidak
sesuai dengan pertumbuhan yang goyah. Tulang yang tertunda terlihat. Tinggi badan tidak sesuai
dengan ekspektasi tinggi orang tua menengahGambar 3

Grafik pertumbuhan menyoroti pertumbuhan memanjang atipikal. Peningkatan berat badan yang tidak
sesuai dengan pertumbuhan yang goyah. Tulang yang tertunda terlihat. Tinggi badan tidak sesuai
dengan ekspektasi tinggi orang tua menengah.

Penarikan dari kortikosteroid pada anak dengan proses penyakit kronis menghadirkan tantangan yang
signifikan. Pada pasien kami, masalah berikut penting untuk dipertimbangkan:

Kekambuhan sindrom nefrotik

Risiko kekambuhan harus diimbangi dengan sisi kortikosteroid

efek. Pilihan imunosupresan lain perlu dipertimbangkan. Kekambuhan pasien kami karena
kortikosteroid berkurang, tetapi

kemudian dikontrol dengan siklofosfamid.

Kemungkinan berlanjutnya supresi adrenal

Penekanan adrenal (AS) sekunder untuk kortikosteroid eksogen

adalah penyebab paling umum dari insufisiensi adrenal.4 Pemulihan penuh

biasanya dapat diharapkan tetapi HPA mungkin tetap ditekan untuk

berbulan-bulan, dilaporkan hingga rata-rata 11 bulan tetapi dengan

sangat sedikit data yang dilaporkan.5 Pendidikan yang mendukung untuk mengurangi risiko

krisis adrenal yang berpotensi mengancam jiwa sangat penting. Utara

American Pediatric Endocrine Society merekomendasikan AS dipertimbangkan pada semua anak yang
telah menerima dosis suprafisiologis

kortikosteroid (>8–12 mg/m2

/hari hidrokortison atau

setara) selama lebih dari 2 minggu. Anak-anak yang mengalami gejala klinis kelebihan kortikosteroid
memiliki risiko lebih tinggi mengalami AS. Proses penyapihan yang hati-hati harus diikuti jika

dosis suprafisiologis selama lebih dari 2 minggu.3 Alternatif

pengujian untuk normalisasi HPA telah disarankan termasuk tes synacthen standar atau dosis rendah

Penekanan pertumbuhan

Anak-anak yang terpapar kortikosteroid dosis tinggi yang berkepanjangan

berisiko mengalami gangguan pertumbuhan, keterlambatan/penahanan pubertas, dan miskin

akrual massa tulang, selain efek samping yang diakui dengan baik

pengeroposan tulang dan penambahan berat badan. Efek endokrin kortikosteroid

termasuk: gangguan pada sumbu GH-IGF1, efek langsung pada

lempeng pertumbuhan, pengurangan akrual tulang endokortikal, perubahan ekspresi gen yang
mengatur pergantian tulang (RANKL, OPG), berkurang
aksi vitamin D pada penyerapan kalsium dan reabsorpsi kalsium ginjal, penurunan androgen adrenal
dan sekresi gonadotropin, dan hiperparatiroidisme sekunder.2,7

Pengelolaan

penyesuaian untuk menghindari kelebihan kortikosteroid telah memberikan pertumbuhan linier yang
lebih baik dan mengurangi efek samping yang merusak.

Kesehatan tulang

Lima puluh persen massa tulang seumur hidup diperoleh selama masa pubertas;

oleh karena itu tahun-tahun ini sangat penting untuk kerangka

integritas. Kombinasi massa tulang kortikal yang buruk dan

penurunan mineralisasi trabekular meningkatkan risiko patah tulang panjang dan patah tulang
belakang. Kegagalan untuk memperoleh tulang, terlihat dengan bertambahnya

BMD 2-5% per tahun sebelum pubertas dan 10-15% per tahun

tahun selama masa pubertas memperingatkan dokter anak untuk secara proaktif

rencanakan intervensi.7 Manajemen yang memadai dengan kalsium,

vitamin D, latihan menahan beban sangat penting, dengan induksi pubertas yang sesuai dengan usia jika
diperlukan. Satu-satunya modalitas lain yang tersedia saat ini untuk melindungi kerangka pada pediatrik
dan

masa remaja adalah bifosfonat.8 Penggunaan kelompok obat ini

harus dibatasi pada massa tulang yang memburuk dan/atau trauma aksial (vertebral) atau minimal,
fraktur apendiks dalam menghadapi normalisasi semua parameter lain yang tersedia seperti diuraikan di
atas.2,8

Sindrom penarikan steroid

Kelebihan kortikosteroid dikaitkan dengan gangguan psikiatri dan kognitif yang diakui, termasuk
perubahan memori kerja, kecemasan, insomnia, labilitas suasana hati, dan psikosis. Penting,

psikopatologi yang signifikan dapat tetap ada bahkan setelah remisi dan

pemulihan HPA. Deteksi dini itu penting.1,3

Ringkasan

Anak-anak yang menderita penyakit kronis dan yang diobati dengan kortikosteroid memiliki risiko
kesehatan tertentu. Selain efek samping kortikosteroid yang diakui dengan baik, dokter anak harus

menyadari bahaya tambahan dari kegagalan pertumbuhan linier, keterlambatan atau

menahan pubertas dengan konsekuensi kegagalan akrual massa tulang

dengan peningkatan risiko patah tulang belakang dan tulang panjang. Intervensi yang tepat untuk
meminimalkan dosis kortikosteroid, suplementasi dengan kalsium dan vitamin D, induksi pubertas dan

bifosfonat jika diperlukan, mengurangi morbiditas dan meningkatkan

hasil.

Soal pilihan ganda

1 Kegagalan pertumbuhan yang terkait dengan sindrom Cushing pada anak yang sedang tumbuh
mungkin disebabkan oleh:
a) Penggunaan kortikosteroid dosis tinggi

b) Beberapa patah tulang remuk

c) Penyakit kronis

d) Keterlambatan pubertas

e) Semua hal di atas

Jawaban: e. Semua hal di atas berkontribusi pada kegagalan pertumbuhan dan

parameter yang sangat penting untuk dipertimbangkan dalam penilaian dan

manajemen dalam sindrom Cushing pediatrik.

2 Manakah dari berikut ini yang benar?

a) Akrual massa tulang puncak terjadi selama masa pubertas

b) Akrual massa tulang puncak terjadi setelah pubertas

c) Akrual massa tulang puncak terjadi pada pertengahan masa kanak-kanak

d) Akrual massa tulang puncak tidak bergantung pada gonadotropin

e) Pertumbuhan linier tidak terpengaruh oleh penggunaan kortikosteroid kronis.

Jawaban: a. Akrual massa tulang puncak terjadi selama masa pubertas. 50%

massa tulang seumur hidup diperoleh selama fase penting ini

masa remaja.

3 Saran apa yang akan Anda berikan sebagai rencana darurat untuk tambahan?

penggunaan kortikosteroid pada pasien dengan penekanan hipotalamus

sumbu adrenal hipofisis, selama waktu sakit?

a) Gandakan dosis kortikosteroid saat ini

b) Tiga kali lipat dosis kortikosteroid saat ini

c) Tidak ada perubahan kortikosteroid

d) Berikan injeksi hidrokortison 50-100 mg, diikuti

oleh tiga kali kortikosteroid pemeliharaan selama 3 hari, dua kali lipat untuk 2 hari berikutnya

e) Tidak ada, pasien tidak memerlukan steroid

Jawaban: d. Dosis pemeliharaan biasa kortikosteroid untuk penggantian fisiologis, jika ada supresi
adrenal, dihitung

pada 10 mg/m2

/hari setara hidrokortison. Dosis stres adalah

gandakan dan lipat tigakan dosis ini: hingga 30 mg/m2

/hari
hidrokortison.

Dalam kasus kecelakaan, darurat, penyakit medis utama seperti:

gastroenteritis atau influenza, kondisi bedah apa pun yang memerlukan anestesi umum atau fraktur
mayor apa pun, hidrokortison IV/IM

(25-100 mg tergantung pada usia anak) harus diberikan dan diulang setiap 6 jam sampai pemulihan
terjadi.

Dosis hidrokortison oral normal kemudian harus tiga kali lipat untuk

3 hari dan digandakan untuk 2 hari berikutnya. Pendidikan untuk dosis darurat untuk penyakit harus
diberikan kepada keluarga sebagai bagian dari a

rencana manajemen 'dosis stres' kortikosteroid, ketika kortikosteroid

penggunaan berlanjut selama lebih dari 6-8 minggu

Tambahan: Penyapihan cepat ke tingkat fisiologis pada 10 mg /

m2

/hari setara hidrokortison (2,5 mg prednisolon ~ 10

mg HC) dapat dilakukan, diikuti oleh tingkat yang lebih lambat, sebagian ditentukan oleh usia anak,
anak-anak yang lebih muda membaik

lebih cepat. Secara umum, 3-6 bulan pengurangan steroid lambat

diperlukan, sekitar 1 mg prednisolon per perubahan, dengan

perubahan keseluruhan menjadi hidrokortison (HC) ketika dosis kurang dari

4 mg/m2

/hari, karena HC memiliki durasi aksi yang lebih pendek dan

kurang menekan adrenal. Sekali dosis sekitar 4 mg/hari

HC, penarikan dosis malam dapat terjadi, diikuti oleh penghentian harian kedua dosis pagi. Akhirnya,
setelah 36 jam libur

kortikosteroid, kortisol pagi harus diperiksa, berharap

untuk tingkat >150 nmol/L. Jika penindasan berlanjut, pelembagaan kembali

steroid dengan proses penyapihan yang lebih lambat perlu

dilakukan.

Referensi

1 Patt H, Bandgar T, Lila A, Shah N. Masalah manajemen dengan eksogen

terapi steroid. India J. Endokrinol. Meta 2013; 17: S612–7.

2 Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, Bilezikian JP. Diinduksi glukokortikoid

osteoporosis: Patofisiologi dan terapi. osteoporosis. Int. 2007; 18:

1319–28.
3 Liu D, Ahmet A, Ward L dkk. Panduan praktis untuk pemantauan dan

manajemen komplikasi terapi kortikosteroid sistemik.

Klinik Alergi Asma. kekebalan. 2013; 9:30.

4 Broersen LH, Pereira AM, Jorgensen JO, Dekkers OM. Ketidakcukupan adrenal

ciency dalam penggunaan kortikosteroid: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.

J.klin. Endokrinol. Meta 2015; 100: 2171–80.Jawaban: a. Akrual massa tulang puncak terjadi selama
masa pubertas. 50%

massa tulang seumur hidup diperoleh selama fase penting ini

masa remaja.

3 Saran apa yang akan Anda berikan sebagai rencana darurat untuk tambahan?

penggunaan kortikosteroid pada pasien dengan penekanan hipotalamus

sumbu adrenal hipofisis, selama waktu sakit?

a) Gandakan dosis kortikosteroid saat ini

b) Tiga kali lipat dosis kortikosteroid saat ini

c) Tidak ada perubahan kortikosteroid

d) Berikan injeksi hidrokortison 50-100 mg, diikuti

oleh tiga kali kortikosteroid pemeliharaan selama 3 hari, dua kali lipat untuk 2 hari berikutnya

e) Tidak ada, pasien tidak memerlukan steroid

Jawaban: d. Dosis pemeliharaan biasa kortikosteroid untuk penggantian fisiologis, jika ada supresi
adrenal, dihitung

pada 10 mg/m2

/hari setara hidrokortison. Dosis stres adalah

gandakan dan lipat tigakan dosis ini: hingga 30 mg/m2

/hari

hidrokortison.

Dalam kasus kecelakaan, darurat, penyakit medis utama seperti:

gastroenteritis atau influenza, kondisi bedah apa pun yang memerlukan anestesi umum atau fraktur
mayor apa pun, hidrokortison IV/IM

(25-100 mg tergantung pada usia anak) harus diberikan dan diulang setiap 6 jam sampai pemulihan
terjadi.

Dosis hidrokortison oral normal kemudian harus tiga kali lipat untuk

3 hari dan digandakan untuk 2 hari berikutnya. Pendidikan untuk dosis darurat untuk penyakit harus
diberikan kepada keluarga sebagai bagian dari a

rencana manajemen 'dosis stres' kortikosteroid, ketika kortikosteroid

penggunaan berlanjut selama lebih dari 6-8 minggu

Tambahan: Penyapihan cepat ke tingkat fisiologis pada 10 mg /

m2

/hari setara hidrokortison (2,5 mg prednisolon ~ 10

mg HC) dapat dilakukan, diikuti oleh tingkat yang lebih lambat, sebagian ditentukan oleh usia anak,
anak-anak yang lebih muda membaik

lebih cepat. Secara umum, 3-6 bulan pengurangan steroid lambat

diperlukan, sekitar 1 mg prednisolon per perubahan, dengan

perubahan keseluruhan menjadi hidrokortison (HC) ketika dosis kurang dari

4 mg/m2

/hari, karena HC memiliki durasi aksi yang lebih pendek dan

kurang menekan adrenal. Sekali dosis sekitar 4 mg/hari

HC, penarikan dosis malam dapat terjadi, diikuti oleh penghentian harian kedua dosis pagi. Akhirnya,
setelah 36 jam libur

kortikosteroid, kortisol pagi harus diperiksa, berharap

untuk tingkat >150 nmol/L. Jika penindasan berlanjut, pelembagaan kembali

steroid dengan proses penyapihan yang lebih lambat perlu

dilakukan.

Referensi

1 Patt H, Bandgar T, Lila A, Shah N. Masalah manajemen dengan eksogen

terapi steroid. India J. Endokrinol. Meta 2013; 17: S612–7.

2 Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, Bilezikian JP. Diinduksi glukokortikoid

osteoporosis: Patofisiologi dan terapi. osteoporosis. Int. 2007; 18:

1319–28.

3 Liu D, Ahmet A, Ward L dkk. Panduan praktis untuk pemantauan dan

manajemen komplikasi terapi kortikosteroid sistemik.

Klinik Alergi Asma. kekebalan. 2013; 9:30.

4 Broersen LH, Pereira AM, Jorgensen JO, Dekkers OM. Ketidakcukupan adrenal

ciency dalam penggunaan kortikosteroid: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.

J.klin. Endokrinol. Meta 2015; 100: 2171–80.

5 Sidoroff M, Kolho KL. Skrining untuk supresi adrenal pada anak-anak

dengan penyakit radang usus menghentikan terapi glukokortikoid.

BMC Gastroenterol. 2014; 14:51.

6 Baek JH, Kim SK, Jung JH, Hahm JR, Jung J. Pemulihan

fungsi adrenal pada pasien dengan insufisiensi adrenal sekunder yang diinduksi glukokortikoid.

Endokrinol. Meta

2016;

31:

153–60.

7 Brown JJ, Zacharin MR. Usulan untuk pencegahan dan pengelolaan

osteoporosis yang diinduksi steroid pada anak-anak dan remaja. J. Pediatr.

Kesehatan Anak 2005; 41: 553–7.

8 Simm PJ, Johannesen J, Briody J dkk. Asam zoledronat memperbaiki tulang

kepadatan mineral, mengurangi pergantian tulang dan meningkatkan arsitektur kerangka selama 2
tahun pengobatan pada anak-anak dengan osteoporosis sekunder. Tulang 2011; 49: 939–43.