Sindrom Cardiorenal Akut pada Gagal Jantung: dari Dogmas

hingga Advances

Abstrak

Tujuan Tinjauan Review ini bertujuan untuk meringkas pemahaman terbaru kami dan strategi

manajemen kardiorenal akut sindrom (CRS).

Temuan Terbaru

Definisi CRS akut masih diperdebatkan, sebagian karena kurangnya pemahaman yang dapat

diandalkan tentang penanganan garam dan air di ginjal menyebabkan gangguan dalam filtrasi

glomerulus. Penggunaan loop diuretik yang diprotokol untuk memastikan deliveri yang adekuat ke

target tindakan mereka, serta blokade tubular segmental dengan penggunaan tambahan diuretik

thiazide, acetazolamide, amiloride, atau penghambat natrium-glukosa transporter 2 (SGLT2), dapat

menyebabkan natriuresis yang lebih efektif pada pasien dengan CRS akut yang menunjukkan

resistensi diuretik. Strategi lain, seperti modulasi aviditas natrium ginjal dengan penggunaan larutan

garam hipertonik, reduksi tekanan intraabdomen, atau pembuangan garam dan volume berbasis

device, menjanjikan dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Ringkasan

CRS akut tetap menjadi penyumbang morbiditas dan mortalitas yang signifikan untuk populasi gagal

jantung akut. Strategi baru telah menantang dogma saat ini dalam pemahaman kita tentang

patofisiologinya, yang dapat mengarah pada potensi baru pendekatan pengobatan.

Introduksi
Konsep penyakit "kardiorenal" pertama kali dijelaskan di 1914 oleh Dr. Alfred Stengel [1]. Dia
mengusulkan istilah itu “Kardiorenal” yang merujuk pada “kasus gabungan penyakit kardiovaskular
dan ginjal tanpa dominasi yang nyata baik untuk membenarkan penentuan segera dari satu elemen
sebagai yang utama dan penting dan yang lainnya sebagai sekunder dan tidak penting." Stengel
mempresentasikan kerangka empiris mengelompokkan pasien tersebut menjadi tiga kelompok yang
masing-masing akan membutuhkan strategi pengobatan yang berbeda: (1) dengan primer
gagal jantung (HF) yang menyebabkan gagal ginjal sekunder, (2) penyakit vaskular aterosklerotik
yang menyebabkan gagal ginjal sekunder dan gagal ginjal, dan (3) gagal ginjal primer yang
menyebabkan gagal jantung sekunder [1]. Dengan mengusulkan kerangka kerja ini, tujuan Stengel
adalah untuk membantu dokter mengidentifikasi dan menangani primer dengan lebih baik penghinaan
pada setiap pasien yang datang dengan penyakit "kardiorenal". Oleh karena itu penting untuk
menghargai perbedaan dan proses patofisiologis kompleks yang mengarah ke gangguan dari saling
ketergantungan yang rumit antara jantung dan ginjal telah lama dikenal selama lebih dari satu abad,
sebelumnya strategi pengobatan atau tes diagnostik yang efektif.
Saat ini, istilah "sindroma kardiorenal" (CRS) mengacu keadaan penyakit di mana terjadi gagal
jantung dan disfungsi ginjal hadir secara bersamaan, yang menjadi terlalu luas dan tidak spesifik.
Sebuah skema klasifikasi yang beredar luas diusulkan oleh kelompok kerja Acute Dialysis Quality
Initiative (ADQI) di 2008 mengkategorikan CRS dari tipe 1 sampai 5 dan dibuat dalam format upaya
untuk menyoroti sifat dua arah interaksi jantung-ginjal [2]. Namun, skema klasifikasi seperti itu
belum ada untuk lebih mendefinisikan strategi pengobatan CRS dalam praktik klinis karena telah
memberikan wawasan tambahan yang terbatas tentang apa mekanisme patofisiologis yang dapat
ditargetkan oleh dokter [3 •]
Kurangnya kemajuan selama seabad sejak risalah Stengel, di bagian, disebabkan hal-hal berikut: (1)
terminologi yang tidak jelas dan agak menyesatkan yang digunakan selama bertahun-tahun dalam
menggambarkan disregulasi kardiorenal pada pasien dengan CRS; (2) kurangnya wawasan tentang
penyebab dan kontribusinya faktor insufisiensi ginjal atau ketidakefektifan diuretik saat merawat
pasien dengan CRS; dan (3) kurangnya inovasi dan pendekatan pengobatan baru di luar diuretik loop
meskipun pengujian berbagai proposal dan klinis acak uji coba. Tanpa definisi yang lebih tepat dan
dapat diukur CRS, prevalensi dan insidensinya yang sebenarnya bisa jadi sulit untuk dilakukan
memastikan.
Sangat penting untuk membedakan CRS akut sebagai definisi subset dari sindrom HF akut. Dalam
praktek klinis, CRS akut pada pasien dengan gagal jantung biasanya digambarkan sebagai “an bentuk
ekstrim disregulasi cardio-renal dimana terapi untuk meredakan gejala kongestif HF yang dibatasi
lebih lanjut penurunan fungsi ginjal ”[4]. Sebelumnya dikenal sebagai “resisten edema ”di era diuretik
mercurial, definisi ini masih jauh lebih sempit daripada skema klasifikasi ADQI (membatasi hanya
pada kategori "Tipe 1"), dan dengan demikian mungkin tidak mencakup spektrum penuh crosstalk
jantung-ginjal. Namun, ini menangkap tantangan yang biasa terlihat saat meningkatkan penggunaan
diuretik untuk menghilangkan volume di hadapan klinis kongesti (disebut resistensi diuretik, yang
mengacu pada respon yang relatif tidak mencukupi untuk terapi diuretik) menyebabkan gangguan
progresif pada pasien fungsi ginjal dengan jantung kegagalan. Demonstrasi bahwa curah jantung bisa
terganggu secara langsung mengurangi tekanan perfusi ginjal sejak tahun 1990-an telah mendominasi
"pandangan kardiosentris" dari CRS akut [5]. Dengan obat baru atau terapi perangkat yang tersedia
untuk mengatasi ini kondisi tidak sehat, kami sekarang menantang yang berlaku dogma seputar CRS
akut. Dalam ulasan ini, kami akan menguraikan kemajuan terbaru dalam pendekatan kontemporer
kami itu memasukkan wawasan baru ke dalam (1) kontribusi patofisiologis dari CRS akut; (2)
kecukupan dan efektivitas terapi diuretik; dan (3) hemodinamik, neurohormonal, dan metabolik saling
ketergantungan.

Dogma # 1: Sindrom Kardiorenal Akut Terutama Didorong oleh Akibat Cedera Ginjal Akut
terhadap Insufisiensi Jantung
Pendorong utama pada sebagian besar kasus CRS akut mungkin bukan gangguan curah jantung akut
atau intrinsik cedera ginjal, melainkan serangkaian gangguan yang kompleks di hemodinamik
sistemik dan regional dan / atau neurohormonal tanggapan yang dapat diatasi dengan apresiasi mereka
yang lebih baik pemicu patofisiologis. Sangat penting bahwa dokter mengembangkan pemahaman
yang lebih baik tentang lintasan fungsi ginjal yang relevan dalam perawatan pasien gagal jantung, dan
menghargai kekuatan dan keterbatasan dari berbagai sisi tempat tidur metrik yang telah diringkas
dalam konsensus baru-baru ini pernyataan [6 •].

Memburuknya Fungsi Ginjal sebagai Metrik Cacat di Pengaturan CRS Akut

Awalnya diduga disebabkan oleh arteri underfilling menyebabkan gangguan perfusi ginjal akibat akut
insufisiensi jantung [7], kami sekarang mengenali CRS akut itu sering berkembang dengan adanya
curah jantung yang memadai (disebut profil hangat dan basah) [8, 9]. Meski demikian, CRS akut
sering muncul dengan "gagal ginjal yang memburuk" (WRF) itu bermanifestasi sebagai peningkatan
kreatinin serum ≥ 0,3-0,5 mg / dL dan / atau penurunan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) —
keduanya dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih buruk terutama jika tidak ada diuresis atau
dekongesti yang memadai. Namun, penting untuk dipahami bahwa metrik ini berasal dari kelompok
pengamatan yang besar sebagai yang optimal "Batas" antara sensitivitas dan spesifisitas dalam
memprediksi kematian di rumah sakit [10 •]. Apakah peningkatan kreatinin serum (atau penurunan
eGFR) benar-benar mencerminkan penurunan ginjal fungsi telah diperdebatkan selama dekade
terakhir, karena berbeda penyebab yang mendasari WRF menentukan klinis yang berbeda kursus.
Secara teoritis dalam pengaturan HF akut, peningkatan kreatinin serum mungkin mencerminkan
penurunan filtrasi glomerulus (akibat penurunan perfusi ginjal) atau azotemia (akumulasi zat terlarut
uremik dan senyawa kaya nitrogen), keduanya berkontribusi pada perkembangan penyakit dan hasil
yang merugikan. Namun, pasien yang mengalami gagal jantung lanjut dan memiliki massa otot yang
lebih rendah mungkin juga memiliki sirkulasi yang lebih rendah kreatinin (sebagai akibat penurunan
kreatinin serum atau bersihan kreatinin), meskipun penanda yang lebih spesifik dari Filtrasi
glomerulus hanya memberikan nilai prognostik sedikit tambahan pada kondisi gagal jantung akut dan
kronis [11, 12].
Beberapa pengamatan baru-baru ini menantang gagasan itu WRF secara klinis relevan jika tidak ada
konteks klinisnya. Dalam pengaturan diuresis yang adekuat, terjadi peningkatan kreatinin terkait
dengan hasil jangka panjang yang lebih baik daripada lebih buruk, karena ini mungkin didorong oleh
hemokonsentrasi sebagai akibat dari diuresis sukses (dengan demikian tidak selalu mencerminkan
benar kerusakan pada tubulus ginjal) [13 •, 14-16]. Oleh karena itu, kecukupan diuresis dalam
keadaan sesak dapat berfungsi sebagai lebih metrik keberhasilan terapeutik yang relevan secara klinis.
Memang ini konsep telah dibuktikan dalam analisis post hoc dari Uji coba DOSE-AHF, di mana
diuresis cepat selama penerimaan gagal jantung akut dengan atau tanpa WRF dikaitkan daripada hasil
klinis jangka panjang yang lebih buruk, sedangkan "perbaikan" dalam fungsi ginjal (diwakili oleh
penurunan serum kreatinin) secara paradoks dilacak dengan hasil klinis yang lebih buruk [17].
Selanjutnya, WRF sebagai hasil inisiasi obat-obatan dengan manfaat yang diketahui (seperti antagonis
neurohormonal) juga dikaitkan dengan hasil yang lebih baik daripada lebih buruk. Sebaliknya,
pengurangan WRF belum ditemukan target terapi yang efektif seperti obat yang menargetkan WRF
tidak meningkatkan hasil klinis [18].

Kurangnya Cedera Ginjal Akut Sejati pada Pasien Diuretik Responsif dengan CRS Akut
Untuk melangkah lebih jauh, tidak semua WRF mencerminkan "memburuknya" yang sebenarnya,
yang berarti cedera ginjal intrinsik dan kemunduran klinis. Kita semua harus ingat bahwa kriteria
klinis kontemporer AKI dalam literatur nefrologi mencakup peningkatan serum kreatinin dan
penurunan keluaran urin [19]. Pada HF akut pengaturan, sebagian besar pasien responsif diuretik —
mereka keluaran urin seringkali kuat sebagai respons terhadap terapi diuretik agresif meskipun
kreatinin dan nitrogen urea darah (BUN) berfluktuasi. Oleh karena itu, kecenderungan untuk
berkembang semakin meningkat kreatinin setelah diuresis agresif mungkin hanya mencerminkan a
menurunkan cadangan peredaran darah untuk mempertahankan perfusi ginjal yang adekuat untuk
mendukung diuresis agresif (disebut arteri efektif volume darah, volume sirkulasi efektif, atau isi
ulang plasma tingkat dalam literatur nefrologi). Padahal, ginjal punya berevolusi untuk melawan
penipisan volume intravaskular sepenuhnya mengaktifkan mekanisme untuk mengawetkan garam dan
air dengan aman bertahan hidup.
Para pendukung awal WRF sebagai target terapeutik memiliki disebut-sebut bahwa peningkatan
beredar biomarker AKI baru mungkin menunjukkan kerusakan ginjal intrinsik yang mungkin terkait
dengan yang lebih buruk prognosis pada CRS akut [20]. Tentunya AKI yang sebenarnya bisa saja
terjadi dalam pengaturan CRS akut, tetapi tidak umum meskipun a ketiga atau lebih pasien yang
mengalami WRF setelah diuresis agresif. Faktanya, CRS akut kemungkinan didorong oleh proses di
luar perubahan "kardiogenik" dalam hemodinamik ginjal, dan sering muncul tanpa bukti intrinsik
yang jelas. kerusakan seperti proteinuria atau sedimen kemih. Plasma dan kadar biomarker urin sering
kali mencerminkan kompartemen tubuh yang berbeda, sebagai mayoritas biomarker disaring melalui
glomeruli sering diserap kembali di tubulus ginjal proksimal, di mana cedera langsung pada tingkat
tubulus ginjal dapat menghasilkan biomarker dalam urin yang mungkin menunjukkan AKI [21].
Kurangnya cedera di sebagian besar WRF pada gagal jantung akut adalah pertama kali dilaporkan
oleh Dupont dan rekannya ketika lipocalin terkait gelatinase neutrofil urin (NGAL) tidak meningkat
pada mereka dengan gagal jantung akut yang diobati dengan terapi diuretik agresif meski mengalami
WRF [22]. Ada juga bukti yang jelas bahwa biomarker AKI darah dan urin berperilaku berbeda dan
mencerminkan berbagai aspek disfungsi ginjal [21]. Beberapa penelitian kontemporer kini
menegaskan bahwa tidak ada yang jelas bukti bahwa peningkatan umum biomarker AKI dikaitkan
dengan hasil klinis yang memburuk setelah diuresis agresif, bahkan dalam pengaturan WRF atau
penyakit ginjal kronis yang mendasari [23, 24].

Redistribusi Volume dan Kompartementalisasi Dapat Berkontribusi pada CRS Akut

Salah satu perubahan paradigma terbesar dalam memahami patofisiologi CRS akut adalah pengakuan
bahwa gagal jantung akut. mungkin sebagian diperburuk oleh redistribusi volume daripada semata-
mata akibat dari cairan yang berlebihan dan berlebihan retensi [25 •]. Pasien dengan sindrom HF akut
mungkin memiliki derajat dan distribusi "kemacetan" yang berbeda, dan tidak semua orang
merespons dengan cara yang sama terhadap loop diuretik. Kita tidak boleh berasumsi bahwa ginjal
gagal saat WRF berkembang, padahal sebenarnya mereka merespons dengan tepat penurunan volume
intravaskular dan secara efektif melindungi tubuh dari dehidrasi berlebihan. Memanfaatkan analisis
volume darah, Miller dan koleganya telah menantang anggapan yang serba akut itu Pasien gagal
jantung memiliki kelebihan volume yang berlebihan dan membutuhkan tindakan agresif diuresis,
menunjukkan bahwa ada sejumlah besar pasien terlihat di unit gawat darurat dengan peningkatan
minimal dalam volume darah, yang mungkin menunjukkan bahwa pasien ini memiliki a komponen
vaskular dari peningkatan tekanan pengisian yang tidak bergantung pada ekspansi volume [26]. Untuk
melewati langkah-langkah pengaturan balik alami dengan kekuatan, penghilangan volume mekanis
dapat semakin memperburuk dyshomeostasis. Ini telah diilustrasikan dengan sangat baik di
CARRESS-AHF, di mana penghilangan volume secara mekanis ultrafiltrasi (UF) secara langsung
dibandingkan dengan tujuan diarahkan melangkah terapi farmakologis pada pasien dengan gagal
jantung akut dengan WRF, dan dikaitkan dengan lebih banyak daripada kurang WRF dan
hiponatremia [27 •, 28, 29]. Oleh karena itu, subjektif Persepsi kongesti sentral (bahkan dengan
adanya edema perifer) pada pasien ini mungkin telah menyebabkan diuresis yang tidak perlu yang
dapat menyebabkan penurunan volume intravaskular. Untung, kasus seperti itu mudah diperbaiki
dengan menghentikan terapi diuretik. Namun, hal ini juga menegaskan perlunya memiliki ketelitian
penilaian status volume, dan konfirmasi kecurigaan klinis dengan tes darah atau penilaian
hemodinamik invasif jika dalam keraguan atau dengan tanggapan pengobatan yang tidak terduga.
Hubungan kausal dari peningkatan tekanan vena ginjal menyebabkan penurunan GFR sebelumnya
telah dijelaskan di model hewan, yang dengan jelas menggambarkan bahwa gangguan curah jantung
"maju" hanyalah salah satu dari beberapa faktor penyebab CRS akut [30-33]. Beberapa kelompok
telah menghidupkan kembali konsep ini selama dekade terakhir dengan menunjukkan hubungan
antara kongesti vena dengan WRF dan gangguan respon diuretik pada pasien dengan gagal jantung
akut [9, 34]. Ini juga telah terjadi diamati dalam pengaturan HF kronis [34]. Baru-baru ini, Nijst dan
rekan memberikan bukti langsung dalam serangkaian mekanistik studi manusia, mengkonfirmasikan
kontribusi langsung dari volume ekspansi pada natriuresis yang tumpul dan aliran vena ginjal di ginjal
[35, 36]. Selain itu, potensi kontribusi usus edema dan asites yang menyebabkan peningkatan tekanan
intraabdomen (IAP) telah diteorikan sebagai faktor yang berkontribusi terhadap CRS [37]. Pada
model hewan, peningkatan IAP dapat memicu cedera ginjal HF akut [38]. Memang, sebagian pasien
yang dirawat dengan gagal jantung dekompensasi lanjut mungkin menunjukkan peningkatan IAP
yang abnormal yang diukur dengan kateterisasi kandung kemih [39 •]. Sementara mayoritas pasien
meningkatkan IAP mereka setelah efektif diuresis, yang tidak mencapai dekongesti yang memadai
menunjukkan peningkatan IAP yang terus-menerus. Mekanismenya oleh yang meningkatkan IAP
menyebabkan perburukan fungsi ginjal mungkin dimediasi oleh dampak langsungnya pada kongesti
vena ginjal dari edema viseral karena peningkatan volume darah di seluruh splanchnic sirkulasi —
fenomena yang telah diakui sejak 1950-an [40]. Saat ini hanya ada anekdot bukti untuk mendukung
penggunaan intervensi yang diarahkan peningkatan IAP (yaitu, paracentesis) dalam pengaturan HF
akut [41], dan dengan demikian, studi retrospektif dan prospektif masih tetap ada diperlukan untuk
memastikan manfaat. Untuk mendukung pendekatan ini, langsung blok saraf splanknikus untuk
sementara mengurangi kemacetan viseral telah menunjukkan perbaikan jangka pendek dalam
hemodinamik dan memberikan bantuan gejala pada pasien dengan gejala akut. dan HF dekompensasi
[42, 43]. Namun, memahami manfaat dan risiko jangka panjang dari pendekatan terapeutik tersebut di
CRS akut memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Dogma # 2: Strategi Dekongestif dengan Loop Diuretik Memperparah Akut Sindrom Jantung
Untuk waktu yang lama, penggunaan diuretik loop secara berlebihan telah dilakukan disalahkan
sebagai salah satu kontributor CRS akut. Untuk Misalnya, loop diuretik dosis tinggi telah dikaitkan
dengan hasil jangka panjang yang lebih buruk dalam analisis post hoc dari uji coba ESCAPE [44].
Karena hipotensi berfungsi sebagai yang utama pengemudi WRF di HF terdekompensasi lanjutan di
atas dan di luar hemodinamik sentral [45], penurunan volume intravaskular dari penggunaan diuretik
loop secara agresif telah dianggap sebagai pendorong utama CRS akut. Namun, di Studi CARRESS-
AHF pada pasien dengan kongesti persisten dan WRF, mencapai output urin negatif bersih terlepas
dari strategi pengobatan tidak terkait dengan AKI progresif mayoritas pasien dengan HF [29, 46]. Ini
menunjukkan itu dekongesti yang efektif memainkan peran penting dalam mengatasi daripada
memicu ketidakcukupan ginjal yang dirasakan itu berkontribusi pada CRS akut, dan sebagian besar
pasien memang "responsif diuretik" daripada "diuretik tahan. " Selanjutnya, kebutuhan untuk
menyesuaikan penggunaan diuretik dalam hal ini populasi rentan membutuhkan pemahaman yang
lebih mendalam peran obat-obatan ini pada CRS akut [47].

Jumlah Diuretik Loop Yang Cukup Harus Dikelola dalam Kongesti Persisten
Sejak penemuan mereka pada tahun 1950-an, diuretik loop telah menjadi andalan pengobatan gagal
jantung akut sebagian besar karena mereka sifat natriuretik dan klorourik yang efektif [48]. Di setting
gagal jantung akut dengan kelebihan cairan, pasien sering dirawat menerima bolus diuretik loop
intravena dan mungkin kadang-kadang ubah menjadi infus kontinu atau ditambah dengan tiazid dan
bahkan obat vasoaktif [49]. Tujuan utamanya adalah untuk menyampaikan penghambatan reabsorpsi
natrium yang adekuat pada lengkung Henle. Hal ini memungkinkan pemblokiran reabsorpsi natrium
urin secara efektif, seperti mekanisme reabsorpsi natrium hilir kewalahan, sehingga mencapai
keseimbangan natrium negatif bersih tanpa kaliuresis berlebihan [50]. Untungnya, diuretik loop
memiliki jendela terapi yang luas namun memiliki waktu paruh yang relatif singkat mempertahankan
khasiat diuretiknya. Karena itu, seseorang harus memastikan itu loop diuretik yang adekuat sedang
diberikan untuk menjaga pasien di atas ambang batas yang diperlukan di bagian yang miring ke atas
loop diuretic dose-response curve (Gbr. 1). Strategi untuk mempertahankan paparan obat yang
memadai di jendela terapi (itu bisa dipengaruhi oleh absorpsi, pengikatan protein dalam transportasi,
sekresi melalui tubulus berbelit-belit proksimal, dan pembersihan ginjal) termasuk (1) memberikan
dosis yang lebih tinggi; (2) pemberian dosis lebih sering; (3) mengubah dari rute pemberian oral ke
intravena, atau peralihan untuk diuretik loop yang lebih tersedia secara hayati; dan (4) mengganti
bolus untuk infus terus menerus [50].
Salah satu penyebab umum dari "CRS akut" sebenarnya tidak memadai penggunaan loop diuretik atau
obat tambahan untuk menghasilkan adjungtif natriuresis. Studi DOSE-AHF dirancang untuk
menangani pertanyaan penelitian, apakah diuretik loop intravena dosis tinggi dan kontinyu lebih
unggul daripada bolus / dosis standar populasi pasien heterogen dengan rumah oral yang substansial
penggunaan diuretik loop (≥ 80 mg setara furosemid) [51 •]. Itu hasil telah memicu banyak
perdebatan, karena bertentangan dengan kepercayaan populer semua kelompok menunjukkan hasil
klinis yang serupa dengan dosis tinggi kelompok mencapai pengurangan gejala yang lebih baik secara
statistik signifikan tanpa peningkatan insiden WRF [51 •]. Namun, sebuah postingan Analisis hoc dari
studi yang sama mungkin telah memberikan beberapa hal penting wawasan mekanistik ke dalam
temuan [52]. Khususnya, desain studi DOSE-AHF membandingkan 2,5 kali dosis rumahan vs dosis
rumah, tetapi dalam populasi pasien yang diacak dengan berbagai macam dosis rumahan. Dengan
demikian, ada banyak heterogenitas dosis yang diberikan, beberapa mungkin cukup dan yang lainnya
berpotensi tidak memadai. Faktanya, hampir sepertiga dari dosis standar kelompok menerima dosis
diuretik loop intravena total lebih tinggi dari mereka yang berada dalam kelompok dosis tinggi [52].
Saat disesuaikan jumlahnya volume diuresis tercapai, pada kelompok dosis tinggi menandakan hasil
yang lebih baik dibandingkan dengan kelompok dosis rendah. Temuan ini menunjukkan bahwa
kelompok yang berbeda mungkin terdistribusi secara tidak merata dalam dosis diuretik mereka karena
pengacakan tidak mengatasi efisiensi diuretik mereka yang berbeda.
Penilaian yang Cepat dari Respon Diuretik Dapat Memandu Dosis Diuretik
Ajaran klasik dalam pemeriksaan diagnostik ginjal akut kegagalan untuk menghindari pengukuran
elektrolit urin karena gangguan diuretik. Namun, ada peningkatan pengakuan bahwa natrium urin dan
elektrolit lainnya adalah metrik kunci untuk menilai respons diuretik, dan seharusnya
dipertimbangkan dalam pengaturan CRS akut untuk menentukan apakah penghapusan volume yang
tidak efektif adalah akibat dari resep dan / atau pengiriman diuretik yang tidak memadai. Konsep ini
pertama kali disarankan oleh Singh dan rekannya, setelah menilai kedua urin tingkat natrium dan
furosemid dalam kohort pasien yang menerima terapi furosemid intravena secara kontinyu secara
intensif unit perawatan. Mereka mengamati perbedaan antara natriuretik respons terhadap diuretik
loop dan laju filtrasi glomerulus, seperti serta prognostikasi yang buruk dari gangguan natriuresis
meskipun pengiriman furosemid yang adekuat (sebagaimana diukur secara langsung oleh Kadar
furosemid urine dan penghitungannya relatif rendah rasio natrium-ke-furosemid urin) [53].
Selanjutnya, penggunaan parameter klinis seperti keluaran urin atau berat per mengatur jumlah
diuretik (misalnya, setara 40 mg furosemid) telah diusulkan oleh beberapa kelompok sebagai metrik
yang dapat dihitung untuk mengidentifikasi resistensi diuretik dan kebutuhan untuk menyesuaikan
atau menambah terapi diuretik [54, 55]. Poin penting ini telah disorot dalam European Society of
Cardiology Heart Konsensus Kelompok Kerja Jantung-Ginjal Asosiasi Kegagalan pernyataan tentang
penggunaan diuretik pada gagal jantung akut (diringkas dalam Gbr. 2) [56], dan sekarang didukung
oleh observasi dari beberapa penelitian [57-60].
Terapi Farmakologis Stepwise Terarah pada Tujuan dapat Mengatasi Respons Diuretik yang
Tidak Adekuat
Telah diakui selama beberapa dekade bahwa respons diuretik dianggap tidak cukup dengan diuretik
loop saja, tambahan obat-obatan dapat digunakan untuk meningkatkan natriuresis untuk memberikan
beberapa bantuan jangka pendek [61]. Konsep nefron sekuensial blokade dibangun di atas premis
yang meningkatkan natrium reabsorpsi terjadi di tubulus berbelit-belit distal dalam pengaturan
penghambatan simporter Na-K-2Cl hulu dengan diuretik loop [62]. Dalam kebanyakan kasus, nefron
distal telah menjadi target utama, karena menargetkan peningkatan kompensasi dalam reabsorpsi
natrium pada tubulus konvolusi distal sebagai respons terhadap penggunaan diuretik loop dapat
mengatasi resistensi diuretik [63]. Memblokir reabsorpsi natrium tubulus ginjal distal telah dicapai
dengan diuretik tiazid seperti yang diilustrasikan dalam langkah demi langkah lengan farmakologis
dari studi CARRESS-AHF (Tabel 1) [46]. Sering digunakan sebagai strategi lini kedua untuk kongesti
persisten meskipun diuretik loop dosis tinggi, metolazone oral dan hydrochlorothiazide atau
chlorothiazide intravena telah ditambahkan. Dalam analisis post hoc dari beberapa penelitian, add-on
thiazide penggunaan dapat menghasilkan diuresis yang lebih besar dan penurunan berat badan
dibandingkan dengan diuretik loop saja dalam pengaturan WRF [64]. Perbandingan head to head,
bagaimanapun, belum mengungkapkan signifikan keuntungan satu sama lain [65-68]. Reseptor
vasopresin antagonis juga telah dianggap sebagai terapi tambahan dengan atau tanpa hiponatremia,
tetapi terkontrol secara acak uji coba tidak menunjukkan manfaat klinis tambahan [69].

Dosis natriuretik antagonis reseptor mineralokortikoid (MRA) telah mendorong minat pada arena ini
secara khusus mengingat manfaat klinisnya yang mapan pada pasien gagal jantung kronis serta
keadaan edematosa lainnya seperti sirosis hati. Studi pusat tunggal sebelumnya telah menyarankan
perbaikan natriuresis dengan penambahan MRA pada gagal jantung akut [60, 70]. Namun studi
ATHENA-AHF tidak menunjukkan peningkatan manfaat klinis saat menambahkan MRA dosis
natriuretik (100 mg harian) hingga furosemid intravena dosis tinggi bahkan dalam pengaturan
resistensi diuretik [71, 72]. Ini dapat dijelaskan dengan lebih rendah daripada konsentrasi yang
diantisipasi dari metabolit aktif spironolakton (termasuk canrenone metabolit utama, yang sering
membutuhkan beberapa hari untuk menumpuk) diukur dalam Kelompok MRA, menunjukkan bahwa
ada masalah farmakokinetik potensial dengan obat studi atau potensi manfaatnya MRA mungkin tidak
sepenuhnya terwujud bila diberikan secara akut [73].
Dogma # 3: Menahan Neurohormonal Antagonis dan Pembatasan Natrium Adalah Strategi
Kunci Mengembalikan Fungsi Ginjal pada Akut CRS
Dalam pengaturan WRF (serta hipotensi atau hiperkalemia), hal ini tidak jarang dihindari oleh dokter
nefrotoksin, mengoptimalkan perfusi ginjal, dan meningkatkan total keseimbangan natrium tubuh.
Penghambat sistem renin-angiotensinaldosterone (RAAS) telah lama dikaitkan dengan mengurangi
laju filtrasi glomerulus melalui tindakan vasodilatasi mereka dari blokade penyempitan yang diinduksi
angiotensin II arteriol eferen [47]. Setelah CRS akut terjadi, dokter sering menahan penghambat
RAAS dan menganjurkan pembatasan garam saat memberikan diuretik loop dosis tinggi strategi ini
memiliki bukti pendukung yang sangat terbatas [74]. Namun, "sindrom rendah garam" pada gagal
jantung refrakter juga dapat berkontribusi terhadap resistensi diuretik, membuat pertimbangan ulang
tentang pentingnya homeostasis elektrolit dalam hal ini populasi rentan. Selain hiponatremia,
elektrolit lain yang sering diabaikan gangguan telah dikaitkan dengan CRS akut. Khlorida adalah
elektrolit kunci untuk mengatur reabsorpsi elektrolit tubular dan air di ginjal melalui RAAS dan
distribusi cairan tubuh di setiap kompartemen tubuh. Di era diuretik mercurial, lisin klorida telah
digunakan obati retensi cairan tahan api [75]. Pengakuan serum rendah klorida sebagai penanda
prognosis yang buruk dan mengunjungi kembali pelepasan renin penginderaan klorida sebagai bagian
dari umpan balik tubuloglomerular juga telah mendorong konsep bahwa penipisan elektrolit dapat
memperburuk resistensi diuretik [76-78]. Sebagai hipokloremia terkait erat dengan resistensi diuretik
[79], pemilihan yang cermat dan kombinasi berbagai diuretik dan dosisnya dengan pertimbangan yang
cermat tidak hanya natrium / volume tetapi juga homeostasis klorida (sebagian besar menargetkan
tubulus ginjal proksimal) bisa menjadi pilihan terapeutik penting untuk CRS akut.
Menahan dan Menantang Neurohormonal Antagonis di CRS Akut
Penghambatan RAAS dan sistem saraf simpatis adalah a landasan manajemen HF dalam
meningkatkan hasil klinis jangka panjang [49]. Namun, kebanyakan dari uji coba itu dukungan
penggunaannya telah menyingkirkan pasien dengan CRS akut, membuat manfaat dari agen ini tidak
pasti dalam populasi ini [80]. Karena itu, WRF terkait dengan inisiasi Penghambat RAAS belum
dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk, dan pada kenyataannya menunjukkan peningkatan hasil
jangka panjang [81, 82]. Seperti dibahas sebelumnya, peningkatan kreatinin serum saja tidak terkait
dengan hasil klinis yang lebih buruk, dan oleh karena itu seharusnya tidak menjadi alasan yang dapat
dibenarkan untuk menahan agen penghambat neurohormonal yang telah membuktikan manfaat
kematian [83]. Hiperkalemia di sisi lain memang terjadi di pengaturan deplesi intravaskular pada
beberapa pasien, dan bisa diimbangi dengan menurunkan dosis atau menambahkan pengikat kalium
oral [83]. Uji coba terkontrol secara acak di area ini masih kurang. Namun demikian, analisis post hoc
dari studi kontemporer telah menunjukkan bahwa penggunaan inhibitor RAAS setelah rumah sakit
pelepasan dari gagal jantung akut dikaitkan dengan klinis yang lebih baik hasil [84]. Itu dikatakan,
memaksimalkan blokade RAAS dengan tambahan aliskiren (penghambat renin) tidak menunjukkan
manfaat tambahan pada pasien yang dirawat karena gagal jantung akut [85], namun pengobatan
dengan sacubitril / valsartan memberikan manfaat klinis jika dibandingkan dengan enalapril [86].
Temuan ini sejalan dengan fakta bahwa terapi medis yang diarahkan pada pedoman yang telah
terbukti meningkatkan lintasan klinis pasien dengan gagal jantung harus dipertahankan sepanjang
kursus klinis atau diberikan kembali sesegera mungkin jika sedang ditahan. Menantang secara
bijaksana obat-obatan ini dijamin, dan jika intoleransi ditemui, pasien harus diikuti dengan cermat
untuk mempertimbangkan memulai kembali pengobatan ini setelah keluarnya.
Menargetkan Tubulus Ginjal Proksimal sebagai Novel Strategi Perawatan untuk CRS Akut
Sebagian besar tubulus ginjal proksimal (PCT) diabaikan dalam penyebab dan perkembangan CRS
akut, sebagian karena fokus rabun pada peningkatan efektivitas loop diuretik dan asumsi bahwa PCT
dapat berkontribusi sangat sedikit dalam potensi natriuretik secara keseluruhan, karena kepercayaan
bahwa nefron distal berfungsi sebagai pendorong utama diuretik resistensi [63]. Sedangkan obat yang
khusus menargetkan PCT (seperti acetazolamide) seringkali menghasilkan diuretik yang lemah efek,
dan sering digunakan untuk mengubah status asam basa di kondisi spesifik seperti edema paru
ketinggian. Itu potensi peran "loop diuretic-sparing" dari acetazolamide, penghambat karbon
anhidrase yang menargetkan PCT, telah ditinjau kembali dalam dua studi percontohan yang
membandingkan add-on intravena atau oral acetazolamide dengan loop diuretik saja pada pasien yang
dirawat dengan gagal jantung akut. Kedua studi diamati signifikan secara statistik peningkatan
natriuresis dengan penambahan acetazolamide ketika disesuaikan untuk dosis diuretik loop [87, 88].
Sementara itu di serangkaian kasus retrospektif pasien rawat jalan dengan gagal jantung lanjut,
penggunaan acetazolamide oral juga dikaitkan dengan peningkatan kelas fungsional dan pengganti
kelebihan cairan [89]. Sementara tidak jelas apakah akut pemberian acetazolamide dapat mengubah
riwayat alami penyakit CRS akut, ada bukti bahwa acetazolamide dapat bertahan homeostasis klorida
[90]. Dapat dibayangkan bahwa pemberian awal acetazolamide dapat bekerja secara sinergis dengan
loop diuretik untuk memperbaiki dekongesti pada gagal jantung akut dan klinis hasil, yang merupakan
subjek dari uji klinis multicenter yang sedang berlangsung [91].
Penghambat natrium-glukosa transporter-2 (SGLT2) memiliki muncul sebagai terapi obat pengubah
penyakit yang penting di gagal jantung [92]. SGLT2 inhibitor menggunakan glikosurik dan efek
natriuretik melalui penghambatan glukosa dan natrium cotransport di PCT. Dalam beberapa
percobaan hasil kardiovaskular utama, penghambat SGLT2 ditemukan secara signifikan mengurangi
perkembangan disfungsi ginjal [93-95]. Salah satu Mekanisme yang diusulkan untuk perlindungan
ginjal oleh inhibitor SGLT2 adalah bahwa peningkatan natriuresis menghasilkan peningkatan natrium
pengiriman ke makula densa, mengakibatkan arteriol aferen vasokonstriksi dan dengan demikian
mengurangi tekanan glomerulus [96]. Hipotesis lain adalah penghambatan aktivitas SGLT2
mengurangi kebutuhan oksigen nefron, membuatnya lebih sedikit rentan terhadap cedera stres
oksidatif dalam pengaturan hipoksia atau gangguan perfusi ginjal [97-99]. Wawasan awal disarankan
bahwa penggunaan inhibitor SGLT2 pada populasi HF akut aman dan dapat memperbaiki diuresis
secara keseluruhan [100-102]. Menariknya, empagliflozin telah terbukti menghasilkan efek natriuretik
aditif dari waktu ke waktu bila diberikan sebelum bumetanide yang independen dari glikosuria, dan
mungkin terkait dengan peningkatan kadar eritropoietin dan ekskresi asam urat [103]. Penghambat
SGLT2 juga tampaknya mengawetkan serum klorida tingkat pada pasien diabetes [104]. Namun,
peran mereka dalam CRS akut masih harus ditentukan.
Modulasi Langsung Sodium Avidity dengan Saline untuk Promosikan Ekskresi
Pemberian saline selama terapi diuretik agresif telah lama dianggap sebagai strategi pengobatan
kontroversial untuk CRS akut. Mekanisme yang diusulkan adalah pembatasan garam menyebabkan
penurunan penginderaan klorida oleh makula densa masuk nefron distal, yang mengarah ke keadaan
avid-natrium di ginjal [105]. Di luar laporan awal dari Italia [106], beberapa kelompok juga telah
menunjukkan manfaat potensial dari infus garam bersamaan selama diuresis agresif selama
penerimaan gagal jantung akut [107-110]. Namun, percobaan acak kecil pusat tunggal, percontohan
pada pasien dengan penyakit ginjal kronis lanjut yang mendasari gagal untuk menunjukkan manfaat
tambahan dari penggunaan saline hipertonik [111]. Baru saja, Griffin dan rekannya melaporkan
pengalaman pusat tunggal mereka tentang penggunaan larutan garam hipertonik pada pasien dengan
gagal jantung lanjut dan resistensi diuretik [112]. Dalam studi kohort retrospektif nonrandomized,
administrasi harian dari 150 mL bolus saline hipertonik 3% melalui standar protokol dikaitkan dengan
perbaikan diuresis tanpa perubahan signifikan pada status pernapasan, efek neurologis yang
merugikan, atau kadar natrium [112]. Hal ini menarik secara bersamaan infus garam dengan terapi
diuretik loop telah diuji di a pendekatan berbasis algoritme berbasis perangkat, dengan tujuan yang
diarahkan penyesuaian dosis berdasarkan umpan balik natriuretik / diuretik (disebut dekongesti
terkontrol), menunjukkan keamanan dan potensi efektivitas [113].

Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan

Pemahaman kami saat ini tentang CRS akut masih terbatas bagian karena kurangnya definisi klinis
yang seragam sebagai a akibat dari kurangnya mekanisme patofisiologis pemersatu. Dokter dan
penyelidik sebagian besar telah teralihkan pernyataan yang tidak akurat bahwa patofisiologi ginjal
yang mendasari paralel dengan bentuk lain AKI oligurik dan bahwa penggunaan diuretik loop
intravena tanpa pandang bulu tanpa wawasan mekanistik dapat secara efektif mengubah sejarah alam
dari apa yang telah memicu kemacetan untuk memulai. Loop diuretik tetap menjadi andalan dari
semua kondisi kongesti penggunaan efektifnya berpotensi mengelak sebagian dari jika tidak (nyata
atau dipahami) situasi iatrogenik yang mengarah ke CRS akut. Sementara itu, strategi pengobatan
baru berpotensi memberikan dukungan tambahan atau bahkan secara langsung menargetkan keadaan
patologis kongesti atau perfusi organ yang mungkin tidak tergantung pada penggunaan diuretik loop.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih menjelaskan mekanisme yang mendasari sindroma
kardiorenal dan target potensial untuk perawatan. Dari sudut pandang diagnostik, kami membutuhkan
yang lebih baik definisi sindroma kardiorenal yang, jika digunakan, meminta dokter untuk mendekati
kasus dengan cara yang berbeda perawatan rutin pasien gagal jantung akut. Dari terapi dari sudut
pandang, strategi terapi baru yang menargetkan PCT atau blokade nefron segmental di depan dari
reabsorpsi natrium dan mereka yang memodifikasi aviditas natrium ginjal harus diselidiki lebih lanjut.
Sementara itu, terapi berbasis perangkat baru yang mengasyikkan ditujukan untuk meningkatkan
hemodinamik kardiorenal dan homeostasis garam / volume saat ini sedang diselidiki secara intensif
dalam penelitian percontohan pertama pada manusia [114-119]. Novel ini strategi memberikan
modulasi regional unik yang mungkin ditawarkan jalan terapi yang menjanjikan untuk pasien tertentu
dengan akut CRS di masa depan sambil memberikan wawasan mekanistik penting ke dalam
patofisiologi kompleks dari CRS akut [120].